CZ132099A3

CZ132099A3 - Deriváty 2-methoxyfenylpiperazinu, způsob jejich přípravy a použití

Info

Publication number: CZ132099A3
Application number: CZ991320A
Authority: CZ
Inventors: István Laszlovszky; György Domány; Tibor Ács; György Ferenczy; Csaba Szántay Jr.; Kálmán Eszter Thuroczyné; Ezsébet Lapis; Ferenc Trischler; Béla Hegedús; Ferenc Auth; Mónika Csejtei; Egon Kárpáti; Béla Kiss; Judit Laszy; Paróczai Margit Pellioniszné; Ádán Sarkadi; Sándor Szabó
Original assignee: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-22
Publication date: 1999-08-11
Also published as: TR199900946T2; AU4962097A; BG103370A; HUP9603001A2; EE9900182A; NO992059D0; SK49499A3; NO992059L; AR010260A1; CN1235606A; TW406083B; BR9712588A; US6103724A; JP2001503048A; OA11041A; CA2269814A1; HU9603001D0; WO1998018797A1; EP0935599A1; HUP9603001A3

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:

Deriváty 2-methoxyfenylpiperazÍnu, způsob jejich přípravy a použití (57) Anotace:

Vynález se týká nových kondenzovaných heterocyklických sloučenin s napojením kruhu přes dusíkový atom vzorce /1/, kde Q znamená 2-indolizinylovou, 2-imidazo /1, 2-a/pyridinylovou, 2-imidazo/1, 2-a/pyrimidlnylovou, 6-/2, 3-dihydroimidazo /2,1-b/ thiazol/ylovou nebo 6-lmidazo/2, 1-b/thiazolylovou skupinu - a n je celé číslo od 2 do 4 - a Jejich terapeuticky použitelných solí. Vynález

4

Deriváty 2-methoxyfenylpiperazinu, způsob jejich přípravy a použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových kondenzovaných heterocyklických sloučenin s napojením kruhu přes dusíkový atom obecně platného vzorce (I) (I) kde

Q nahrazuje 2-indolizinylovou, 2-imidazo[1,2-a] pyridinylovou, 2-imidazo[1,2-a]pyrimidinylovou, 6-(2,3dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)ylovou nebo 6-imidazo[2,1b]thiazolylóvou skupinu; a n je celé číslo od 2 do 4 a také se týká jejich použitelných solí a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny. Kromě toho se vynález také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce (I) a jejich terapeuticky použitelných solí tím způsobem, že haloalkyletherderivát vzorce (II), .0

(II) ···· ···· • · ·· • · * » a a · • a a a a · a a aa · · kde Q a n odpovídají výše uvedeným definicím a X znamená halogen, reaguje s (2-methoxyfenyl)piperazinem vzorce (III).

Sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu jsou nové a vykazují značnou biologickou aktivitu, především antipsychotické účinky.

Vynález se též týká způsobu léčby zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její terapeuticky přijatelné soli léčenému pacientovi.

Dosavadní stav techniky

Z výchozích látek jsou z literatury známy některé z derivátů chloralkyletheru vzorce (II), jako například 3-[4(2-imidazo[1,2-a]pyridinyl)fenoxy]propylchlorid, 3-(4-(2imidazo[1,2-a]pyrimidinyl)fenoxy]propylchlorid nebo 3-(4-(6imidazo[2,1-b]thiazolyl)fenoxy]propylchlorid [J.Med.Chem., 1988, 31, 2221] . Ostatní výchozí látky vzorce (II) lze získat způsobem preparace popsaným ve výše citované literatuře.

(2-Methoxyfenyl)piperazin vzorce (III) je známá, komerčně dostupná látka.

Z literatury jsou známy sloučeniny strukturálně podobné látkám vzorce (I). Takové aminem substituované propoxyfenylimidazo[1,2-a]pyridiny, aminem substituované propoxyfenylimidazo[1,2-a]pyrimidiny a aminem substituované propoxyfenylimidazo[2,1-b]thíazoly jsou popsány ve výše citované literatuře (J.Med.Chem., 1988, 31, 2221], avšak • * · « · ···* · ··· ·♦· • · 4 « · # ·

Μ·· »··· ·· # ** ·« tyto sloučeniny inhibují vápníkové kanály a mají lokálně anestetické účinky.

Na rozdíl od strukturálně blízce příbuzných sloučenin známých z literatury jsou nové sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu účinné při orálnímn podávání a mají značnou neuroleptickou aktivitu.

Na základě jejich biologické účinnosti lze tyto sloučeniny používat jako atypická antipsychotíka, antidepresivní činidla, anxiolytika (léky pro léčbu úzkostných stavů), neuroprotektivní prostředky nebo činidla zlepšující kognitivní funkce, antíemetika a prostředky proti narkomaniím (chorobným závislostem).

Od 70. let se antipsychotika úspěšně používala pro léčbu schizofrenie. Až do současné doby se v nej širším' měřítku v klinické praxi používal haloperidol. Fenothiaziny a haloperidol hrály v této terapeutické oblasti průkopnickou roli a značně přispěly k rozvoji dopamínové teorie schizofrenie. Pozdější výzkum potvrdil i význam serotoninu a řady dalších transmiterů jako je histaminerg/ a-andrenerg, CCK-erg ap. při léčbě těchto poruch. Avšak haloperidol a ostatní typická antipsychotika zlepšují pouze pozitivní symptomy nemoci jako jsou halucinace, bludné představy, vzrušivost a poruchy intelektu, kdežto negativní symptomy jako je emoční otupělost, autismus, sociální izolace, zanedbávání osobní hygieny zůstávají nezlepšeny. Kromě toho asi 30 % pacientů na tuto léčbu nereaguje a rovněž nelze vyloučit řadu nežádoucích vedlejších účinků. Z nich je nejzávažnějším negativním vedlejším účinkem výskyt mimopyramidových symptomů (EPS) v důsledku silného, ale nikoliv regionselektivního antagonismu vůči receptoru dopaminu D-2, zhoršení kognitivních funkcí způsobené anticholinergickým ' efektem, ortostatická hypotonie (aadrenergní antagonismus) a hyperprolaktínemie.

·· 4W »4 4 49 ·*

4*44 · * · · · · · / · 4 4«·* · ♦ · · · 9 4 * 9 «··· · 44· 44« « · · 4 4 ·

4444 9444 4« · ·» 94

Dnes se intenzivní .výzkum věnuje atypickým antipsychotikům, jež jsou schopny zlepšit jak pozitivní tak negativní symptomy, nevyvolávají mimopyramidové symptomy nebo pouze při vyšších než terapeutických dávkách, pacientů kteří nereagují je málo nebo nejsou vůbec žádní a ostatní vedlejší reakce jsou také zanedbatelné. Kdyby klozapin nevylával agranulocytózu, mohl by být takovým ideálním antipsychotikem.

V současné době se výzkum soustřeďuje na objevování atypických antipsychotik typu klozapinu. Působením klozapinového typu se míní silný antipsychotícký efekt bez výskytu výše uvedených vedlejších účinků. Podobné sloučeniny vykazují přímé nebo nepřímé selektivní působení na dopaminergní cesty limbických oblastí mozku 'á tento účinek' souvisí s komplikovaným profilem receptoru. V rámci tohoto složitého charakteru receptoru není antagonistický účinek haloperidolu na receptor D-2 dominantní.

Podstata vynálezu

Nové sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu vykazují antipsychotícký efekt podobný jako atypické antipsychotikům klozapin. Antipsychotické i orální aktivity sloučenin byly potvrzeny testy šplhání a čenichání (in vivo) vyvolaného apomorfinem. Mechanismus působení těchto sloučenin byl zjišťován testy vazby na receptor in vitro.

Inhibice šplhání a čenichání vyvolaného apomorfinem (APO)

Samci myší CD-I (Charles River) hmotnosti 22 až 24 g byli pro test připraveni 1% roztokem testované sloučeniny v Tween 80. Po 55 minutách se po dvou umístili v experimentálních klecích (P.Potrais a další:

Psychopharmacol, 1976, 50, 1-6.) V každé skupině bylo šest testovaných zvířat. 60 minut po uvedené přípravě obdržela zvířata subkutánně dávku apomorfinu (APO) v množství 1 ·· ·· ·· · * * * * · * · * φ · · · · φ · · · φ ···· • · I · « ······flfl ·* fl fl· Φ· • · · • · « fl» · ··φ • fl fl* mg/kg. Počínaje 10. do 25. minuty bylo chování zvířat každou minutu hodnoceno následovně: 0. minuta: všechny čtyři nohy zvířete spočívají na zemi. 1. minuta: zvířata šplhají na mřížku klece oběma předníma nohama. 2. minuta: zvířata šplhají na mřížku klece všema čtyřma nohama. Inhibiční účinek byl zjišťován srovnáním s kontrolní neinhibovanou skupinou {jenom APO), přičemž bylo možno provést maximálně 32 záznamů.

Inhibice stereotypu čenichání vyvolaného APO byla měřena současně s inhibicí šplhání od 10. do 25. minuty po podání APO, jak popisuje S.Gerhardt (S.Gerhardt a další: Life Sci., 1985, 37, 2355-2363.

Testy vazby na receptor ' ~

D-2

Vazba na receptor dopaminu D-2 se studovala podle P.Seemana (P.Seeman a další: J.Neurochem., 1984, 43, 221235) s použitím 0,5 nM ³H-spiperonu jako ligandu; nespecifická vazba se stanovila v přítomnosti 10 μΜ (±) sulpiridu.

5-HT1A

Stanovení receptoru serotoninu subtypu 5-HTlA se provádělo modifikací (M.D.Hall a další: J.Neurochem, 1985, 44, 1685-1696; H.Gozlan a další: Nátuře, 1983, 305, 140-142) způsobu popsaného Peroutkou (S.J.Peroutka:. J.Neurochem., 1986, 47, 529-540). Jako ligandu se použilo 0,5 nM ³H-8-0HDPAT, zatímco nespecifická vazba se stanovila za použití 10 μΜ Serotoninu.

alfa-1

Aktivita sloučenin vůči receptoru a-1 se měřila způsobem Greengrasse a Horunga (P.Greengrass a další:

Eur.J.Pharmacol.,1979, 55,' 323-326; R.Horung a další:

Naunyn-Schrniedeb.Arch.Pharmacol., 1979, 308, 223-230 s «4 · « *«·« ·*«* <* « · • · · · • · · 9 · • · * »· · ·»« • ♦ * * *» · » použitím ³H-prazosinu jako ligandu. Nespecifická vazba se měřila pomocí 10 μΜ (±)-fentolaminu.

Tabulka 1

Slouče- nina č.	Q	n	ED₅₀ (mg/kg)	čenich./ šplh.	Receptór IC₅₀(nM)
inhib. šplhání vlivem APO	inhib. čenich. vlivem APO	D-2	5-HT1A	cx-l
4510407	A	2	»30	-	-	258	802	542
4510423	A	3	4,1	>10	>2,4	77	1000	359
. 45106.1.3	. A .	4.	14,8	>30	>2, 0	99	243	842
4510408	B	2	2,4	«10	4,1	56	70	36
4510067	B'	3	7,2	16,2	2,3	17	202	57
4510915	B	4	10,7	-	-	69	' 21	34
4510411	C	2	3,4	»30	>8,8	133	10	63
4510424	C	3	8,9	»30	3,4	34	66	30
4510645	C	4	20, 5	»3 0	>1, 5	55	12	22
4510471	D	2	6,3	»30	4, 8	117	29	75'
4510473	D	3	15, 3	>30	>2, 0	29	122	48
4510991	D	4	«30	»30	>1,0	56	9	16
4510470	E	2	0,8	4,5	5, 6	73	38	101
4510472	E	3	3,4	«10	2,9	23	96	56
4510916	E	4	6,1	«30	>4,9	55	8	28
haloperidol	0,19	0,4	2,1	3	3860	19
klozapin	3,3	12,3	3,7	159	647	35

Výsledky pokusů in vivo a in vitro jsou shrnuty v tabulce 1, v níž

Q: A znamená 2-indolizinylovou,

Q: B znamená 2-imidazo [1,2-a].pyridinylovou,

4* ·· 44 4« 4 «444 «·· 4 4 4 4

-7 · b»··· »44» / * 4 « 4 4 4444 4 444 444 « 4 4' 4 4 4

44 4 4 44 4« 4 »♦ «4

Q: C znamená 2-imidazo[1,2-a]pyrimidinylovou,

Q: D znamená 6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)ylovou a Q: E znamená 6-imidazo[2,1-b]thiazolylovou skupinu.

Z inhibičních hodnot ED₅₀ inhibice šplhání vyvolaného APO, uvedených v tabulce 1, je zřejmé, že většina sloučenin inhibuje šplhání vyvolané APO již při nízké orální dávce (0,8-10 mg/kg), což je výsledek, který potvrzuje antipsychotickou aktivitu sloučenin in vivo. Nejaktivnější sloučenina č. 4510470 má ve srovnáni s klozapinem desetkrát větší orální aktivitu, ale některé další sloučeniny, jako například sloučeniny č. 4510408, 4510411 nebo 4510472, mají hodnoty ED₅₀ nižší než klozapin nebo stejné. Paralelně zjišťované stereotypy vyvolané apomorfinem měřené výskytem takto vyvolaného čenichání byly inhibovány pouze podstatně vyššími dávkami sloučenin podle vynálezu nad 30 mg/kg. Výše uvedené výsledky včetně poměru čenichání/lezení potvrzují limbickou selektivitu těchto sloučenin in vivo a tato selektivita je lepší než u klozapinu. Z hlediska této limbické aktivity je působení těchto sloučenin podobné jako působení atypických antipsychotik, takže výskyt mimopyramidových symptomů' nelze očekávat, nebo jenom v případě vyšších dávek.

Mechanismus působení je na základě výsledků pokusů s vazbou na receptory v tabulce 1 dalším důkazem atypické antipsychotické povahy sloučenin podle vynálezu. Proto je jejich aktivita vůči receptoru dopaminu D-2 méně výrazná než účinek typického antipsychotického haloperidolu (3 nM) a naznačuje podobnost spíše k atypickému antipsychotickému klozapinu. Sloučeniny podle vynálezu .však jsou poněkud účinnější vůči subtypu tohoto receptoru. Jejich aktivita podobná aktivitě klozapinu - vůči receptoru alfa-adrenergu poskytuje další důkaz jejich atypické povahy. Tyto sloučeniny všeobecně stejně jako jejich jednotliví představitelé, například molekuly č. 4510916 a č. 4510991, ·* ·<« · · ·· » * « ··» · · · · • · »»«« · · « ♦ * · » » · ···· · ·*· ·» • » b »' · « ··♦» ♦ ·« * ·· ·· vykazují speciálně výraznou aktivitu vůči receptorovým subtypům 5-HT1A. Tento účinek se výrazně liší od slabé aktivity klozapinu vůči receptoru 5-HT1A a podobně se liší od intenzity aktivity ostatních atypických antipsychotik až dosud komercializovaných. Tento rozdíl je ještě výrazněji vyjádřen poměrem D-2/5-HT1A. Například u klozapinu je 0,2, zatímco u sloučeniny č. 4510470 je 1,9 a pro sloučeninu č. 4510916 je dokonce 6,9. Aktivita vůči receptoru 5-HT1A naznačuje, že tyto sloučeniny mají mezi svými účinky i anxiolytickou složku (ochrany proti úzkostným stavům).

Souhrnně lze říci, že nové sloučeniny podle vynálezu jsou atypická antipsychotika, jež jsou po orálním podání podstatně aktivnější než klozapin. Podobně jako klozapin se vyznačují komplexním receptorovým pofilém, ale ód klozapinu se liší subtypy receptoru a intenzitou jejich aktivity včetně účasti na mechanismu působení těchto sloučenin. V důsledku toho mají sloučeniny podle vynálezu jinou povahu a jiný druh komplexního profilu mechanismu účinku. Proto mohou být sloučeniny podle vynálezu velice účinné při léčbě akutní a chronické schizofrenie, paranoii a jiných psychotických poruch; organických poruch mentálních funkcí jako je delirium, demence, abstinenční syndromy (syndromy náhlého vysazení léku), chorobné závislosti, mentální retardace,, tiky; afektivních poruch jako jsou mánie, bipolární poruchy, cyklotymie, dystymie, úzkostné stavy včetně záchvatů panického strachu, fóbie, obsesivně-kompulzivní poruchy, syndrom všeobecné úzkosti a poruchy osobnosti, například kompulzivní, paranoidní, schizoidní, antisociální a jakékoliv další poruchy na bázi psychomotorického· vzrušení. Očekávané terapeutické dávky těchto sloučenin jsou mezi 0,01 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti, jednorázově nebo v opakovaných denních dělených dávkách, podávané· orálně, intraperitoneálně nebo subkutánně.

Příprava nových sloučenin vzorce (1) podle vynálezu je »* 9 » « · 9 999 ♦ *· · ··· * v dalším podrobně popsána.

Halogenalkyletherderiváty vzorce (II), výhodně chloralkyletherderivát známý z literatury nebo připravený známými způsoby, reagují s obdobně známým (2methoxyfenyl)piperazínem nebo jeho solemi, výhodně s komerčně dosažitelným (2methoxyfenyl}piperazindihydrochloridem v organickém protickém rozpouštědle, například v alkoholu nebo v jakémkoliv organickém dipolárním aprotickém rozpouštědle jako je alifatický keton, acetonitril, dimethylformamid a podobně, volitelně v přítomnosti báze a jodidu alkalického kovu jako je jodid sodný. Vhodné báze jsou anorganické báze, například uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organické báze, například trimethylamin. Reakce probíhá pří teplotě dané teplotou varu použitého rozpouštědla po dobu 5 až 10 hodin. Po odpaření těkavých látek z reakční směsi obsahující sloučeninu vzorce (I), přidání vody k suchému zbytku a extrakci získané směsi rozpouštědlem nemísitelným s vodou se získá cílová sloučenina (I) v surové formě, jež se v případě potřeby může přečistit překrystalováním.

Podle přání lze sloučeniny vzorce (I) přeměnit na jejich kyselé addiční soli známými způsoby.

Příprava soli se provádí .známým způsobem v inertním organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel tak, že se sloučenina vzorce (I) rozpustí ve vybraném rozpouštědle a následně se k tomuto- rozpouštědlu po částech přidá vhodná kyselina, až se směs stane silně kyselou (asi pH 1). Alternativně lze sůl vytvořit přidáním roztoku kyseliny ve vybraném rozpouštědle (ve vypočítaném množství) k výše uvedenému roztoku. Potom se vysrážená kyselá addiční sůl oddělí od reakční směsi vhodným způsobem, . například filtrací.

Aktivní složka vzorce (I) se může přeměnit na farmaceutickou kompozici smícháním s netoxickými, inertními, * * * «

« · · » ·

pevnými nebo kapalnými nosiči obvykle používanými v terapii pro parenterální nebo enterální podávání. Příkladem je voda, želatina, laktóza, škrob, pektin, stearát horečnatý, kyselina stearová, mastek, rostlinné oleje jako olivový olej nebo podzemnícový olej, které patří mezi použitelné nosiče. Aktivní přísady mohou být formulovány v podobě běžných farmaceutických kompozic, zvláště v pevné formě, například jako tablety, dražé, tobolky, pilulky, čípky a podobně. Množství pevného nosiče může kolísat uvnitř širokých mezí, výhodně mezi asi 25 mg a 1 g. Tyto kompozice mohou volitelně obsahovat běžně užívané farmaceutické přísady, například ochranná, stabilizační, smáčecí, emulgační činidla a podobně. Příprava těchto kompozic se může dít známými způsoby, například proséváním, mícháním, granulací á potom v případě pevných kompozic lisováním složek. Kompozice se mohou vystavit dalším běžným operacím, například sterilizaci.

Vynález je podrobně ilustrován následujícími příklady, které nemají limitující funkci.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy]ethyl} piperazin [Vzorec (I), Q = 2-indolizinyl, n = 2]

Směs obsahující 2,72 g (10 mmolů) 2-[4-(2índolízinyl)fenoxy]ethylchloridu, 2,74 g {12 mmolů) (2methoxyfenyl)piperazindihydrochloridu, 2,54 g (24 mmolů) uhličitanu sodného, 0,3 g (2 mmoly) bezvodého jodidu sodného a 40 ml methylisobutylketonu se 10 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek důkladně rozetře s 20 ml vody, potom extrahuje 80 ml chloroformu. Organická fáze se dvakrát promyje dávkami 15 ml • 9 * • 9 «« •' ♦ 9 · ♦ 9

9 9 • 9*9 « * 9*99 b 9 9 ·

99

9 9 9

999 999

9' 9 vody, vysuší nad bezvodým síranem sodným a pak se vysoušedlo odfiltruje. Filtrát se 20 minut míchá s 1 g dřevěného uhlí a 0,5 g oxidu hlinitého, sfiltruje a za sníženého tlaku odpaří na polovinu objemu. Po přidání 40 ml ethanolu ke zbytku se za sníženého tlaku odpaří na asi 15 ml. Vysrážený materiál se sfiltruje a suší. Získané 2,9 g surového produktu se rozpustí, v 30 ml chloroformu, potom se přidá 30 ml ethanolu a získaný roztok se odpaří za sníženého tlaku na asi 15 ml. Po sfiltrování a vysušení vysrážené látky se získá látka uvedená v titulku s výtěžkem 2,61 g (61 %), teplota tání je 159-161 °C.

Příklad 2

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{3-[4-(2-inďolizinyl)fenoxyípropyl} piperazin [Vzorec (I), Q = 2-indolizinyl, n = 3]

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy] ethylchloridu se jako výchozí látky použije 3-[4-(2indolizinyl)fenoxy]propylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 157-158 °C.

Příklad 3

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{4-[4-(2-indolizinyl)fenoxy]butyl} piperazin [Vzorec (I), Q = 2-indolizinyl, n = 4], sloučenina č. 4510613

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indoiizinyl}fenoxy] ethylchloridu se jako výchozí látky použije 4-[4-(2indolizinyl)fenoxy]butylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 153-155 °C.

4» .·*

·· v • · 4

4 4 ·

4 4 · 4 • · ·

Příklad 4

1-(2-Methoxyfenyl)-4 — {2 —[4-(2-imidazo[1,2-a]pyridiny!) fenoxy]ethylípiperazin [Vzorec (I) , Q = 2-imidazo[1,2-a]pyridinyl, n = 2], sloučenina č. 4510408

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy] ethylchloridu se jako výchozí látky použije 2- [4-(2imidazo[1,2-a]pyridinyl)fenoxy]ethylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 151-153 °C.

Příklad 5

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{3-[4-(2-imidazo[1,2-a]pyridinyl) fenoxy]propylípiperazin [Vzorec (I), Q = 2-imidazo[1,2-a]pyridinyl, n = 3], sloučenina Č. 4510067

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy] ethylchloridu se jako výchozí látky použije 3-[4—(2imídazo[1,2-a]pyridinyl)fenoxy]propylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 149-150 °C.

Příklad 6

1-(2-Methoxyfenyl)—4 — {4 —[4-(2-imidazo[1,2-a]pyridinyl) fenoxy]butylípiperazin [Vzorec (I), Q = 2-imidazo[1,2-a]pyridinyl, n = 4], sloučenina č. 4510915

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy] ethylchloridu se jako výchozí látky použije 4—[4— (2 — imidazo[1,2-a]pyridinyl)fenoxy]butylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 144-145 ’C.

_·· 44 99 4 ·· *·*· ' » É 4 4 · * * 4*4» 9 9 9 9 • · « 4 * 9999 « 4·· »«·' « « 4 4 4 4 4 ♦·· · ···· ·> · ··

Příklad 7

1—(2-Methoxyfenyl)-4-{2-[4-(2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl) fenoxy]ethyl}piperazin [Vzorec (I), Q = 2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, n = 2], sloučenina č. 4510911

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indoiizinyl)fenoxy] ethylchloridu se jako výchozí látky použije 2—[4—(2— imidazo[1,2-a]pyrimidinyl)fenoxy]ethylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 150-152 °C.

Příklad 8

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{3-[4-(2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl) f enoxy]propyl}piperazi n [Vzorec (I), Q = 2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, n = 3], sloučenina č. 4510924

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy] ethylchloridu se jako výchozí látky použije 3—[4— (2— imidazo[1,2-a]pyrimidinyl)fenoxy]propylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 156-158 °C.

Příklad 9

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{4-[4-(2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl) fenoxy]butylJpipérazin [Vzorec (I), Q = 2-imidazo[1,2-a]pyrímidinyl, n = 4], sloučenina č. 4510645

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy] ethylchloridu se jako výchozí látky použije 4—[4— (2imidazo[1,2-a]pyrimidinyl)fenoxy]butylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku.má teplotu tání 151-153 °C.

«* Η • ♦. * · • * ♦' #·«· « · · · · · · • t · · · *.9 ♦ «' »«·»»« · · · ···' t»> »’ » 9 9 « · ·· ··'

Příklad 10

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{2-[4-[6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b] thiazol)yl]fenoxy]ethyl}piperazin [Vzorec (I), Q = 6-(2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazol) yl,· n

J

2],

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou j výhradou, že namísto 2-{4-(2-indolizinyl)fenoxyjethyl ] chloridu se jako výchozí látky použije 2-{4-[ 6-(2,3dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)yl]fenoxyjethylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 145-147 °C.

Příklad 11

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{3-[4-[6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b] thiazol)yl]fenoxy]propyl}piperažin [Vzorec (I), Q = 6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)yl, n

3] ,, sloučenina 4510473

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy]ethyl chloridu se jako výchozí látky použije 3—{4—[6— (2,3— dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)yl]fenoxy[propylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 142-144 °C'.

Příklad 12

1-(2-Methoxyfenyl)-4-(4-[4-[6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b] thiazol)yl]fenoxy]butylJpiperazin [Vzorec (I)', Q - 6-(2,3-dihydroímídazo[2,1-b]thiazol)yl, n

4] , sloučenina č. 4510991

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou í

výhradou, že namísto 2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy]ethyl chloridu se jako výchozí látky použije 4-[4-[6-(2,3dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)yl]fenoxy]butyl]chloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 139-140 °C.

· · i · · · · . * · fr · · · »»·* · · « i ♦ ··* · *·· ·«· • · « * » »'· * ♦ ·· ··'·· ·· · ·· >·

Příklad 13

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{2-[4-[6-(imidazo[2,1-b]thiazolyl] fenoxy]ethyl}piperazin [Vzorec (I) , Q - 6- (imidazo [2,1-b] thiazolyl, n = 2] , Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy]ethyl chloridu se jako výchozí látky použije 2-{4-[6-imidazo[2,1 b]thiazolyl]fenoxy}ethylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 158-161 °C.

Příklad 14

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{3-[4-[6-imidazo[2,1-b]thiazolyl] fenoxyjpropyl}piperazin [Vzorec (I), Q = 6-imidazo[2,1-b]thiazolyl, n = 3], sloučenina 4510472

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy]ethyl chloridu se jako výchozí látky použije 3-[4-[6-imidazo[2,1 b]thiazolyl]fenoxy]propylchlorídu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 130-132 °C.

Příklad 15

1-(2-Měthoxyfenyl)-4-{4-[4-[6-imidazo[2,1-b]thiazolyl] fenoxy]butyl}piperazin [Vzorec (I), Q = 6-imidazo[2,1-b]thiazolyl, n = 4],

Použije se způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výhradou, že namísto 2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy]ethyl chloridu se jako výchozí látky použije 4-[4-[6-imidazo(2,1 b]thiazolyl]fenoxy]butylchloridu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 128-130 °C.

Přiklad 16

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy]ethyl} piperazindihydrochlorid

• i» · • · » • · » * • * ·««· · • I. ·' · fc · * » « * ··· »·· [Vzorec (I), Q = 2-indolizinyl, n = 2], sloučenina č.

4510407

Po rozpuštění 21,5 g (0,05 molu) 1- (2-methoxyfenyl) -4{2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy]ethyl)piperazinu (připraveného jak popsáno v příkladu 1) v 50 ml chloroformu se k roztoku přidá 50 ml ethanolu a směs se okyselí na pH 1 přidáním 20 až 30 % chlorovodíkové kyseliny v ethanolu. Sraženina se sfiltruje, promyje malým množstvím ethanolu a vysuší s výtěžkem 24,5 g (98 %) sloučeniny uvedené v titulku; teplota tání je 220-222 °C.

Příklad 17

1-(2-Methoxyfenyl)—4-{3—[4-(2-indolizinyl)fenoxy]propyl} piperazindihydrochlorid [Vzorec (I), Q = 2-indolizinyl, n = 3], sloučenina č.

4510423

Způsob přípravy odpovídá příkladu 16 s tou výhradou, že se místo 1-(2-methoxyfenyl)-4-{2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy] ethyl}piperazinu použije jako výchozí látky 1-(2methoxyfenyl)-4-{3-[4-(2-indolizinyl)fenoxy]propyl} piperazinu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 239 - 241 °C.

Příklad 18

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{2- [4- [6- (2,3-dihýdroimidazo[2,1-b] thiazol)yl]fenoxy]ethylJpiperazintrihydrochlorid [Vzorec (I), Q = 6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)yl, n = 2], sloučenina č. 4510471

Způsob přípravy odpovídá příkladu 16 s tou výhradou, že se místo 1-(2-methoxyfenyl)-4-[2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy] ethyl[piperazinu použije jako výchozí látky l-(2methoxyfenyl)—4—{2-[4-(6-(2,3-dihydroimidazol[2,1-b] thiazol)yl)fenoxy]ethylpiperazinu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 214-216 °C.

·» *» ν· « «V «V • * ♦ · b b « « · b · • b b b · b ♦ b b ·' « t> · b ·»«· ;* ·»* ··· • b. ·i- «' b « ··<···>· 9« a ·».

Příklad 19

1-(2-Methoxyfenyl)—4 — {2 —[4-[6-imidazo[2,1-b]thiazolyl] fenoxy]ethyl}piperazintrihydrochlorid [Vzorec (I), Q = 6-imidazo[2,1-b]thiazolyl, n = 2], sloučenina 4510470

Způsob přípravy odpovídá příkladu 16 s tou výhradou, že se místo 1-(2-methoxyfenyl)-4-{2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy] ethyl}piperazinu použije jako výchozí látky 1—(2methoxyfenyl)-4—{2-[4-(6-imidazol[2,1-b]thiazolyl)fenoxy} ethylJpiperazinu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 254-256 °C.

Příklad 20

1-(2-Methoxyfenyl)-4-{4-[4-[6-imidazo[2,1-b]thiazolyl] fenoxy]butyl}piperazintrihydrochlorid [Vzorec (I), Q = 6-imidazo[2,1-b]thiazolyl, n = 4], sloučenina 4510916

Způsob přípravy odpovídá příkladu 16 s tou výhradou, že se místo 1-(2-methoxyfenyl)-4-(2-[4-(2-indolizinyl)fenoxy] ethyl}píperazinu použije jako výchozí látky 1-(2methoxyfenyl)-4-{4-[4-(6-imidazol[2,1-b]thiazolyl]fenoxy] butyljpiperazinu. Sloučenina uvedená v titulku má teplotu tání 227 - 229 °C.

·♦' 4’4^S • ·. ♦ 4;

* 9

♦. 4 • 4

944 4 4444 • 4 4 44 4 4 * 9 4 *, 4 4 ·.

4 9 4 .4 4\« 4.

4 44« ·.' -*i 494 44· •i! 4< « 4.

4 4 4 4- 4 4l

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

4 4 4 4 4- 4 4l

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nové kondenzované heterocyklické sloučeniny s napojením kruhu přes dusíkový atom vzorce (I),

......(I) vyznačující se tím, že

Q znamená 2-indolizinylovou, 2-imidazo[1,2-a] pyridinylovou, 2-imidazo[1,2-a]pyrimidinylovou, 6-(2,3dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)ylovou nebo 6-imidazo[2,1b]thiazolylovou skupinu a n je celé číslo od 2 do 4, a jejich terapeuticky přijatelné soli.
2. Sloučeniny podle formule (I), vyznačuj ící se t i m, že Q znamená 2-imidazo(1,2-a) pyridinylovou nebo 6-imidazo(2,1-b)thiazolylovou skupinu; a n je definováno jako v nároku 1, a jejich terapeuticky přijatelné soli.
3. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahují sloučeninu vzorce (I), ' , (Ό v níž

Q znamená 2-indolizinylovou, 2-imidazo[1, 2-a] pyridinylovou, 2-imidazo[1,2-a]pyrimídinylovou, 6-(2,3dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)ylovou nebo 6-imidazo[2,1b]thiazolylovou skupinu a.

n je celé číslo od 2 do 4, nebo jejich terapeuticky přijatelnou sůl ve směsi s nosičem a/nebo dalšími přísadami běžně používanými ve farmaceutickém průmyslu.
4. Způsob přípravy nových kondenzovaných heterocyklických sloučenin s napojením kruhu přes dusíkový atom vzorce (I), (i) v níž

Q znamená 2-indolizinylovou, 2-imidazo[1,2-a] pyridinylovou, 2-imidazo[1,2-a]pyrimídinylovou, 6-(2,3dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)ylovou nebo 6-imidazo[2,1b]thiazolylovou skupinu a n je celé číslo od 2 do 4, •0 ·* «0 * »0 *«

0 ·/ 0 · *. 0:00 0 00 0 • 0 0 0 0 0 0' 0 0 0 * 0 ·. 0 0 ··< · 000 000 * * 01 ť 0 0 0

00·· 0000. 0« 0 00 0 0' nebo jejich terapeuticky přijatelné soli, vyznačují c í se t í m, že zahrnuje reakci derivátu halogenalkyletheru vzorce (II), kde Q a n mají výše uvedený význam, a X znamená halogen, s (2-methoxyfenyl)piperazinem vzorce (III), (III) nebo jeho solí v organickém rozpouštědle; a pokud je to žádoucí, přeměnu sloučeniny vzorce (I) na její terapeuticky přijatelnou sůl.
5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III) v přítomnosti báze a jodidu alkalického kovu.
6. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání jako aktivní složky nové kondenzované heterocyklické sloučeniny s napojením kruhu přes dusíkový atom vzorce (I),

Φ· *· ΦΦ v • »· */ · · φ

ΦΦ ·· • · Φ *

Φ Φ Φ · ♦ ·Φ »·Φ

Φ Φ '' Φ'Ι Φ·¹' ·

ΦφΦ· ··♦ ΦΦ « och₃ (ϊ) v němž

Q znamená 2-indolizinylovou, 2-imidazo[1,2-a] pyridinylovou, 2-imidazo[1,2-a]pyrimidinylovou, 6-(2,3dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)ylovou nebo 6-imidazo[2,1b]thiazolylovou skupinu a n je celé číslo od 2 do 4, nebo její terapeuticky přijatelné soli, s nosičem a/nebo dalšími přísadami běžně používanými ve farmaceutickém průmyslu a konverzi této směsi na farmaceutickou kompozici.
7. Způsob léčby schizofrenie, organických mentálních poruch, afektivních poruch, úzkostných stavů a poruch osobnosti, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání léčenému pacientovi terapeutický účinného množství nové kondenzované heterocyklické sloučeniny s napojením kruhu přes dusíkový atom vzorce(I), (I)

1«

v němž 22 • ·· · « · • ·' · · * * * ♦ v • * · · »··>· fH* r· • » · ·« «’· J» Q znamená 2-indolizinylovou, 2-imidazo[1, 2-a

pyridinylovou, 2-imidazo[1,2-a]pyrimidinylovou, 6-(2,3dihydroimidazo[2,1-b]thiazol)ylovou nebo 6-imidazo[2,1b]thiazolylovou skupinu a n je celé číslo od 2 do 4, nebo její terapeuticky přijatelné soli buď samotné nebo ve formě farmaceutické kompozice.
8. Použití sloučeniny vzorce (I), (I) v níž

Q znamená 2-indolízinylovou, 2-imidazo[1,2-a] pyridinylovou, 2-imidazo[1,2-a]pyrimidinylovou, 6-(2,3dihydřóimidazo[2,l^b]thiazol)ylovou nebo 6-imidazo[2,1b]thiazolylovou skupinu a n je celé číslo od 2 do 4, nebo její terapeuticky přijatelné soli, pro přípravu farmaceutických kompozic pro léčbu schizofrénie, organických mentálních poruch, afektivních poruch, úzkostných stavů a poruch osobnosti.
9. Použití sloučeniny vzorce (I), ·«

4« ·