CS203934B2 - Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines - Google Patents
Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines Download PDFInfo
- Publication number
- CS203934B2 CS203934B2 CS787273A CS727378A CS203934B2 CS 203934 B2 CS203934 B2 CS 203934B2 CS 787273 A CS787273 A CS 787273A CS 727378 A CS727378 A CS 727378A CS 203934 B2 CS203934 B2 CS 203934B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid addition
- isoquinolyl
- thiazino
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- -1 3-isoquinolyl radical Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-5-ol Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FXYVQWOZDXZAMJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-n-(3-methylisoquinolin-5-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbothioamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC(CCO)N1C(=S)NC1=C2C=C(C)N=CC2=CC=C1 FXYVQWOZDXZAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WKACBLSJQCIWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2CNC(CCO)CC2=C1 WKACBLSJQCIWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- ZSKDXMLMMQFHGW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2CNC(CO)CC2=C1 ZSKDXMLMMQFHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVABZEGEZFSECS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-n-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbothioamide Chemical compound OCCC1CC2=CC=CC=C2CN1C(=S)NC1=CC=CN=C1 RVABZEGEZFSECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHZMGVLKUOXTHF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-n-isoquinolin-5-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbothioamide Chemical compound N1=CC=C2C(NC(=S)N3CC4=CC=CC=C4CC3CCO)=CC=CC2=C1 YHZMGVLKUOXTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQLKOMXEZYQQBJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1N ZQLKOMXEZYQQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMDNKJRTCIBIMK-UHFFFAOYSA-N 5-isothiocyanatoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N=C=S)=CC=CC2=C1 AMDNKJRTCIBIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů obecného vzorce I
OOQ
N-A (I) kde
A znamená S-pyridyl, 5-isochinolyl nebo 3-alkyl-5-isocninylyl, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1,2,3,4-tetrafiydroísocΙιΐηοϋιι obecného vzorce II
výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
Způsobem podle vynálezu je možno· vyrobit formy R i S sloučenin obecného vzorce I, jakož i směsi těchto forem.
Cyklizaci je možno provádět buď přímo zahříváním· v kyselém prostředí, s výhodou při teplotě 90 až 100 °C ve vodném roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo působením methansulfcnylchlcriru nebo tcsylcУlcriru v organickém rozpouštědle, například pyridinu, při teplotě 20 °C a následným zahříváním na teplotu 60 až 120 °C . v rimeίhyIfcгmзmidu, čímž se vytvořený meziprodukt převede na výsledný produkt obecného vzorce I.
1,2,3,4-tetrajlyllгoisochinoim obecného . vzorce II. je možno získat působením isothiokyanátu obecného vzorce III
S=C=N—A , (III) kde
A má shora . uvedený význam, na 3- (2-hydr cxyethyl) -1,2,3,4-tetratly<rroisocУinclin.
Reakce se obvykle provádí v organickémrozpouštědle jako alkoholu, například . ethanolu při teplotě 20 až 60 °C.
3-isoChiokyanátpyririn je možno získat (II) kde
A má shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný způsobem podle publikace J. C. Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).
5-ishtOiokyanátisochioolin je možno získat z · 5-aminoisochinolinu způsobem, popsaným ve francouzském patentu č. 2 320 098.
Isothiokyanát obecného vzorce III, v němž A znamená 3^i^lkyl-5-iso^]^inolylový zbytek, jehož alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, je možno získat působením sirouhlíku na 5-aminoisochmolin obecného vzorce IV
Πγν* (IV) kde
R znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, s následnou adicí dicyklohexylkarbodiimidu.
Kondenzace se obvykle provádí za přítomností zásady, například terciárního aminu jako triethylaminu. Postup se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, například v pyridinu při teplotě —10 až 25 °C.
S-aminsisochinoHrL obecného vzorce IV, v němž R znamená alkylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, je možno získat z 3-alkylj^sochinolinu obecného vzorce V ca (V) kde
R má shora uvedený význam, aplikací metody uvedené v publikaci N. P. Buu-Hoi a další, J. Chem. Soc., 3924 (1964).
Isochinolin obecného vzorce V je možno získat způsobem podle publikace J. Murakoshi a další, Yakugaku Zasshi, 79, 1578 (1959), nebo způsobem podle publikace F. Damerow, Ber. 27, 2232 (1894).
3-(2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisooCinolin jé' možno získat z 3-hydroxymethyl^-l^^^i^-t^^rahydroisocl^inolinu způsobem podle · publikace T. A. Crabb a další, J.
C. S. Paakin II, · 370 (1977).
3-hydroxymeehyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin je možno získat z fenylalaninu způsobem podle publikace S. Yamada ' a T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967).
V případě, že se užije L-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě S.
V případě, že se užije D-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě R.
V případě, že se užije D,L-fenylalanin, získá se sloučenina obecného vzorce I ve formě R,S.
Nové produkty, získané způsobem podle vynálezu, je popřípadě možno převést na adiční soli s kyselinami. Tyto adiční soli s kyselinami je možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami v pří- slušném rozpouštědle. Z organických rozpouštědel je možno užít alkoholy, ketony, ethery nebo chlorovaná rozpouštědla. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a pak se izoluje obvykle filtrací nebo dekantací.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich soli je popřípadě možno čistit fyzikálními postupy, jako krystalizací nebo oCromatografií.
Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti, a to vlastnosti analgetické, protizánětlivé a antipyretické.
Analgetickou účinnost je možno· prokázat u myší v dávce 0,25 až 100 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci Siegmund a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, ' 729 (1957).
Protizánětlivý účinek možno prokázat u krys v dávce 0,25 až 100 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publi- , kaci K. F. Benitz a L. M. Halí, Arch. 'Int. Pharmacodyn. 144, 185 (1963).
Antipyretický účinek je možno prokázat rovněž u krys v dávkách 0,25 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci J. J. Loux a další, Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
Mimoto mají sloučeniny podle vynálezu velmi nízkou toxicitu. Jejich akutní toxicita pro myš je 500 až 5000 mg/kg při perorálním podání.
Zvláště významné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená 5-isochinolyl nebo 3--^lkyl-5-isoi^]^i^:no;iyl s alkylovou částí 1 až 8 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a z těchto sloučenin jsou nejúčinnější ty látky, v nichž A znamená 5-isochčnolyl nebo 3-meehyl-5-isochinolyl, a to zejména
4- (5-issoCinniylimino) -l,6,H,lla-tetrahydro [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(RS) a
4- [ (3-mathcl-5-issohmnlyl) )mino ] -l,6,ll,lla-eetlahydro- [ 1,3-tCiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin- (RS).
Pro lékařské použití jsou vhodné ty sloučeniny, které ve volné formě nebo ve formě z farmaceutického hlediska přijatelných solí jsou netoxické v užívaných dávkách.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklaal
Na 100 °C se 30 minut zahřívá 4,7 g 3-(2-hydr oxyethy 1) -N- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroitochinoИnkarbotCιioamid-2-(RSj v · 50 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Po zchlazení roztoku se roztok alkalizuje přidáním 33 ml 10 N hydroxidu sodného, pak se roztok extrahuje třikrát 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 50 ml vody a pa-k se suší síranem horečná5 tým. Po filtrací se filtrát odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 5,3 kPa. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na 40 g kysličníku křemičitého ve sloupci o průměru 2 cm, sloupec se postupně vymývá 1000 ml methylenchloridu a 2500 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml. Frakce 10 až 35 se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 0,066 kPa při teplotě 80 °C.
Tímto způsobem se získá v olejovité formě 3,8 g 4-(3-pyridylimino)-l,6,ll,lla-tetrahydr o- [ 1,3-thiazino ) (3,4-b ] isochinolin-(RS). Tento produkt se rozpustí v 18 ml absolutního ethanolu, přidá se 1,7 g kyseliny fumarové a roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem až do úplného rozpuštění všech složek. Zchlazením se vytváří bílé krystalky, které se izolují filtrací a nechají se překrystalovat z 40 ml ethanolu.
Tímto způsobem se získá 2,7 g 4-(3-pyridylimino)-l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino] [3,4-blisochinolin-(RS) ve formě neutrálního fumarátu o teplotě tání 150 °C.
3- (2-hydroxyethyl) -N- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamid-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 3,3 g [3-( 2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-[RS) ve 40 ml etheru se přidá 2,6 g 3-isothiokyanátpyridinu. Po 5 hodinách se vytvoří bílá sraženina, směs se dále míchá 12 hodin při teplotě 20 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací a dvakrát se promyjí etherem.
Tímto způsobem se získá 4,7 g 3-( 2-hydroxyethyl ) -N- (3-pyridyl j -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) o teplotě tání 174 °C.
3-isothiokyanátpyridin je možno získat způsobem podle publikace J. C. Jochims, Chem. Ber., 101, 1746 (1968).
Příklad 2
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, avšak užije se 9,8 g 3-(2-hydroxyethyl )-N- (5-isochinoly 1) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) ve 100 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 6,3 g 4-(5-isochinolylimino)-l,6,ll,lla-tetrahydro-[l,3-thiazino] (3,4-b]isochinolin-(RS) o teplotě tání 151 °C.
3- {2-hydroxyethyl) -N- (5-isochinolyl) -l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamid-(RS) o teplotě tání 185 °C je možno vyrobit z 3-( 2-hydroxyethyl )-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(RS) a z 5-isothiokyanátisochinolinu způsobem podle příkladu 1.
5-lsothiokyanátisochinolin je možno získat způsobem podle francouzského patentu
č. 2 320 098.
Příklad 3
Na teplotu 100 CC se 30 minut zahřívá 16,5 g 3- (2-hydroxyethyl)-N- (3-methyl-5-isochinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) ve 165 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Po zchlazení se získaný roztok alkalizuje přidáním 100 ml 10 N hydroxidu sodného. Pak se roztok extrahuje třikrát 200 ml methylenchloridu. Extrakty se slijí, promyjí se 200 ml vody a suší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 3,33 kPa. Zchlazením odparek vykrystalizuje a nechá se překrystalovat ze směsi 250 ml Isopropyloxidu a 130 ml acetonitrilu.
Tímto způsobem se získá 9,0 g 4-[(3-methyl-5-isochinolyl) imino ]-l,6,ll,lla-tetrahy dro- [ 1,3-thiazino ]. [3,4-b ] isochinolin-(RS) ve formě bílých krystalků o teplotě tání 158 °C.
3- (2-hydroxyethyl) -N- (3-methy 1-5-isochinolyl) -l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 7,8 g 3-( 2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) ve 150 ml ethanolu se přidá 8,8 g 5-isothiokyanát-3-methylisochinolinu. Rychle se vytvoří bílá sraženina. Po 17 hodinách míchání při teplotě 20 °C se směs odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4,0 kPa. Tímto způsobem se získá 16,5 g 3-(2-hydroxyethyl)-N- (3-methyl-5-isochinolyl) -1,2,3,4-tetrahydr oisochinolin-2-karbothioamidu- (RS) ve formě žlutých krystalů.
3- (2-hydroxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) o teplotě tání 63 až 65 °C je možno získat z 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(RS) způsobem podle publikace T. A. Crabb a další, J. C. S. Parkin II, 370 (1977).
5-isothiokyanát-3-methylisochinolin je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 14,0 g triethylaminu a 600 ml sirouhlíku na 50 ml pyridinu se přidá po kapkách za stálého míchání při teplotě —10° Celsia roztok 20,0 g 5-amino-3-methylisochinolinu ve 300 ml pyridinu. Reakční směs se udržuje na teplotě —10 °C 17 hodin, pak se po kapkách přidá roztok 28,6 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml pyridinu. Směs se dále míchá 2 hodiny, přičemž se udržuje na teplotě —10 CC, pak se míchá ještě 15 hodin při teplotě —10 °C až 20 °C. Pak se reakční směs odpaří při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 2,67 kPa. Pevný odparek se smísí s 350 ml methylenchloridu. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 2,67 kPa. Tmavě červený odparek se uvede v suspenzi v 500 ml isopropyloxidu mícháním po dobu 15 minut. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,67 kPa při teplotě 40 °C.
Získaný odparek se podrobí chromatografii na 250 g silikagelu ve sloupci o průměru
5,5 cm. Sloupec se postupně vymývá 2000 ml methylenchloridu, 1000 ml směsi methylenchloridu ' a methanolu v poměru 98 : 2 a 500 ml směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml. Frakce 12 až 34 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 4,0 kPa při teplotě —40 °C. Odparek zchlazením krystalizuje, krystalky se promyjí 50 ml isopropyloxidu. Tímto způsobem se získá 21,1 g
5-^s3thiokyanát-3^i^f^tt^j^lis^(^]h.nolinu o teplotě tání 92 °C.
Příklad 4
Postupuje se , způsobem podle příkladu 1, avšak vychází se z 4,3 g 3-(2-hydroxyethylj-N- (3-ргсру1-548Ос11то1у1) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu-(RS] v ml 6 ' N kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 2,9 g 4-[ (3-ρΓΐρΊ1-5-ί8θΰ1ιίηο^1)imino ] -l,6,llllaa-tetaahydгo- [ 1,3-thiazino ] (3,‘^-b]h^ochinol:^r^u-(RS) v amorfní formě. Tento materiál se rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu a k roztoku se ' přidá 0,8 g kyseliny fumarové. Vytvořené ' bílé krystalky se izolují filtrací a promyjí se etherem.
Tímto ' způsobem se získá 3,2 g 4-[3-proρyl-5-l·tochinolyl jiminoj-l, 6,11,11a-tetrahydro-[ 1,3-thiazino ][ 3,4-b] isochinolin-(RS) ve formě neutrálního fumarátu o teplotě tání 145 °C.
3- (2-hydr ) -N- (3-prcpyl-5-isochinolyl ]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-kaibothioamid-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 3,5 g 3-(2-hydroxyethyl)-L,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(RS) ve 35 ml absolutního ethanolu se přidá 4,5 g 5-isokyanál·3-propylitochinolinu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací á promyjí se ' dvakrát 2 ml ethanolu.
Tímto způsobem se získá 5,7 g 3-(2-hydr oxye №у1 ) -N- (3-pr op'^1.-5-íí^c^c^1^íí^c^Ii^1 ) -l,2,3,4-tetгahydroitochinolin-2-karbothioamidu-(RS), který po překrystalování z 50 ml propanolu taje při teplotě 175 °C.
5-isolhiokyanát-3-propylitochinolin je možno získat z ' 5-amino-3-propylitochinolinu způsobem podle francouzského patentu č. 2 320 098.
Příklad ' 5
Postupuje se obdobným způsobem jako v ' příkladu 1, avšak vychází se z 23,8 g
3- (2-hydr схуе^уУ ) -N- (3-oktyl-5-isochinolyl ] -l,2,3,4-tetrahydroitochinolin-2-karbothioamidu-(RS) ve 250 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získá 9,5 g
4- [ (3-oktyl-5-isoc hinolyl j imlno ] -1,6,11,11a-tetrahydro- [ 1,3-thiazino ] [ 3,4-b ] isochinolin-(RS) ve formě oleje. Tento olej se rozpustí ve 30 ml absolutního ethanolu a přidá se teplý roztok 1,2 g kyseliny fumarové ve 100 ml ethanolu. Po zchlazení se vzniklé krystalky izolují filtrací, čímž se získá první frakce. Matečný louh se odpaří do sucha při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 2,67' kPa, odparek se smísí s 88 ml teplého isopropanolu. Po zchlazení na teplotu 20 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací. Tímto způsobem se získá druhá frakce, která se smísí s první frakcí.
Po překrystalování ze 100 ml isopropanolu se tímto způsobem získá 5,0 g 4-[(3-oktyl-5-isochinolyl) imino ] l,6,lllllae:ttaahydro-[ 1,3--hlazino] [3,4-b]itochinolin-(RS] ve formě kyselého fumarátu jako žluté krystalky o teplotě tání 144 °C.
3- (2-hydroxye ethyl) -N- (3-oktyl-5-itochinolyl) -l,2,3,4-tetrlaydroitocainolin-2-klrbothiolmid-(RS) je možno získat následujícím. způsobem:
K roztoku 8,9 g 3-(2-ayd·roxyetayl)-l,2,3,4-tetraaydroisocainolin-(RS) ve 200 ml absolutního ethanolu se přidá 14.9 g 5-isothiokylnál-3-oktylitocainoΠnu. Po 30 hodinách ' míchání a při teplotě 20 °C se směs odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 2,67 kPa.
Tímto způsobem se získá 23,8 g 3-(2-hydroxiethyl ) -N- (3-okty 1-5-isochin o ly l) -1,2,3,4-tetrahydroitochinolin-2-klrbothiolmidu-(RS) ve fcrmě oleje.
5-Isothickylnát-3-oktylitcchinolm je možno získat z 5-amino-3-oCtylitochinolinu způsobem podle francouzského patentu číslc 2 320 098.
Farmakologické účinky sloučenin podle vynálezu
| Příklad | Akutní toxicita (myš) ' DLso mg/kg per os | Protizánětlivý účinek Analgetický účinek Antipyretický účinek | ||
| karageninový absces reakce na fenythen- | Reakce na pivovarské kvasnice [J. J. Loux) (krysa) DE50 mg/kg per os | |||
| (Benitz a Halí) (krysa) DAso mg/kg per os | zochinon (Siegmund) (myš) DAso mg/kg per os | |||
| 1 | netoxický do 900 | 70 | 50 až 100 | 9 |
| 2 | přibližně 300 | 3,2 | 5 | přibližně 2 |
| 3 | 1200 | 1,5 | 2 | 1 |
| 4 | 300 až 900 | 8 | 6 | 9 |
| 5 | netoxický do· 900 | 10 | 16 | vyšší než 50 |
PŘEDMĚT VYNALEZU
Claims (3)
1. Způsob výroby nových [1,3-thiazino][3,4-b] isochínoiinových derivátů obecného vzorce I
N-A (I) kde
A znamená 3-pyridyl, 5-isocíiinolyI nebo 3-alkyi-5-isochinolyl, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce II kde
A má -shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových isochinolinových derivátů obecného vzorce I ve formě R nebo S nebo ve formě jejich směsi, ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1:^,,^,4^-tt^ttí^t^5^t^i?(^ii^c^c^l^ii^<^lin obecného vzorce iI (II) kde
A má shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových isochínoiinových derivátů obecného vzorce I
N-A (I) kde
A znamená 3-pyridylový nebo 3-isochinolylový zbytek, ve formě R nebo S nebo ve formě jejich směsi, ve volné formě nebo - ve formě adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se cyklizuje 1,2,3,4-tetгáhydroisot chinolin obecného vzorce II
N-A (I)
-A (II) kde
A znamená 3-alkylt5tisochinolylový zbytek s alkylovou částí s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, kde
A má - shora uvedený význam, načež se popřípadě převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS796081A CS203935B2 (cs) | 1977-11-10 | 1979-09-07 | Způsob výroby nových [ 1,3-thiazino ] {3,4-b) isochinolinových derivátů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7733890A FR2408615A1 (fr) | 1977-11-10 | 1977-11-10 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7823469A FR2433023A2 (fr) | 1978-08-09 | 1978-08-09 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203934B2 true CS203934B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=26220294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS787273A CS203934B2 (en) | 1977-11-10 | 1978-11-08 | Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4189480A (cs) |
| JP (1) | JPS5476596A (cs) |
| AR (2) | AR218943A1 (cs) |
| AT (1) | AT365601B (cs) |
| AU (1) | AU521104B2 (cs) |
| CA (1) | CA1112642A (cs) |
| CH (1) | CH635590A5 (cs) |
| CS (1) | CS203934B2 (cs) |
| DE (1) | DE2848926C3 (cs) |
| DK (1) | DK499878A (cs) |
| ES (2) | ES474986A1 (cs) |
| FI (1) | FI63588C (cs) |
| GB (1) | GB2007660B (cs) |
| GR (1) | GR66033B (cs) |
| HU (1) | HU175414B (cs) |
| IL (1) | IL55903A (cs) |
| IT (1) | IT1100206B (cs) |
| LU (1) | LU80497A1 (cs) |
| NL (1) | NL7810922A (cs) |
| NO (1) | NO783770L (cs) |
| NZ (1) | NZ188865A (cs) |
| OA (1) | OA06082A (cs) |
| PL (2) | PL113230B1 (cs) |
| PT (1) | PT68769A (cs) |
| SE (1) | SE7811595L (cs) |
| SU (2) | SU797580A3 (cs) |
| YU (2) | YU259478A (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1980000840A1 (fr) * | 1978-10-12 | 1980-05-01 | Sandoz Ag | Amines cycliques n-substituees, leur preparation et remedes les contenant |
| FR2456110A2 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2456111A1 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| DE3722827A1 (de) * | 1987-07-07 | 1989-01-19 | Schering Ag | Anellierte imino-azole und imino-azine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4147862A (en) * | 1974-09-18 | 1979-04-03 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Method of preparing styryl-like compounds |
| NL169076C (nl) * | 1975-08-06 | 1982-06-01 | Rhone Poulenc Ind | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van farmacologische preparaten met een analgetische en antipyretische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van geneeskrachtige verbindingen, welke geschikt zijn voor gebruik in dergelijke preparaten. |
| NL7800383A (nl) * | 1977-01-20 | 1978-07-24 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten die de isochinolinederivaten bevatten. |
| NL7800385A (nl) * | 1977-02-04 | 1978-08-08 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe indoolderivaten, werkwijzen ter berei- ding ervan en preparaten die de nieuwe deriva- ten bevatten. |
-
1978
- 1978-10-26 SU SU782677515A patent/SU797580A3/ru active
- 1978-10-30 CA CA314,858A patent/CA1112642A/fr not_active Expired
- 1978-11-01 OA OA56648A patent/OA06082A/xx unknown
- 1978-11-02 NL NL7810922A patent/NL7810922A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-07 YU YU02594/78A patent/YU259478A/xx unknown
- 1978-11-08 JP JP13684978A patent/JPS5476596A/ja active Granted
- 1978-11-08 GR GR57611A patent/GR66033B/el unknown
- 1978-11-08 IL IL55903A patent/IL55903A/xx unknown
- 1978-11-08 PL PL1978215703A patent/PL113230B1/pl unknown
- 1978-11-08 US US05/958,617 patent/US4189480A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-08 NZ NZ188865A patent/NZ188865A/xx unknown
- 1978-11-08 PL PL1978210788A patent/PL113229B1/pl unknown
- 1978-11-08 AU AU41471/78A patent/AU521104B2/en not_active Expired
- 1978-11-08 CS CS787273A patent/CS203934B2/cs unknown
- 1978-11-09 LU LU80497A patent/LU80497A1/xx unknown
- 1978-11-09 CH CH1153278A patent/CH635590A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-09 NO NO783770A patent/NO783770L/no unknown
- 1978-11-09 HU HU78RO1000A patent/HU175414B/hu unknown
- 1978-11-09 AR AR274400A patent/AR218943A1/es active
- 1978-11-09 PT PT68769A patent/PT68769A/pt unknown
- 1978-11-09 GB GB7843907A patent/GB2007660B/en not_active Expired
- 1978-11-09 DK DK499878A patent/DK499878A/da unknown
- 1978-11-09 IT IT29635/78A patent/IT1100206B/it active
- 1978-11-09 SE SE7811595A patent/SE7811595L/xx unknown
- 1978-11-10 FI FI783440A patent/FI63588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 AT AT0806378A patent/AT365601B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 DE DE2848926A patent/DE2848926C3/de not_active Expired
- 1978-11-10 ES ES474986A patent/ES474986A1/es not_active Expired
- 1978-11-10 ES ES474985A patent/ES474985A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-08-01 SU SU792790355A patent/SU867312A3/ru active
- 1979-09-20 AR AR278146A patent/AR220228A1/es active
-
1982
- 1982-10-12 YU YU02298/82A patent/YU229882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4738971A (en) | N-aryl-1,2-dihydro-4-substituted-1-alkyl-2-oxo-quinoline-3-carboxamides | |
| US4282233A (en) | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5H-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridines | |
| EP0074768A2 (en) | Alkanoylanilides | |
| JPH0146514B2 (cs) | ||
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| US3472848A (en) | 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation | |
| JPS62147B2 (cs) | ||
| PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| JPS61254591A (ja) | 新規なチエノ（２、３−ｄ）イミダゾ−ル誘導体、その製法、製剤および使用法 | |
| CS203934B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| MC511A1 (fr) | Nouveaux composés hétérocycliques et leur préparation | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| US4461768A (en) | Anti-inflammatory 1,2-benzothiazines | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| CS195350B2 (en) | Method of producing 3-alkyl-5-isoquinolyliminothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| FI81788C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenotiazinfoereningar. | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| US4168313A (en) | Phthalidyl 2-(3'-trifluoromethyl-anilino)-pyridine-3-carboxylate and its salts | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US3803161A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US4902688A (en) | 4-(3-Coumarinyl)-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arthritic activity and compositions containing them | |
| US4273780A (en) | Anti-allergic anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-one oxime | |
| JPS61109770A (ja) | ２位置にα‐ヒドロキシル鎖が置換した４‐ヒドロキシ‐３‐キノリンカルボン酸より誘導される新エステル、その製造、薬剤としての使用及びそれを含む組成物 |