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CN1929829B - 作为d3激动剂的(s)-2-n-丙基氨基-5-羟基四氢化萘 - Google Patents

作为d3激动剂的(s)-2-n-丙基氨基-5-羟基四氢化萘 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘、其盐或其前药的药物。作为一种D3激动剂活性化合物，(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘特别适合用于治疗Dopa-敏感的运动障碍。

Description

作为D3激动剂的(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘
技术领域和背景技术
多巴胺是中枢神经系统的一种重要神经传递质。多巴胺的活性通过与五种不同的多巴胺受体结合进行调节。根据它们的形态和其信号传导方式，可将这些受体划分为“D1类”(D1和D5)和“D2类”(D2、D3和D4受体)。
D3受体首先由Sokoloff(Nature 347，1990，146)克隆并且尤其是在边缘系统中被表达，其中情绪和认知过程得到控制。在纹状体运动组织中还有一些不太明确，其在那里起到精确调节运动过程的目的(Joyce，Pharmacol.Ther.90，2001，231-259).最近，D3受体已经被认作一种有希望的靶标用于开发治疗各种精神和运动疾病的活性剂。
因此，D3激动剂可以代表有价值的治疗剂用于治疗各种类型的抑郁症、焦虑症、性功能障碍、青光眼、认知疾病、多动腿综合症、注意力缺陷活动过强综合症(ADHS)、高催乳素血症、高泌乳素瘤、进食障碍、与帕金森病有关的运动障碍、DOPA和安定药引起的运动障碍如静坐不能、僵直、张力障碍和运动障碍，以及可卡因、酒精、鸦片类(opiat)和尼古丁成瘾、乳溢(galactorrhoe)和肢端肥大症。
此外，D3激动剂具有神经保护潜能用于神经变性疾病的治疗和预防(Pulvirenti，L.等，Trends Pharmacol.Sci.2002，23，151-153；Joyce，Pharmacology and Therapeutics 90，2001，231；EP 988 296；WO03/29233；WO 93/23035).
因此，需要具有高亲和性的D3激动剂，优选地，其与“D1类”受体相比具有尽可能高的功能选择性，以及其与其余的“D2类”受体相比具有显著的选择性.
发明内容
现已令人吃惊地发现，(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘具有所需的特性。
外消旋的2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘是文献中已知的。
Hacksell等人(J.Med.Chem.22，1979，1469)评述了各种N-烷基化的2-氨基四氢化萘关于它们的多巴胺受体刺激活性.给出了一个外消旋的2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的具体多巴胺能活性.然而，该物质的激动活性仅仅是中等的，其ED50为40nM/kg，与其它进行评价的化合物相比，其AUC和半衰期短.现已发现，对于口服给药来说，具有N，N-二烷基化的氨基四氢化萘是最有效和合适的化合物.
Beaulieu等人(Eur.J.Pharmacol.105，1984，15)评价了N，N-二取代的2-氨基四氢化萘的D2刺激活性。外消旋的2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘表现出中等活性，而N，N-二烷基化的2-氨基-5-羟基衍生物，如N-0437(外消旋的罗替戈汀)，表现出显著更高的活性.没有对2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的可能治疗潜能作出结论.
Seiler等人(J.Med.Chem.29，1986，912)公开了2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘作为离析物用于合成N-二烷基化的化合物.没有描述2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的生物学活性.
Swart等人(Toxicology Methods 3，1993，279)描述了具有弱多巴胺能活性的2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的外消旋体作为罗替戈汀代谢物.罗替戈汀[5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]是具有D2/D3激动活性的多巴胺受体激动剂的一个例子.与罗替戈汀相比，其与多巴胺受体富集的膜部分结合，Kd值为5nM，2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘表现出明显更高的Kd值(Kd＝1.3μM).Swart等得出结论：罗替戈汀的N-脱烷基化的代谢物的多巴胺能活性太弱，以致于它们不具有治疗相关性.
Swart等人(J.Analytical Toxicology 18，1994，71)公开了2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的(S)-对映异构体作为罗替戈汀的代谢物。没有描述生物学活性.
Sonesson等人(J.Med.Chem.38，1995，1319)评价了{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2-氨基四氢化萘的单丙基类似物的生物学活性.2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的对映异构体作为合成产物的中间体被公开，然而它们没有在生物学上进行表征。
EP 026 848、EP 717 620、WO 94/26703和WO 01/38321公开了2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘作为离析物用于N-二烷基化的和磺酰化的氨基四氢化萘的合成.没有提及2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的医学应 用.
Van Vliet等人(J.Med.Chem.39，1996，4233)使用竞争测试评价了D2L激动剂和D2L拮抗剂用于预测多巴胺受体亚型选择性.在此，评价了氨基四氢化萘关于它的D3选择性和作为抗精神病药的潜在适应性.在此评价的范围内，使用外消旋的2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘以及27个其它的物质。没有收集所使用物质的(ant)激动活性的功能性数据.没有提及2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的医学用途.另一方面，Van Vliet等在第4236页得出结论：除化合物(+)25外，所使用物质中没有一个表现出D3选择性抗精神药的理想药理学曲线.
总之，在现有技术中，外消旋的2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘已知作为非选择性的、中等活性的并且具有较小半衰期的多巴胺激动剂.虽然外消旋的2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的已知多巴胺能活性自1969年以来就已知了(参见Hacksell等，上文)，但是并没有描述、同时也没有提到这种物质的医学用途.相反，Swart等认为罗替戈汀的N-脱烷基化代谢物的多巴胺能活性太弱，以致不能是治疗上相关的(Tox.Meth.3，1993，第289页，最后一段)。
因此，没有动机使本领域熟练技术人员去考虑对这种显然在治疗上不合适的物质进行对映异构体分离并测试单独的对映异构体的治疗潜能.
因此，令人吃惊地是，2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的纯(S)-对映异构体表现出对D3受体特别的亲和性和显著的功能选择性以及纯的激动剂活性，其使得该物质成为有价值的候选化合物用于治疗由多巴胺缺陷引起的疾病.该纯的(S)-对映异构体的这种治疗吸引力方面在之前的2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的研究中并没有被认识.
事实上，2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的(S)-对映异构体与D3受体结合的Ki值为7.6nM.相比较而言，与其它多巴胺受体亚型结合的Ki值认为较弱.总的说来，受体结合测试表明D3/D1和D3/D5的选择性＞1000，D3/D2的选择性约40(表1).
表1
(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘与受体亚型的IC50值
受体     Ki[nM]
多巴胺D<sub>1</sub>(h)     ＞10000
多巴胺D<sub>2S</sub>(h)     290
多巴胺D<sub>3</sub>(h)     7.6
多巴胺D<sub>4.2</sub>(h)     30
多巴胺D<sub>4.4</sub>(h)     27
多巴胺D<sub>4.7</sub>(h)     46
多巴胺D<sub>5</sub>(h)     2000
此外，在功能性测试中已经发现，(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的活性是完全激动的，与D1受体相比，存在非常明显的功能性D3选择性，以及与D2受体相比，存在明显的选择性(表2)。
表2
(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘与受体亚型的EC50值
受体亚型 EC<sub>50</sub>(nM)
D1 1129
D2L 2.7
D3 0.67
D4.4 23.4
D5 1310
与(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘相比，结构上非常类似的化合物AJ76和UH232(Hackling和Stark，ChemBioChem 3，2002，947)表现出降低的D3优先.此外，令人吃惊地测得，(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘具有D2/D3激动活性，而结构上非常相关的AJ76被描述成一完种全的拮抗剂.(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的所得治疗谱与结构类似的AJ76相差很大.
Figure S04837389120060628D000051
AJ76                   (S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢萘
与罗替戈汀相比，(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘以最小代谢量出现，(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘表现出对D3受体相同的激动有效性(EC50)，但是对D1和D5受体的亲和性分别小564倍和385倍，因此，与这些受体相比，对D3表现出更高的选择性.
因此，氨基四氢化萘作为高亲和性D3激动剂，提供(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘，其与多巴能D1和D5受体相比具有较大的功能选择性，与D4.4受体相比具有明显选择性以及与D2L受体相比具有显著选择性，用于治疗对多巴胺或多巴胺激动剂治疗起反应的疾病。
发明内容
因此，本发明的主题是包含2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘或其药学上可接受的盐和前药的药物组合物，其中2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘优选是纯的(S)-对映异构体。
关于本发明中的术语“纯的(S)-对映异构体”，是指在药物中相对于药物组合物中2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的总量，(R)-对映异构体的数量优选＜10mol％，特别优选＜2mol％和更特别优选摩尔数量＜1％.
术语“药学上可接受的盐”特别是包括2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘与有机或无机酸的无毒性加成盐以及它们的水合物和溶剂合物.无机酸的例子包括HCl、HBr、硫酸、亚硫酸、亚磷酸和磷酸.有机酸包括乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、α-、β-或γ-羟基丁酸、戊酸、羟基戊酸、己酸、羟基己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、羟基乙酸、乳酸、D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、D-半乳糖醛酸、甘氨酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、没食子酸、水杨酸、香草酸、香豆酸、咖啡酸、马尿酸、乳清酸、L-酒石酸、D-酒石酸、D，L-酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、L-苹果酸、D-苹果酸、D，L-苹果酸、草酸、丙二 酸、琥珀酸、马来酸、草乙酸、戊二酸、羟基戊二酸、酮戊二酸、己二酸、酮己二酸、庚二酸、谷氨酸、天冬氨酸、邻苯二甲酸、丙三羧酸、柠檬酸、异柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸和三氟甲磺酸.
在本专利申请中，术语(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的“前药”特别是指在人体中，特别是在血浆中，或在进入皮肤或粘膜期间以治疗有效量被裂解、加工或代谢成(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的那些化合物，其中在本专利申请中，罗替戈汀作为2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的前药被包括在本发明中.
作为前药，特别是可以考虑酚羟基的衍生物，例如酯、碳酸酯、缩醛、缩酮、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯、氨基甲酸酯和甲硅烷基醚.尤其优选的前药是酯和氨基甲酸酯.
其它前药可以是(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的氨基官能团的容易酶催化可裂解的、可水解或不稳定衍生物，例如，酰胺、碳酸酯或羟胺.N，N-二烷基衍生物，例如罗替戈汀或(S)-2-N，N-二丙基氨基-5-羟基四氢化萘，由于它们的稳定性，不属于本专利申请的前药.
(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘可以如文献(参见Hacksell等，J.Med.Chem.22，1979，1469；Sonesson，J.Med.Chem.38，1995，1319；US 5,442,117)中所述那样进行制备.前药通过2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘与合适的反应性前体反应进行制备，所述的反应性前体例如是临床化学领域的熟练技术人员已知的酰基氯、酸酐、氨基甲酰氯、磺酰氯等.相应的方案可以从相关的文献中获得.制备前药的文献的例子是Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam，1985；Higuchi und Stella：Pro-drugs as novel drug delivery systems in American ChemicalSociety，Washington DC，1975；Sloan；Prodrugs-Topical and Ocular Drug Delivery，Ed：M.Dekker，1992；Roche：Design of biopharmaceutical properties through prodrugs andanalogs，Washington，DC，1977.
2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘衍生物作为前药的基本适应性例如可通过如下确定：将各自化合物在指定的条件下与酶合剂、细胞匀浆或含酶细胞部分培养并测定得到的2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘。合适的醇混合物例如包括Gentest公司，Woburn，Ma，USA的S9肝制剂。
可供选择的方式是，接着可以与新鲜血液或血浆或真皮匀浆一起 培育，以便证明前药肝独立代谢成活性组分。对于经皮应用，需要在切口的皮肤上进行渗透的体外评价。在这些模型中，通过测定在血浆中由所述前药生成的2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘，对合适性和潜在活性作出最后的评价。
前药应在体内释放足够的(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘，这样在血浆中可以获得治疗有效的稳态浓度的(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘.通常，对于治疗有效的浓度，(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的浓度在0.02至100ng/ml血浆，优选在0.05ng至50ng/ml血浆，最优选在0.1至40ng/ml血浆.
本发明的其它实施方案是包含通式I的前药的药物组合物：
Figure S04837389120060628D000071
其中R1选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、缩醛、缩酮、-C(O)NR2R3、-C(O)NHR2、-S(O)2R2、-S(O)2OR2、-P(O2H)OR2、-P(O2H)R2，
其中R2和R3各自选自H、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、苄基或苯基，以及其中式I的化合物以纯的(S)-对映异构体的形式存在。
优选地，R1选自C1-6-烷基羰基、C3-10-环烷基羰基、苯甲酰基、-C(O)NR2R3和-C(O)NHR2。
“烷基”可以是分枝或不分枝的烷基，其优选具有1-10个碳原子，更优选具有1-6个碳原子，并且更特别优选具有1、2或3个碳原子，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基和正己基.此外，烷基可以被一个或多个取代基如卤素所取代.
“环烷基”是一种烷基，其仅由形成环的碳原子组成或可任选地进一步携带分枝碳原子.优选的链长度是3-10个碳原子，更优选4-8或4-6个碳原子.
“烷氧基”是基团-O-烷基，其中烷基优选选自上述“烷基”中所列的基团。优选的烷基氧基是C1-6烷基氧基，更优选的是C1-3烷基氧基。
“芳基”优选是苯基.任选，苯基可另外在一个或多个位置上被取代，例如被烷氧基、烷基、卤素或硝基取代。
“芳烷基”是基团-烷基-芳基，其中烷基和芳基优选各自选自上述“烷基”和“芳基”中所列的基团。“芳烷基”优选是苄基。
“酰基”特别是包括基团-C(O)-烷基(“烷基羰基”)、-C(O)-环烷基(“环烷基羰基”)、-C(O)-芳基(“芳基羰基”)和-C(O)-烷基-芳基(“芳烷基羰基”)，其中“烷基”、“环烷基“、“芳基”和“芳烷基”优选选自上述“烷基”、“环烷基”、“芳基”和“芳烷基”中所列的基团，其中-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-苯基是特别优选的.酰基例如是乙酰基、丙酰基、丁酰基或-C(O)-苯基(“苯甲酰基”)。
“烷氧羰基”是基团-C(O)-O-烷基，其中“烷基”优选选自上述“烷基”中所列的基团。烷氧羰基优选是C1-6烷氧羰基.
“环烷氧羰基”是基团-C(O)-O-环烷基，其中“环烷基”优选选自上述“环烷基”中所列的基团.
“芳氧羰基”是基团-C(O)-O-芳基，其中“芳基”优选选自上述“芳基”中所列的基团.
“芳烷氧羰基”是基团-C(O)-O-芳烷基，其中“芳烷基”优选选自上述“芳烷基”中所列的基团.
“缩酮”特别是与酚氧原子相连的基团-CR′R″-O-烷基或-CR′R″-O-芳基，其中“烷基”和“芳基”优选选自上述“烷基”和“芳基”中所列的基团，以及其中R′和R″彼此独立地表示烷基或芳基.“缩醛”与“缩酮”的区别在于：缩醛中的取代基R′是氢.
“卤素”优选是氟、氯、溴或碘.
本发明的其它实施方案是2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘特别是以纯(S)-对映异构体的形式、其盐或前药在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，所述的疾病选自可卡因-、酒精-、鸦片类-和尼古丁成瘾；神经变性疾病，特别是帕金森病；性功能障碍，特别是男性勃起机能障碍；抑郁症，特别是内源性单相抑郁症(“严重抑郁症”)；高催乳素血症；高泌乳素瘤；青光眼；认知障碍；多动腿综合征；注意力缺陷活动过强综合征(ADHS)；乳溢；肢端肥大症；与帕金森氏病有关的运动障碍如僵直、张力障碍和运动障碍；L-DOPA-诱导的病症，特发性张力障碍，特别是Segawa综合征；安定药诱发的(迟缓的)运动异常、张力障碍和静坐不能以及Parkinson plus综合征。
在本专利申请中，术语“鸦片类”包括天然存在的鸦片如吗啡以及合成鸦片如海洛因。
此外，所述药物可以用于妊娠后的药物支持的断乳。
特别地，本发明的化合物适合用于制备用于治疗L-DOPA-敏感性运动障碍的药物。这些运动障碍例如可以是运动困难、张力障碍、僵直和震颤。通过术语“L-DOPA-敏感的”可以理解，可以有利地通过给予药物对运动障碍施加影响，其影响多巴胺能信号传导。典型的一个例子是Segawa-综合征(特发性张力障碍)，可以使用L-DOPA作为诊断标准。L-DOPA-敏感的疾病的其它例子是与帕金森病有关的，或L-DOPA或安定药-诱导的运动障碍以及多动腿综合征。
与帕金森病有关的或L-DOPA或安定药诱发的运动失调例如运动障碍、张力障碍和行走失调(″冻结″)。使用L-P-DOPA治疗，经常发生所谓的″磨损″现象，其意味着L-DOPA活性的丧失，其可以通过使用合适的D3多巴胺激动剂的单一疗法或组合疗法迁移或减慢。
因此，(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘的优选用途涉及制备用于治疗运动失调(如运动障碍、张力障碍和行走失调)的药物，这些运动失调同时在帕金森病的过程中出现但是也可能由给药诱发。在给药诱发的运动失调中，例如运动障碍和张力障碍；特别是通过L-DOPA或多巴胺拮抗剂诱发的那些。
最后，本发明还提供药物组合物，其与所治疗的疾病无关，作为组合制剂用于同时或依次使用。
例如，在一种所销售的单位中，其包含用于治疗帕金森病的含L-DOPA的药物，还可以包括一种含(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘或其药学上可接受的盐和前药的药物组合物。在这种情况下，L-DOPA和本发明的化合物可在相同的药物制剂中存在，例如，在组合片剂中，或在不同的施用装置中，例如，以两种单独的片剂的形式，或者在两种不同的施用装置中，例如，作为口服L-DOPA给药和作为经皮或经粘膜(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘制剂。根据需要，两种活性剂可以同时给予或相隔一段时间给予.
在一种组合制剂中，可以通过一种给药形式，例如具有两个不同的层并且对于不同的药物活性组分具有不同的释放曲线的口服片剂来进行依次给药.本领域技术人员清楚，本文中不同的给药形式和施用方案是可能的，所有这些都是本发明的主题。
因此，本发明的一种实施方案涉及一种药物，其包含L-DOPA或安定药如(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘或其药学上可接受的盐和前药用于同时或依次给予患者.
典型地，本发明的药物由一种药物组合物组成，所述的药物组合物除(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘或其药学上可接受的盐和前药外还包含至少一种药学上可接受的载体或助剂.
所述的药物制剂可以不同配制，不依赖于设定的使用方式。因此，例如，所述的药物制剂可以进行调节以用于静脉内、肌内、皮内、皮下、口腔、面颊、舌下、鼻内、经皮、吸入、直肠或腹膜内给药。
为此，各种剂型以及合适的药物载体或助剂如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、调味剂、抗氧化剂、防腐剂、分散剂或溶剂、缓冲液或电解液是制药领域的技术人员已知的，并且例如描述在标准著作如Sucker，Fuchs und Speiser(″Pharmazeutische Technologie″，Deutscher Apotheker Verlag，1991)und Remington(″The Science and Practice of Pharmacy″，Lippincott，Williams&Wilkins，2000)
在本发明的一种实施方案中，包含本发明化合物的药物组合物通过口服给药并且例如可以以胶囊、片剂、粉剂、粒剂、包衣片剂(Dragee)或液体形式存在。
同时，当需要快速启动效果时，该制剂可以是快速释放的给药形式.各种口服制剂例如描述在EP 0 548 356或EP 1 126 821中.
用于快速释放(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘或其药学上可接受的盐和其前药的合适制剂特别是用于粘膜给药的制剂，例如颊或舌下剂型或鼻内喷雾剂.这些制剂可以是一种理想的途径以快速抗衡与L-DOPA治疗有关的″低″L-DOPA-浓度和用于治疗与L-DOPA治疗的″停止阶段″有关的运动障碍(如运动不能).
所述的经粘膜制剂可以是固体或液体形式存在.固体粘膜给药形 式例如是快速崩解的舌下片剂或粘膜粘着的给药形式.优选的是适合作为喷雾剂使用的液体制剂，特别是鼻内喷雾剂.
以喷雾剂形式的粘膜制剂可以是最简单的形式的活性组分溶液.任选，可以加入合适的电解质如氯化钠或葡萄糖以制成等渗形式.(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘或其前药的经粘膜喷雾剂例如可以是水溶液、在非含水溶剂如油、甘油或丙二醇中的溶液或为乳液.此外，这样的经粘膜制剂可以包含药学领域中常规的缓冲液以将活性剂溶液调节到所需的pH值.有利地是，经粘膜制剂的pH以这样一种方式调节，以便在使用该制剂的时候不对粘膜产生刺激.鼻内给药通常具有3-6范围内的中等酸性pH.合适的缓冲液例如是乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液.此外，在经粘膜制剂例如在鼻内喷雾剂中可以存在其它助剂，例如增溶剂、渗透改进剂、防腐剂、抗氧化剂、增稠剂和娇味剂.
另一方面，如果需要缓释，可使用缓释的活性试剂制剂.各种口服和非口服制剂同样在现有技术中是已知的.
例如，(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘或其盐或其前药可以以贴片的形式应用于患者的皮肤，其中所述的活性剂优选在粘合聚合物的基质中，例如，自粘合聚硅氧烷粘合剂.经皮制剂的例子可以在WO99/49852、WO 02/89777、WO 02/89778和WO 2004/012721中找到。这种剂型可用于调节基本恒定的血浆水平，并且在整个应用期间可以保持恒定的多巴能刺激(WO 02/89778；Metman，ClinicalNeuropharmacol.24，2001，163).
另一方面，如果需要以皮下或肌内储存(depot)形式的药物，(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘、其盐或其前药例如可以以盐晶体的形式例如作为晶状盐酸盐、悬浮在疏水性无水介质中和在疏水性无水介质中注射.这种制剂的例子描述在WO 02/15903中.
可供选择的药物制剂例如可以是输注液或注射液、油剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、贴片、微胶囊或微粒.
具体实施方式
实施例
1.受体亲和性的测定
使用竞争实验测定受体亲和性.为此，将受体与放射性标记的受体特异性配体一起培养.首先，使用在细胞系中表达的人受体。或者，使用大鼠或牛脑的膜制品.培养条件是公开的并且是标准化的.将不同浓度的待试物质((S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘)加入到培养制剂中，以便可以建立剂量-结合曲线.通过用非特异性配体培养，将非特异性结合与特异性结合分开.在不同物质浓度中的特异性结合的比例以所述配体最大结合的％表示。用回归分析确定IC50值(抑制与配体结合达到50％时的浓度)和斜率.使用Cheng-Pusoff-方程确定Ki值，然后将其用于比较：Ki值越低，亲和性越高(参见表1)。
2.功能性特征的测定
为了测定该物质的内在活性，将人多巴胺受体在细胞系(CHO-DUKX-SRE或SH-SY5Y-SRE)中进行功能表达.这意味着在结合激动剂后，胞内信号级联被激活，其导致形成其它蛋白.这些蛋白之一(荧光素酶)的基因之前通过人工引入.该蛋白表达的刺激还导致生成荧光素酶，其在ATP存在下将诱导光子发射(所谓的荧光)，然后其可以通过光度计测定.荧光强度与受体刺激成比例.多巴胺激动剂刺激荧光，而期间拮抗剂不会导致特异性作用.然而，拮抗剂抑制通过多巴胺或激动剂诱导荧光.在不同物质浓度中的活性通过内源性配体或合适激动剂的最大活性的％表示。使用回归分析确定EC50值(50％激活时的浓度)和斜率.使用Cheng-Pusoff-方程确定Ki值，然后将其用于比较：Ki值越低，亲和性和活性越高.关于(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘对多巴胺受体的作用，所述数值可以在表2中找到。
3.实施例：前药在体外反应生成活性物质
从人、灵长目动物、狗、大鼠或小鼠的肝细胞匀浆中，通过差速离心回收包含初级代谢酶的微粒体部分；或者，还可以回收胞质部分.将亚细胞部分悬浮在缓冲液中以获得一种具有指定数量蛋白的溶液。加入1μM待测试前药后，在37℃下培养60min.随后，使用HPLC/UV或HPLC/MS定量测定(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘，并考察与用量的关系.对于详细分析，考察浓度曲线或时间曲线.
4.实施例：储存(depot)悬浮液
(a)将1411.2g Miglyol 812称入到Duran烧瓶中.向该Miglyol中加入14.4g Imwitor 312，接着在搅拌下加热到80℃达30分钟。将该 澄清溶液冷却至室温并过滤。
(b)将1188g在(a)中制备的溶液转移到玻璃实验反应器中，加入12 g活性物质并用匀浆器(ultraturrax)以10,000rpm在氮气中匀浆10分钟。将该悬浮液用运转的匀浆器(2,000rpm)填充到棕色玻璃烧瓶中。

Claims (6)

1.一种药物组合物，其包含(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘或其盐。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述的药物组合物被设计成胃肠外给药。
3.权利要求2的药物组合物，其中胃肠外给药是经皮或经粘膜给药。
4.(S)-2-N-丙基氨基-5-羟基四氢化萘或其盐在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中所述的疾病选自抑郁症、认知障碍、多动腿综合征、3，4-二羟基-L-苯丙氨酸敏感的运动障碍、与帕金森病有关的运动障碍、3，4-二羟基-L-苯丙氨酸或安定药诱发的运动障碍或神经变性疾病，其中3，4-二羟基-L-苯丙氨酸敏感的运动障碍中的运动障碍指运动困难，张力障碍，僵直或震颤。
5.权利要求4的用途，其中所述的疾病选自多动腿综合征、3，4-二羟基-L-苯丙氨酸敏感的运动障碍、与帕金森病有关的运动障碍或3，4-二羟基-L-苯丙氨酸或安定药-诱发的运动障碍，其中3，4-二羟基-L-苯丙氨酸敏感的运动障碍中的运动障碍指运动困难，张力障碍，僵直或震颤。
6.权利要求4或5的用途，其中所述的疾病是一种运动障碍，其是
(a)与帕金森病有关的，
(b)由3，4-二羟基-L-苯丙氨酸诱发的，或
(c)由安定药诱发的。
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