CZ108393A3 - Derivatives of phosphinylpropanamine internal salts - Google Patents
Derivatives of phosphinylpropanamine internal salts Download PDFInfo
- Publication number
- CZ108393A3 CZ108393A3 CZ931083A CZ108393A CZ108393A3 CZ 108393 A3 CZ108393 A3 CZ 108393A3 CZ 931083 A CZ931083 A CZ 931083A CZ 108393 A CZ108393 A CZ 108393A CZ 108393 A3 CZ108393 A3 CZ 108393A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- octyl
- butyl
- formula
- group
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 2
- -1 phenoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 160
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 27
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000007079 thiolysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WLOHBKDBUNIQFE-UHFFFAOYSA-N 14,14-dichlorotetradecyl dihydrogen phosphite Chemical compound OP(O)OCCCCCCCCCCCCCC(Cl)Cl WLOHBKDBUNIQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N (S)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 1-bromononane Chemical compound CCCCCCCCCBr AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical compound CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTBVKIGCDZRPL-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentanol Chemical compound CCC(C)CCO IWTBVKIGCDZRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOCVIRRKFNHEL-UHFFFAOYSA-N 3-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC(O)=C1 IOOCVIRRKFNHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGUZJKJSYSSVLK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCCCOCC1=CC=CC=C1 HGUZJKJSYSSVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMXIEASXPUEOTG-UHFFFAOYSA-N 8-bromooctan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCBr GMXIEASXPUEOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- GHLKSLMMWAKNBM-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diol Chemical compound OCCCCCCCCCCCCO GHLKSLMMWAKNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLEBCSIXQCGXGO-UHFFFAOYSA-N lithium;copper(1+) Chemical compound [Li+].[Cu+] MLEBCSIXQCGXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- PIKACHVOWDMTNQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-heptyl-6-hydroxyhexanamide Chemical compound CCCCCCCN(CC)C(=O)CCCCCO PIKACHVOWDMTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUZZLNVABCISOI-UHFFFAOYSA-N n-ethylheptan-1-amine Chemical compound CCCCCCCNCC IUZZLNVABCISOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHADWZGOXBOKDQ-UHFFFAOYSA-N n-heptylacetamide Chemical compound CCCCCCCNC(C)=O OHADWZGOXBOKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical group CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDZDTXDRBXREM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-hex-1-enylbenzene Chemical compound CCCCC=CC1=CC=CC(Br)=C1 IXDZDTXDRBXREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=C1 SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPMLSBMNJPWEE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-[4-(4-chlorophenyl)but-3-enoxy]but-1-enyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=CCCOCCC=CC1=CC=C(Cl)C=C1 LGPMLSBMNJPWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INMNTZHIDVWLKL-UHFFFAOYSA-N 1-hex-1-enyl-3-(5-phenylmethoxypentyl)benzene Chemical compound CCCCC=CC1=CC=CC(CCCCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 INMNTZHIDVWLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical compound CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSCCVCNHXJADN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenoxy)butan-1-ol Chemical compound OCCCCOC1=CC=CC(Br)=C1 OLSCCVCNHXJADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBOJPAANDMESO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-pentoxyphenoxy)butan-1-ol Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC(OCCCCO)=C1 JGBOJPAANDMESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POMVTJQWUBKKFK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybutoxy)phenol Chemical compound OCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 POMVTJQWUBKKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAMCGVSQPQWBX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenoxyphenoxy)butan-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCCCO)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OTAMCGVSQPQWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJUWGHIVLCJE-UHFFFAOYSA-N 4-nonoxybutan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCOCCCCO JCXJUWGHIVLCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFFWWDWPAPWBM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hexylphenyl)pentan-1-ol Chemical compound CCCCCCC1=CC=CC(CCCCCO)=C1 RXFFWWDWPAPWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNBUEPMOWTQJU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-pentoxyphenyl)pentan-1-ol Chemical compound C(CCCC)OC1=CC(=CC=C1)CCCCCO UHNBUEPMOWTQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANBOWAGTOWHPIM-UHFFFAOYSA-N 5-nonan-2-yloxypentan-1-ol Chemical compound CCCCCCCC(C)OCCCCCO ANBOWAGTOWHPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXRRNUXCHUHOE-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCBr MMXRRNUXCHUHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXIHAIATUAORBW-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]octan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCOC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CXIHAIATUAORBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RFIWIOOARWSXBS-UHFFFAOYSA-N Br.CNCCCCCCCO Chemical compound Br.CNCCCCCCCO RFIWIOOARWSXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHDOTLALFCJTNE-GNAFDRTKSA-N [(2r)-2-[hydroxy(tetradecoxy)phosphoryl]oxy-4-oxo-4-prop-2-enoxybutyl]-trimethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)O[C@@H](C[N+](C)(C)C)CC(=O)OCC=C YHDOTLALFCJTNE-GNAFDRTKSA-N 0.000 description 1
- QZNZXGODVFXJHL-GOPDTVIUSA-N [(2r)-3-carboxy-2-[hydroxy(tetradecoxy)phosphinothioyl]oxypropyl]-trimethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=S)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C QZNZXGODVFXJHL-GOPDTVIUSA-N 0.000 description 1
- XLGGCFCTLJSXJM-UHFFFAOYSA-N [OH-].[NH3+]CC(CC(O)=O)O[PH2]=O Chemical class [OH-].[NH3+]CC(CC(O)=O)O[PH2]=O XLGGCFCTLJSXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- HWXZEDHBLUPBCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-pentoxyphenoxy)butanoate Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC(OCCCC(=O)OCC)=C1 HWXZEDHBLUPBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZGVMJZSWZNPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-hydroxyphenoxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=C(O)C=C1 HBZGVMJZSWZNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ZLRDCFSOKPQBNY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[ethyl(heptyl)amino]-6-oxohexanoate Chemical compound CCCCCCCN(CC)C(=O)CCCCC(=O)OC ZLRDCFSOKPQBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDLGIEZOMYJKAK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC(Cl)=O HDLGIEZOMYJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMLIDBAJPVZAU-UHFFFAOYSA-N n-(7-hydroxyheptyl)-n-methylhexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)N(C)CCCCCCCO RQMLIDBAJPVZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
- C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Deriváty fosfinyloxypropanaminiovýchi vnitřnícfy solí |
Oblast techniky
Tento vynález se týká fosfinyloxyderivátů karnitinu substituovaných alkoxyskupinou s dlouhým řetězcem a aryloxyskupinou, zvláště derivátů vnitřní soli 3-karboxy-2-fosfinyloxy-l-propanaminiumhydroxidu, substituovaného alkoxyskupinou s dlouhým řetězcem a aryloxyskupinou.
Podstata vynálezu
Tento vynález se tyká sloučenin obecného vzorce I
X-jL CH2 -- COOH
R-jl- O - P - O - CH (I) ί <
X2- CH2 - N+R253R4 ve kterém a X2 znamenají nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry,
R-L znamená skupinu vzorce R5~Y-R6~ nebo R?-Z-Rg-, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, -S-, -CH2-CH=CH~, -C=C-, ~N(R10)CO- nebo -CON(R10)-,
Z představuje skupinu vzorce -0-, -S- nebo CH-.
Z
R5 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku.nebo přímou nebo rozvětvenou w-trifluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
Rg znamená alkylenovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku s přímým řetězcem a celkový počet atomů uhlíku ve skupině vzorce R^-Y-Rgje od 7 do 19,
R.? znamená nesubstitovanou fenylovou, fenoxyfenylovou, bifenylovou, naftylovou nebo naftyloxyfenylovou skupinu nebo znamená fenylovou, fenoxyfenylovou, bifenylovou, naftylovou nebo naftyloxyfenylovou skupinu, které jsou monosubstituovány, navzájem nezávisle disubstituovaný nebo navzájem nezávisle trisubstituovány atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou , alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo acetylovou skupinou,
Rg znamená alkylenovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku s přímým řetězcem; skupinu vzorce
-(CH2)m-N(R10)co-(cH2)n-, -(CH2)In-CON(R10)-(CH2)nnebo skupinu vzorce -CH2R11OR12-, kde man znamenají nezávisle na sobě číslo od 1 do 7,
R10 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R-L^ představuje alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, R12 Představuje alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku s přímým řetězcem a celkový počet atomů uhlíku v arylových substituentech v R7 a celkový počet atomu uhlíku v Rg, nepočítaje s významem R10, je od 3 do 15 a
R2, R3 a R4 znamenají vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ve formě volné kyseliny nebo soli, fyziologicky hydrolýzovatelného esteru nebo ve formě prekurzoru léčiva, které se zde dále zkráceně označuji jako sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Xjl a X2 znamenají s výhodou v obou případech atom kyslíku nebo jeden ze substituentů Χχ a X2 výhodně představuje atom kyslíku. Xg a X2 zvláště znamenají vždy atom kyslíku. R-j. výhodně představuje skupinu vzorce Rg-Y-Rg-. R2, Rg a R^ s výhodou znamenají methyl. Výhodně substituent Y znamená skupinu vzorce -O- nebo -CH2-, obzvláště výhodně skupinu -CH2~. Z s výhodou znamená atom kyslíku. Rg výhodně z-nači skupinu s přímým řetězcem, výhodně alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v přímém řetězci, zejména hexyl. Rg s výhodou znamená alkylenovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, obzvláště heptylen. Pokud Y znamená skupinu vzorce -O- nebo -S-, celkový počet atomů uhlíku ve skupině vzorce Rg-Y-Rg- je s výhodou od 11 do 17. Pokud Y představuje skupinu vzorce -CH2~, celkový počet atomů uhlíku ve skupině vzorce Rg-Y-Rgje s výhodou od 12 do 16. Skupina vzorce Rg-Y-Rg- obzvláště znamená tetradecyl. R7 výhodně představuje popřípadě substituovaný fenyl, fěnoxyfenyl. nebo nafty1 a zejména jde o popřípadě substituovaný fenyl. Je-li fenyl substituován, jde výhodně o monosubstituovaný fenyl, zvláště v poloze 4. Rg s výhodou znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem, obzvláště skupinu vzorce -(01^2)3.^-, zejména butylen. R^q výhodně znamená atom vodíku nebo metyl. R11 a «-trifluoralkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části mají s výhodou přímý řetězec. Celkový počet atomů uhlíku ve skupině Rg , aniž by se počítalo s významem R10, je s výhodou od 5 do 12.
Atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a s výhodou jde o atom fluoru nebo chloru. Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku výhodně znamená methyl. Alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku s výhodou je představována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a zvláště jde o hexyloxyskupinu.
Soli, například kovové soli, jako je sůl sodná nebo draselná, a adiční soli s kyselinami, jako je hydrochlorid, se mohou tvořit za použití obvyklých způsobů, například adiční soli s kyselinami vznikají reakcí s vhodnou kyselinou. Výhodnými solemi jsou soli farmakologicky přijatelné.
Farmakologicky hydrolýzovatelné estery zahrnují nejen estery, které se vytvořily se zbytkem karboxylové kyseliny z karnitinové části, ale také orthoestery vzniklé na fosfátové části, například allylester. Estery odvozené od karboxylové kyseliny se mohou vyrábět například reakci sloučeniny obecného vzorce II s požadovanou formou esteru karnitinu obecného vzorce III. Fosfátové estery se mohou vyrábět například reakcí produktu reakce sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce III s vhodným alkoholem předtím, než se zpracuje produkt s halogenistanem alkalického kovu, jak je popsáno dále. Tento vynález také zahrnuje formy prekurzoru léčiva odvozené od sloučenin obecného vzorce I·.· Takové prekurzory léčiva jsou známé a jsou popsány v literatuře, například v přihlášce podané podle Smlouvy o patentové spolupráci (PCT) WO91/19721. Tyto estery a prekurzory léčiva zahrnuji pivaloyloxymethylester, 4-(2-methoxyfenoxy)-2-methylbutyryloxymethylester, N,N-dimethoxyethylkarbamoylmethylester, N-(3,6,9-trioxadecy1)-N-methylkarbamoylmethylester, N-(3,6-dioxaheptyl)-N-methylkabamoýlmethylester, Ν,Ν-dipentylkarbamoylmethylester, N,N-dipropylkarbamoylmethylester, N,N-dibutylkarbamoylmethylester a N-(2-methoxyfenoxyethyl)-N-methylkarbamoylmethylester karnitinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyskytovat ve formě opticky aktivních isomerů a mohou se dělit a získávat obvyklými technickými způsoby. L-Karnitinové formy sloučenin jsou výhodné. Sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů X^_ a X2 znamená atom siry, mohou se vyskytovat v tautomerni formě a ve formě diastereomerů a mohou se také dělit a získávat obvyklými technickými způsoby. Obdobně sloučeniny podle tohoto vynálezu, které obsahují dvojnou vazbu, mohou být ve formě geometrických isomerů, které se mohou snadno dělit a získávat obvyklými způsoby. Takové isomerni formy .jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Další podskupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Is
CH.
COOH Rls — 0
CH (Is)
X.
CH.
ve kterém
X-j_ a X2 mají výše .uvedené významy a
Rls znamená skupinu vzorce Rg-Ys~Rg- nebo R7s-Z-RQs-, kde Yg představuje skupinu vzorce -0-, -CH2~ -CH=CH-, -CSC-, -N(CH3)CO-, -N(CH2CH3)C0- nebo -CON(CH3)-,
Z, Rg a Rg mají výše uvedené významy a celkový počet atomů uhlíku ve skupině vzorce Rg-Ys-Rg- je od 7 do 19,
R7s znamená nesubstitovanou fenylovou, fenoxyfenylovou , naftylovou nebo naftyloxyfenylovou skupinu nebo znamená fenylovou, fenoxyfenylovou, naftylovou nebo naftyloxyfenylovou skupinu, které jsou monosubstituovány, navzájem nezávisle disubstituovány nebo navzájem nezávisle trisubstituovány atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, trifluor‘ ' methoxyskupinou nebo acetylovou skupinou,
R8s znamená alkylenovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo skupinu vzorce -(CH2)m-N(CH3)C°-(CH2)n~, (CH2)raCON(CH3)-( CH2 ) nnebo CH2R11sOR12s-, kde man mají výše uvedené významy, Rlls Představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, R12s představuje alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku s přímým řetězcem a celkový počet atomů uhlíku v arylových substituentech
Ί v R?s a celkový počet atomů uhlíku v R8s, nepočítaje s methylovou skupinou připojenou k atomu dusíku, je od 3 do 15, ve formě volné kyseliny nebo soli, allylesteru, pivaloyloxymethylesteru nebo N,N-diethylkarboxamidyImethylesteru karboxylové kyseliny nebo allyl-orthoesteru fosfatidové kyseliny.
Další podskupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ip
XT CH2 - COOH
Rlp — 0 - P - 0 - CH (Ip) x2 ch2 - N+R2R3R4 ve kterém xl' x2' R2' R3 a r4 výše uvedené významy a
Rlp znamená skupinu vzorce R5p-Yp-Rgp- nebo R7p-Zp-Rgp-, kde Yp představuje skupinu vzorce -0-, -S-, -CH2~ -CH=CH- nebo -C=C-,
Zp znamená skupinu -O- nebo -S-, R5p Představuje alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
Rgp znamená alkylenovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku s přímým řetězcem a celkový počet atomů uhlíku ve skupině R5p-Yp-R6 - je od 7 do 19, k
R7p znamená nesubstitovanou fenylovou, bifenylovou nebo naftylovou skupinu nebo znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou monosubstituovány, navzájem nezávisle disubstituovány nebo navzájem nezávisle trisubstituovány atomem halogenu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, triflucrmethoxyskupinou nebo acetylovou skupinou,
R8p znamená alkylenovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku s přímým řetězcem a celkový počet atomů uhlíku v substituentech v R7p a v Rgp je od 3 do 15, ve formě volné kyseliny nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, fyziologicky hydrolýzovatelného esteru nebo ve formě prekurzoru léčiva.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět způsobem, který spočívá v tom, že se
a) nechá příslušné reagovat sloučenina obecného vzorce
II
Q
RT- O —— Ρ (II) v
Q \
ve kterém
Rj_ má výše uvedený význam a
Q představuje atom chloru, bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce III
CH2- COOH
H - 0 - CH (III) ch2—— n+r2r3r4 ve kterém
R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy, nebo hydrolýzovatelným esterem této sloučeniny, získaná sloučenina podrobí oxidaci nebo thiolaci a produkt hydrolýzuje nebo thiolýzuje nebo
b) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II1
Q CH2- COOH
P -— 0 - CH (II1)
Q CH2- N+R2R3R4
ve kterém
Q, R^, R2 a R-j mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce IV
R-j^ - OH (IV) ve kterém má výše uvedený význam, a získaná sloučenina podrobí oxidaci nebo thíolaci a produkt hydrolýzuje nebo thiolýzuje nebo
c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém fenylový nebo naftylový kruh v substituentu R? je monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován aminoskupinou, redukuje odpovídající sloučenina, která je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstiuována nitroskupinou, a výsledné sloučeniny získají ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli, fyziologicky hydrolýzovatelného esteru nebo prekurzoru léčiva.
Způsoby podle tohoto vynálezu se provádějí obvyklými postupy.
Varianta a) způsobu se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, v přítomnosti báze, jakou je kollidin. Oxidace, produktu se uskutečňuje vhodným oxidačním činidlem, výhodně halogenistanem alkalického kovu, který například odpovídá obecnému vzorci NaQ'O4, ve kterem Q' představuje atom chloru, bromu nebo jodu, pro výrobu sloučenin, kde jak X1, tak X2 znamenají vždy atom kyslíku. Halogenistan se výhodou přidává ve vodě. Teplota je výhodně od zhruba 20 do přibližně 30 ’C, přičemž zvláště výhodná je teplota místnosti. Hydrolýza se s výhodou provádí za alkalických podmínek.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Xnebo X2 představuje atom síry, se thiolace výhodně provádí při použití síry na místo halogenistanu alkalického kovu. Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jak X1; tak X2 znamená atom siry, se thiolýza provádí místo hydrolýzy, výhodně působením sirovodíku.
Sloučenina obecného vzorce III je obvykle ve formě tetrafluorborátové soli BF4. Při variantě a) způsobu se však tetrafluorborátová sůl nepoužívá. Inertním rozpouštědlem je s výhodou tetrahydrofuran a bázi je výhodné kollidin.
Halogenistan se s výhodou přidává ve vodě. Teplota je účelně v rozmezí, které je uvedené výše. Je také výhodné, aby se halogenistan alkalického kovu přidával při reakční teplotě, která je udržována v rozmezí přibližně od 0 do 15 ’C.
Varianta b) způsobu se provádí podobně jako varianta a) způsobu. Tato varianta se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jako acetonitrilu, a v přítomnosti báze, jako je kollidin, se sloučeninou obecného vzorce IV, která je účelně rozpuštěna, například v tetrahydrofuranu. Reakce se také kombinuje s oxidačním nebo thiolačním stupněm, který se provádí za pomoci vhodného oxidačního nebo thiolačního činidla, například odpovídajícího obecnému vzorci NaQ'O4, ve kterém Q' představuje atom chloru, bromu nebo jodu, nebo síry a hydrolýzou nebo thiolýzou, jako je popsaná výše pro variantu a) způsobu. Teplota je s výhodou okolo 0 °C, pro reakci se sloučeninou obecného vzorce IV, a přibližně odpovídá teplotě místnosti, pro stupeň oxidace nebo thiolace. Sloučenina obecného vzorce II1 je výhodné ve formě tetrafluorborátové soli.
1.
Varianta c) způsobu se provádí například hydrogenací plynným vodíkem nebo za použití palladia v inertním rozpou- \ štédle, jako je voda.
Fyziologicky hydrolýzovatelné estery a formy tvořené prekurzory léčiva se mohou získat například příslušnou esterifikací volných kyselin, například pro výrobu N,N-diethylkarboxamidylmethylesteru formy prekurzoru léčiva reakcí volné kyseliny s N,N-diethyl-2-chloroacetamidem, například v ethanolu. Podle jiného provedení se výše zmíněná varianta a) způsobu může provádět za použití odpovídajících esterifikovaných forem výchozích látek, například obecného vzorce
III. Například pivaloyloxymethylester forem prekurzoru léčiva se může vyrobit náhradou sloučeniny obecného vzorce III jejím pivaloyloxymethylesterem, při variantě a) způsobu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou izolovat z reakčni směsi a čistit obvyklým způsobem, například chromatografický, jako například na reverzní fázi silikagelu (C-8) nebo na neionogenní polymerní pryskyřici Amberlite XAD-4 jako adscrbentu.
Výchozí sloučeniny se mohou vyrobit obvyklým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II se například vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V
Q7 (V) ve kterém
Q má výše uvedený význam, výhodně v inertním bezvodém rozpouštědle pod inertní atmosférou.
\
Sloučeniny obecného vzorce II1 se vyrábějí například sloučeniny obecného vzorce III, která je ve formě tetrafluorborátové soli, se sloučeninou obecného vzorce V, výhodně v inertním rozpouštědle.
Alifatické alkoholy obecného vzorce IV, ve kterém znamená skupinu vzorce Rg-Y-R,: - a Y znamená atom kyslíku nebo síry, se mohou vyrobit podle tohoto reakčního schématu:
r5-m1 + m2-r6-m3 -> r5-y1-r6-oh (VI) (VII) (IV1) ve kterém jeden ze substituentů a M2 znamená Q ve významu vymezeném výše a druhý představuje skupinu vzorce -OH nebo -SH,
Mg znamená skupinu -OH nebo chráněnou skupinu -OH,
Yg znamená skupinu vzorce -0- nebo -S- a
R5 a Rg mají výše uvedené významy.
Tyto sloučeniny se výhodně vyrábějí v inertním rozpouštědle v přítomnosti hydridu alkalického kovu, přičemž se ze sloučenin obecného vzorce IV1 odstraní chránící skupina, pokud Mg chráněnou hydroxyskupinu představuje. Dimethylform amid je výhodným rozpouštědlem a výhodným hydridem alkalického kovu je natriumhydrid. Pokud M3 je chráněná hydroxyskupina, chránící skupinou muže být libovolná obvyklá skupina chránící hydroxyskupinu, jako zbytek dihydropyranu. Pokud M3 je chráněná hydroxyskupina, tato chráněná skupina se může odstranit zpracováním sloučeniny s kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová.
Podle jiného provedení se alkoholy obecného vzorce IV, ve kterém R^ znamená skupinu vzorce Rg-O-Rg-, mohou vyrobit podle tohoto reakčniho schématu:
HgAc2
R5'-CH=CH2 + ho-r6-oh -—> R5-O-R6-OH
Na OH (VIII) (IX) NaBH4 (IV11) kde
R5 1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku,
Rc ' ' znamená alkylovou skupinu se 3 až 17 atomy uhlíku a
Rg má výše uvedený význam.
Tyto sloučeniny se mohou vyrobit například reakcí v inertním rozpouštědle v přítomnosti octanu rtutnaténo a potom zpracováním s vodným roztokem hydroxidu sodného a natriumborhydridu. Výhodným inertním rozpouštědlem je dimethylformamid.
Amidoalkoholy Obecného vzorce IV, ve kterém R^ znamena skupinu vzorce Rg-Y-Rg- a Y představuje skupinu vzorce -N(R10)CO-Z se mohou vyrobit podle tohoto reakčniho schématu:
R5-NH-R10 + Q-CO-(R6')-COOR2 -> R5-N(R10)CO-R6 1-coor2 (X) (XII) (XIII) redukce
-> R5-N(R10)CO-Rg-OH (ΐνηί) kde
Q, R2, R5, R6 a Rlo mají výše uvedené významy a
Rg1 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku.
Tyto sloučeniny se výhodně vyrábějí reakcí v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, v přítomnosti báze, jako je triethylamin. Získaný meziprodukt obecného vzorce XIII se izoluje a potom redukuje, výhodně v inertním rozpou. štědle, jako je například terč.-butylalkohol nebo methanol, působením natriumborhydridu.
Amidoalkoholy obečného vzorce IV, ve kterém Rq_ znamená skupinu vzorce R7-Z-R8- a Rg představuje skupinu vzorce -(CH2)m-N(R10 )CO-(CH2)n~, se mohou vyrobit podobně podle tohoto reakčního schématu:
R?-Z-(CH2)m-NH-R10 + Q-CO-(CH2)n_1-COOR2 ->
(XIV) ' (XV)
416 redukce
R7-Z-(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n_1-COOR2 (XVI)
R7-Z-(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n-OH (IViv) kde m, n, Q, Z, R2, R7, Rg a R10 mají výše uvedené významy.
Tyto sloučeniny se výhodně vyrábějí reakcí sloučenin obecného vzorce XIV se sloučeninami obecného vzorce XV a redukcí natriumborhydridem podobným způsobem, jako se používá pro výrobu sloučenin obecného vzorce IV111 uvedeného výše .
Amidoalkoholy obecného vzorce IV, ve kterém R-^ znamená skupinu vzorce R5~Y-Rg- a Y představuje skupinu -CO-N(R10)-, se mohou vyrobit podle tohoto reakčního schématu:
R5-CO-Q + HN(R10j-(R6)-OH -> RgCON(R1Q)-Rg-OH (XVII) (XVIII) (IVV) kde
Q, R2, R5, Rg a R10 mají výše uvedené významy.
Tyto sloučeniny se vyrábějí například přidáním sloučeniny obecného vzopce XVII ke sloučenině obecného vzorce XVIII v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, v přítomnosti báze, jako je triethylamin.
f-'p17
Amidoalkoholy obecného vzorce IV, ve kterém R^ znamená skupinu R?-Z—Rg — a Rg představuje skupinu vzorce -(CH2)m~CON(R10)-(CH2)n-, se mohou vyrobit podobně podle tohoto reakčního schématu:
R?-Z-(CH2)m-CO-Q + NH(R10)-(CH2)n-OH ->
(XIX) (XX)
R?-Z-(CH2)m-CON(R1q)-(CH2)n-0H (IVvi) kde m, n, Q, Z, R7 a R10 mají výše uvedené významy, podobným způsobem, jako se použil pro výrobu sloučenin obecného vzorce IVv, jak uvedeno výše.
Aromatické alkoholy obecného vzorce IV, ve kterém R^ znamená skupinu vzorce R7~Z-Rg- a Z představuje atom kyslíku nebo atom síry, se mohou také vyrobit podle tohoto reakčního schématu:
R?-ZH + Q-Rg-OH -> R7-Z-Rg-OH (XXI) (XXII) (IVvii) kde
Q, Z, R7 a Rg mají výše uvedené významy.
— ------------------------------------------------ .,·,..-..:-:-,r18
Tyto sloučeniny se výhodně vyrábějí v inertním rozpou štědle v přítomnosti hydridu alkalického kovu za použiti stejných reakčních podmínek, jako se používají pro výrobu sloučenin obecného vzorce IV, jak je popsáno svrchu.
Podle jiného provedeni se alkoholy obecného vzorce IVv11 mohou vyrobit podle tohoto reakčního schématu:
kde
R?-ZH + Q-R'8-COOR2 (xxi) (xxnr redukce *> R-y — Z ~R ' g - COOR 2
-> R-,-Z-Ro-OH (IVvl1)
Q, Z, R2 a R? mají výše uvedené významy a (XXIV) znamená alkylenovou skupinu se 3 až 14 atomy uhlíku s přímým řetězcem, skupinu vzorce -(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n_r,
-R11OR12' 'CH2R11OR12_' (CH2)m-CON(Ri0)-(CH2)n_i
- nebo kde m, n, R10 a R·^ mají výše uvedené významy a
R1?' znamená alkylenou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku
Tyto sloučeniny se vyrábějí reakcí sloučeniny obecnéh vzorce XXI s esterem obecného vzorce XXIII v inertním rozpouštědle v přítomnosti hydridu alkalického kovu nebo
V uhličitanu alkalického kovu a poté redukcí meziproduktu obecného vzorce XXIV redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid. Sloučenina obecného vzorce XXIV se může redukovat in šitu nebo nejprve izolovat obvyklým technickým postupem, například chromatograficky. Redukce se provádi v inertním bezvodém rozpouštědle, jako je diethylether, vý- \ hodně za teploty zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce XXI, ve kterém R7 znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, se mohou například vyrobit podle tohoto reakčního schématu:
Rg-Q + HO-A-OH -> Rg-O-A-OH (XXV) (XXVI) (XXVII) kde
A znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu a
Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
Tyto sloučeniny se výhodné vyrábí provedením reakce v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla zachycujícího halogen, jako uhličitanu draselného. Výhodným inertním rozpouštědlem je dimethylformamid.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R7 představuje popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu popřípadě substituovanou fenoxyskupinou nebo naf ty loxyskupinou,. které mohou být popřípadě substituovány, se mohou vyrobit podle tohoto reakčního schématu:
A'-Mo' + M9-A-Z-Rn-0H -> A'-0-A-Z-Ro-0H
Z o o (XXVIII) (XXIX) (IVv111)' kde
A' a A znamenají vždy nezávisle na sobě fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, oo-trifluoralkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhliku v alkylové části, trifluormethoxyskupinou nebo acetylovou skupinou, jeden ze substituentů
Ι<2' a M2 znamená hydroxyskupinu a druhý z nich znamená atom bromu a
Rg má výše uvedený význam.
Tyto sloučeniny se vyrábějí provedením reakce účelně v inertním rozpouštědle, jako je pyridin, a v přítomnosti uhličitanu draselného a oxidu mědi.
Alkoholy obecného vzorce XXIX se mohou vyrobit podle tohoto reakčního schématu:
M2-A-ZH + Q-Rg ' -COOR2 -> I4?-A-Z-Rg '-COOR? (XXXI) ( XXX ) (XXXII) redukce
-> M2-A-Z-R8-OH (XXIX) kde
M2, A, Z, Ř3 , Rg a Rg' mají výše uvedené významy.
Tyto sloučeniny se s výhodou vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce XXX s esterem obecného vzorce XXXI v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu a poté redukcí meziproduktu obecného vzorce XXXII redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo DIBAL-H. Sloučenina obecného vzorce XXXII se může redukovat in šitu nebo nejprve izolovat obvyklými technickými způsoby, například chromatograficky. Redukce se provádí v inertním bezvodém rozpouštědle, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu,'výhodné pod inertním atmosférou.
Řada sloučenin obecných vzorců III až XXVI je známa a může se vyrobit způsoby popsanými v literatuře nebo se může vyrobit analogickými způsoby nebo jak je popsáno v příkladech uvedených dále, za použití známých výchozích látek.
Příklady provedeni vynálezu
Dále uvedené příklady ilustrují tento vynález. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních celsia. R nebo S se vztahuje k absolutní konfiguraci v poloze 2 propanaminiové části,
A nebo B se vztahuje k jednotlivým diastereomerům, s ohledem na konfiguraci k atomů'fosforu.
Ω Ί
V tabulce je ppm vztaženo k hodnotám P-NMR
spektra, stanoveným za teploty místnosti, při použití deuterovaného methanolu jako rozpouštědla. Hodnoty optické otáčivosti jsou označeny symbolem + nebo a pokud není uvedeno jinak, znamenají [a]D 25 (c = 1,0, v methanolu). Údaj (rozklad) za hodnotou teploty tání označuje, že se sloučenina rozkládá, ea se vztahuje k hodnotám elementární analýzy, uvedeným na konci tabulky.
V popise, patentových nárocích, názvu vynálezu a anotaci jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu v některých případech označovány chemickými názvy. Přitom je třeba vzít v úvahu, že z nomenklaturního hlediska výraz aminium je shodný s výrazem amonium a v obou případech jde o kvartérní dusíkaté zbytky, které tvoří s další částí molekuly zwitterionové sloučeniny (vnitřní soli).
Příklad 1 (R ) -3-Karboxy-N, N, N-trimethy 1-2 - [ /hydroxy (tetradecyloxy )fosfinyl/oxyj-l-propaminiumhydroxid, vnitřní sůl (sloučenina obecného vzorce I: X^ = X2 - 0, R2 = R3 = R4 = methyl, R isomer, = tetradecyl) (varianta a) způsobu, s tetrafluorborátem, s oxidací a hydrolýzou)
K roztoku 16,4 g tetrafluorborátové soli L-karnitinu (sloučeniny vzorce III) a 26 g kollidinu ve 263 ml acetonitrilu se přidá 29,4 g dichlortetradecylfosfitu (sloučeniny vzorce II). Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 17 hodin a poté se přidá roztok 21,1 g metajodistanu sodného ve 48,7 ml vody. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, potom se filtruje přes rozsivkovou zeminu.· (Celíte) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se podrobí velmi rychlé chromatografií na normální fázi silikagelu při použití
rozpóuštědlového systému, který je na počátku tvořen chloroformem, methanolem a koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného v poměru 50:30:3 a poté stejnými rozpouštědly v poměru 50:30:10. Dostane se látka, která se poté podrobí \ velmi rychlé chromatografii na silikagelu LiChroprep RP-8 za použití gradientově eluce, od vody k acetonitrilu a k methanolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se izoluje jako amorfní tuhá látka (31P-NMR spektrum = 0,324 ppm,
22a
/ f ·.· di·· teplota táni = 190 °C (rozklad), [ajD 25 = -10,34 c (c = 1,0, v methanolu) ) .
Podle způsobu popsaného výše a za použití ekvivalentního množství D-karnitinu na místo L-karnitinu se dosáhne D-karnitinové formy (to znamená S enantiomeru) sloučeniny pojmenované v nadpise (33P'-NMR spektrum - 0,286 ppm, teplota tání = přibližně 195 C (rozklad), [a)D 25 = +10,92 ° (c = 0,97, v methanolu)).
N,N-Diethylkaroxamidylmethylester (3^P-NMR spektrum = 0,091 ppm, teplota táni - 60 °C (měknutí)) a pivaloyloxymethylester (31P-NMR spektrum = 0,081 ppm, teplota tání = 139 °C (rozklad)) jako prekurzory léčiva sloučeniny pojmenované v nadpise se mohou vyrobit reakcí titulní sloučeniny s N,N-diethyl-2-chloracetamidem v ethanolu a triethylaminu nebo náhradou tetrafluorborátové soli L-karinitinu tetrafluorborátovou solí pivaloyloxymethylesteru L-karnitinu při reakci uvedené výše.
Výchozí sloučenina se získá takto:
;'í.
Roztokem 46,8 ml chloridu fosforitého (sloučeniny vzorce V) ve 200 ml bezvodého etheru a 93,4 ml bezvodého toluenu se probublává po dobu 5 minut suchý dusík. Dusík se také probublává roztokem 20 g 1-tetradekanolu (sloučeniny IV) ve 200 ml bezvodého etheru po dobu 5 minut. Alkoholický roztok se přikape k roztoku chloridu fosforitého za míchání během 20 minut a vzniklá směs se poté míchá další 2 hodiny. Rozpouštědla se oddestilují a dostane se dichlortetradecv1fosfit, jako čirá bezbarvá kapalina.
Příklad 2 ( R )-3-Karboxy-N,N,N-trimethyl-2-[/hydroxy(tetradecyloxy ) 24 fosfinyl/oxy]-1-propanaminiumhydroxid, vnitřní sůl (sloučenina obecného vzorce I: jako pro příklad 1) (varianta a) způsobu, bez tetrafluorborátu, s oxidací a hyk drolýzou)
Surový olej, získaný jak je popsáno dále, se rozpustí v 1,25 litru tetrahydrofuranu a přidá se 75,5 g L-karnitinu, přičemž se udržuje vnitřní teplota v rozmezí od 25 do 30 ’C. Vzniklá suspenze se míchá po dobu 5 minut a poté se přidá během 40 minut roztok 231 ml 2,4,6-kollidinu v 1,25 litru tetrahydrofuranu, za udržování vnitřní teploty od 25 do 30 ’C. Výsledná bílá suspenze se ochladí na teplotu 22 až 23 °C a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se 750 ml vody deionizované pro provozní účely během 10 minut, přičemž se udržuje vnitřní teplota 5 až 10 'C. Ve třech stejné velkých dílech po 41,7 g se během 30 minut přidá celkem 125 g jodistanu sodného v 10 minutových intervalech, přičemž se udržuje vnitřní teplota 10 až 15 ’C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 22 až 23 °C a míchá se dalších 90 minut. Směs se potom ochladí na teplotu 0 až 5 °C a během 30 minut se přidá 250 g thiosiranu sodného rozpuštěného v 500 ml vody deionizované pro provozní účely, přičemž se udržuje vnitřní teplota 5 až 10 “C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 22 až 23 °C a míchá se po dobu 30 minut. Po oddělení tuhé látky filtrací se filtrát odpařuje za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě 45 až 50 °C, dokud se nezíská 2,25 litrů rozpouštědla.
Získaná surová směs se přenese do pětilitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, která je vybavena mechanickým míchadlem, teploměrem, přikapávací nálevkou a chladící lázní, a zředí se 45 g uhličitanu sodného rozpuštěného ve 350 ml vody deicnizované.pro provozní účely během.20 minut, přičemž se udržuje vnitřní teplota v rozmezí od 22 do 23 °C. Poté co je přidávání ukončeno, přidají se 2,0 litry ethylacetátu a dvoufázová směs se míchá po dobu 30 minut za udržování vnitřní teploty
od 22 do 23 C. Vrstvy se oddělí a organická fáze se odloží.
Vodná fáze se ochladí na teplotu 0 až 5 “C a během 30 minut se k této vrstvě přidá 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, při udržováni vnitřní teploty 5 až 10 °C. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu 22 až 23 ’C a dostane se 2,3 litrů vodného roztoku surové sloučeniny, která je pojmenována v nadpise.
K surovému produktu se přidá 400 g reverzní fáze silikagelu (C-8) a výsledná suspenze se míchá po dobu 45 minut. Získaný gel se zachytí při odsáváni filtrací v nálevce o objemu 3 litrů, opatřené skleněným filtrem. Filtrát se dvakrát zpracuje s 400 g a poté s 200 g reverzní fáze silikagelu. Gelové frakce se smíchají dohromady a eluují vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií za odsávání při použiti vody, dokud vodivost filtrátu nedosáhne hodnoty menší než 100 pS/cm. Poté následuje zpracování s 7,5 litry absolutního ethanolu. Prvních 0,82 litru rozpouštědla, zachyceného po zrněné k eluci etanolem, se odloží. Následujících 5.,9 litrů rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku (3325 až 3990 Pa) při teplotě 40 až 45 CC, dokud se nezachytí 5,5 litrů rozpouštědla. Výsledná hustá suspenze se přenese pomocí 400 ml absolutního ethanolu do pětilitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, která je vybavena mechanickým míchadlem, teploměrem, přikapavaci nálevkou a vyhřívacím pláštěm, a poté zahřeje na teplotu 55 až 60 °C. Ziská se 1 litr roztoku, ke kterému se přidá 1,8 litru tetrahydrofuránu během 30 minut, za udržování vnitřní teploty od 50 do 55 °C. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu 22 až 23 CC během 2 hodin a míchá se další 1.hodinu. Tuhé látky se zachytí filtrací při odsávání a:promyjí třemi podíly vždy 100 ml tetrahydrofuránu. Tuhý podíl se přenese do dvoulitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem a přidá se 475 ml 95% ethanolu. Suspenze se ohřeje na teplotu 50 až 55 CC a výsledný roztok se filtruje za odsávání do pětilitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, která je vybavena vyhřívacim pláštěm, teploměrem, mechanickým míchadlem a překapávaci nálevkou. Tento roztok se ohřeje na teplotu 50 až 55 °C a během 30 minut se přidá 1,25 litru tetrahydrofuranu, přičemž se vnitřní teplota udržuje na úrovni 50 až 55 ‘C.
Směs se .ochladí na 22 až 23 'C během 2,0 hodin a.míchá po \ dobu další 1,0 hodiny. Vzniklé pevné látky se odfiltrují při odsávání a promyjí celkem 300 ml tetrahydrofuranu ve třech stejně velkých dílech vždy o objemu 100 ml, a poté promyjí 150 ml acetonu. Tuhé látky se poté suší za teploty 45 až 50 °C při tlaku 3325 až 3990 Pa během přibližně 16 hodin, dokud hmotnost není konstantní. Tak se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise.
Podle jiného provedení se výše popsané čistění může také provádět za použití neionogenní polymerní pryskyřice Amberlite XAD-4 jako adsorbentu, na místo nákladné reverzní fáze silikagelu (C-8), zpracováním 1,5 kg AMberlite XAD-4 s roztokem surové látky uvedeným výše za použiti stejného způsobu, jako je popsán pro reverzní fázi silikagelu (C-8). Eluování se provádí vodou, poté se 7,5 litry absolutního ethanolu, přičemž se ziská 5,9 litrů roztoku obsahujícího požadovanou sloučeninu. Odpařením 5,5 litrů ethanolu z výsledného roztoku se dostane suspenze, která se rozpustí v dalších 400 ml ethanolu při zahřátí na teplotu 55 až 60 ’C. Dostane se tak 1 litr roztoku. Čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise se vysráží z tohoto roztoku přidáním 1,8 litru tetrahydrofuranu a poté vysuší (31P-NMR spektrum = 0,324 ppm, teplota tání -= 190 °C (rozklad), [a] = -10,34 ° (c - 1,0, v methanolu)).
Výchozí látka se získá takto:
Do pětilitrov.é čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem, překapávaci <>A· nálevkou, sušící trubicí a chladící lázní, se vnese 153 ml chloridu fosforitého a 625 ml heptanu. Do baňky se během 50 až 55 minut zavede 125 g 1-tetradekanolu rozpuštěného v 625 ml heptanu za udržování vnitřní teploty 23 až 25 ’C. Tato reakčni směs se míchá po dobu 45 minut a poté odpařuje za teploty 40 až 45 °C při sníženém tlaku 3325 až 3990 Pa, dokud se neodstraní 1,2 litru rozpouštědla. Dichlortetradecylfosfit se dostane ve formě surového oleje.
Příklad 3 (R)-3-Karboxy-N, N,N-trimethy1-2-[/hydroxy(tetradecyloxy ) fosfinothioyl/oxy]-l-propanaminiumhydroxid, vnitřní sůl (sloučenina obecného vzorce I, X1 = S, X2 = 0, R2 = Rg = R4 = methyl, R isomer, R·^ = tetradecyl) (varianta a) způsobu s thiolací a hydrolýzou)
K roztoku 7,8 g tetrafluorborátové soli L-karnitinu a 11,2 g kollidinu ve 100 ml acetonitrilu se přidá 14,7 g dichlortetračLecylfosfitu v 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut a poté se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí ve směsi 400 ml pyridinu a 20 ml vody, která byla nasycena plynným dusíkem a míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti po dobu 30 minut. Poté se k reakční směsi přidá 7,4 g síry a směs se míchá dalším 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo nejprve použije směs methylenchloridu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 50:30:3 a poté směs stejných rozpouštědel v poměru 50:30:5. Dostane se diastereomerní směs požadované sloučeniny. Další nízkotlaká chromatografie za použití směsi hexanu, isopropanolu, vody a isopropylaminu v poměru 300:400:60:72
poskytne surový isomer A a isomer B. Jednotlivé isomery se dále čisti velmi rychlou chromatografii na silikagelu při eluováni rozpouštédlovým systémem, tvořeným směsí methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného v poměru 50:30:3 a potom stejným rozpouštédlovým systémem s poměrem 50:30:6. Dalšího vyčištěni \ se dosáhne velmi rychlou chromatografií na silikagelu LiChroprep RP-8, při eluováni nejprve vodou a- poté ethanolem. Dostanou se čisté jednotlivé diastereomery ve formě amorfní tuhé látky.
Isomer A: 31P-NMR spektrum = 57,5 ppm, [a]D 25 = -21,3 0 (c = 1,0, v methanolu), isomer B: 33-P-NMR spektrum = 58,2 ppm, [a]D 25 = -14,8 ’ (c = 1,0, v methanolu).
Příklad 4 (R )-3-Karboxy-N, N, N-trimethyl-2- [ /merkapto (tetradecyloxy ) fosfinothioyl/oxy]-l-propanaminiumhydroxid, vnitřní sůl (sloučenina obecného vzorce I: Xg = X2 = S, R2 = Rg = R4 = methyl, R isomer, Rg = tetradecyl) (varianta a) způsobu s thiolací a thiolýzou)
K roztoku 1,2 g tetrafluorborátové soli L-karnitinu a 1,7 g kollidinu v 10 ml acetonitrilu se přidá 5,7 g dichlortetradecylfosfitu v 15 ml acetonitrilu. Reakčni směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a poté se směsí probublává plynný sirovodík po dobu 5 minut. Reakční směs se poté michá za teploty místnosti po dobu dalších 15 minut a potom se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí v 50 ml pyridinu a přidá 1 ml.vody a 1,1 g siry a směs se michá za teploty místnosti po dobu 17 hodin. Reakční směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se
podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu při eluováni rozpouštědlovým systémem tvořeným směsí methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného v poměru 50:30:5 a poté eluováním stejným rozpouštědlovým systémem s poměrem 50:30:5. Poté se provede velmi rychlá chromatografie na silikagelu LiChroprep RP-8 při eluování nejprve vodou a poté methanolem. Získá se sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří amorfní tuhá látka (3^P-NITR spektrum = 115,57 ppm, teplota tání 178 °C (rozklad ) ) .
Příklad 5 (R)-3-Karboxy-N,N,N-trimethy1-2-[/hydroxy((2-propenyloxy) tetradecyloxy)fosf inyl/oxy]-1-propanaminiumhydroxid, vnitřní sůl (sloučenina obecného vzorce I: Xy = ^2 = R2 = R3 = R4 = methyl, R isomer, R1 = tetradecyl, forma prekurzoru léčiva jako allyl-orthoester s fosfátovou částí) (varianta a) způsobu s oxidací a hydrolýzou)
K roztoku 2,0 g tetrafluorborátové soli L-karnitinu ve 32 ml acetonitrilu á; 0·, 2 ml kollidinu se přidá 3,8 g dichlortetradecylfosfitu a reakční směs se míchá za teploty mi přidá 2,7 ml allylalkoholu a vzniklý roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi se poté přidá roztok 2,6 g jodistinu sodného v 10,0 ml vody a vzniklá reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Směs se poté filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte), filtrační koláč se potom promyje methanolem a filtrát odpaří za sníženého tlaku na bílou olejovitou tuhou· látku. Tato látka se podrobí velmi rychlé chromatografi i za.použití elučního systému tvořeného směsí chloroformu, methanolu a -koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného v poměru 50:10:0,5 a poté za použití stejného elučního systému s poměrem rozpouštědel 50:30:3. Sul hydroxidu amonného se poté podrobí velmi rychlé chromatografii na reverzní fázi podobné ucpávce (reverse phase plug LiChroprep RP-8), čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise ve formě bělavé tuhé látky (P-NMR spektrum - -1,280 ppm, -1,315 ppm, teplota tání asi 100 eC \ (měknutí) ) .
Příklad 6 (R) -N, N, N-Trimethy 1-4-oxo-4-/ ( 2-propeny 1) oxy/- 2- [ /hydroxy(tetradecyloxy) fosfinyl/oxy j -l-butanaminiumhydroxid, vnitřní sůl (sloučenina obecného vzorce 1; X^ = X9 - 0, R2 = R3 = R4 methyl, R isomer, R-^ = tetradecyl, allylester s karboxylovou skupinou) (varianta a) způsobu s oxidaci a hydrolýzou)
Způsobem analogickým jako v příkladě 1 s tim rozdílem, že se nahradí tetrafluorborátová sůl L-karnitinu tetrafluor-borátovou solí allylesteru L-karnitinu, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise, která je ve formě amorfní tuhé látky. (3^P-NMR spektrum = 0,108 ppm).
Přiklad 7 (R) -3-Karboxy-N , N, N-trimethy 1-2- [ /hydroxy - ( N-etyl-N-hepty 1hexamidyl-6-oxy)fosfinyl/oxy]-1-propanaminiumhydroxid, vnitřní sůl (sloučenina obecného vzorce I: X^ -- X2 = O, R2 ~ R3 - R4 ~ methyl, R isomer, R-^ = R5-Y-R6-, kde R5 = heptyl, R6' = pentamethylen a Y = -N(C2H5)CO-) (varianta b) způsobu s.oxidaci a. hydrolýzou)
Roztok 1,0 g N-heptyl-N-ethyl-(6-hydroxy)hexanamidu (sloučeniny vzorce IV) ve 4,0 ml tetrahydrofuranu se injekční stříkačkou přidá k surové látce (sloučenině obecného vzorce II1), získané jak je popsáno dále, a reakční směs se míchá za teploty ledové vody po dobu 2 hodin. K této směsi se přidá roztok 0,83 g jodistanu sodného ve 3 ml vody, poté se reakční smés míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin a nakonec se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se podrobí velmi rychlé chromatografii při eluováni nejprve směsí methylenchloridu, methanolu a chloridu amonného v poměru 50:30:3 a poté, po odfiltrování nepolárních nečistot, stejnou směsi s poměrem 50:30:10. Izolovaná vnitřní sůl hydroxidu amonného se poté podrobí velmi rychlé chromatografii na reverzní fázi (šilikagel LiChroprep RP-8), čímž se získá sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako světle žlutá tuhá látka (31P-NMR spektrum = -0,046 ppm, teplota tání 175 C (rozklad ) ) .
Výchozí sloučenina obecného vzorce II1 se získá takto:
Roztok o-bsahující 1,45 g tetrafluorborátové soli L-karnitinu a 2,05 ml kollidinu ve 20 ml acetonitrilu se ochladí na teplotu -40 CC a injekční stříkačkou se zavede 0,34 ml chloridu fosforitého. Reakční směs se míchá za teploty -40 “C po dobu 10 minut a poté za teploty ledové vody po dobu 2 hodin. Surová reakčni směs se použije bez dalšího čistění.
Výchozí sloučenina obecného vzorce IV se dostane takto:
K roztoku 5,0 g 1-amino’neptanu ve 150 ml methylenchloridu se přidá 10,9 ml třiethylaminu a potom 2,79 ml acetylchloridu. Reakčni směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin a poté odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozdělí mezi ethylacetát a 2-normální vodnou kyselinu chlorovodikou a po odděleni vrstev se organická vrstva promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření se dostane N-heptylacetamid ve fortiě čiré kapaliny.
Směs roztoku 5,5 g N-heptylacetamidu ve 150 ml diethyletheru a 3,99 g lithiumaluminiumhydridu se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom zpracuje s vodným roztokem hydroxidu sodného Fieserovou metodou, poté se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se tak N-hepty1-N-ethylamin.
K roztoku 3,2 g N-heptyl-N-ethylaminu v 96 ml methylenchloridu se přidá 5,7 ml triethylaminu a poté 3,63 ml monomethylesteru monochloridu kyseliny hexandiové. Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin a po odpaření za sníženého tlaku se získaný odparek rozdělí mezi ethylacetát a 2-normálni vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem'hořečnatým. Po filtraci a odpaření za sníženého tlaku se odparek zpracuje velmi rychlou chromatografií na normální fázi silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v ppoměru 3:1, čímž se dojde k methylesteru kyseliny N-heptyl-N-ethyladipamové.
Směs roztoku 3,1 g methylesteru kyseliny N-hetpyl-N-ethyladipamové ve 40 ml terč.-butanolu a 800 mg natriumborhydridu se vaří pod zpětným chladičem a poté se přikape·' 7,8 ml methanolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu..18 hodin a poté se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Po odděle .. se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný
odparek se podrobí velmi rychlé chromatografií na normální fázi silikagelu při eluováni směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Tak se dostane N-heptyl-N-ethy1-(6-hydroxy)hexanamid.
Přiklad 3 (R) -3-Karboxy-N , N, N-trimethy1-2- [ /hydroxy- (8- ( 2-aminof enoxy) oktyloxy) fosf inyl/oxy ]-l-propanaminiumhydroxid , vnitřní sůl (sloučenina obecného vzorce I: = X2 - 0, R2 = R3 = R4 methyl, R isomer, R1= R7-Z~Rg-, kde R7 = 2-aminof eny 1, Z = -O- a Rg=oktamethylen) (varianta c) způsobu, redukce)
Roztok 490 mg sloučeniny z příkladu 68 v 5 ml vody a 490 mg 10% palladia na uhlí se vnese do vhodné baňky pod plynným vodíkem a míchá pod vrstvou obsahující vodík po dobu 2 dnů. Reakční směs se zavede na sloupec silikagelu LiChroprep RP-8 a eluuje postupně vodou, acetonitri 1em a methanolem. Erodukt eluovaný v methanolu se odpaří, čímž s dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise (31P-NMR spektrum = 0,381 ppm, [a)D 25 = -10,07 c (c = 1, v methanolu)).
'-•f:
íle uvedené sloučeniny podle tohoto vynálezu (obecného vzorce I) se získají analogickým způsobem z odpoví.ijicích výchozích látek.
| r-. | r--. z--- | r-. | ||||||||||||||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | Ί3 | |||||||
| to | (0 | to | tú | to | to | to | t0 | to | to | (0 | K3 | |||||||
| r—l | r—1 | ι—1 | r—l | r—l | 1—1 | r—1 | r—l | r—l | r—l | r—l | ||||||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||
| N | N | o | N | N | N | N | N | N | N | N | N | |||||||
| O | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | O | 0 | 0 | |||||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | t | t | P | |||||||
| - | •P_x· | P_^r | v_^· | |||||||||||||||
| •Φ | ||||||||||||||||||
| X | u | u | u | o | u | u | u | u | u | u | u | O | ||||||
| u | O | β | o | o | o | O | β | β | β | C | e | © | ||||||
| -H | ||||||||||||||||||
| X | o | o | o | o | o | o | o | o | in | in | LD | |||||||
| ω | σ | cn | cn | σ | σ | cn | cn | cn | cn | cn | kco | CO | ||||||
| -H | H | H | rd | i—( | H | H | rH | rH | rH | cH | H | |||||||
| tl | ||||||||||||||||||
| 0) | >1 | |||||||||||||||||
| X | X | |||||||||||||||||
| X | O | *» | *. | *» | *. | *» | «·. | *. | ·» | «» | *» | *» | ||||||
| f0 | c | ε | ε | s | ε | ε | ε | s | ε | ε | ε | ε | ε | ε | ε | g | ||
| t | X | a | a | CL. | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | Λ | ||
| <T3 | O | a | a | Cb | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | O. | ||
| X! | X | |||||||||||||||||
| O | oo | ω | in | σ | O | N· | LP | N* | (N | to | 'S· | O | CN | |||||
| σ | σ | rH | LC) | X | > | O | to | O | Ό | σ | N* | ID | ||||||
| o | o | o | H | O | o | o | O | r—l | o | O | O | ÍN | O | O | ||||
| s. | »» | Ί. | h. | Si | *. | •w | «» | *. | ||||||||||
| o | o | O | O | o | o | o | o | o | o | co | o | o | o | O | ||||
| Φ | 1 Ή | q | ||||||||||||||||
| 1 | •H | •X | X | t—l | ÍN | |||||||||||||
| to | a | to | r—l | r—t | rH | rH | r—l | r-l | N· | N- | Ν' | N· | xf | N* | ||||
| c | 0 | r-l | r—l | cH | r—l | r-l | r—l | r—l | r—l | rH | r4 | |||||||
| < | rd | X 1 | X | |||||||||||||||
| f | I O | |||||||||||||||||
| Ή | (0 | V) | ||||||||||||||||
| t | X | <3 | .— | ,—' | r— | .—. | r— | r—.. | . | r—- | r—· | r—P. | ||||||
| (0 | c | Λ | 0 | (0 | (0 | íU | Π3 | 10 | to | to | (0 | (0 | f3 | (0 | (0 | (0 | í\5 | d |
| > | 10 | X | ||||||||||||||||
| 1 o | X | |||||||||||||||||
| V) | Φ | Pí | X | tí | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||
| H | ε | |||||||||||||||||
| ci | ci | CO | CD | o | σ | o | o | Cl | Cl | Cl | o | Cl | co | co | ||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||
| & | O | o | O | O | O | o | u | υ | O | O | O | υ | U | O | u | |||
| m | σ | co | co | Cl | σ | o | Cl | Cl | Cl | Cl | n | Cl | co | co | ||||
| CO | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||
| P$- | O | O | O | υ | O | u | u | U | O | u | O | u | O | O | u | |||
| ci | Cl | co | CO | Cl | r> | n | Cl | Cl | o | o | o | Cl | co | co | ||||
| CN | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||
| X | u | u | O | O | O | o | u | u | O | o | O | o | U | a | u | |||
| r“! | ||||||||||||||||||
| >r | o | |||||||||||||||||
| c | c | |||||||||||||||||
| o | ||||||||||||||||||
| c | >1 | |||||||||||||||||
| X | ||||||||||||||||||
| >1 | 0 | |||||||||||||||||
| X | r—l | |||||||||||||||||
| O | >. | |||||||||||||||||
| rH | r“H | X | ||||||||||||||||
| rH | >, | q | ||||||||||||||||
| r-i | X | X | X | |||||||||||||||
| X | c* | r-1 | r—l | 0 | q | t | ||||||||||||
| q | 5 | >1 | r-l | rp | ÍP | X | i—1 | φ | o | |||||||||
| φ | 0 | r-l | υ | >Ί | >! | 1-1 | X | .-Η | >. | a | q | |||||||
| υ | φ | 1—1 | >1 | φ | X | X | >1 | X | >1 | X | r— | rH | ||||||
| φ | X | >1 | X | X | Φ | X | U | Φ | X | q | >1 | |||||||
| X | iO | C | q | o | X | 0 | Φ | ΪΡ | X | φ | X | -H | ||||||
| to | X | ♦<—( | -? | X | >! | op | X | X | Φ | a | O | |||||||
| i—i | X | X | υ | >1 | >, | X | X | >, | 0 | ε | řp | i—1 | -P | |||||
| s | X | GJ | φ | X | X | o | o | X | r-l | ♦H | X | >p | ||||||
| i—1 | υ | φ | X | X | 0 | 0 | i—i | f—l | o· | >1 | Ό | o | υ | |||||
| >1 | φ | X | 1 | t0 | r—1 | X | s | >r | a | υ | 1 | r~í | φ | |||||
| υ | x | 1 | -~- | x | >1 | X | X | X | 0 | φ | co | >. | X | |||||
| φ . | (0 | N | X | C | Φ | a | c | X | X | X | 1 | •w | ||||||
| X | X | N | Φ | 0 | ε | φ | Φ | a | C | co | X | Cl | ||||||
| •H | c | — | 1 | X | £ | 1 | X | a | 1 | 0 | V_^r | 0 | S_r | |||||
| rH | X | φ | 1 | H | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||
| & | X | a | <—1 | Γ'- | rT | rH | to | oo | (—1 | ÍN | cn | LP | LP | cn | ||||
| ÍN | ||||||||||||||||||
| X | O | o | o | o | O | O | o | o | O | O | O | O | o | o | O | |||
| rH | ||||||||||||||||||
| X | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | O | o | o | O | |||
| 1 | X | |||||||||||||||||
| 'rH | (0 | U) | ||||||||||||||||
| •X | r—l | 'r~i | σ | o | rH | ÍN | rr | ID | to | r- | co | σ | o | (—/ | ÍN | co |
Ό
Pří- Iso- Var i- Ana- Charakteristické klad mer anta logie hodnoty áís. ΧΊ X9 R-, R, R7 Rd způso-k přío Ό ú f—H p
| z—.. | z— | .—. | z-^ | z—X | z_>. | z—- z—s. | z—v | z—X | ÍÚ | ||||||
| TJ | T5 | X | Ό | TJ | X | X | X | TJ | X | X | TJ | X | TJ | TJ | r-4 |
| řÚ | (0 | fO | Π3 | Ú | fO | Ú | rO | ÍÚ | O | ÍÚ | <TJ | P | |||
| r~4 | Γ—1 | i—1 | r—i | ř“H | r-4 | 1—1 | r—{ | <—i | r—1 | r-4 | rH | (—1 | r—4 | r~H | N |
| X | X | p | X | X | X | X | p | X | P | P | X | P | X | X | O |
| rQ | rQ | N | N | 63 | N | N | N | N | N | N | N | N | bj | N | J-l |
| 0 | 0 | 0 | 0 | o | 0 | 0 | O | 0 | O | O | 0 | 0 | 0 | O | —- |
| P | P | J-l | ía | u | J-l | J-l | J-l | u | 5-i | u | J-l | J4 | |||
| --- | p_x | —' | u | ||||||||||||
| υ | o | U | u | O | o | u | u | U | o | O | o | o | O | o | |
| c | 0 | 0 | 0 | 0 | o | 0 | 0 | 0 | c | ° | c | ° | 0 | o D- | |
| LfO | Γ | Γ | ID | CO | r- | Γ- | o | U0 | in | LO | co | o | I-I | ||
| Ch | Ch | Ch | CO | Ch | Ch | tr | Ch | o | tO | to | to | > J | co | 1 | |
| r~4 | rH | r-4 | cH | r-4 | f—4 | H | r-4 | r“4 | r*4 | rH | «—4 | r-4 | «—1 | f—1 | ID |
AD
| ε | £ | ε | £ | £ | £ | £ | £ | ε | ε | £ | £ | £ | ε | £ | ε | ε |
| o. | P- | a | Cb | íX | ÍX | ÍX | ÍX | a | a | ÍX | ÍX | ÍX | a | ÍX | a | a |
| o. | a | a | řX | ÍX | ÍX | ÍX | ÍX | a | a | ÍX | ÍX | ÍX | a | ÍX | a | a |
| (—1 | co | DO | o | co | co | co | AD | DO | to | co | to | ad | OJ | AD | Dl | |
| o | co | r-4 | CO | uo | > | co | ID | r-4 | co | c- | 03 | O | co | AD | AD | |
| o | CJ | O | CJ | OJ | o | OJ | OJ | r~4 | CO | O | o | CO | rH | co | r-4 | r—4 |
| - | S. | *. | •H- | ·* | X | * | ·* | *. | ·«. | - | - | *» | ||||
| o | o | O | O | O | o | o | o | r-4 | o | O | o | O | O | o | rH | O |
I i I <n n- ld
| c-4 | <3· | *3* cH | r-4 | 03 | 03 | 03 | OJ | 03 | OJ | 03 | OJ | ||||
| 03 | 03 | OJ | OJ | 03 | 03 | CO | CO | CO | co | CO | CO | CO | co |
| -—. | z—X | .—. | - | .—· | .—. | Z--x | .—. | .—' | '—' | z— | Z—·> | ----- | z—X | z-s. | |||
| ÍÚ | ίΰ | (ti | ÍÚ | ÍÚ | ÍÚ | Π3 | CO | Ú | ú | Ú | (0 | ú | Ú | ftJ | íO | Ú | |
| X | X | X | K | K | X | X | X | X | X | X | fX | X | X | X | X | X | |
| cd | co | cd | n | n | n | co | CD | CD | CD | CD | co | CD | CD | co | co | CD | |
| X | X | X | K | P | X | »~a | X | X | X | -r* | X | X | X | X | X | X | |
| u | O | u | U | u | u | O | u | u. | u | O | U | υ | o | u | O | u | |
| cd | co | cd | n | n | m | co | CD | CD | CD | CD | co | CD | CD | co | co | CD | |
| X | X | X | X | X | X | T* | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| O | u | u | U | u | u | O | O | u | U | o | O | u | O | υ | O | u | |
| cd | co | n | n | cn | CD | co | CD | CD | CD | CD | co | CD | CD | co | co | CD | |
| X | X | ►-a | X | X | X | X | X | X | X | X | .-a | X | X | ||||
| u | u | u | u | O | U | O | u | u | υ | u | O | υ | u | U | O | u | |
| rH | |||||||||||||||||
| r-4 | >, | <—( | |||||||||||||||
| rH | P | >, | |||||||||||||||
| >Λ | c | a | P | ||||||||||||||
| .P | 0 | φ | ř— | ||||||||||||||
| p | £ | X | Φ | r~4 | |||||||||||||
| n | a | >, | |||||||||||||||
| >3 | >, | P | |||||||||||||||
| >, | X | X | >. | P | I | i—C | |||||||||||
| X | o | 0 | X | o | '—' | >1 | 1-{ | r—1 | r—1 | r-4 | γΉ | ||||||
| 0 | i—I | rH | 0 | >. | P | >. | >, | Í>1 | >1 | P | |||||||
| r—4 | rH | >1 | 1-1 | >1 | X | a | X | P | D | P | P | >1 | |||||
| |—4 | i—! | >, | P | P | X | 0 | φ | Φ | .v | 0 | P | P | P | ||||
| 4-> | >. | >! | X | c | a | c | o | X | X | O | q | o | o | a | |||
| c | X | -P | Φ | Φ | φ | 0 | i—4 | P | .—. | ---- | .—- | —' | -—. | ω | |||
| Φ | Φ | P | JZ | a | X | c | Φ | :>i | >1 | >! | X | ||||||
| a | X | X! | •—. | .—. | P | ε | X | X | X | X | X | X | — | ||||
| .—. | —. | 1-1 | r—i | r—4 | i—1 | c | J-l | I-1 | o | o | o | O | o | o | |||
| >. | >1 | >, | >1 | >. | 5n | Φ | O | c | q | q | q | D | q | X | |||
| X | X | X | X | X | X | X | a | Ú | rH | P | Φ | ω | φ | ω | Φ | φ | o |
| 0 | O | o | P | P | P | P | rH | r“4 | a | P | P | P | P | P | P | rH | |
| r—4 | r*4 | r-í | Φ | Φ | Φ | Φ | >1 | 4-4 | P | φ | J-l | J-l | P | q | 5-i | J-l | >, |
| >A | ε | ε | ε | ε | X | Ή | P | X | O | o | 0 | o | 0 | o | P | ||
| c | p | u. · | 1 | 1 | 1 | 1 | P | í-l | 0 | >, | 1-1 | 1-{ | 1-i | Γ—1 | r—4 | P | P |
| o | P | -. Φ | DJ | Dl | D) | D) | Φ | -P | \ | X | X | X | r* | X | X | X | cú |
| q | . o- ’ | 'TJ | —- | —- | ε | '—- | >1 | o | υ | υ | υ | υ | υ | υ | q | ||
| 1 ' | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | X | q | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Dl | Dl | O) | Dl | DO | DO | DO | (D | 0 | CJ | < | D* | sř | DT | Dl | CD | {—( | |
| 1 | 1 | \ | | | | \ i | \ 1 | i | c η i | P | | I | 1 | t | I | 1 | 1 | I | ||
| l tO | 1 to | I •tr | 1 CO | 1 σ> | i | 1 ID | 1 CO | 1 CO | P | ί | i | 1 X | 1 co | 1 X | co | co | l |
| LíO | tO | r- | co | oo | o | i—{ | CJ | co | xT | LíO | to | C- | CO | Ch | O | |
| CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | Γ’'1 | m | Cp- | r^\ |
| π3 rd | Ρ | Ρ | ζ*Χ» Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ό | Ό | PS | PS | Ρ | Ρ | |||||||||
| Ρ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Π3 | Φ | řú | fO | Φ | φ | Φ | |||||||||
| d | rd | Γ—{ | rd | ι—I | rd | rd | rd | r-d | rd | rd | rd | rd | |||||||||
| 0 | ρ | ρ | ρ | Ρ | Ρ | Ρ | P | P | P | P | Ρ | P | |||||||||
| ί-ι | Ν | d | d | d | d | d | d | N | u | NI | Ν | td | |||||||||
| X— | ο | 0 | ο | ο | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | o | ο | 0 | |||||||||
| Μ | J-I | Μ | Μ | Ρ | Ρ | P | P | P | Ρ | ||||||||||||
| U | Χ_ζ | χ—ζ | Χ—ζ | χ_ζ | Χ_ζ | Χ_Ζ | X^z | X_z | ___ | V--- | Χ_ζ> | Xv—z | |||||||||
| φ | 0 | X | |||||||||||||||||||
| Ρ | U | υ | υ | υ | U | U | o | u | u | υ | χ | υ | ο | u | |||||||
| υ | ιη· | 6 | β | 0 | 0 | 0 | 0 | o | 0 | 0 | 0 | 6 | ο | 6 | o | o | |||||
| •Η | ο> | rd | |||||||||||||||||||
| Ρ | rd | ιη | Cd | ο | Cd | ιη | ιη | o | σ | co | co | CO | co | rn | Cd | o | σ | ||||
| ω | 1 | οο | co | σι | Γ* | Γ' | C0 | cn | in | «3 | Lf) | o | co | X | σ | L OJ | Ό | ||||
| •Η | ο | rd | ι—I | ι—( | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | X | rd | rd | rd | X | X | ||||
| ρ | CO | 1 | rd | 1 | σ | ||||||||||||||||
| φ | >4 | rd | 1 | LO | I | o | 1 | ι | |||||||||||||
| Ρ | Ρ | CO | σ> | ||||||||||||||||||
| Ρ | 0 | χ | χ | X | X | χ | χ | X | X | X | X | X | X | Ρ | X | rd | X | χ | |||
| <0 | c | ε | ε | ε | ε | 8 | ε | ε | ε | ε | ε | ε | ε | ε | ε | ε | |||||
| Μ | τ? | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |||||
| Φ | 0 | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |||||
| Ρ | Ρ | ||||||||||||||||||||
| υ | Cd | ΓΊ | t-~ | CO | <3* | Ο | σ | σ | CO | rd | σ | rd | Ch | ΓΊ | |||||||
| Μ* | tn | ΓΊ | ΓΊ | rH | φ | kD | O | KO | o | co | LO | Cd | o | Cd | |||||||
| rd | rd | ΓΊ | rd | Cd | ο | (X | rd | Γ4 | CN | rd | Cd | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | |||||||
| χ | X | χ | χ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||
| ο | ο | ο | ο | rd 1 | ο | o | o | o | o | o | o | o | o | O | |||||||
| φ | 1 Ή | 3. | |||||||||||||||||||
| I | •Η | Μ | Ρ | ||||||||||||||||||
| (0 | en | a | Φ | Cd | <Ν | Cd | (X | Cd | Ch | Cd | Cd | (N | CN | CO | Cd | Cd | cd | cd | |||
| C | 0 | rd | η | ΓΊ | η | ΓΊ | ΓΊ | ο | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | n | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ||||
| < | rd | U. | rd | ||||||||||||||||||
| Ο | |||||||||||||||||||||
| d | Φ | W | |||||||||||||||||||
| Ρ | Ρ | •3 | ζ^ | ζ—χ | *—» | ΖΧ | Z—S | Z-X | z-X | ζ-χ | z-- | z~x | Z--S | z—X | z-- | z—X | z-- | ||||
| φ | G | a | ο | (0 | Φ | Φ | φ | G3 | Π3 | Φ | ra | Φ | (0 | o | Φ | (0 | Π3 | ra | |||
| > | ra | Ν | Ρ | ||||||||||||||||||
| 1 ο | Μ | ||||||||||||||||||||
| ω | Φ | Ρ | Ρ | ρ | ρ | Ρ | Ρ | P | P | P | P | P | P | P | P | P | |||||
| Η | ε | ||||||||||||||||||||
| γί | ΓΊ | ΓΊ | η | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | Π | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | |||||||
| Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ-. | P | P | P | P | P | P | K | X | X | |||||||
| Ά | υ | U | υ | ο | U | U | o | u | u | u | u | υ | u | u | u | ||||||
| ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | η | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | |||||||
| ΓΊ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | P | P | P | P | P | Ρ | P | Γρ | X | |||||||
| κ | υ | ο | υ | U | ο | υ | u | u | u | u | u | u | u | u | o | ||||||
| ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | ΓΊ | |||||||
| Cd | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | X | P | P | P | P | Ρ | P | P | |||||||
| Ρ | υ | ο | U | υ | υ | U | o | u | u | u | u | υ | u | o | u | ||||||
| rd | |||||||||||||||||||||
| -Ρ | rd | rd | |||||||||||||||||||
| Λ; | >4 | rd | >4 | ||||||||||||||||||
| rd | C | Ρ | rd | >4 | P | ||||||||||||||||
| >4 | -—' | 3 | rd | >4 | P | rd | rd | P | |||||||||||||
| Ρ | >4 | Ρ | >4 | P | P | rd | >4 | >4 | o | rd | |||||||||||
| I | Ρ | X | X | P | P | 0 | >4 | Ρ | P | z—- | >4 | ||||||||||
| rd | ο | ο | >4 | P | 0 | z-~x | P | Ρ | P | >4 | P | ||||||||||
| >4 | z—X | C | X | 0 | rd | z-X | >4 | P | ο | 0 | X | P | |||||||||
| Ρ | >4 | rd | φ | 0 | \ | >4 | >4 | X | 0 | ζ-Χ | z-X | o | o | ||||||||
| rd | Ρ | X | >4 | ρ | C | 0 | υ | X | 0 | z—X | >4 | >4 | G | z-X | |||||||
| >1 | φ | 0 | Ρ | rd | φ | •<d | φ | 0 | G | >4 | X | X | Φ | >4 | |||||||
| Ρ | ε | C | Ρ | >4 | Md | r*. | n | G | Φ | X | ο | o | P | X | |||||||
| a | β | φ | 0 | Ρ | r-x | P | Φ | Md | o | C | G | O | o | ||||||||
| φ | ο | <4-1 | ζ-χ | Ρ | >4 | z-x | >4 | <4d | c | φ | Φ | P | c | ||||||||
| Ρ | 3 | rd | rd | >4 | φ | X | rd | X | >< | O | Φ | Ρ | P | P | Φ | ||||||
| ζ-» | rd | >4 | >4 | X | ε | 0 | rd | 0 | X | rd | Od | rd | rd | •rd | Id | ||||||
| >1 | <+d | Ρ | Ρ | 0 | I | rd | G | G | 0 | P | 0 | >4 | >4 | c | rd | ||||||
| X | •Η | a | 3 | C | ΓΊ | >4 | Φ | Φ | P | υ | P | Ρ | P | 1 | >4 | ||||||
| ο | φ | Λ | φ | I | Ρ | Md | P | •H | P | Ρ | P | 4J | |||||||||
| γ—1 | Ρ | Ρ | 1 | Ρ | rd | <4-1 | G | O | S-i | •«d | φ | Φ | 1 | O | |||||||
| >1 | 1 | <-χ | • | •rd | >4 | Π3 | 0 | 0 | B | P | c | ε | ε | P | £ | ||||||
| Ρ | •Ή | >4 | υ | >4 | Ρ | C | rd | rd | •H | 1 | •*d | • <d | •H | o | •H | ||||||
| <4-1 | Ρ | X | Μ | G | Φ | 1 | P | P | PS | P5 | Ρ | P | 3 | P | |||||||
| π3 | 1 ' | 0 | Φ | Φ | υ | Cd | υ | υ | 1 | X | 1 | 1 | 1 | rd | 1 | ||||||
| G | LO | C | Ρ | <4-1 | φ | ·>— | 1 | 1 | ΙΩ | ΓΊ | ID | ΓΊ | Md | •sr | |||||||
| 1 | X | φ | 1 | 1 | ι | I | X | X | X | X | X | 1 | X | ||||||||
| Cd | ΓΊ | Md | v? | ΓΊ | x_z | '—Z· | ΓΊ | CN | Cd | cd | ΓΊ | ΓΊ | Cd | ||||||||
| χ—> | — | X— | X—.' | \ | \ | 1 | X^z | ___ | ___ | ___ | 4^_Z | ___ | ___ | ||||||||
| rd | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||
| ρ | Γ- | C0 | C0 | C0 | co | rd | co | co | co | co | co | co | co | ||||||||
| Cd | |||||||||||||||||||||
| X | ο | ο | ο | ο | ο | ο | o | o | o | o | o | ο | o | o | o | ||||||
| rd | |||||||||||||||||||||
| X | ο | ο | ο | ο | ο | ο | o | o | o | o | o | ο | o | o | o | ||||||
| 1 | Ρ | , | |||||||||||||||||||
| Ή | 03 | ιη | |||||||||||||||||||
| >L( | γΗ | * rd | 1-1 | Cd | ΓΊ | d* | ΙΓ) | <0 | r- | co | Ch | o | rd | cd | ΓΊ | LO | |||||
| LP | Λί | >ο | -η- | <7f | κ* | v. | •C-* | m | IC | tO | 'x ·.?- | 1 O | i r\ | ||||||||
| >>.;V/> | ,, νν κ | —.4 .' |
•φ
X
V) •Ή
Ρ
Φ 4α X X χ ο (0 C ρ τ5 (0 ο sz SZ ο
| TS | T! | tj | T3 | |||||||||||
| íj | (0 | Γ0 | rj | -— | ||||||||||
| r-f | r*H | 1-i | rH | TJ | ||||||||||
| ,X | ςχ | \x | X | ra | ||||||||||
| Γ0 | tO | N | N> | r—1 | ||||||||||
| 0 | o | 0 | 0 | ze | ||||||||||
| L | P | P | P | N | ||||||||||
| s_- | ____ | ' | a-- | O | ||||||||||
| P | ||||||||||||||
| u | u | u | <_> | '--- | ||||||||||
| c | 0 | c | c | |||||||||||
| - | A | C | A | o | ||||||||||
| c | -<· | vo | c | c | 0 | C | > | C | m | c | C | O | c | |
| Ch | > | X | vo | ΟΓ | ||||||||||
| co | rH | rri | tt | vr | to | o | r—i | ri' | «—{ | tn | Ch | O | r· | vo |
| Líh | 1 | 1 | <—{ | co | Ch | in | 1 | co | 1 | co | vo | vo | CO | |
| CO | *. | A. | *- | in | - | co | -· | ·* | o | rH | ||||
| Ch | Ch | Γ | Ch | vo | r- | co | > | Ch | vo | co | > | rH | X | |
| 1 | rH | r—{ | 1 | I | 1 | 1 | rO | 1 | rH | 1 | 1 | i | 1 | |
| £ | ε | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | ||||
| a | x | CL | Cl | CL | CL | CL | CL | CL | CL | |||||
| cl | a | cl | CL | CL | CL | CL | CL | CL | CL | CL | ||||
| Γ- | Ch | Ch | Ch | co | co | Líh | co | Líh | Líh | VO | ||||
| Ch | r—{ | <0 | ro | vo | fO | Ch | co | CO | CO | CO | ||||
| o | rH | cH | co | co | CO | co | CO | <—i | r-H | |||||
| s. | ·». | t. | *. | A | <. | A. | *. | «- | ||||||
| o | O | O | O | o | o | O | o | O | o | O |
CO ιη co ι
ι
CO ί
I
| 1 TO | Φ Ή cr | '/Η >P SX | TO TS TO |
| c | o | i-H | |
| < | Γ“Η | 42 í | 42 |
| 1 0 | |||
| P | (0 | w | |
| P | 4-) | •TO | |
| TO | C | SX | P |
| > | TO | t\J | X |
| 1 o | P | ||
| ω | φ | ||
| ρ | ε |
CO ίΧ
ΓΟ (X «—< QČ
IXJ
X
I TJ ‘ rH (Χ$ {/) ’λ-i Γ”( 'Ό
0-4 V ‘Ρ
| CJ | co | CJ | CO | co | c^ | CJ | co | CJ | CJ | CJ | CJ | |
| n | CO | ΓΡ | co | ÍO | co | n | fp | rp | fp | fp | rp | |
| TO | fj | TO | CO | fO | r0 | TO | TO | TO | TO | TO | TO | |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| ip | co | Cl | co | (O | co | (P | rp | fp | CP | CP | rp | |
| x | X | X | X | X | X | X | p- | »p | X | T | X | |
| o | u | U | U | CJ | CJ | . υ | O | U | U | U | a | |
| rp | ÍO | tp | co | co | ch | CP | rp | fp | fp | cp | fp | |
| X | X | P | X | [oj | X | Ύ- | X | X | X | X | ||
| 5 | CJ | U | U | u | U | ΰ | U | u | U | u | O | |
| fp | co | ΓΡ | co | (P | co | cp | fp | fp | fp | rp | fp | |
| X | X | X | X | X | X | T | X | X | T | a; | X | |
| o | CJ | O | CJ | u | O | u | u | υ | u | U | u | |
| __; | l-i | |||||||||||
| 4a | ||||||||||||
| P | X | |||||||||||
| rX | 1—1 | X | ||||||||||
| 0 | 4a | O | ||||||||||
| P | rH | X | rp | rP | ||||||||
| 4a | X | P | 4a | 4a | ||||||||
| P | P | X | rp | X | X | X | X | |||||
| 42 | 42 | 0 | >, | --^- | X | X | rp | 0 | ||||
| ip | r—{ | 0 | O | c | X | >A | o | o | 4a | c | ||
| >1 | 4a | .— | 1 | o | X | X | X | ω | ||||
| 4-) | P | >1 | 4a | 4A | P | o | 0 | 4a | 4a | X | P | |
| 42 | 42 | X | X | X | /—i | X | X | X | O | rH | ||
| 0 | O | 0 | 0 | 0 | >1 | PJ | O | O | -— | 4a | ||
| r—. | .— | c | c | X | r; | X | TO | c | p | 4a | X | |
| >1 | 4a | OJ | Φ | P | P | o | C | ω | δ | X | X | |
| X | X | P | Pl | OJ | ,P | ω | c | 1 | Pi | X | 0 | 0 |
| 0 | O | o | P | E | >1 | e | ω | CJ | P | P | c | E |
| c | c | P | 0 | P | X | P | X | 1 | o | 0 | ω | P |
| Φ | 0) | 44 | i-H | 0 | X | o | 4a | r-H | rH | P | 0 | |
| P | P | Ή | X | P | O | P | X | X | X | X | 1-i | O |
| 0 | o | c | υ | p | — | r-H | 0 | O | υ | υ | 4a | rP |
| P | P | •H | •Ή | Pl | >1 | Pl | X | Si | • rH | •I—i | γ- | P |
| 4-1 | P | 'TJ | Ό | • Ή | X | P | X | 0 | T5 | TJ | X | • Ό |
| * H | . · H | 1 | I | Cf | 0 | P | <υ | P | l | 1 | OJ | P |
| c < - | c | or | •P | r- | P | g | X | co | Líh | E | X | |
| i | 1 | *. | 1 | 5 | 1 | 1 | 1 | Ά | «» | I | 1 | |
| (O | co | CO | fO | Pl | CJ | P | CO | co | 0x3 | P | sr | |
| ' — | — | 1 | i | 1 | 1 | |||||||
| 1 ω | 1 co | 1 co | 1 co | 1 co | 1 co | 1 CO | 1 SX | 1 ω | 1 CO | t co | l co | |
| O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | o | O | |
| O | O | O | o | O | O | O | O | O | O | O | O | |
| vo | co | Ch | O | 1-{ | CJ | <p | •tr | in | VO | c- | ||
| in | m | ID | '.n , | 'Kr\ | vo | CO | co | VO | vo | VO | g? |
-(2-ni trof enoxy) oktyl CIL CH-, CH-, R a) 32 0,339 ppm,
ŠpKΌ ι
co p
•tu β
U •H β' ω
H β
0) β
(0 β
(0 β
υ >1
Ρ ο
C
Τ3
Ο β
I
| 1 (0 | 0) •H 0Ί | >β a | 3 T3 tO |
| c | 0 | i—i | |
| < | P | 42 1 | 42 |
| 1 | i o | ||
| P | to | w | |
| β | P | •3 | |
| (O | c | a | 3 |
| > | rO | t\3 | β |
| 1 0 | β | ||
| Cfl | tu | ||
| H | ε |
tř
Ctí η
Ctí
Ctí
Otí
X
X
| 1 Ή | Ό fO | W |
| ’Μ | rH | Ή |
| CL | -Sť | >n |
Ί3
Ό
| řO | fO | fO | 10 | |||||||||
| r—1 | rH | Ό | Ό | P | P | |||||||
| Λί | X | (0 | tO | β | β | |||||||
| N | ÍM | P | 1—1 | N | N | |||||||
| 0 | 0 | X | X | 0 | 0 | |||||||
| Ui | M | N | β | β | ||||||||
| «—- | 0 | 0 | ___ | ._. | ||||||||
| β | β | |||||||||||
| O | O | —- | — | U | o | |||||||
| o | 0 | 0 | o | |||||||||
| o | o | |||||||||||
| e | p | o | m | o | o | P | ID | |||||
| σ | σ> | co | β | |||||||||
| ID | β | P | cH | o | cm | P | P | |||||
| 00 | 1 | to | 1 | σ | Oč | 1 | . 1... | |||||
| * . | o | - | O | P | H | σ ' | p | |||||
| co | σ | co | Lf) | o- | β | |||||||
| 1 | P | 1 | i—1 | P | β | |||||||
| ·» | s | b> | »» | — | ||||||||
| ε | ε | ε | e | ε | ε | ε | ε | ε | ε | ε | ε | |
| a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| a | a | a | CJj | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| p | O | p | CM | r_q | > | Ό | i—1 | Ol | i—1 | o | ||
| to | tř | tř | CO | O | P | σ | CO | ρ | 00 | p | ||
| tř | p | r> | i—i | ID | o· | Ol | CM | β | oi | n | 03 | |
| b. | ·* | ·» | •b | «» | b. | b. | K. | |||||
| o | o | O | O | O | o | o | O | O | o | O | o |
to >
οι o3HH(-tHr-ι ρ ρ ρ ρ ρ η to >ο-ο· > γ- > > ρ»
| b | *—* | X—* | . | X—b | '—' | '—- | X—«b | x~b. | |||
| to | (0 | (O | (0 | (0 | (0 | ra | Íú | (0 | ro | rú | to |
| Ctí | β | tó | Ctí | Ctí | a | Ctí | Pí | β | β | β | β |
| O | P | P | P | P | P | P | ro | P | P | P | P |
| K | β | β | β | ‘τ’ | β | β | β | β | β | β | |
| o | o | O | o | o | O | O | O ' | o | O | o | O |
| P | P | P | P | P | P | P | ΓΊ | P | P | P | P |
| β | β | β | β | β | β | β | £ | β | β | β | β |
| t) | u | U | O | o | O | O | O | O | O | o | u |
| P | P | P | P | P | P | P | n | P | P | P | P |
| β | β | β | β | β | β | β | £ | β | β | β | β |
| O | O | U | O | O | O | o | O | O | O | O | u |
I—i >1 I
G tř \ 03 σι
I ο >,
C χ
| rH ' | (—( | 0 1 | ||||||||||||
| >1 | ι—i | >1 | rH | >1 | i—1 | G | >1 | |||||||
| X | K pl | a | β | ř—i | (U | 1 | X | |||||||
| 0 | 44 | 0 | a | r—I | C | β | β | >, | o | |||||
| G | 42 | β | 0 | X | Φ | 3 | β | Γ—i | >1 | X | r-1 | |||
| tu | 0 | a | β | β | a | β | 3 | >1 | X | 0 | ||||
| β | —- | —. | a | c | .—t | — | Λ | β | 0 | rH | β | |||
| >, | >, | >1 | x~b. | tu | β | >1 | 3 | Γ~} | >! | q | ||||
| X | X | X | >1 | a | X | X | >. | β | >t | β | tu | |||
| 0 | 0 | 0 | X | 0 | 0 | X | β | a 1 | ||||||
| β | G | G | o | >1 | c | G | 0 | >1 | G | 3 | ||||
| 44 | CU | (U | G | X | tu | (U | G | X | tu | a | P | |||
| <u | <4-1 | <4-í | tu | o | β | β | <U | 0 | a | 1 | 1 | |||
| B | β | >. | <4-1 | c | >4 | β | G | 1 | P | kl | ||||
| β | O | X | >1 | tu | X | X | >t | CU | P | 1 | o | |||
| 0 | r-S | 0 | X | β | 0 | 0 | X | β | 1 | β | f-H | β | r—l | |
| 3 | β | rH | 0 | >1 | rH | I—( | 0 | >1 | f—i | X | >t | β | >1 | |
| β | o | >. | rH | X | >1 | >t | β | X | >t | o | β | 0 | β | |
| <4-1 | •Η | β | >1 | o | β | β | >1 | 0 | β | β | 3 | •Η | 3 | |
| •H | T3 | G | • X | β | G | G | X | β | β | β | β | TJ 1 | β | |
| β | I | - <U | tu | 3 | tu | tu | <u | 3 | (U | tu | ||||
| 44 | k0 | a | β | β | a | a | β | β | ε | ε | ||||
| 1 | *· | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | X | b. | X | |
| tř | CM | p | P | Ρ | P | p | P | Ρ | Ρ | >1 | Ρ | 0 | CM | O |
| •— | X-' | —' | t— | .— | t— | —' | t— | β | c | G | ||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | 1 | tu | 1 | (U |
| σ | co | P | p | Ρ | P | tř | tř | tř | tř | β | tr | β | β |
ο οοοοοοοοο ο οοοοοοοοο σ opojptrpcor-co tD β β Γ*. β .β. β β β
4-(2-methyl-3-pentyloxyfenoxy)- CH^ CH^ CH^ R a) 75 0,293 ppm butyl σ ο β ι
ΟΊ η
Charakteristické
Ρ
Ρ
Ο
C τ5 ο
a ι
| 1 q | OJ Ή a | ‘H >q a | b ri (0 |
| q | o | Γ—1 | |
| r-4 | a I | a | |
| 1 o | |||
| ω | |||
| q | P | •b | |
| q | q | a | p |
| > | q | co | P |
| 1 0 | q | ||
| V) | Q) | ||
| H | g |
«
Ρ
C4 (3 c—ι (X c~s>
X
Γ-Η
X
| 1 | Ό | |
| Ή | w | |
| •q | i—( | ' rH |
| a | X | o |
| Ό | Ό | |||
| q | (0 | |||
| r-H | r-H | |||
| a | ||||
| N | N | |||
| 0 | 0 | |||
| q | ρ | |||
| u | o | |||
| ° | ° | ° | c | |
| in | o | |||
| σ | r- | co | ||
| - | P | r“i | Γ- | |
| 1 | Η i | |||
| ε | ε | ε | £ | £ |
| a | a | a | a. | cl |
| a | a | a | cl | CL |
| <o | σι | co | ω | CO |
| \o | σ | > | K | |
| CO | (X | r\a | o | Γ- |
| - | - | - | LQ | |
| o | ρ | O | o |
ιη >
LQ LQ > Γ-
| 0 H OJ H 1 | <—t o OJ 1 | u o Ch LQ H 1 LQ iq H | O CO H I | O CO H 1 n ID H | CO CO H 1 | o | u o o L9 c—< l ’ co f—í | |
| r—í 1 in H | Ch OJ ' H i | |||||||
| V. | ||||||||
| ε | £ | F= | £ | £ | ||||
| a | CL | Cl | Cl | O, | ||||
| a | CL | CL | CL | |||||
| ro | Ch | co | co | OJ | ||||
| «. | ||||||||
| co | γ- | co | Γ- | co | ||||
| LT) | ιο | LQ | LQ | IQ |
C0
Ch r-í
I
LQ C0 ΠΟ 00
C0
C0
| (Ú | (0 | í0 | f0 | (Z | (Z | fO | fO | f0 | O |
| < | cc | < | cc | < | CQ | ||||
| ·—- | P—- | x___ | V—- | s-' | |||||
| X | X | X | X | X | X | cx | X | CL | X |
| co | co | p | p | n | P | Π | P | CQ | co | |||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | LC | ||||||
| U | U | u | y | u | u | y | u | O | O | |||||
| p | p | r> | p | p | Π | Π | P | O*) | co | |||||
| X | X | X | X | P | X | X | X | LC | ||||||
| y | u | O | C | O | u | y | u | O | O | |||||
| p | p | p | n | p | P | P | P | CO | co | |||||
| X | X | X | X | X | X | P | X | ‘V | LC | |||||
| u | u | U | u | u | y | ΰ | y | O | O | |||||
| r-H | r-H | |||||||||||||
| >b | P | |||||||||||||
| 1 | 4J | P | ||||||||||||
| 1 | -—. | 1 | iy | a | ||||||||||
| —- | p | —- | O | o | ||||||||||
| p | X | >1 | --- | |||||||||||
| X | 0 | X | P | P | P | |||||||||
| 0 | 1—i | 0 | P | P | rS | X | ||||||||
| q | >1 | rH | P | P | 1 | 1 | O | 0 | ||||||
| 0) | rH | q | >1 | b | q | P | P | c | q | |||||
| P | >1 | 0) | q | P | P | X | X | 0) | ω | |||||
| p | P | 1—i | 0) | .— | 0 | 0 | P | |||||||
| X | b | q | iH | P | P | P | r~H | >< | P | |||||
| o | P | P | Π3 | X | X | P | P | X | X | |||||
| r—1 | —- | P | P | o | 0 | P | P | 0 | o | |||||
| p | P | q | P | c | q | q | r; | JC | P | |||||
| p | X | q | q | 0) | <L) | ω | 5 | -P | P | |||||
| q | 0 | 1 | q | P | P | a | a | ω | ω | |||||
| a) | q | μ | 1 | ph | P | 1 | 1 | £ | ε | |||||
| a | 0) | 1 | P | X | X | P | P | P | q | |||||
| 1 | P | p | 1 | 0 | o | 1 | r*H | 1 | Γ—( | 0 | o | |||
| σ | P | X | P | H | i—( | rH | P | i—4 | P | c | b | |||
| 1 | X | o | X | P | P | >1 | P | P | P | r—< | 1-( | |||
| c | 0 | a | 0 | P | P | P | b | P | b | L-J | P | |||
| q | P | o | P | q | q | P | P | P | P | -r-i | • H | |||
| LP | b | q | b | a> | ω | ω | -—- | G) | P | |||||
| X | P | a | P | a | a | e | P | e | P | -P | -P | |||
| 1 | 1-( | 1 | 1 | r—í | 1 | H | 1 | 1 | 1 | X | 1 | X | 1 | i |
| 00 | p | x· | r- | p | IT) | P | o | o | in | o | 1Ω | o | ^r | |
| -—· | P | —- | — | P | P | —- | — | q | q | ---- | ||||
| 1 | b | 1 | 1 | b | 1 | b | 1 | 1 | 1 | ω | 1 | ω | 1 | 1 |
| P | -.Γ | -3· | P | p | P | P | p | P | P | p | P | co | co |
| o | o o | o | o | o | o | o | o | o |
| o | o o | o | w | w | ω | ω | ω | 00 |
| tt | co | ,Ώ | <Ό | A | ||||
| OJ | ro vr | LQ | O | Γ- | Γ- | CO | co | |
| co | co co | CO | CO | co | ΟΟ | co | ω | co |
89a S Ο 4-(3-hexyloxyfenoxy)butyl CH-, CH-, CH-, R(A) a) 3 57,7 ppm,
I o
-3“
I
Charakteristické
X
X
O
C
Ό
O
Λ
I
| 1 3 | ω •H cn | Ή >q a | 3 Ό 3 |
| q | 0 | rH | |
| < | X | X I | X |
| 5 | 1 O | ||
| •H | (0 | w | |
| q | 4-1 | •3 | |
| 3 | q | a | 3 |
| > | 3 | N | X |
| 1 o | q | ||
| ω | ω | ||
| H | g |
K n
X
CM (X «-Η
IX <M
X
| 1 | X | |
| Ή | CO | w |
| >q | rH | Ή |
| d. | X | >υ |
| Ό | Ό | Ό | Ί3 | x—» Ό | ||||||||
| 3 | (0 | 3 | CO | íú | ||||||||
| r—t | r-H | 1—1 | X | r—{ | ||||||||
| X | X | X | X | X | ||||||||
| N | N | N | N | N | ||||||||
| 0 | 0 | 0 | O | O | ||||||||
| q | q | q | q | kl | ||||||||
| υ | ||||||||||||
| *» | ° | u | u | u | o | u | ||||||
| © | o | in | t> | ° | 0 | 0 | o | e | e | |||
| co | tn | o | 7 | <· | o | tn | σ | o | o | |||
| »* | cd | CO | t-> | σ | σ | > | > | tn | co | co | ||
| CM | r* | 1 | - | «. | X | r—1 | i—l | |||||
| X | cM | in | CO | r* | x | σ | ||||||
| 1 | 1 | co | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||
| *» | ||||||||||||
| g | g | g | g | g | g | g | g | g | g | g | g | |
| a- | ' a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| (X | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| σ | co | -3· | O | o | co | CM | O | co | CM | co | tn | |
| - | - | σ | σ | co | CO | CO | o | σ | x | rH | ||
| co | tn | o | X | CM | o | o | o | o | o | o | r*H | |
| tn | rH | * | - | - | z. | *- | * | - | *. | - | ||
| t-4 | O | o | o | o | o | o | o | o | o | O |
cn co
H rl H σι σ rH σ
Ο 3 3 Γ0
CQ
| Pí | Ρί | Pí | X | Ρί | Ρί | X | X | « | X | « | κ | |||
| σ | σ | σ | σ | χ | σ | σ | χ | σ | σ | σ | σ | |||
| X | χ | Κ | Κ | Κ | X | X | X | X | X | X | X | |||
| O | Ο | Ο | υ | υ | υ | Ο | U | U | U | U | U | |||
| σ | σ | σ | σ | χ | σ | σ | σ | χ | η | σ | σ | |||
| Κ | Κ | X | X | Κ | X | X | X-« Χχ | X | X | X | X | |||
| y | Q | υ | U | υ | υ | υ | Ο | U | Ο | U | Ο | |||
| σ | χ | χ | σ | σ | σ | σ | σ | σ | σ | σ | σ | |||
| X | Κ | X | X | Κ | X | X | X | X | X | X | X | |||
| υ | Ο | υ | U | υ | U | α | υ | υ | U | U | Ο | |||
| r~4 | Γ-Η | |||||||||||||
| I—1 | γ-Η | X | X | 1 | ||||||||||
| X | X | 1 | 1 | ζ~. | ||||||||||
| X | X | CO | σ | X | 1 | |||||||||
| 3 | 3 | 1 | ι | X | Ο | |||||||||
| rH | 1 | 1 | X | X | X | τί | 0 | q | ||||||
| ι—1 | X | ζ-~. | X | X | •Η | Η | q | •Η | ||||||
| >1 | X | IX | X | X | X | ξϊ | ε | φ | ε | |||||
| X | 3 | X | γΗ | X | X | X | X | C0 | 3 | X | 3 | |||
| 3 | X | >1 | >1 | 0 | 0 | 0 | ο | γ; | q | q | 1 | |||
| Λ | —« | X | X | X | X | q | q | 5 | 3 | 0 | σ | |||
| •—s | >1 | 3 | 3 | X | X | φ | φ | X | X | rH | γ—( | ι | ||
| >1 | X | X | X | φ | ι-Η | φ | ι—t | X | X | Φ | a | X | X | ί—Η |
| X | 0 | •—· | g | X | ε | X | ---, | X | φ | υ | 1 | X | ||
| 0 | q | X | X | q | X | q | X | X | X | rH | X | ι | ο | 0 |
| q | φ | X | X | ο | 3 | 0 | 3 | X | X | X | 1 | q | ||
| φ | X | ο | 0 | 3 | X | 3 | X | ο | 0 | X | X | — | Τ3 | 3 |
| X | χ | q | q | γΗ | I—1 | γ“Η | r—ι | rH | γ—1 | a | X | ι | •Η | X |
| X | X | ω | φ | 4-1 | >1 | Μ-Ι | X | X | X | φ | φ | CM | ε | φ |
| X | ο | X | X | ‘Η | X | •Η | X | X | X | X | X | X. | 3 | X |
| 0 | γ-Η | X | >1 | 0 | μ | 0 | X | X | ι | 1 | 1 | q | 1 | |
| X | X | X | X | -μ | C | Γ— | 3 | 3 | X | X | X | 3 | X | |
| X | X | ο | 0 | 1 | Φ | I | φ | q | q | 1 | 1 | 1 | X | 1 |
| X | q | C | q | <· | X | X | ι | ι | f-H | ιΉ | r—( | φ | r—( | |
| α> | φ | φ | φ | χ—' | X | ·— | X | <-Η | (Μ | X | X | X | X | |
| X | a | X | X | I | X | 1 | X | χ- | — | X | X | X | X | X |
| 1 | I | I | 1 | η | X | X | I | ι | X | X | X | X | X | |
| χ | χ. | 3* | σ | X | 0 | 0 | sr | χ | φ | φ | φ | X | φ | |
| -— | · | '—. | — | 1-1 | C | 1-< | C | X | X | ε | ε | ε | X | ε |
| I | 1 ' | 1 | I | I | φ | ι | φ | 1 | 1 | ý | 1 | 1 | X | I |
| *3· | X | X | <3- | < | X | X | X | φ | X |
| ο | W | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο |
| W | W | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο |
| X | |||||||||||
| σ\ | ο | rH | (Ν | η | LD | VD | C0 | σ\ | ο | ||
| CO | σ\ | σ\ | σ\ | σ» | σ> | σ\ | σ\ | σ> | ο |
heptyl
Charakteristické
4-)
O q
X
O
I
| 1 o | Φ ♦Ή σ' | Ή q Q, | 3 X O |
| q | o | 1—1 | |
| < | i-( | X 1 O | 42 |
| H | q | LQ | |
| 4-) | =3 | ||
| (0 | q | CU | 3 |
| > 1 o ω X | o q QJ g | M | 42 |
'-r zv ro
X <N rS l T5
-η ro C3 ' V 4 r-4 i—* x 42 ·ο
| -—. | -- | ·-·—·. | X—- | |||||
| Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | ||||
| <υ | <ú | (0 | (0 | |||||
| r—H | C~4 | r—( | r—( | r—i | ||||
| 42 | X | /4 | 42 | X | ||||
| N | N> | N | N | N | ||||
| 0 | 0 | O | O | 0 | ||||
| q | U | Ui | q | u | ||||
| o | O | u | o | u | o | |||
| o | o | < | o | 0 | 0 | |||
| 0 | ||||||||
| m | m | lf) | co | X | lf) | |||
| Γ'· | r** | > | CO | x | co | Lf) | Lf) | |
| (—4 | r-4 | rH | c-4 | rH | r~< | -- | - | |
| Λ | r~ 1 | > 1 | ||||||
| g | £ | £ | £ | £ | g | £ | £ | £ |
| Cu | a | Ct | Ct | Ct | CU | Ct | X | X |
| cu | ct | Ct | Ct | Ct | CU | Ct | X | X |
| CO | o | Lf) | co | co | Γ' | co | LO | co |
| o | co | CM | co | lf) | Γ- | co | CO | Γ-» |
| n | o | rH | CM | co | r—i | co | CM | 0 |
| ·. | q. | *. | *. | K. | *. | *. | ||
| o | o | O | O | O | O | 0 | O | 0 |
| ._ | ||||||||
| o | cH | CM | CO | in | ||||
| r-4 | c—4 | r-4 | r—4 | r-4 | c-4 | |||
| o | o | o | r-4 | c-í | r-4 | CO | r-4 | r-4 |
| o | o | o | ||||||
| r4 | r~4 | i—( | ||||||
| q | q | q | fO | Π3 | (0 | ϋ | Γ3 | q |
| « | « | rV | X | X | X | X | X | « |
| n | o | CO | CO | CO | CO | co | co | n |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| o | u | υ | O | O | O | O | O | O |
| n | n | CO | co | co | co | co | co | m |
| -r· | X | ýr; | X | X | X | |||
| p | O | o | O | O | O | 0 | U | O |
| f-> | n | co | co | co | co | n | co | n |
| X | T! | X | ^r* | X | X | X | X | X |
| o | U | O | O | O | O | O | O | U |
| • H | • H | 0 | r—( | 1 | 1 | |||||||||
| g | g | q | X | .— | ||||||||||
| q | q | CJ | X | X | ||||||||||
| 1 | 1 | X | f— | 1 | X | X | ||||||||
| <0 | Lf) | q | 3 | X | C4 | r-H | O | 0 | ||||||
| 1 | 1 | 0 | cu | X | 1 | >1 | X | X | ||||||
| r-4 | X | r-| | r-4 | X | X | X | X | |||||||
| X | X | X | X | 1—{ | q | X | X | ω | <—4 | 0) | 1—1 | |||
| 0 | O | u | X | X | gj | X | 0 | g | g | >q | ||||
| q | q | 1 | 0) | q | cu | 0 | —' | q | X | q | X | |||
| q | q | -3> | X | ω | q | Γ—1 | řq | 0 | q | 0 | 3 | |||
| 44 | X | — | 0 | X | X | 0) | X | X | 3 | X | 3 | X | ||
| cu | CU | 1 | q | x | X | X | X | 0 | γΉ | I—1 | r~i | '— | ||
| ω | OJ | Γ4 | -r-4 | X | q | q | q | q | U-l | >, | Ψ4 | X | ||
| X | X | X | £ | 0 | ω | 0 | <D | ω | •H | X | • Η | X | ||
| 1 | 1 | 1 | (0 | X | rH | cu | X | u | 0 | U | 0 | |||
| X | X | X | 1 | X | i—1 | j£ | 0 | -P | -P | q | ||||
| 1 | 1 | 1 | CO | X | >1 | 0 | >, | q | 1 | 3 | 1 | ω | ||
| r—4 | 1—í | f—( | 1 | c | X | 1 | X | •q | *3* | X | X | |||
| X | X | X | \ | QJ | 0) | 0 | g | q—' | \ | \ | ||||
| X | X | r—í | X | /—1 | CU | X | ««-X- | 1-( | q | i | X | 1 | X | |
| X | •ι—H | X | X | X | 1 | 1 | l | >, | 1 | co | X | *tr | X | |
| 0) | X | 0). | X | <d | X | X | X | X | 0 | 0 | ||||
| g | X | g | q | g | ω | .- | \ | q | --- | .—’ | q | 1—1 | c | |
| 1 | ω | 1 | ω | i | u | 1 | 1 | 1 | X | 1 | 1 | ω | 1 | o |
| 2 | X | X | cu | X— | q | Ifl | m | lf) | 1 | CO | X | ^r | X | |
| O | 0 | 0 | O | O | 0 | 0 | O | O | ||||||
| 0 | 0 | 0 | O | O | 0 | 0 | O | O | ||||||
| r-4 | (N | CO | •r | lf) | <O | co | co | |||||||
| O | O | O | O | O | 0 | 0 | 0 | 0 |
Vysvětlivky k tabulce uvedené výše:
1) Výchozí látka, 4-nonyloxybutanol (sloučenina obecného vzorce II) se použije místo tetradekanolu. K Sloučenina se ziská reakci 1,4-butandiolu v dimethylformamidu s natriumhydridem a poté přidáním bromononanu k látce získané touto reakcí.
2) Stejné jako je uvedeno pro 1 s tím rozdílem, že se použije jodmethan na místo bromononanu a 1,12-dodekandiolem se nahradí 1,4-butandiol.
3) Výchozí látka, 5-(2-nonyloxy)pentanol se dostane reakci l,5-pentandiolu v dimsrhylformamidu s octanem rtutnatým a 1-nonenem a redukci výsledné směsi působením roztoku natriumborhydridu ve vodném hydroxidu sodném.
4) Výchozí látka, 3-(3-methylpentyloxy)oktanol se získá reakcí 8-brom-l-oktanolu v bezvodém diethyletheru s kyselinou p-toluensulfonovou v dihydropyranu, výsledný chráněný bromalkohol se nechá reagovat s 3-methylpentanolem v dimethylformamidu v přítomnosti natriumhydridu a výsledná sloučenina se nechá reagovat s kyselinou p-toluensulfonovou v methanolu, methanol se odpaří za sníženého tlaku, odparek rozdělí mezi ethylacetát a vodu, vodná vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší, filtruje a odpaří.
5) Výchozí látka, 8-/4-( rrif luormethoxy) f enoxy/-l-oktanol se dostane reakcí 4-(trifluormethoxy)fenolu s 8-brom-l-oktanolem v bezvodém dimethylformamidu za teploty 80 °C v přítomnosti uhličitanu draselného.
6) Výchozí látka, 3-/3-(pentyloxy)fenoxy/propanol se ziská reakci 1-brompentanu s resorcinolem v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a reakcí výsledného 3-pentyloxyfenolu s natrumhydridem v dimethylformamidu v přítomnosti 3-brompropanolu.
7) Výchozí látka, 4-/3-(pentyloxy)fenoxy/butanol se dostane reakci 3-pentyloxyfenolu a ethyl-4-brombutyrátu s natriumhydridem v dimethylformamidu a redukcí výsledného ethyl-/4-( 3-pentyloxyf enoxy )butyrátu/s 1ithiumaluminiumhydridem v bezvodém etheru.
8) Výchozí látka, 4-/(4-fenoxy)fenoxy/butanol se získá reakcí 4-(4-fenoxy)fenolu s ethyl-4-brombutyrátem v bezvodém dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a redukcí výsledného ethyl-[4-/(4-fenoxy)fenoxy/butyrátu] s lithiumaluminiumhydridem v bezvodém diethyletheru pod dusíkovou atmosférou.
9) Meziprodukt, N-(7-hydroxyhepty1)-N-methylhexanamid (sloučenina obecného vzorce IV) se dostane reakcí 7-bromheptanolu v dioxanu s 40% vodným methylaminem a reakcí výsledné hydrobromidové soli 7-(N-methylamino)heptanolu v methylenchloridu s hexanoylchloridem a triethylaminem.
10) Meziprodukt, n-pentylether 3 - ( 5-hydroxypenty1) fenolu (sloučenina obecnéhovzorce IV) použitý na místo 1-tetradekanolu, se získá reakcí 3-bromfenolu v dimethylformamidu s 1-brompentanem v přítomnosti uhličitanu draselného, výsledný n-pentylether 3-bromfenolu v tetrahydrofuranu se nechá reagovat s terč.-butyllithiem a potom chloridem lithno mědným LÍ2CuC13, výsledná reakční směs se nechá reagovat s l-brom-5-benzyloxypentanem a po chromatografickém zpracování na silikagelu, při eluování směsi hexanu a etheru v poměru 1:1 a hydrogenaci výsledného surového n-pentyletheru (3-benzyloxypentyl ) fenolu v ethanolu na 5% palladiu na uhlí se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.
11) Meziprodukt, 5-(3-hexylfenyl)pentanol (sloučenina obecného vzorce IV), použitý místo 1-tetradekanolu, se získá reakci Wittigovy soli, vyrobené z 1-brompentanu a trifenylfosfinu v tetrahydrofuránu, s n-butyllithiem v hexanu a potom
3-brombenzaldehydem, výsledný 3-brom-(1-hexenyl)benzen (po chormatografií na silikagelu, při eluování směsí hexanu a etheru v poměru 3:2) v tetrahydrofuránu se nechá reagovat s terč.-butyllithiem v hexanu a chloridem lithno mědňým Li2CuCl3 v tetrahydrofuránu a poté se přidá l-brom-5-benzyloxypentan, výsledný 3-( 5-benzyloxypentyl)-(1-hexenyl )benzen se čisti vysoko účinnou kapalinovou chromatografii a čistá látka se hydrogenuje v methanolu v přítomnosti 5% palladia na uhlí.
12) Meziprodukt, l-methyl-3-(p-chlorf enoxy) propyl-5-hydroxypentylether (sloučenina vzorce IV), použitý na místo 1-tetradekanolu, se dostane reakcí p-chlorfenolu v dimethylformamídu s l-brom-3-butenem v přítomnosti uhličitanu draselného, rea.kcí výsledného p-chlorfenyl-3-butenyletheru s 1,5-pentandiolem v přítomnosti octanu mědnatého v dimethylformamidu, přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a reakcí výsledné směsi s natriumborhydridem.
13) Jak výchozí látka se použije sloučenina z příkladu 56 místo sloučeniny z přikladu 68.
14) Meziprodukt, 4-[ 3-/4-(trifluormethoxy)fenoxy/fe. oxy]butan-l-ol (sloučenina obecného vzorce IV), použitý mís no 1-tetradekanolu se dostane reakci 3-bromfenolu s ethyl-4-brombutyrátem v dímethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného, reakci výsledného ethyl-/4-(3-bromfenoxy)butyrátu/ v tetrahydrbfuranu s DIBAL-H v toluenu a reakcí výsledného 4-(3-bromfenoxy)butan-l-olu s 4-(trif luormethoxy )-fenolem a oxidem mědnatým v přítomnosti uhličitanu draselného a pyridinu.
15) Meziprodukt, 4-[4-/4-(trifluormethoxy)fenoxy/fenoxy]butan-l-ol (sloučenina obecného vzorce IV), použitý* na místo l-tetradekanolu, se dostane reakcí p-hydrochinonu s ethyl-4-brombutyrátem v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného, reakcí výsledného ethyl-/4-(4-hydroxyfenoxy)butyrátu/ v etheru s lithiumaluminiumhydridem a reakcí výsledného 4-(4-hydroxyfenoxy)butan-l-olu s 4-(trifluormethoxy )brombenzenem a oxidem mědnatým v přítomnosti uhličitanu draselného a pyridinu.
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného a fyziologicky hydrolýzovatelného esteru formy prekurzoru léčiva, které se zde dále zkráceně označují jako přípravky podle tohoto vynálezu, projevují farmakologický účinek na zvířajtech. Tyto sloučeniny mají zvláště hypoglykemický účinek a tak se doporučují pro ošetřování cukrovky, jak bylo zjištěno při standardních testech, například orientačním testu akutní a chronické hypoglvkemie na samčích krysách kmene Sprague-Dawley, při podávání přípravku v množství od přibližně 1 do zhruba 100 mg na kilogram. Krysy ve věku 2 až 3 měsíců, o hmotnosti 250 g při orientačním testu akutní hypoglykemie a o hmotnosti 200 až 220 g při orientačním testu chronické hypoglykemie se udržují v místnosti z řízenou teplotou místnosti 22 °C a cyklem světla a tmy vždy v trváni 12 hodin po dobu alespoň 7 dnů při orientačním testu akutní hypoglykemie a 7 dnů před a během zkoušky při orientačním testu chronické hypoglykemie.
Při orientačním testu akutní hypoglykemie je krysám přístupná potrava Purina a voda podle libosti. Před testera se krysy nechají hladovět po dobu 18 hodinách, poté se krysám (5 ve skupině) podávají testované sloučeniny perorálně žaludeční sondou v 0,5% karboxymethycelulóze (CMC) s 0,2 % Tween 80R. Zvířata obdrží 1,0 ml/100 g tělesné hmotnosti. Tři hodiny po podáni se krysy anestetizuji působením oxidu uhličitého a krev se zachycuje ze srdeční punkce. Sérum se shromáždi a použije ke stanoveni glukózy a β-hydroxybutyrátu. Glukóza se měří glukózo oxidázovou metodou na zařízení YSI Model 27, Yellow Spring, Ohio, USA. β-Hydroxybutyrát se stanovuje při zkoušce β-hydroxybutyrátu s enzymem vázaným na dehydrogenázu za použití Sigma Kit 310-uv, St. Louis, Mo. ,
USA. Hodnota ED^q představuje množství činidla, kterého je zapotřebí k dosažení 50% inhibice maximálního snížení úrovně β-hydroxybutyrátu.
Při orientačním testu chronické hypoglykemie se krysám podává vysoce tučná dieta podle libosti. Krysám ve vykrmeném stavu se ocasní žílou injekčně zavede 40 mg streptozotocinu na kilogram tělesné hmotnosti. Po 5 dnech se za nemocné cukrovkou pokládají takové krysy, které mají zvýšenou hladinu glukózy v krvi, větší než 200 mg/dl a po následujícím celonočním půstu, pokud se podrobí orálnímu testu tolerance glukózy, mají hladinu glukózy v krvi od 40 do 80 mg/dl za 3 hodiny pod testu. 0 4 dny později se zvířata použijí pro orientační test, pokud zvýšená hladiny glukózy v krvi je vyšší než 180 mg/dl. Hladina glukózy v krvi se stanovuje za použití zařízení YSI Glucose Analyzer. Orientační test chronické hypoglykemie se provádí takto:
V den 1 se v 8.00 hodin krysám odebere potrava a po odečtení počáteční úrovně glukózy v krvi odebrané z konce ocasu se orálně podá vehikulum (pro kontrolní stanovení) nebo přípravek a vehikulum (9 krys na ošetřeni). 0 6 hodin později se změří úroveň glukózy v krvi a bezprostředně poté se krysy porovnají. Stejné krysy dostávají bud' vehikulum nebo léčivou látku jednou denně během 11 po sobě jdoucích dnů. Úroveň glukózy v krvi se stanoví v hodinu 0, po šestihodinovém půstu a po zavedení dávky ve dnech 4, 8 a 11. Hodnota ED5Q vypočtená v den 11, odpovídá množství přípravku potřebnéhopro dosažení 50 % maximální účinnosti, vztaženo na schopnost přípravku normalizovat hladiny glukózy v krvi. Účinnost 100 % představuje opětovné dosaženi úrovní glukózy v krvi, které odpovídají normální kryse.
Antidiabeticky účinná dávka přípravku podle tohoto vynálezu použitá pro zmírnění svrchu uvedeného stavu se bude měnit v závislosti zvláště na použité sloučenině, způsobu podání a obtížnosti stavu, který se ošetřuje. Obecně se však uspokojujících výsledků dosáhne, pokud se přípravky podávají denně v dávce od přibližné 1 mg do zhruba 100 mg na kilogram tělesné hmostnosti zvířete, popřípadě podávají v dělených dávkách dvakrát až čtyřikrát za den, nebo ve vhodné formě s protrahovaným účinkem. Pro větší savce, například primáty, jako je člověk, celková denní dávka je od přibližně 1 do zhruba 1000 mg_za den. Jednotkové dávkové formy zahrnují od zhruba 1 mg, výhodně od přibližně 5 mg, do zhruba 250 mg účinné látky v důkladné směsi s pevnou nebo kapalnou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.
Přípravky podle tohoto vynálezu se mohou podávat podobným způsobem jako známé standardní látky, používané pro výše uvedená použití. Vhodné denní dávky budou záviset na řadě okolností, jako relativní síle účinku. Bylo například zjištěno, že sloučenina z příkladu 1 má hodnotu ED5Q odpovídající 4,2 mg/kg při testu akutní hypoglykemie a 45 mg/kg za den při testu chronické hypoglykemie, sloučenina z přikladu 76 má hodnotu ED50 odpovídající 1,6 mg/kg při testu akutní hypoglykemie a hodnotu ED7Q rovnou 37mg/kg za den při testu chronické hypoglykemie. Uvedená denní dávka těchto dvou přípravku je od přibližně 1 do zhruba 1000 mg,
Cn48 s výhodou od přibližné 20, do zhruba 250 mg perorálně pro větší primáty, jako je člověk.
/.Jú''· Pro výše uvedená použiti se přípravky podle tohoto vynálezu mohou podávat orálně nebo parenterálně jako takové nebo smíchané s běžnými farmaceuticky přijatelným nosnými <
látkami. Tyto přípravky se mohou podávat orálně v takových formách, jako jsou tablety, dispergovatelné prášky, granule, kapsle, sirupy a elixíry, a parenterálně, jako roztoky nebo emulze. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat až zhruba. 90 % účinné látky, v kombinaci s nosnou látkou nebo látkou zesilující účinek přípravku.
Kapsle obsahující účinné látky uvedené dále se mohou vyrobit obvyklými technickým postupy.
Přiklad kapsle
Účinná látka Hmotnost (mg) sloučenina z přikladu 1 nebo 76 25 mikrokrystalická celulóza 65,6 koloidní oxid křemičitý 0,16 mannitol ’ 65,6 hydrogenovaný ricinový olej 6,64 celkem 163
Jako účinná látka je výhodná:
- sloučenina z příkladu 1 a 2 a
- sloučenina z příkladu 76, to znamená (R)-3-karboxy-N,N,N, - trimethy 1-2 - [/hydroxy-(4-(3 -hexyloxyf enoxy) butoxy ) 49 fosfinyl/oxy]-1-propanaminiumhydroxid, vnitřní sůl,
- zvláště sloučenina z přikladu 1.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje přípravek podle tohoto vynálezu společně alespoň s jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem. Tento vynález se dále týká způsobu výroby farmaceutického prostředku, který spočívá v tom, že se smíchá přípravek podle tohoto vynálezu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.
Claims (10)
1. Sloučenina obecného vzorce I
Xi
CHCOOH
CO co
Rx- O
CH (I) x2~ CH2 — N+R2R3R4 ve kterém a X2 znamenajinezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry, znamená skupinu vzorce Rg-Y-Rg- nebo R-y-Z-Rg-, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, -S-, -CH2~ -CH=CH-, -C=C-, -N(R10)CO- nebo -CON(R10)-,
Z představuje ‘skupinu vzorce -0-, -S- nebo CH2 -,
Rt; představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou «-trifluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
Rg znamená alkylenovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku s přímým řetězcem a celkový počet atomů uhlíku ve skupině vzorce Rg-Y-Rgje od 7 do 19,
Ry znamená nesubstitovanou fenylovou, fenoxyfenylovou, bifenylovou, naftylovou nebo naftyloxyfenylovou skupinu nebo znamená fenylovou, fenoxyfenylovou, bifenylovou, naftylovou nebo naftyloxyfenylovou skupinu, které jsou monosubstituovány, navzájem nezávisle disubstituovány nebo navzájem nezávisle trisubstituovány atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo acetylovou skupinou,
Rg znamená alkylenovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo skupinu vzorce -(CH2)m-N(R10)CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CON(R10)-(CH2)nnebo -CHgRj-^OR^g-/ kde man znamenají nezávisle na sobě číslo od 1 do 7 ,
R10 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R^2_ představuje alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R^2 představuje alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku s přímým řetězcem a celkový počet atomů uhlíku v arylových substituentech v Rp a celkový počet atomů uhlíku v Rg , nepočítaje s významem R^q, je od 3 do 15 a
R-,', Rg a R,j znamenají vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
ve formě volné kyseliny nebo soli, fyziologicky hydrolýzovatelného esteru nebo ve formě prekurzoru léčiva.
2. Sloučenina obecného vzorce Is
CH2 - COOH
Rls — O - P - o - CH (IS) x2“ ch2 - N+(CH3)3 ve kterém a X2 mají významy vymezené v nároku 1 a Rls znamená skupinu vzorce R5-Ys~Rg~ nebo R7,.-Z-Rgs-, kde Yg představuje skupinu vzorce -O-, -CH2~ -CH-CH-, -CSC-, -N(CH3)CO-, -N(CH9CH3)C0- nebo -CON(CH3)-,
Z, a Rg máji významy vymezené v nároku 1 a celkový počet atomů uhlíku ve skupině vzorce R5-Ys-R6- je od 7 do 19,
R7s znamená nesubstitovanou fenylovou, fenoxyfeny lovou, naftylovou nebo naftyloxyfenylovou skupinu nebo znamená fenylovou, fenoxyfenylovou, naftylovou nebo naftyloxyfenylovou skupinu, které jsou monosubstituovány, navzájem nezávisle disubstituovány nebo navzájem nezávisle trisubstituovány atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo acetylovou skupinou,
Rg znamena alkylenovou skupinu se 3 až 12 atomy uhliku s přímým řetězcem nebo skupinu vzorce -(CH2)ni-N(CH3)CO-(CH2)n- , -(CH2 ( CH3 )-(CH2)nnebo -CH2R11sOR12s-, >
kde man mají významy vymezené v nároku 1, Rlls Představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
Rl?s představuje alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku s přímým řetězcem a celkový počet atomů uhliku v arylových substituentech v R7s a celkový počet atomů uhlíku v Rgs, nepočítaje s methylovou skupinou připojenou k aoomu dusíku, je cd 3 d o 15 , ve forné volné kyseliny...nebo soli, allylesteru, pivaloyloxymethy lesteru. nebo N , N-diethylkarboxamidylmethylesteru karboxylové kyseliny nebo allyl-orthoesteru fosfatidové kyseliny.
3- ( 3-hexyloxyfenoxy)propyl, 5- (3-butyloxyfenoxy)pentyl,
3. Sloučenina obecného vzorce lp
X1 CH2 - COOH
H ií
Rlp - O - P - O - CH (Ip)
I i
x2 ch2 — n+r2r3r4 ve kterém xlř X2, R2, R3 a r4 mají významy vymezené v nároku 1 a
Rlp znamená skupinu vzorce Rsp-Yp-Rgp- nebo Ryp-Zp-Rgp“, kde Yp představuje skupinu vzorce -O-, -S-, -CH2~ ~CH=CH- nebo -CsC-,
Zp znamená skupinu -O- nebo -S-,
R5p představuje alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
RSp znamená alkylenovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku s přímým řetězcem a celkový počet atomů uhliku ve skupině R5p-Zp-R6p- je od 7 do 19,
R7p znamená nesubstitovanou fenylovou, bifenylovou nebo naftylovou skupinu nebo znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jscu ronosubstituovány, navzájem nezávisle disubstituovány nebo navzájem nezávisle trisubstituovány atomem halogenu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až S atomy ιτ·Λί -«
4 - [ /4 -(4-trifluormethoxy)fenoxy/fenoxy]butyl, 4-/4-(1-nafty1oxy)fenoxy/butyl, 4-/3-(2-naftyloxy)fenoxy/butyl, N-methyl-N-heptylhexanamid-6-yl, N-methyl-N-hexylheptanamid-7-yl, N-methyl-N-/2-(4-chlorfenoxy)ethyl/hexanamid-6-yl, N-methyl-N-hexanoy1-7-aminoheptyl, N-methyl-N-heptanoyl-6-aminohexyl, N-methy l-N-heptanoyl-5-aminopentyl, N-methyl-N-/2-(4-chlorfenoxy)acetyl/-6-aminohexy1, 5 - (3-pentyloxyfeny1)pentyl,
4- ( 7-propoxy-2-naftalényloxy)butyl, 4-(5-butoxy-1-naftaleny loxy)butyl, 4-(4-fenoxyfenoxy)butyl, 4-(3-fenoxyfenoxy ) butyl, 4 -[/3-(4-trifluormethoxy)fenoxy/fenoxy]butyl,
4- ( 3-butoxyfenoxy)butyl, 4-(5-methyl-3-pentyloxyfenoxy)butyl, 4- ( 5-methoxy-3-pentyloxyfenoxy)butyl, 4-(2,4-dichlor-5- pentyloxyfenoxy)butyl, 4-(2-metný1-3-pentyloxyfenoxy)butyl , 4- ( 3-kyan-5-pentyloxyfenoxy)butyl, 4 - (4-butoxyfenoxy)butyl,
4-/3-(2-naftyloxy)fenoxy/butyl, 8-/(4-chlorfeny1)thio/oktyl,
10-(4-chlorfenoxy)decyl, 8-(3,5-dimethoxyfenoxy)okty1 , 8-(2,3,4-trichlorfenoxy)oktyl, S-(2,5-dinitrofenoxy)oktyl ,
4-nonyloxybutyl, 12-methoxvdodecyl, 6-heptyloxyhexyl,
4.Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
vuji iefr.ičec/1 a nebo X-l a X2 znamenají atom kyslíku, isomerní forma značí R a Rj představuje tetradecyl (ve formě N, N-diethyIkarboxamidylmethylesteru karboxylové kyseliny jako prekurzoru léčiva), tetradecyl (ve formě pivaloyloxymethylesteru karboxylové kyseliny jako prekurzoru léčiva), tetradecyl (ve formě allyl-orthoesteru fosfatidové kyseliny jako prekurzoru léčiva), tetradecyl (ve formě allylesteru karboxylové kyseliny), N-ethyl-N-heptylhexanamid-6-yl, 8-(2-aminofenoxy)oktyl, tridecyl, pentadecyl,
5 q má význam vymezený v tomto nároku a >
, R2 a R-j mají významy vymezené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV
R3 — OH (IV) ve kterém má význam vymezený v nároku 1, a získaná sloučenina podrobí oxidaci nebo thiolaci a produkt hydrolyzuje nebo thiolýzuje nebo
c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém fenylový nebo naftylový kruh v substituentu R7 je monosubstituován, ' disubstituován nebo trisubstituován j aminoskupinou, redukuje odpovídající sloučenina, která je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstiuována j nitroskupinou, a výsledné sloučeniny získají ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli, fyziologicky hydrolýzovatelného esteru nebo prekurzoru léčiva.
. Farmace,.oacky prc ar fedck , v y z a a c u j c i ·»?/'
se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I vymezenou v nároku 1, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky přijatelného a fyziologicky hydrolýzovatelného esteru nebo ve formě prekurzoru léč.iva, dohromady s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.
5. (R)- 3-Karboxy-N,N,N-trimethyl-2-[/hydroxy(tetradecyloxy ) fosf inyl/oxy]-1-propanaminiumhydroxid , vnitřní sůl, ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli.
5- (3-hexylfenyl)penty1, 5-/4-(4-chlorfenoxy)-2-butoxy/penty1 ,
5- ( 3-pentyloxyfenoxy)pentyl, 4 - (3-pentyloxyfenoxy)butyl,
- 5 5uhliku, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo acetylovou skupinou,
Rθp znamená alkylenovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku s přímým řetězcem a celkový počet atomů uhlíku v substituentech v Ra v Rgp je od 3 do 15, ve formě volné kyseliny nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, fyziologicky hydrolýzovatelného esteru nebo ve formě prekurzoru léčiva.
6. (R)-3-Karboxy-N,N,N-trimethyl-2-[/hydroxy(4-(3hexyloxyfenoxy)butoxy)fosf inyl/oxy]-1-propanaminiumhydroxid , vnitřní sůl, ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli.
. .-oůeoi. v (roky i- : umy .
: Γ I..' iΰ ί i j , '3 Z P. -3 C U , C J S ·-. l·. ... -j , . ' ;
a) nechá příslušné reagovat sloučenina obecného vzorce II
Q R]_- o - p (II)
Q ve kterém
R-L má význam vymezený v nároku 1 a
Q představuje atom chloru, bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce III
CH2-— COOH
H - 0 - CH (III)
CH2- N ' RpR-jR^ ve kterem
R2, R3 a R4 mají významy vymezené v nároku 1, nebo hydrolýzovatelným esterem této sloučeniny, získaná sloučenina podrobí oxidaci nebo thiolaci a produkt hydrolýzu je nebo thiolýzuje nebo
Q CH2- COOH i
P - O - CH (Ili)
Q CH2- N+R2R3R4 ve kterém i
6- ( 4-chlorfenoxy)hexyl, S-(4-chlorfenoxy)oktyl, 9-(4-chlorfenoxy)nony1, 8-(2-chlorfenoxy)oktyl, 8-(3-chlorfenoxy)okty1,
7- (1-naftyloxy)heptyl, 7-(2-naftyloxy)heptyl, 7-(3,5-di-trifluormethylfenoxy)heptyl, S-(4-terc.-butylfenoxy)oktyl, 8-(4-feny1fenoxy)oktyl, 8-(4-acetyl-3-methylfenoxy)oktyl,
7-/2-(2-methyl)heptyloxy/heptyl, 5-/2-(2-methyl)nonyloxy/pentyl, 8-(3-methylpentyloxy)oktyl, 8-/4-(trifluormethcxy)fenoxy/oktyl, 7-fenoxyhepty1, 7-(4-chlorfenoxy)heptyl,
7- (Z)-tetradeceny1, 11-(Z)-tetradecenyl, 7-tetradecinyl,
8- ( 4-aminofenoxy)oktyl, 4-(/3-(4-trifluormeohoxy)f enoxy/f enoxy ) butyl nebo 4-[/4-(4-trifluormethoxy)fenoxy/f enoxy j butyl , ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli.
8-( 2,6-dichlorfenoxy)oktyl, 3-(3-pentyloxyfenoxy)propyl,
8 - ( 2-nitrofenoxy)oktyl, 9-(4-triťluormethoxyfenoxy)ncny1 ,
8 - ( 2 , 3 - d i chlorf enoxy ) okty 1 , 8 - ( 2., .5d i ch 1 o i' ť e nox y ) ok t y 1 ,
- 57 8 - ( 4-methylfenoxy)oktyl, S-(4-trifluormethylfenoxy)oktyl ,
8- ( 4-methoxyf enoxy ) oktyl, : . . ..
8-(3-f1uor-4-nitrofenoxy)oktyl, 8-(2,4-dimethylfenoxy) okty 1, 8-(4-nítrofenoxy)oktyl, 8 - ( 3-nitrofenoxy)oktyl, 8-(2,4-dinitrof enoxy) okty 1, 8-(2,4-dichlorfenoxy)oktyl, 8-(?~krií 1 uorret !>:y vřehcxv ϊ okr ,· ι , ' k - ř - : r k r 2. 01-et;: o i r: Ί. ;
8-(2,3-dimethylfenoxy)oktyl, 8-(3,4-dimethy1fenoxy)oktyl,
8- pentyloxyoktyl, 10-propoxydecyl, 2-undecyloxyethyl,
9. Sloučenina podle nároku 1 k farmaceutickému použití.
9- (3,3-dimethylbutoxy)nonyi, 5-oktyloxypentyl, 5-(3-decyloxy)pentyl, 9-(4,4,4-trifluorbutoxy)nony1, 6-(2-nonyloxy)pentyl, 6-(2-oktyloxy)hexyl, 4-(2-decyloxy)butyl, 8-/2-(2-methyl)hexyloxy/oktyl, 9-/2-(2-methyl)pentyloxy/nony1,
10. Sloučenina podle nároku 9 k použití proti cukrovce.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89721092A | 1992-06-11 | 1992-06-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ108393A3 true CZ108393A3 (en) | 1995-02-15 |
Family
ID=25407534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931083A CZ108393A3 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-04 | Derivatives of phosphinylpropanamine internal salts |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0574355B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0673077A (cs) |
| KR (1) | KR940005647A (cs) |
| CN (1) | CN1039326C (cs) |
| AT (1) | ATE156828T1 (cs) |
| AU (1) | AU667537B2 (cs) |
| CA (1) | CA2098133A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ108393A3 (cs) |
| DE (1) | DE69313029T2 (cs) |
| DK (1) | DK0574355T3 (cs) |
| ES (1) | ES2105194T3 (cs) |
| FI (1) | FI932662L (cs) |
| GR (1) | GR3024684T3 (cs) |
| HU (2) | HUT65327A (cs) |
| IL (1) | IL105965A (cs) |
| MY (1) | MY109005A (cs) |
| NO (1) | NO932096L (cs) |
| NZ (1) | NZ247840A (cs) |
| SG (1) | SG42983A1 (cs) |
| SK (1) | SK58893A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA934157B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1299266B1 (it) * | 1998-05-15 | 2000-02-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi |
| WO2004074298A1 (ja) * | 2003-02-18 | 2004-09-02 | Tokai University | ホスホリルコリン基を有する化合物、その重合体ならびにその製造方法 |
| WO2008015081A1 (en) | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Derivatives of 4-trimethylammonium-3-aminobutyrate and 4-trimethylphosphonium-3-aminobutyrate as cpt-inhibitors |
| CA3152868A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-03-04 | Institute Of Zoology, Chinese Academy Of Sciences | Composition used for combating metabolic diseases and uses of composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0348859A1 (en) * | 1988-07-01 | 1990-01-03 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | 1,2-di-O-acyl glycero(DI)phosphate of L-carnitine and its derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical formulations which contain them |
| IT1231751B (it) * | 1989-04-12 | 1991-12-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r(+) amminocarnitina e s(-) amminocarnitina |
| IT1230141B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Impiego di derivati della fosfatidil carnitina per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' nella terapia delle patologie dell'uomo associate con un danno neuronale. |
| IT1230142B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Derivati della carnitina, processo per la loro preparazione e impiego in terapia umana |
-
1993
- 1993-05-28 HU HU9301587A patent/HUT65327A/hu unknown
- 1993-06-04 CZ CZ931083A patent/CZ108393A3/cs unknown
- 1993-06-07 DE DE69313029T patent/DE69313029T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 AT AT93810406T patent/ATE156828T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 SG SG1996001845A patent/SG42983A1/en unknown
- 1993-06-07 ES ES93810406T patent/ES2105194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 DK DK93810406.4T patent/DK0574355T3/da active
- 1993-06-07 EP EP93810406A patent/EP0574355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 MY MYPI93001104A patent/MY109005A/en unknown
- 1993-06-09 IL IL105965A patent/IL105965A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-09 AU AU40115/93A patent/AU667537B2/en not_active Ceased
- 1993-06-09 NO NO932096A patent/NO932096L/no unknown
- 1993-06-10 SK SK588-93A patent/SK58893A3/sk unknown
- 1993-06-10 NZ NZ247840A patent/NZ247840A/en unknown
- 1993-06-10 JP JP5163868A patent/JPH0673077A/ja active Pending
- 1993-06-10 CA CA002098133A patent/CA2098133A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-10 KR KR1019930010558A patent/KR940005647A/ko active Pending
- 1993-06-10 FI FI932662A patent/FI932662L/fi unknown
- 1993-06-10 CN CN93108729A patent/CN1039326C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-11 ZA ZA934157A patent/ZA934157B/xx unknown
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00248P patent/HU211489A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-10 GR GR970402332T patent/GR3024684T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ247840A (en) | 1995-04-27 |
| NO932096D0 (no) | 1993-06-09 |
| DK0574355T3 (da) | 1998-01-26 |
| CA2098133A1 (en) | 1993-12-12 |
| MY109005A (en) | 1996-11-30 |
| FI932662A7 (fi) | 1993-12-12 |
| IL105965A0 (en) | 1993-10-20 |
| HU9301587D0 (en) | 1993-09-28 |
| ZA934157B (en) | 1994-09-05 |
| CN1039326C (zh) | 1998-07-29 |
| FI932662L (fi) | 1993-12-12 |
| FI932662A0 (fi) | 1993-06-10 |
| ES2105194T3 (es) | 1997-10-16 |
| EP0574355B1 (en) | 1997-08-13 |
| KR940005647A (ko) | 1994-03-22 |
| SK58893A3 (en) | 1994-06-08 |
| IL105965A (en) | 1997-03-18 |
| DE69313029D1 (de) | 1997-09-18 |
| CN1086217A (zh) | 1994-05-04 |
| DE69313029T2 (de) | 1998-01-29 |
| GR3024684T3 (en) | 1997-12-31 |
| NO932096L (no) | 1993-12-13 |
| HU211489A9 (en) | 1995-11-28 |
| SG42983A1 (en) | 1997-10-17 |
| AU4011593A (en) | 1993-12-16 |
| AU667537B2 (en) | 1996-03-28 |
| JPH0673077A (ja) | 1994-03-15 |
| HUT65327A (en) | 1994-05-02 |
| ATE156828T1 (de) | 1997-08-15 |
| EP0574355A1 (en) | 1993-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0604657B1 (en) | Phosphonic diester derivative | |
| DE68906183T2 (de) | 2'-desoxy-5-fluoruridinderivate. | |
| RU2114855C1 (ru) | Производные гуанидиналкил-1,1-бис-фосфоновых кислот и способ их получения | |
| US5190929A (en) | Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents | |
| PL166209B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL | |
| CH683996A5 (fr) | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US4908356A (en) | Aldophosphamide derivatives useful as antitumor agents | |
| CZ108393A3 (en) | Derivatives of phosphinylpropanamine internal salts | |
| CA1052810A (en) | .omega.-(N-ACYLAMINO) ALKYLPHOSPHORYL ETHANOLAMINES, PROCESS FOR PREPARING THEM, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR USES | |
| DE4011777A1 (de) | N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren | |
| EP0085275B1 (de) | Substituierte Thiazolidinylester von Mineralsäuren | |
| US9328128B2 (en) | Arylfluorophosphate inhibitors of intestinal apical membrane sodium/phosphate co-transport | |
| US4129660A (en) | Derivatives of cis-epoxy-1,2-propyl-phosphonic acid and drugs containing in particular as active ingredients derivatives of cis-epoxy-1,2-propylphosphonic acid in dextrorotatory form | |
| EP0105912B1 (en) | Improved melaminylthioarsenites | |
| EP0222961B1 (de) | Neue fluorierte Resorcinether | |
| IE65571B1 (en) | Unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives | |
| EP3456725A1 (en) | Pentafluorophosphate derivative, its uses and an appropriate manufacturing method | |
| US3740429A (en) | Helminth control | |
| SK2798A3 (en) | Novel quinoxaline- and quinoxalinylalkane-phosphonic acids | |
| US3759949A (en) | Process of manufacturing organo-phosphorous derivatives | |
| CA1088098A (en) | Isobutyramides and preparation thereof | |
| PL172229B1 (pl) | Pochodne soli wewnetrznych fosfinyloksypropanoaminiowych PL | |
| IE912081A1 (en) | Enantiomers of 2-tetrahydrofuran derivatives, intermediates therefor and their preparation | |
| HK1180692B (en) | Arylfluorophosphate inhibitors of intestinal apical membrane sodium/phosphate co-transport |