CZ10295A3

CZ10295A3 - Topic anti-inflammatory preparation based on piroxicam and method of solubilizing piroxicam

Info

Publication number: CZ10295A3
Application number: CZ95102A
Authority: CZ
Inventors: Teck Shin Chung; Luc Bossuyt
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-16
Publication date: 1995-09-13
Also published as: CN1088587C; MY114860A; PH31650A; HUT73635A; BG63031B1; RU2138266C1; US5436241A; BR9500206A; ZA949250B; BG99352A; GR1002351B; HU9500112D0; CN1111128A; HU225896B1; TW358027B; JPH07206680A; PL177710B1; PL306795A1

Description

(57) Předmětem řešení je topický antiiflamatorní prostředek na bázi piroxikamu, který obsahuje antiinflamatorně účinné množství piroxikamu, tetrahydroxypropylethylendiamin v množství postačujícím pro solubilizaci piroxikamu v prostředku, alkylenglykol se 2 až 6 atomy uhlíku nebo jejich směs v množství postačujícím pro odstranění lepivosti prostředku a pro dodání zvlhčovačích vlastností prostředku, 0,2 až 2 % hmotn. Carbomeru, 30 až 60 % hmotn. alkanolu se 2 až 4 atomy uhlíku a vodu pro doplnění prostředku do 100 % hmotn. Tento prostředek může dále obsahovat hydroxypropylcelulosu. Dále je předmětem řešení také směs obsahující piroxikam a tetrahydropropylethylendiamin v množství postačujícím pro solubilizaci peroxikamu a způsob solubilizace piroxikamu, při němž se piroxikam smíchá s tetrahydroxypropylenethynediaminem v množství postačujícím pro solubilizaci piroxikamu.

Γ « Λ /

?ι/

01-50-95-Če

Ό

C r- Co > 2 e> -< C· + vT 3>

π %O ís σ

O co.

CO cn co

Topický antiinf lama torní prostředek na bázi piroxikamirT^r-K/vv/M^ ϊίΡΛΥΙΙζή H (7 .

Oblast techniky

Vynález se týká nových a užitečných prostředků obsahujících antiinf lamatorně účinnou koncentraci piroxikamu v dermatologicky vhodné gelové bázi. Tyto prostředky mohou být čiré a čirým prostředkům se dává přednost.

Dosavadní stav techniky

Přestože je piroxikam velmi účinný jako antiinflamatorní léčivo, je omezeně rozpustný ve vodě a není rozpustný v olejích. Pro dosažení maximální účinnosti, kterou může piroxikam zajistit, by mělo být toto léčivo přítomno v roztoku.

Když se piroxikam suspenduje v běžných dermatologických základech, jako jsou masti nebo krémy, špatně se absorbuje pokožkou a nedosahuje se s ním maximální terapeutické účinnosti. Zdálo by se, že možnost řešení tohoto problému poskytují alkoholické roztoky piroxikamu. Když se však alkoholické roztoky piroxikamu nanesou na pokožku, alkohol se odpaří, což má za následek vysrážení piroxikamu na povrchu pokožky. Sraženina piroxikamu se pokožkou neabsorbuje.

Za přítomnosti vody přechází piroxikam na hydrát. Vzhledem k tomu, že hydrát je méně rozpustný než samotný piroxikam, postupně vykrystalovává. To nejen zhoršuje penetraci piroxikamu pokožkou, ale i zhoršuje stabilitu produktu a schopnost vytvořit film na pokožce.

K podobnému problému dochází, když se gel obsal cí piroxikam přímo nanese na zpocenou pokožku. Polymerní gelotvorné činidlo v takovém prostředku se vysolí, což má za následek, že gel na pokožce aglomeruje místo toho, aby vytvořil souvislý film. Tento jev není přijatelný z kosmetického hlediska. Aglomeráty vyvolávají nepříjemný pocit. Kromě toho, piroxikam obsažený v takových aglomerátech, není snadno biologicky dostupný a účinnost produktu se podstatně snižuje.

V US patentu č. 4 678 666 je popsán piroxamový gel obsahující nižší alkanol, vodu, karboxyvinylový polymer, vícemocný alkohol, alkanolamin a filmotvorné činidlo. Původci tvrdí, že jejich prostředek dobře prostupuje pokožkou a nemá žádné z výše uvedených nevýhod. Pro solubilizaci piroxikamu se v tomto prostředku používá alkanolaminů, jako je monoalkanolamin, dialkanolamin a trialkanolamin. Původci také uvádí, že hydroxypropylcelulosa je neúčinná v kombinaci s jejich prostředkem, v němž je piroxikam solubilizován ethanolaminem.

Přestože se v patentu USA č. 4 678 666 uvádí, že alkanolaminy jsou vysoce účinné při zvyšování rozpustnosti piroxikamu, při práci na tomto vynálezu se zjistilo, že když se použije triethanolaminu jako solubilizátoru a v prostředku je přítomno méně vody než 30 % hmotnostních, není možné vyrobit čiré gelovité prostředky obsahující piroxikam. V takovém případě se výsledný produkt zakaluje a nakonec vytvoří dvě vrstvy. V důsledku toho jsou gelovité prostředky podle US patentu č. 4 678 666, zejména ty z nich, ve kterých se jako solubilizátoru používá triethanolaminu, neuspokojivé, pokud obsahují méně než 30 % hmotnostních vody.

Podstata vynálezu

V souvislosti s vynálezem byl objeven nový solubilizátor piroxikamu. Tímto novým solubilizátorem je tetrahydroxypropylethylendiamin, což není alkanolamin navržený v US patentu č. 4 678 666. Tento solubilizátor vykazuje kromě toho lepší vlastnosti než alkanolaminy, pokud se týče barvy a čirosti produktu a tvorby gelu. Za jeho použití může odborník v tomto oboru vyrobit stálé čiré gelovité prostředky obsahující piroxikam s nižším obsahem vody než 30 % hmotnostních.

V rozporu s tvrzením uvedeným v US patentu č.

678 666 se v tomto případě s překvapením zjistilo, že v prostředcích, v nichž je piroxikam solubilizován tetrahydroxypropylethylendiaminem podle vynálezu, není hydroxypropylcelulosa nejen neuspokojivá, nýbrž je účinná a prostředkům, které ji obsahují se dává přednost.

Předmětem vynálezu jsou nové antiinflamatorní dermatologické gelové prostředky, které jsou v přednostním provedení vysoce čiré. Prostředky podle vynálezu jsou nelepivé a při použití příjemné. S překvapením se zjistilo, že za použití kombinace antiinflamatorně účinného množství pyroxikamu s vodorozpustnou bází, kterou je tetrahydroxypropylethylandiamin, rozpouštědel, gelotvorných činidel a vhodného množství filmotvorného činidla (zejména hydroxypropy1celulosy) se může získat antiinflamatorní dermatologický gelový prostředek s vynikající čirostí a dobrou stálostí, který je příjemný při použití. Do gelového prostředku na bázi piroxikamu se mohou také přidávat protidráždivé látky, jako je menthol, eugenol, methylsalicylát atd.

Za použití gelotvorných činidel, jako je Carbomer 940 nebo 980, se v kombinaci se zahuštovadlem, jako je hydroxypropylcelulosa a rozpouštědly, jako jsou různé glykoly a trioly, mohou získat antiinflamatorní gelové prostředky na bázi piroxikamu. Tyto prostředky jsou dobře stálé, elegantní z kosmetického hlediska a s překvapením u nich nedochází k žádné aglomeraci nebo vysolování, když se gelový produkt aplikuje na zpocenou kůži. Kromě toho mohou získané prostředky být vysoce čiré.

Prostředky podle vynálezu však samozřejmě nejsou omezeny na čiré gelové systémy. Po solubilizaci piroxikamu ve vodě působením tetrahydroxypropylethylendiaminu se může solubilizovaný piroxikam zavést do emulzního systému typu olej ve vodě, voda v oleji nebo do gelového systému.

Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod všemi procentickými údaji v tomto popisu i nárocích vždy údaje hmotnostní, vztažené na celkovou hmotnost prostředku, jako základ.

Jak již bylo uvedeno výše, prostředky podle vynálezu obsahují antiinflamatorně účinné množství piroxikamu. Piroxikam je v prostředcích obvykle přítomen v množství od asi 0,3 do asi 2 %. Přednostně leží jeho obsah v rozmezí od asi 0,75 do asi 1,5 %.

Prostředky podle vynálezu také jako podstatnou složku obsahují tetrahydroxypropylethylendiamin v množství, které -je účinné pro solubilizaci piroxikamu v těchto prostředcích. Tetrahydroxypropylethylendiamin je obvykle přítomen v množství v rozmezí od asi 2 do asi 4 % a jeho přednostní obsah leží v rozmezí od asi 2,5 do asi 3,5 %.

Tyto prostředky také obsahují jako důležitou složku alkanol se 2 až 4 atomy uhlíku. Přednostním alkanolem je ethanol. Alkanol je obvykle přítomen v množství od asi 30 do asi 60 % a jeho přednostní obsah leží v rozmezí od asi 35 do asi 55 %. Alkohol slouží pro rozpuštění přísad, které jsou rozpustné v alkoholu a které se k těmto prostředkům popřípadě přidávají. Další důležitou složkou je voda. Voda je přítomna v množství doplňujícím prostředek do 100 %. Voda slouží pro rozpuštění hydroxypropylcelulosy (pokud je přítomna), Carbomeru a jiných vodorozpustných složek.

Prostředky podle vynálezu obsahují dále jako důležitou složku zvhlčovací činidlo, které též slouží pro odstranění lepivosti. Toto činidlo se volí ze souboru zahrnujícího alkylenglykoly nebo dioly se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylentrioly se 3 až 6 atomy uhlíku a jejich směsi. Přednostním triolem je glycerol. Přednostními alkylenglykoly nebo dioly se 2 až 6 atomy uhlíku jsou propylenglykol, butylenglykol, hexylenglykol, dipropylenglykol a jejich směsi. Obzváštní přednost se dává směsi propylenglykolu, dipropylenglykolu a glycerolu. Vůbec největší přednost se dává směsi propylenglykolu, dipropylenglykolu a glycerolu, ve které jsou jednotlivé složky přítomny v poměru 3 : 2 : 2,5. Výše uvedené zvlhčovači činidlo odstraňující lepivost je v prostředku přítomno v množství, které postačuje pro snížení lepivosti a zajištění zvlhčení pokožky. Obvykle je tato složka přítomna v množství od asi 5 do asi 20 %, přičemž přednostně leží její obsah v rozmezí od asi 10 do asi 15 %.

Aby prostředek vytvořil gel, musí v něm být také přítomen Carbomer. Carbomer je obvykle přítomen v množství od asi 0,2 do asi 2 %. Jeho přednostní obsah je v rozmezí od asi 0,5 do asi 1,5 %. Přednost se dává Carbomeru 940 a 980.

Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat přídavná gelotvorná činidla, jako je hydroxypropylcelulosa. Prostředkům podle vynálezu, které obsahují hydroxypropylcelulosu, se ve skutečnosti dává přednost. Pokud je hydroxypropylcelulosa přítomna, používá se jí v množství od asi 0,25 do asi 1 %.

Její přednostní obsah leží v rozmezí od asi 0,5 do asi 0,75 %.

Jako příklady jiných složek, které mohou být popřípadě přítomny v gelovém prostředku podle vynálezu, je možno uvést mentol, eugenol, methylsalicylát a kafr. Prostředky mohou také obsahovat konzervační látky, parfémy, barvicí činidla a podobné přísady, kterých se obvykle používá v dermatologických přípravcích. Pokud prostředek obsahuje dostatečné množství alkoholu, nemusí být nutné přidávat konzervační činidlo.

V US patentu 4 678 666 uvádějí původci, že hydroxypropylcelulosa je v prostředcích, v nichž je obsažena v kombinaci s piroxikamem solubilizovaným ethanolaminem, neúčinná. Jinými slovy, původci uvádějí, že hydroxypropylcelulosa není vhodná.

V rozporu s tímto tvrzením původci předloženého vynálezu zjistili, že v prostředcích, které obsahují piroxikam solubilizovaný tetrahydroxypropylethylendiaminem, je hydroxypropylcelulosa nejen účinná, ale prostředkům, které ji obsahují, se dává dokonce přednost.

Tato skutečnost je zřejmá z dále uvedených příkladů provedení, zejména příkladů 2, 4 a 5, ale i 6 a 7. Příklad 7 je srovnávací a ilustruje prostředek podle US patentu č. .4 678 666, v němž je piroxikam solubilizován triethylaminem. Příklad 6 je příklad podle vynálezu a ilustruje prostředek, v němž je piroxikam solubilizován tetrahydroxypropylethylendiaminem. Prostředky z příkladů 6 a 7 obsahují vždy 0,5 % hydroxypropylcelulosy. Příklad 6 ilustruje prostředek v podobě čirého gelu. Prostředek podle příkladu 7 je zakalený a dochází u něho k separaci.

Ί Příklady 6 a 7 dokládají, že za použití solubilizátoru podle tohoto vynálezu je možno s překvapením vyrobit čiré stabilní gely obsahující piroxikam za přítomnosti hydroxypropylcelulosy, což je látka, o které původci US patentu č. 4 678 666 tvrdí, že je nevhodná.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod všemi procentickými údaji údaje hmotnostní, které jsou vztaženy na celkovou hmotnost prostředku, jako základ.

Příklady provedení vvnálezu

Příklad 1

Antiinflamatorní čirý gel

Složka____% hmotnostní

L-menthol 5,43 eugenol 1,37 methylsalicylát 10,20 alkohol (bezvodý) 38,50 tetrahydroxypropylethylendiamin 2,00 piroxikam 0,50

Carbomer 940 1,00 voda (purifikovaná) 31,00 propylenglykol 6,00 dipropylenglykol 4,00

100,00

Výše uvedený prostředek se vyrobí následujícím způsobem:

a) V Lightninově mísiči se rozpustí menthol, eugenol a methylsalicylát ve 13 dílech alkoholu.

b) Tetrahydroxypropylethylendiamin se rozpustí ve stejném hmotnostním množství vody. Ke vzniklému roztoku se přidá polovina roztoku vyrobeného podle odstavce a).

c) K roztoku vyrobenému podle odstavce b) se přidá piroxikam.

d) V oddělené nádobě se Carbomer 940 disperguje v roztoku obsahujícím propylenglykol, dipropylenglykol a zbytek alkoholu a vody. Přidá se zbývající tetrahydroxypropylethylendiamin a výsledná směs se dobře promíchá.

e) Roztok vyrobený podle odstavce c) se smíchá s gelem vyrobeným podle odstavce d). Přidá se dostatečné množství alkoholu pro kompenzaci hmotnostní ztráty odpařováním.

Výsledný produkt má povahu čirého gelu o visko z ité při teplotě okolí 21 750 ± 2 000 mPa.s (podle měření v Brookfieldově viskozimetru) a pH 7,0 ± 0,2.

Příklad 2

Antiinflamatorní čirý gel

Složka	% hmotnostní
L-menthol	5,43
eugenol	1,37
methylsalicylát	10,20
alkoho1 (bezvodý)	38,50
tetrahydroxypropylethylendiamin	2,00
piroxikam	0,50
voda (purifikovaná)	25,50
glycerol	5,00
propylenglykol	6,00
dipropylenglykol	4,00
Carbomer 980	1,00
hydroxypropylcelulosa	0,50

100,00

Tento prostředek se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1, pouze s tím rozdílem, že se k vodně-alkoholickému základu obsahujícímu Carbomer 980 přidá hydroxypropylcelulosa a glycerol.

Výsledný produkt má povahu čirého gelu o viskozitě při teplotě okolí 25 250 ± 2 000 mPa.s (podle měření v Brookfieldově viskozimetru) a pH 7,2 ± 0,2.

Příklad 3

Antiinflamatorní čirý gel

Složka	% hmotnostní
L-menthol	5,43
eugenol	1,37
raethylsalicylát	10,20
alkohol (bezvodý)	37,20
tetrahydroxypropylethylendiamin	3,00
piroxikam	0,50
voda (purif ikovaná)	25,50
glycerol	5,00
propylenglykol	6,00
dipropylenglykol	4,00
Carbomer 980	1,30
hydroxypropylcelulosa	0,50

100,00

Shora uvedený prostředek se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1.

Výsledný produkt má povahu čirého gelu o viskozitě při teplotě okolí 24 900 ± 2 000 mPa.s a pH 7,3 ± 0,2.

V následujících příkladech 4 a 5 je provedeno srovnání nového solubilizátoru, tetrahydroxypropylethylendiaminu, s alkanolaminy podle US patentu č. 4 678 666.

Příklady 4 a 5

Topické antiinflamatorní prostředky

Složka % hmotnostní

	Příklad 4	Příklad
L-menthol	5,43	5,43
eugenol	1,37	1,37
methylsalicylát	10,20	10,20
alkoho1 (be zvodý)	37,20	37,20
tetrahydroxypropylethylendiamin	3,00	—
triethanolamin	—	3,00
piroxikam	0,50	0,50
voda (purifikovaná)	25,50	25,50
glycerol	5,00	5,00
propy1englýko1	6,00	6,00
dipropylenglykol	4,00	4,00
Carbomer 980	1,30	1,30
hydroxypropylcelulosa	0,50	0,50

100,00 100,00

Shora uvedené prostředky se vyrobí způsobem popsa-

ným v příkladu 1.
Výsledný produkt z příkladu 4 o viskozitě při teplotě okolí 15 500 ±	má povahu čirého gelu 2 000 mPa.s (podle

měření v Brookfieldově viskozimetru a pH 7,2 + 0,2.

Výsledný produkt z příkladu 5 má povahu zakalené kapaliny, která se dělí do dvou vrstev. Jeho viskozita při teplotě okolí je 75 ± 10 mPa.s (podle měření v Brookf ieldově viskozimetru a pH 7,3 ±0,2.

λ e, ;«U

Příklad 5 ukazuje, že když se k solubilizaci piroxikamu použije triethanolaminu, není možno získat gel, pokud prostředek obsahuje méně než 30 % hmotnostních vody nebo asi 37 % hmotnostních alkoholu.

Příklady6a7

Topické antiinflamatorní prostředky

Složka % hmotnostní

Příklad 6 Příklad 7

alkohol (bezvodý)	54,20	54,20
tetrahydroxypropylethylendiamin	2,50	—
triethanolamin	—	2,50
piroxikam	0,50	0,50
voda (purifikovaná)	26,00	26,00
glycerol	5,00	5,00
propylenglykol	6,00	6,00
dipropylenglykol	4,00	4,00
Carbomer 980	1,30	1,30
hydroxypropylcelulosa	0,50	0,50

100,00 100,00

Shora uvedené prostředky se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1.

Výsledný produkt z příkladu 6 má povahu čirého gelu o viskozitě při teplotě okolí 27 500 ± 2 000 mPa.s (podle měření v Brookfieldově viskozimetru a pH 7,3 ± 0,2.

Výsledný produkt z příkladu 7 má povahu zakalené kapaliny, která se dělí do dvou vrstev. Jeho viskozita je 30 mPa.s (podle měření v Brookf ieldově viskozimetru a pH 7,5 ± 0,2.

Srovnávací příklady 6 a 7 ukazují, že když se k solubilizaci piroxikamu použije triethanolaminu, není možno získat gel, pokud prostředek obsahuje méně než 30 % hmotnostních vody nebo více než asi 54 % hmotnostních alkoholu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Topický antiinf lama torní prostředek piroxikamu, vyznačující se tí sáhuje anti inf lama torně účinné množství piroxikamu, tetrja- |p hydroxypropylethylendiamin v množství postačujícím pro só‘3w»—·-» bilizaci piroxikamu v prostředku, alkylenglykol se 2 až 6 atomy uhlíku nebo jejich směs v množství postačujícím pro odstranění lepivosti prostředku a pro dodání zvlhčovačích vlastností prostředku, asi 0,2 až asi 2 % hmotnostní Carbomeru, asi 30 až asi 60 % hmotnostních alkanolu se 2 až 4 atomy uhlíku a vodu pro doplnění prostředku do 100 % hmotnostních.
2. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku

1, vyznačující se tím, že dále obsahuje asi 0,25 až asi 1 % hmotostní hydroxypropylcelulosy.
3. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku

2, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxypropylcelulosu v množství od asi 0,5 do asi 0,75 % hmotnostního.
4. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alkanol v množství od asi 35 do asi 55 % hmotnostních.
5. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alkylenglykol se 2 až 6 atomy uhlíku obsahuje propylenglykol, butylenglykol, hexylenglykol, dipropylenglykol, glycerol nebo jejich směs.
6. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako směs obsahuje směs propylenglykolu, dipropylenglykolu a glycerolu v poměru jednotlivých složek 3 : 2 : 2,5.
7. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alkylenglykol v množství od asi 5 do asi 20 % hmotnostních.
8. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje alkylenglykol v množství od asi 10 do asi 15 % hmotnostních.
9. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje Carbomer v množství od asi 0,5 do asi 1,5 % hmotnostního.
10. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako Carbomer obsahuje Carbomer 940 nebo Carbomer 980.
11. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje protidráždivou látku zvolenou ze souboru zahrnujícího menthol, eugenol, methylsalicylát, kafr a jejich směsi.
12. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má povahu čirého gelu.
13. Směs, vyznačující se tím, že obsahuje piroxikam a tetrahydropropylethylendiamin v množství postačujícím pro solubilizaci piroxikamu.
14. Způsob solubilizace piroxikamu, vyznačující se tím, že se piroxikam smíchá s tetrahydroxypropylethylendiaminem v množství postačujícím pro solubilizaci piroxikamu.
15. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje piroxikam v množství od asi 0,3 do asi 2 % hmotnostních.

* M
16. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku

1, vyznačující se tím, že obsahuje píro- * xikam v množství od asi 0,75 do asi 1,5 % hmotnostního.

A'ř:
17. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje tetrahydroxypropylendiamin v množství od asi 2 do asi 4 % hmoti···;

nostních.
18. Topický antiinflamatorní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje tetrahydroxypropylendiamin v množství od asi 2,5 do asi 3,5 % hmotnostních.