[go: up one dir, main page]

DE19645974C1 - (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung - Google Patents

(Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung

Info

Publication number
DE19645974C1
DE19645974C1 DE19645974A DE19645974A DE19645974C1 DE 19645974 C1 DE19645974 C1 DE 19645974C1 DE 19645974 A DE19645974 A DE 19645974A DE 19645974 A DE19645974 A DE 19645974A DE 19645974 C1 DE19645974 C1 DE 19645974C1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
thiazolidinone
thioxo
phosphonooxy
pyridinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE19645974A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Johannes Kesel
Walter Dr Oberthuer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE19645974A priority Critical patent/DE19645974C1/de
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to KR1019990704073A priority patent/KR20000053141A/ko
Priority to CN97199496A priority patent/CN1236369A/zh
Priority to AU54798/98A priority patent/AU728345B2/en
Priority to JP52107198A priority patent/JP2001503752A/ja
Priority to PL97333128A priority patent/PL333128A1/xx
Priority to EP97951145A priority patent/EP0937089A1/de
Priority to PCT/EP1997/006184 priority patent/WO1998020013A1/de
Priority to IL12982697A priority patent/IL129826A0/xx
Priority to CA002270973A priority patent/CA2270973A1/en
Priority to CZ991609A priority patent/CZ160999A3/cs
Priority to TR1999/01733T priority patent/TR199901733T2/xx
Priority to HU9904289A priority patent/HUP9904289A3/hu
Priority to NZ335977A priority patent/NZ335977A/xx
Priority to BRPI9712930-5A priority patent/BR9712930A/pt
Priority to SK617-99A priority patent/SK61799A3/sk
Priority to DE19819820A priority patent/DE19819820A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE19645974C1 publication Critical patent/DE19645974C1/de
Priority to NO992209A priority patent/NO992209L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Es wurde nach einer Verbindung gesucht, die an einzelsträngige Nucleinsäure binden kann und sich von einem Naturstoff ableitet, der biochemisch relevant ist.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein Hilfsmittel für den Nachweis, und/oder die Analyse und/oder elektrophoretische Trennung von einzelsträngiger Nucleinsäure bereitzustellen. Darüber hinaus soll die Erfindung als Therapieprinzip von Krankheiten dienen, deren infektiöse Erreger sich im Wirt über Zwischenstufen mit einzelsträngiger Nucleinsäure vermehren. Die Aufgabe wird gelöst durch die Synthese von 3.
Bei der Substanz 3 handelt es sich um ein Derivat des Vitamin B6-Coenzymes Pyridoxal-5'- phosphat 1. Es wird mit dem synthetischen Heterocyclus Rhodanin 2 (2-Thioxo-4-thiazolidinon) in einer Knoevenagel-Kondensation umgesetzt.
Die Verbindung 3 trägt den Namen (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4- pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon, oder trivial benannt (Z)-5'-O-phosphono­ pyridoxylidenrhodanin. Der Rhodanin-Teil des Moleküls vermittelt die Bindungsfähigkeit an einzelsträngige Nucleinsäure. Die Phosphat-Gruppe sorgt für gute Wasserlöslichkeit der Verbindung 3.
Die Verbindung 3 unterliegt einer (Z/E)-Stereoisomerie zum (E)-Isomeren 4. Die Bindung an die Kernbase Adenin unter Bildung eines Komplexes konnte wahrscheinlich gemacht werden.
Die Analytik der Verbindung 3 umfaßt 1H-NMR-Spektroskopie, 13C-NMR-Spektroskopie, 31P-NMR-Spektroskopie, RP-18 HPLC, Fast Atom Bombardment Massenspektrometrie (FAB MS), IR-Spektroskopie, UV-Spektrophotometrie und Fluoreszenzspektrophotometrie. Es folgen typische analytische Daten der Verbindung 3:
C11 H11 N2 O6 P S2, M = 362.31 g/mol. FAB MS (MH+ berechnet für m/z 362.99): m/z (rel.Int.) 363.0 (12.0%, MH+), 227.4 (18.1%), 270.4 (8.7%), 171.2 (8.3%), 282.4 (7.1%), 267.1 (2.8%), 283.4 (2.1%), 265.1 (1.5%). 1H NMR (TFA-d): δ 2.91 (s, 3 H, 2'-CH3), 5.42 (d,|3J(31P,1H)| = 8.0 Hz, 2 H, 5'-CH2-OPO3H2), 7.76 (s, 1 H, 4'-CH), 8.47 (s, 1 H, 6-CH). 13C NMR, BB-entkoppelt (TFA-d): δ 16.83 (s, 2'-CH3), 65.75 (s, 5'-CH2-OPO3H2), 121.04, 122.13 (2 s, C-4'), 133.34 (s, C-6), 136.85, 136.91 (2 s, RR'C-SR''), 138.54 (s, C-5), 142.05 (s, C-4), 147.64 (s, C-2), 153.03 (s, C-3), 171.93 (s, C = O), 193.39 (S, C = S). 31P NMR (TFA-d): δ - 4.24 (s, R-OPO3H2). UV/VIS (H2O): λmax,1 = 300-304 nm [E (1%/1 cm) = 250-270], λmax,2 = 346-358 nm [E (1%/1 cm) = 380-410], λmax,3 = 446-450 nm [E (1%/1 cm) = 220-240].
Beispiel 1.) Herstellungsverfahren
Man löst 3,83 g 2-Thioxo-4-thiazolidinon (Rhodanin) (M = 133,18 g/mol; n = 28,76 mmol) in 150 ml absolutem Ethanol in einem 50 ml NS29/32 Rundkolben mit Rückflußkühler und gibt 7,63 g Pyridoxal-5'-phosphat-monohydrat (M= 265,16 g/mol; n = 28,78 mmol) hinzu. Das Pyridoxal-5'- phosphat-monohydrat löst sich in der Kälte fast nicht.
Man kocht auf dem Wasserbad mit einem Siedesteinchen am Rückfluß. Das Pyridoxal-5'- phosphat-monohydrat geht nun langsam in Lösung und eine zunächst gelbe, dann orange, dann rote Suspension entsteht. Nach 20 min Sieden gibt man durch den Kühler 150 ml Wasser zu, weil die Suspension aufzustoßen beginnt. Man erwärmt noch 20 min, wobei das rote Reaktionsprodukt ausfällt und zum Aufstoßen führt. Danach kühlt man nicht mehr als 3 Stunden im Gefrierfach bei einer Temperatur von -18°C.
Auf diese Weise erhält man die zunächst orange (Z/E)-Mischform der Verbindung, in der das (Z)-Stereoisomer bei weitem überwiegt. Wenn lange bei Anwesenheit von Wasser gekühlt wird oder das orange (Z/E)-Produkt in Wasser länger aufgekocht wird, geht die orange Mischform ganz in das gelbe (Z)-Stereoisomer über.
Aufarbeitung
Das orange Produkt wird abgesaugt, mit der Mutterlauge überführt und mit 100 ml eiskaltem abs. Ethanol gewaschen. Vakuumtrocknung im Exsikkator über wfr. Calciumchlorid (CaCl2); Ausbeute: 9,5 g (91%, bezogen auf wasserfreie Substanz) orangegelbes, feinkristallines Pulver (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl)-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Gehalt w < 96% (1H-NMR, RP 18 - HPLC, bezogen auf wasserfreie und alkoholfreie Substanz), das Produkt enthält trotz Vakuumtrocknung Ethanol und Wasser.
Beispiel 2.) Nachweisverfahren für einzelsträngige Nucleinsäuren
Die Substanz 3 soll in radioaktiv markierter (32P oder 35S) Form als Sonde für einzelsträngige Nucleinsäure dienen.
Beispiel 3.) Zweidimensionale Nucleinsäure- Elektrophorese
Die Substanz 3 soll in radioaktiv unmarkierter/markierter Form als Hilfsmittel für die elektrophoretische Trennung einzelsträngiger Nucleinsäure dienen.
Beispiel 4.) Photochemische kovalente Fixierung der nichtkovalenten Bindung von 3/4 an einzelsträngige DNA durch Bestrahlung mit UV-Licht
Die nichtkovalent bindende Form 3 oder 4 in bezug auf einzelsträngige DNA kann durch Bestrahlung mit UV-Licht der Wellenlänge 366 nm oder 254 nm photochemisch fixiert werden. Dabei reagiert 3/4 mit einer Thymin-Kernbasen-Methylgruppe photochemisch unter Abspaltung von Schwefelwasserstoff.
Beispiel 5.) Fluoreszenzdetektion von ssDNA
Die Substanz 3 soll aufgrund seiner (Z/E)-Stereoisomerie als Hilfsmittel für die Fluoreszenzdetektion einzelsträngiger DNA dienen. Das (E)-Stereoisomer 4 fluoresziert in DMSO, das (Z)-Stereoisomer in Wasser wesentlich weniger. Angenommen wird, daß die an einzelsträngige DNA bindende Form das (E)-Stereoisomere 4 ist. Dadurch kann bei auftretender Fluoreszenz nach Extraktion mit DMSO einzelsträngige DNA nachgewiesen werden.
Beispiel 6.) Therapeutische Anwendung
Die Substanz 3 soll als therapeutisches Hilfsmittel für die Beeinflussung von Vermehrungsvorgängen von infektiösen Erregern dienen, die im Wirt mit Zwischenstufen einzelsträngiger DNA ablaufen, z. B. Retroviren oder das Hepatitis-B-Virus.
Beispiel 7.) Temperatur/Lösungmittel-Indikator
Die (Z/E)-Stereoisomerie von 3 kann abhängig von der Temperatur (Thermochromie) und abhängig vom Lösungsmittel (Solvatochromie) auftreten. Daher kann 3 als Temperaturindikator und/oder Lösungsmittelindikator dienen.
Beispiel 8.) Digitale Schaltfunktion der (Z/E)- Stereoisomeren 3/4
Die (Z/E)-Stereoisomerie von 3 gegenüber 4 kann abhängig vom Anlegen eines elektrischen Feldes auftreten (Elektrochromie). Daher kann 3 als digitales Schaltelement aufgrund der unterschiedlichen fluoreszenzspektrophotometrischen Eigenschaften von 3 gegenüber 4 z. B. bei der Anregung durch Laserlicht der Wellenlänge 480 nm dienen. Dabei tritt nach Anlegen eines elektrischen Feldes an 3 Umlagerung in 4 und damit Fluoreszenemission bei 575 nm durch Exzitation bei 480 nm auf.
Beispiel 9.) Vitamin B6-Antagonismus
Die Verbindung 3 kann im Stoffwechsel als Antagonist des Coenzymes Pyridoxal-5'-phosphat wirken und deshalb eventuell tumorhemmende Eigenschaften aufweisen.
Beispiel 10.) Proliferationskontrolle
Die Verbindung 3 kann eventuell zur Proliferationskontrolle/Chemotherapie/Zytostasetherapie von malignen Tumoren in lokaler Applikation auf Hauttumore (malignes Melanom) in Verbindung mit UV-Bestrahlung dienen und/oder zur Proliferationskontrolle von anderen Hautkrankheiten mit erhöhter Zellteilungsrate dienen (z. B. Psoriasis). Dabei wird die Bindung an replikationsaktive einzelsträngige DNA-Bereiche durch UV-Bestrahlung photochemisch fixiert und führt zu lokal begrenzter Zytotoxizität.

Claims (3)

1. (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon der Formel 3.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridoxal-5'-phosphat mit Rhodanin in einer Knoevenagel-Kondensation umsetzt.
3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 als Komplexierungsmittel in der Analytik zum Nachweis/therapeutischen Nachweis von einzelsträngiger Nucleinsäure, insbesondere DNA, zur Therapie von Infektionen mit Erregern, die sich im Wirt über einzelsträngige DNA vermehren, sowie als Molekulardigitale Schalter unter Ausnutzung der unterschiedlichen Fluoreszenz­ eigenschaften der geometrischen Isomeren.
DE19645974A 1996-11-07 1996-11-07 (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung Expired - Fee Related DE19645974C1 (de)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19645974A DE19645974C1 (de) 1996-11-07 1996-11-07 (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung
HU9904289A HUP9904289A3 (en) 1996-11-07 1997-11-07 Pyridines substituted by heterocyclic groups, method for their production and pharmaceutical compositions containing the same
AU54798/98A AU728345B2 (en) 1996-11-07 1997-11-07 New knoevenagel condensation products, method for their production and their use
JP52107198A JP2001503752A (ja) 1996-11-07 1997-11-07 新規クネベナゲル縮合生成物、その製法及びその使用
PL97333128A PL333128A1 (en) 1996-11-07 1997-11-07 New products of knoevenagel's condensation, method of manufacturing of them and their applications
EP97951145A EP0937089A1 (de) 1996-11-07 1997-11-07 Neue knoevenagel-kondensationsprodukte, verfahren zu deren herstellung und verwendung
PCT/EP1997/006184 WO1998020013A1 (de) 1996-11-07 1997-11-07 Neue knoevenagel-kondensationsprodukte, verfahren zu deren herstellung und verwendung
IL12982697A IL129826A0 (en) 1996-11-07 1997-11-07 New knoevenagel condensation products method for their production and their use
KR1019990704073A KR20000053141A (ko) 1996-11-07 1997-11-07 신규한 크노에베나겔 축합 생성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
CZ991609A CZ160999A3 (cs) 1996-11-07 1997-11-07 Nové Knoevenagelovy kondenzační produkty, způsoby jejich výroby a jejich použití
TR1999/01733T TR199901733T2 (xx) 1996-11-07 1997-11-07 Yeni knoevenagel kondansasyon �r�nleri, bunlar�n �retim y�ntemi ve kullan�m�.
CN97199496A CN1236369A (zh) 1996-11-07 1997-11-07 新的诺文葛耳缩合反应产物,其制备方法及应用
NZ335977A NZ335977A (en) 1996-11-07 1997-11-07 Pyridine derivatives which are knoevenagel condensation products
BRPI9712930-5A BR9712930A (pt) 1996-11-07 1997-11-07 produtos de condensação de knoevenagel, processos para a sua preparação e aplicação
SK617-99A SK61799A3 (en) 1996-11-07 1997-11-07 New knoevenagel condensation products, method for their production and their use
CA002270973A CA2270973A1 (en) 1996-11-07 1997-11-07 New knoevenagel condensation products, method for their production and their use
DE19819820A DE19819820A1 (de) 1996-11-07 1998-05-04 Neue monomere, oligomere und polymere Kondensationsprodukte biologischer Komponenten, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
NO992209A NO992209L (no) 1996-11-07 1999-05-06 Nye Knoevenagel-kondensasjonsprodukter, fremgangsmÕte for deres fremstilling samt anvendelse derav

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19645974A DE19645974C1 (de) 1996-11-07 1996-11-07 (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19645974C1 true DE19645974C1 (de) 1998-08-13

Family

ID=7810958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19645974A Expired - Fee Related DE19645974C1 (de) 1996-11-07 1996-11-07 (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0937089A1 (de)
JP (1) JP2001503752A (de)
KR (1) KR20000053141A (de)
CN (1) CN1236369A (de)
AU (1) AU728345B2 (de)
BR (1) BR9712930A (de)
CA (1) CA2270973A1 (de)
CZ (1) CZ160999A3 (de)
DE (1) DE19645974C1 (de)
HU (1) HUP9904289A3 (de)
IL (1) IL129826A0 (de)
NO (1) NO992209L (de)
NZ (1) NZ335977A (de)
PL (1) PL333128A1 (de)
SK (1) SK61799A3 (de)
TR (1) TR199901733T2 (de)
WO (1) WO1998020013A1 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9910207A (pt) 1998-05-04 2001-01-09 Andreas Johannes Kesel Produtos de condensação de knoevenagel monoméricos, oligoméricos e poliméricos
KR20010099623A (ko) * 1998-08-21 2001-11-09 비로파마 인코포레이티드 바이러스 감염 및 관련 질병을 치료 또는 예방하는화합물, 조성물 및 방법
AU4559000A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Walter Oberthur Antioxidative vitamin b6 analogs
US20030071780A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-17 Vincent Kent D. High resolution display
US6940497B2 (en) * 2001-10-16 2005-09-06 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Portable electronic reading apparatus

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103776D0 (sv) * 1991-12-19 1991-12-19 Astra Ab New compounds
IT1266570B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
FR2722790B1 (fr) * 1994-07-19 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines comportant en position 7 un radical benzyloxymino subtitue, leur procede de preparation leur application comme medicaments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetrahedron (1996), 52(47), 14787-14800 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU728345B2 (en) 2001-01-04
HUP9904289A3 (en) 2001-08-28
AU5479898A (en) 1998-05-29
BR9712930A (pt) 2006-04-18
JP2001503752A (ja) 2001-03-21
EP0937089A1 (de) 1999-08-25
CA2270973A1 (en) 1998-05-14
IL129826A0 (en) 2000-02-29
PL333128A1 (en) 1999-11-22
CZ160999A3 (cs) 1999-09-15
KR20000053141A (ko) 2000-08-25
HUP9904289A2 (hu) 2001-04-28
CN1236369A (zh) 1999-11-24
WO1998020013A1 (de) 1998-05-14
NO992209D0 (no) 1999-05-06
NO992209L (no) 1999-07-01
TR199901733T2 (xx) 1999-09-21
SK61799A3 (en) 2000-01-18
NZ335977A (en) 2000-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4196281A (en) Psoralens
DE69111807T2 (de) Phosphoramidit derivate, ihre herstellung und ihre verwendung zum einbau der markengruppen zum oligonukleotidenaufbau.
Ogilvie et al. Synthesis of oligoribonucleotides
EP0152459A1 (de) Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden.
EP0962497A1 (de) Rhodamin-Derivate und deren Verwendung in diagnostischen Systemen
US4398031A (en) Coumarin derivatives and method for synthesizing 5&#39;-methyl psoralens therefrom
Golankiewicz et al. Methylation of desmethyl analogue of Y nucleosides. Wyosine from guanosine
JPH04503059A (ja) ５′―ビオチン化オリゴヌクレオチド製造用の試剤
DE68919597T2 (de) Spektrofluorometrisches verfahren und für dieses verfahren wertvolle verbindungen.
DE3834861A1 (de) Arylalkoxycumarine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE19645974C1 (de) (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung
EP0415065A1 (de) Chromanderivate
DE69033342T2 (de) Etoposidanaloge
EP1355898B1 (de) Verfahren zur herstellung von flavon derivaten
Shaw et al. 3-Ureidoacrylonitriles: Novel products from the photoisomerization of cytosine, 5-methylcytosine, and related compounds
CN109574967B (zh) 以四氯化钛作为脱水试剂合成萘并呋喃衍生物的方法
DE3928900A1 (de) Neue nucleotidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
JPS5943960B2 (ja) 新規サポニン物質
DE112020004177B4 (de) Verfahren zur herstellung des natriumsalzes von 4-[[(1r)-2-[5-(2-fluor-3-methoxyphenyl)-3-[[2-fluor-6-(trifluormethyl)-phenyl]methyl]-3,6-dihydro-4-methyl-2,6-dioxo-1(2h)-pyrimidinyl]-1-phenylethyl]amino]butansäure (elagolix-natriumsalz) und zwischenstufen dieses verfahrens
Melo et al. Synthesis of 2, 3-unsaturated alkynyl O-glucosides from tri-O-acetyl-d-glucal by using montmorillonite K-10/iron (III) chloride hexahydrate with subsequent copper (I)-catalyzed 1, 3-dipolar cycloaddition
WO1998020013A9 (de) Neue knoevenagel-kondensationsprodukte, verfahren zu deren herstellung und verwendung
Hussain et al. Khyberine and the biogenesis of dimeric aporphine-benzylisqoquinoline alkaloids
EP0086258B1 (de) Verfahren zur Trennung des Racemats (R,S)-Cystein
CN107488144B (zh) 一种可以特异性结合并能抑制Tau蛋白聚集的分子及其制备方法和应用
Chern et al. A novel and efficient synthesis of the naturally occurring nucleoside doridosine

Legal Events

Date Code Title Description
8100 Publication of patent without earlier publication of application
D1 Grant (no unexamined application published) patent law 81
8364 No opposition during term of opposition
AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 19819820

Format of ref document f/p: P

8339 Ceased/non-payment of the annual fee