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CN1902160A - 非对称胶凝剂 - Google Patents

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CN1902160A
CN1902160A CNA200480040295XA CN200480040295A CN1902160A CN 1902160 A CN1902160 A CN 1902160A CN A200480040295X A CNA200480040295X A CN A200480040295XA CN 200480040295 A CN200480040295 A CN 200480040295A CN 1902160 A CN1902160 A CN 1902160A
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Abstract

本发明涉及一种新型的三取代的环状增稠剂或胶凝剂。本发明进一步涉及增稠或胶凝溶液的方法，其包括这种胶凝剂或增稠剂的应用。例如，本发明的胶凝剂或增稠剂可用于药物或化妆品目的。其还可进一步用作色谱材料或催化活性材料的载体材料。

Description

非对称胶凝剂
技术领域
本发明涉及一种新型的胶凝剂/增稠剂、所述胶凝剂/增稠剂的制备方法、胶凝剂/增稠剂在制备凝胶/增稠的溶液中的应用以及由此制得的凝胶/增稠的溶液。
背景技术
通过低分子量的增稠剂或胶凝剂使有机溶剂或水进行热可逆的胶凝或增稠对于溢出液(spilled fluids)和食用油的硬化、油漆、化妆材料的增稠以及其他一些技术应用领域具有特别重要的意义。这些胶凝剂/增稠剂分子通过非共价相互作用如疏水性相互作用、π-π相互作用、电相互作用、氢键或这些作用的组合实现自组装。虽然在上个十年间已经发现了若干胶凝剂/增稠剂分子，但是仍需要可以通过便宜、可再生的原料容易地合成，并且能够胶凝或增稠宽范围的溶剂的稳定的胶凝剂/增稠剂。
WO 03/084508记载了可起胶凝剂作用的三取代的环己烷化合物。由于各取代基(Xn-Amn-Yn)包含氨基酸或寡肽部分(Am)，这些适宜用作胶凝剂的化合物是对称的。尽管这些取代基可以不同，但是优选它们是相同的。
WO 03/084508还记载了作为前药的以下化合物。但并未提出此化合物作为胶凝剂或增稠剂的应用。相反地，为了制成稳定的凝胶而将该前药与胶凝剂混合。
本发明的目的是提供一种新型的胶凝剂或增稠剂。本发明的一个目的是提供基于易得和经济的起始原料的胶凝剂/增稠剂。本发明的另一个目的是提供能够胶凝或增稠宽范围的溶剂的胶凝剂或增稠剂，使得胶凝剂或增稠剂适用于多种应用中。在以下提供的对本发明的讨论和其实施方案中将阐明本发明的其他目的。
发明内容
已经发现通过由氨基酸、寡肽或其衍生物制备胶凝剂或增稠剂可以实现上述目的。本发明的胶凝剂或增稠剂包含被三个取代基以某种方式官能化的核(含碳原子的环)，这些取代基中的至少一个是氨基酸衍生的基团，它们通过酰胺、脲、硫代酰胺、氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯键连接至所述核。
因此，本发明涉及非对称、三取代的环状有机化合物——特别是胶凝剂或增稠剂，所述环被一个或两个X-Am-Yn基团取代且其中剩余的一个或两个取代基是-X-Z基团，其中：
各X独立地选自-N(H)-、-C(O)-、-NH-C(O)-、-OC(O)-、-OC(S)-、-C(S)-和-NHC(S)-部分；
各Am独立地是基于一个氨基酸或其衍生物或者若干氨基酸或它们的衍生物的部分；
各Y独立地选自以下组中：-OR、-N(OH)R、-NR2、-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R，其中各R独立地选自H，或取代或未取代的支链、环状或直链烷基、烯基或炔基，它们可含有芳香、酯或醚部分或一个或多个其它杂原子，并且可具有1至40个碳原子；
各Z独立地选自以下组中：-OH、-COOH、-C(O)NHR、-NHC(O)R和-NHR，其中各R独立地选自如上所定义的基团；以及
n＝1或2。
所述三个取代基优选地基本上平均分布于所述环结构，即在六元环中所述环优选为1，3，5-取代的环。
本发明的增稠剂或胶凝剂是非对称的，因为所述三取代的胶凝剂/增稠剂的至少两个取代基相互不同；特别是在所述增稠剂或胶凝剂含有两个相同的-X-Am-Yn基团的情况下，-X-Z基团应与-X-Am-Yn基团不同，并且在所述增稠剂或胶凝剂含有两个相同的-X-Z基团的情况下，-X-Am-Yn应与-X-Z基团不同。优选地，由于至少存在一个不代表任何由-X-Am-Yn代表的部分的-X-Z基团，因此本发明的增稠剂或胶凝剂是非对称的。更具体而言，至少一个取代基优选不含如此处所定义的Am基团。
已发现本发明的非对称化合物(特别是缺乏C3对称性)非常适用于制备高度均匀、澄清的凝胶或增稠的流体，特别是溶液。更具体而言，已发现本发明的凝胶可包含具有相对低的厚度(举例而言约2-10nm，如约5nm)的凝胶纤维(gel-fibres)。
已发现增稠剂/胶凝剂可制备其中由所述胶凝剂/增稠剂形成的凝胶结构(如凝胶纤维)在外观上高度均质的凝胶。
而且，已发现可以本发明的增稠剂或胶凝剂制备高度透明的增稠的流体(溶液)或凝胶。
本发明进一步提供当存在于凝胶或增稠的流体(如增稠的溶液)中时显示触变性行为(thixotropic behaviour)的胶凝剂/增稠剂。
因此本发明的凝胶/增稠的流体非常适用于其中要求澄清的外观的应用，如例如施用于眼睛的用于局部施用的化妆品或药品、或除臭剂。该特征还适用于位于表面上的涂层。澄清的凝胶或增稠的溶液或其它增稠的流体在此处定义为至少可透过某些可见光的、基本不含裸眼可视的颗粒的凝胶、溶液或流体。
本发明令人感兴趣的一方面是发明人已发现可使非对称的胶凝剂或增稠剂具有不同亲水性的取代基。因此，相对于WO 03/084508中所记载的胶凝剂而言，凝胶具有独特的结构。
由于本发明胶凝剂/增稠剂的非对称性质，所述胶凝剂/增稠剂可具有疏水侧(由一个或两个相对疏水的取代基形成)以及亲水侧(由剩下的相对亲水的取代基形成)。
因此，本发明特别涉及三取代的胶凝剂或增稠剂，其中X-Z基团比X-Am-Y基团更亲水，或其中X-Z基团比X-Am-Y基团更疏水。
特别优选一个或两个所述基团是亲水性的而剩余的基团是疏水性的。
亲水性X-Z基团的实例为COOH、C(O)NH(CH2)2OH、C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH。
疏水性X-Am-Y基团的实例为AmPheAmβNA、AmPheAm癸基、AmPheAm-2庚基、AmMetAmβNA和AmTyrAmβNA。特别适宜作为疏水性基团的是其中Am包含疏水性氨基酸残基、特别是选自Phe、Tyr、Met、Leu、Ala、Nle(正亮氨酸)的氨基酸残基的-X-Am-Yn基团。其它的疏水性天然氨基酸残基是源自Val、Trp和Ile的残基。此外，具有疏水性Y基团的亲水性Am(如Ser)可用作疏水性基团，如SerβNA。
不受任何理论的限制，可设想当用作胶凝剂/增稠剂时，可形成具有结构与WO 03/084508中所公开的对称的胶凝剂的纤维不同的胶凝剂/增稠剂的纤维的凝胶/增稠的溶液或具有的其它增稠的流体。本发明的这些特殊的非对称化合物可组装入具有疏水性内部及亲水性外部的堆叠的饼状(stacked pie-like)(楔形的)结构中(见图7，右侧为本发明的非对称胶凝剂；左侧为对称胶凝剂)。
因此，采用本发明的非对称胶凝剂/增稠剂，如今基本上可在胶凝剂堆中包含单独的分子(如生物活性分子，如药物)，从而使疏水性分子在亲水性溶剂(如水)中增溶和/或稳定化。由于对称的胶凝剂/增稠剂先天不具有这种疏水性内部，因此他们不适用于该目的。从而，本发明的这种胶凝剂/增稠剂特别适于结合疏水性物质，特别是在水中于20℃下溶解度低于10mg/ml的物质。
此外，由于可由本发明胶凝剂/增稠剂获得的纤维结构的原因，可认为个别纤维具有较低的聚集成更厚的束的倾向，因此本发明的胶凝剂/增稠剂的“纤维/束”的厚度通常较薄且也更均质，从而产生澄清的凝胶。
还可将如权利要求1所定义的化合物用作中间体化合物以制备权利要求1的另一化合物。
本发明的增稠剂或胶凝剂可由下式之一代表，其中A代表增稠剂或胶凝剂的环(核)，且各X、Y、Z以及Am可代表相同或不同的X、Y、Z以及Am。
或
已发现本发明的化合物适合用作胶凝剂或增稠剂，特别是有机溶剂、水或它们的混合物的胶凝剂或增稠剂。此处增稠剂被定义为当溶解于溶剂中时能增加溶剂粘度的化合物。胶凝剂是可在适宜环境下导致溶剂胶凝的物质。术语凝胶为本领域技术人员通常所理解的。特别地，凝胶通常定义为当翻转制备其的容器时不会观察到即刻的流动。凝胶可由胶凝剂与溶剂或其它流体，如乳液、悬浮液或分散液混合而形成。
本发明的化合物还可以用作手性识别色谱载体(用于分离对映异构体，参见，如G.Gubitz等，Biopharm.Drug Dipos.22(2001)29l-336)。
Ranganathan等人在文献Biopolymers，54(2000)289-295中公开了基于其中寡肽分枝结构连接于其上的苯核的肽树状聚合物(peptidedendrimer)的晶体信息。所公开的所有化合物都基于谷氨酰胺作为寡肽中唯一的氨基酸。其中提及第三级树状聚合物不结晶，而是形成凝胶。然而更低级的树状聚合物结晶。
国际专利申请00/35998中公开了可基于氨基酸的、用于二氧化碳的胶凝剂。对于其他介质的胶凝在该专利中未提及。所公开的化合物为高度氟化的，使得它们不适于极性介质、特别是水性介质的胶凝或增稠。
JP 2000 072736中公开了苯三甲酰胺及其作为废油、内燃机燃料、润滑油等的固化剂的应用。苯基的取代基中含有与氨基酸残基连接的-NHR，其中R为8至22个碳原子的烷基。这些基团极性相对弱并且体积大，使得所公开的苯三甲酰胺不适于极性介质、特别是水性介质的胶凝或增稠。
本发明的环状有机增稠剂或胶凝剂可为三取代的环烷基、杂环烷基、芳族或杂芳族化合物。使用其中三取代的环仅由碳原子形成的增稠剂或胶凝剂已获得极好结果。
本发明包括取代基为任何立体取向的胶凝剂/增稠剂。使用其中所有取代基处于平伏位置(即在胶凝剂/增稠剂具有环己基核时该化合物为“顺式，顺式”构型)的胶凝剂/增稠剂已获得极好结果。
在本专利中，环烷基被定义为4至18个碳原子的饱和或不饱和环烷基。优选为包括5或6元环的环烷基，特别是环戊基、环戊二烯基或环己基。值得注意的是术语环烷基也涵盖多环系统(annulated multiplering)。实例为十氢萘(decahydranaphtalene)、dodecahydraphenalene和十六氢芘。
杂环烷基定义为环中含有一个或多个杂原子(即非碳的原子)的饱和或不饱和环烷基。杂环烷基优选包含一个或多个稠合或偶联的4至16元环，更优选为5至6元环。处于环中的杂原子优选为氧、硫和氮。若存在的话，优选环上存在1个、2个或3个杂原子。它们可相同或不同。值得注意的是，术语杂环烷基也涵盖多环系统。实例为四氢吡喃、四氢噻喃、二氧六环、反-六氢-异苯并二氢吡喃(isochroman)和反-氢-异硫代二氢苯并噻喃(isothiochroman)。
芳基定义为具有芳香性的6至18个碳原子的其中环系统仅含有碳原子的环状基团。值得注意的是术语芳基也涵盖稠合或偶联的多环系统。实例有苯基、萘基、蒽基和芘。优选地，所述三取代的芳环是三取代的苯环。
杂芳基为环中一个或多个碳原子被杂原子置换的芳基。可存在于环中的杂原子优选为氧、硫和氮。优选为环中存在一个、二个或三个杂原子。它们可以相同或不同。值得注意的是术语杂芳基也涵盖稠合或偶联的多环系统。实例为呋喃、吡啶、吡嗪、喹啉和噻吩。
A优选为代表环己基或苯基。优选地，环己基或苯基是1，3，5-取代的。在更为优选的实施方案中，A为1，3，5-取代的环己基。
各X可相同或不同。相应地，Am和Z基团可各自独立地通过与C＝O、C＝S或NH基团相连而连接至A。X-Am-Yn基团中各X的选择取决于各Am基团是连接在它们的NH2-端还是它们的COOH-端。若氨基酸或寡肽通过其NH2-端连接，则具体的X是-C(O)-、-C(S)-、-OC(O)-、-OC(S)-、-NH-C(O)-或-NHC(S)-。同样地，若氨基酸或寡肽通过其COOH-端连接则具体的X是NH基团。
各Am基团基于氨基酸或其衍生物。原则上，任何包含至少一个-NH或-NH2基团及至少一个-COOH基团的基团被认为是氨基酸。应理解的是各Am不代表完整的氨基酸。氨基酸经其NH2-端连接至相应的X基团并且经其COOH-端连接至相应的Y基团，反之亦然。该连接可为如酰胺、脲、硫代酰胺或氨基甲酸酯键。因此，NH2-端的一个或两个H原子，以及COOH-端的-OH不存在于整体结构中。
所有Am基团也可能基于多于一个的氨基酸及其衍生物，并因此包含肽如二肽、三肽或较高级的寡肽。优选地，各寡肽基于最高12个、更优选为2至5个氨基酸，形成其中氨基酸头尾彼此相连的线性肽链。氨基酸可以选自所有的天然氨基酸和非天然氨基酸(合成氨基酸，如β-氨基酸或α-烷基化氨基酸)。优选地，所述氨基酸为为α、β、γ-氨基酸，其中D型和L型异构体均可。特别优选α-氨基酸。适宜的氨基酸的实例为亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、组氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和精氨酸。
采用其中Am基团基于苯丙氨酸或甲硫氨酸的增稠剂或胶凝剂已获得极好的结果。另一优选的Am基团基于半胱氨酸。半胱氨酸中存在可形成双硫键的-SH基团，可适当地用于形成交联凝胶。在本发明全文中，氨基酸衍生物被定义为包括酯或酰胺(如天冬氨酸、赖氨酸或谷氨酸)和(硫代)酯(如丝氨酸、酪氨酸或半胱氨酸)。
各氨基酸可以被取代基所取代，其中各取代基为取代或未取代的、支链、环状或直链烷基或烯基，其可能包含芳香、酯或醚部分或一个或多个选自N、S、O、P和B的杂原子。优选地，各取代基含碳原子不超过12个。优选地，各Am基团含0或1个取代基。
端基Y可各自独立地选自取决于相应X的性质的基团。例如，如果X为-C(O)-、-C(S)-、-OC(O)-、-OC(S)-、-NH-C(O)-或-NH-C(S)-，则Y可以为-OR、-N(OH)R和-NR2。如果X例如为-NH-，则Y可以为-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R。就此而言所提及的各R基可独立地选自H和取代或未取代的、支链、环状或直链烷基、烯基或炔基，这些基团可能含有芳香、酯或醚部分或一个或多个杂原子，并且可含有1至40个碳原子、但优选含有12个碳原子或更少。其中采用不含杂原子的R基，如-萘基(-C10H7)或-CH2-苯基(-C7H7)已获得极好的结果。
如果R基含有一或多个杂原子，则所述杂原子优选为O、N、S、P和B。
如果n＝2或更多，处在相同X-Am-Yn上的两个(或更多个)Y基通过R基(而不是H)连接。
在一个具体实施方案中，各Y独立地选自-OH、-O-alk(其中alk是直链或支链烷基)、直链或支链的-O-(CH2)i-OH、-NH2、直链或支链的-NH(CH2)iO(CH2)jOH、直链或支链的-NH(CH2)iO(CH2)jCH3、直链或支链的-O(CH2)iO(CH2)jCH3、直链或支链的-O(CH2)iO(CH2)jOH、-NHOH、-NH-(CH2i+1)(其中(CH2i+1)为直链或支链的)、直链或支链的-NHC(CH3)(CH2)i(CH3)、-NH(CH2)iOH、萘基、-NH-萘基、-NH-(CH2)iPh(其中(CH2)i是直链或支链的)、-NH-Ph-O-alk(其中alk是直链或支链的烷基，优选为甲基)及-NH-喹啉。所述基团中的i、j优选为各自独立地选自1到9、更优选为选自1-8、更优选为各自独立地为1或2。
在一个具体实施方案中，各Y独立地选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2-OH、-NH2、-NH(CH2)2O(CH2)2OH、-NH(CH2)2OCH2CH3、-O(CH2)2OCH2CH3、-O(CH2)2O(CH2)2OH、-NHOH、-NH-CH3、NHC10H21、-NH(CH2)2OH、萘基、-NH-萘基、-NH-(CH2)Ph、-NH(CH2)2Ph、NH-Ph-OMe、NHCH2Pyr、-OCH2Ph和NH-喹啉。
在一个优选的具体实施方案中，各Y选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、其中x是1-9的整数的支链或直链-NH(CH2)x+1、其中y是0-7的整数的支链或直链NHC(CH3)(CH2)y+1CH3、-NH(CH2)9CH3、-NH(CH2)10CH3、-NHC(CH3)(CH2)5CH3、-NH-萘基、-NHCH2Ph、-NH(CH2)2Ph、-NHPhOMe、-NH-喹啉和NHPhNO2。
在增稠剂或胶凝剂包含两个-X-Am-(Y)n基的情况下，优选两个-X-Am-(Y)n基相同。
在一个具体实施方案中，本发明的胶凝剂/增稠剂，特别是本发明的胶凝剂含有可通过形成交联而促进胶凝或增稠的反应基团。通过选择适当的反应基团，本发明的胶凝剂或增稠剂可用于形成可进行进一步反应的凝胶或增稠的流体，特别是增稠的溶液。所有Am、Z和/或Y可包含这种反应基团。反应基团的实例是-C＝C-基(如在Y或Z的R部分中)和-SH基(如在Am部分中)。
例如，在于芳香溶剂中生成粘稠流体(特别是粘稠溶液)后，含有反应基团例如末端烯基(C＝C)-的胶凝剂或增稠剂可以依照文献如J.Am.Chem.Soc.(1995)117，12364中所述的标准方法通过易位反应交联。易位反应将粘稠溶液或凝胶转化成硬凝胶，举例而言，该硬凝胶可用于色谱柱中用于色谱用途(也可参见Sinner等，Angew.Chem.Int.Ed.39(2000)1433-1436和Sinner等，Macromolecules 33(2000)5777-5786)。
此外，可通过使反应基团与化学品反应以实施胶凝或增稠，例如可使本发明的含硫羟基的胶凝/增稠剂与双马来酰亚胺等反应以实施交联。适当的反应条件与本领域技术人员所知的用于其它交联反应的条件相同。
Z基可如Y所定义的基团。优选地，各-X-Z独立地选自-COOH；-C(O)NHR，其中R更优选为H或烷基、更优选为H或-CH3；-NHC(O)R；-NHR；C(O)-NH-(CH2)i-OH，其中i优选为1-8，如2；C(O)-NH-(CH2)i-O-(CH2)j-OH，其中i，j优选为1-8，如2；以及C(O)NH(CH2)i-pyr，其中i优选为1、2或3。已发现所有这些X-Z基特别适于增稠剂或胶凝剂的取代环是取代的环己烷或取代的苯环的情况。
就胶凝或增稠作用而言，特别是在1，3，5-取代的环己烷或1，3，5-取代的苯化合物情况下，采用其中-X-Z选自-COOH、-C(O)-NH2、-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH-(CH2)2-OH、-C(O)-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OH、C(O)OCH2Ph和C(O)NHCH2-pyr的增稠剂或胶凝剂已获得极好的结果。
优选地，胶凝剂/增稠剂的所有-X-Am-Yn和-X-Z取代基为使得胶凝剂/增稠剂是非两性离子化合物的基团。因此，当溶于pH中性的溶液如水(25℃，pH 7)时，所述胶凝剂/增稠剂优选是基本上非离子、基本上阳离子或基本上阴离子的。
据发现，式I或II的两性离子三取代化合物，如含有羧酸基和胺基的化合物倾向于为低效的胶凝剂。不受理论限制地认为，化合物的两性离子特征于某种程度上妨碍了胶凝，特别是在如水或含水溶液的质子溶剂内应用时。
现将参照两组优选的化合物描述本发明制备胶凝剂或增稠剂的典型方法。本领域技术人员将认识到，在不背离本发明范围的情况下，合成中可能存在多种变化。基于本申请说明书及权利要求书提供的信息和公知常识，本领域技术人员将知道如何制备本发明的其它胶凝剂/增稠剂。
组1
Figure A20048004029500181
该式(Z＝Z’＝OH)的增稠剂或胶凝剂可通过如下反应制备：任选地在活化羧酸基后将环己烷三甲酸与氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸芳基酯或酰胺的游离氨基反应(根据[氨基酸]酰胺和酯形成的标准合成方法，如可参见M.Kunishama，C.Kawachi，J.Morita，K.Tereao，F.Iwasaki，S.Tani，Tetrahedron(1999)13159-13170；M.B.Smith，J.March，March′s Advanced Organic Chemistry，2001，5th edition，Wiley Interscience；E.Muller，O.Bayer，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Synthesen von Peptiden，Band XV/1和2，1974，George Thieme Verlag；N.Yamada，K.Okuyama，T.Serizawa，M.Kawasaki，S.Oshima，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，(1996)2707-2713；H.Tamiaki，A.Kiyomori，K.Maruyama，Bull.Chem.Soc.Jpn，66，(1993)1768-1772；S.Bhattacharya，S.N.G.Acharya，Chem.Mater.(1999)3121-3132)。该反应中通过使用大量过量的环己烷三甲酸可限制二和三官能化环己烷的形成。可通过标准有机化学方法实现单加成物的分离，包括结晶/沉淀、柱色谱、萃取等。
或者，可合成其中两个羧酸部分由保护基封端的环己烷三甲酸衍生物(如转化为苄酯，以及可使用的其它保护基：参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective groups in organic synthesis，1999，第3版，WileyInterscience)。将剩余的羧酸与氨基酸衍生物(如上所述)的游离氨基反应，随后除去羧酸上的保护基(若为苄酯则可使用H2+Pd/C)。其它保护基的去除参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective groups in organicsynthesis，1999，第3版，Wiley Interscience)，然后得到单加成物。
如此得到的单加成物(Z＝Z’＝OH)可通过C(O)Z和/或C(O)Z’的转化用于形成各种衍生物，以获得其中Z和/或Z’选自-OR、NHR、NHC(O)R的化合物，其中各R独立地选自如上所定义的基团(除了代表单加成物起始材料的R＝H)。这些转化可以依照本领域技术人员所知的标准有机方法实施。可随后进行反应以进一步改变化合物的结构。该步骤的实例是(在碱性条件下)水解氨基酸甲酯以得到相应的游离酸。
组2
Figure A20048004029500191
该式(Z＝OH)的增稠剂或胶凝剂可通过如下反应制备：任选地在活化羧酸基后将环己烷三甲酸与氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸芳基酯或酰胺的游离氨基反应(根据[氨基酸]酰胺和酯形成的标准有机方法，如M.Kunishama，C.Kawachi，J.Morita，K.Tereao，F.1wasaki，S.Tani，Tetrahedron(1999)13159-13170；M.B.Smith，J.March，March′sAdvanced Organic Chemistry，2001，5th edition，Wiley Interscience；E.Muller，O.Bayer，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Synthesen von Peptiden，Band XV/1和2，1974，George Thieme Verlag；N.Yamada，K.Okuyama，T.Serizawa，M.Kawasaki，S.Oshima，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，(1996)2707-2713；H.Tamiaki，A.Kiyomori，K.Maruyama，Bull.Chem.Soc.Jpn，66，(1993)1768-1772；S.Bhattacharya，S.N.G.Acharya，Chem.Mater.(1999)3121-3132中所述)。可生成单加成物、二加成物及三加成物的混合物，可通过标准有机化学方法包括结晶/沉淀、柱色谱、萃取等将二加成物从中分离出来。
或者，可通过采用其中一个羧酸部分被保护基封端的环己烷三甲酸衍生物制备该式(Z＝OH)的增稠剂或胶凝剂(如转化为苄基，以及可用的其它保护基：参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective groups inorganic synthesis，1999，第3版，Wiley Interscience)。将剩余的羧酸分别与氨基酸衍生物(如上所述)的游离氨基反应，随后除去羧酸上的保护基(若为苄酯则可使用H2+Pd/C。其它保护基的去除可参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective groups in organic synthesis，1999，第3版，WileyInterscience)，然后获得二加成物。
如此得到的二加成物(Z＝OH)可通过C(O)Z(Z＝OH)的转化用于形成多种衍生物，以获得Z选自-OR、NHR、NHC(O)R的化合物，其中R各自独立地选自如上所定义的基团(除了代表单加成物起始材料的R＝H)。这种转化可以依照本领域技术人员公知的有机方法实施。可随后进行反应以进一步改变化合物的结构。该步骤的实例是(在碱性条件下)水解氨基酸甲酯以得到相应的游离酸。
典型地，已发现此处所述的三取代的化合物可增稠或胶凝许多溶剂中的一种或多种，包括芳烃、非香烃、醇、醚、酯、醛、酮、链烷酸、环氧化物、胺、卤代烃、硅油、植物油、磷酸、亚砜、酰胺、腈、水及其混合物。此处所使用的术语“混合物”不仅包括单相流体系统(溶液)还包括乳液、悬漂液、悬浮液以及其它多相流体系统。通过使用适当的化合物或其混合物可调节被胶凝或增稠的溶剂或其它被胶凝/增稠的流体的程度，且所述溶剂或其它流体可被胶凝或增稠。
在一个优选的具体实施方案中，水或含水溶剂被胶凝。依照该具体实施方案，胶凝剂优选具有1，3，5-取代的环己基核(上式(I)或(II)中的A)。X-Z中的X优选为-C(O)-，而X-Am-Yn中的X优选为-C(O)-，并且在存在两个X-Am-Yn的情况下各Am优选相同且选自D及L异构体均可的α、β和γ-氨基酸。使用苯丙氨酸或甲硫氨酸已取得极好的结果。另一优选的氨基酸是半胱氨酸；本发明的这种化合物包含可交联的-SH基，其有利于本发明胶凝剂/增稠剂的胶凝/增稠性质。
本发明还涉及胶凝或增稠溶剂的方法，其包括将适量的本发明的胶凝剂或增稠剂与溶剂相混合。
已发现本发明的胶凝剂/增稠剂特别适用于制备水凝胶，即其中溶剂是水或含水溶液，其中水是主要成分。据发现可根据本发明制备非常澄清的水凝胶。
增稠剂或胶凝剂的适宜浓度取决于溶剂及增稠剂或胶凝剂。实际上，采用介于基于组合物重量的0.01至50重量％的增稠剂或胶凝剂已取得良好结果。优选地，在胶凝/增稠的流体/增稠的溶液中的增稠剂或胶凝剂的量是O.1-50重量％，特别是0.4-50重量％。
混合可足以导致胶凝。任选地，通过加入胶凝诱导成分和/或环境刺激因素引发增稠或胶凝作用以获得增稠或胶凝的溶剂。
优选地，通过在20-200℃、优选为50-150℃的温度下加热实施各成分的混合(在某些情况下，如采用涡旋匀化各成分可能是有帮助的)。将这些热的混合物优选冷却至-20至100℃，优选为4至100℃，更优选为15-30℃，得到胶凝或增稠的溶剂或其它增稠的流体。已发现所得的凝胶中包含细的、相互纠缠的纤维。在一个可供选择的具体实施方案中，首先将胶凝剂溶于极性或非极性溶剂中，然后再加入或喷入需要转化成凝胶的组合物、溶剂或其它流体中。当然，也可将需要转化成凝胶的组合物或溶剂加入或喷入胶凝剂在极性或非极性溶剂内的溶液中。
其他生成凝胶的方法包括使用光、pH和/或化学刺激作为环境刺激。光控制的胶凝和pH控制的胶凝是两种可以诱导溶剂-凝胶的转化的机制。在某些情况下，该过程是可逆的，其因此可用于凝胶-溶剂的转化。用于引发凝胶-溶剂或溶剂-凝胶的转化的化学诱导物为例如二硫化物还原酶和硫醇氧化酶，它们事实上也存在于人体中。另外三-(2-羧乙基)膦、巯基乙醇、1，4-二硫苏糖醇、谷胱甘肽和二甲亚砜(DMSO)也可用于化学引发。
另外一种形成凝胶的方法是通过混合两种不同胶凝剂的溶液，它们各自在反应温度和浓度下滞留于溶剂相，但在混合时转运至凝胶相。
环境刺激的另一种形式是超声处理。例如，可适当地通过在超声处理的作用下将胶凝剂与溶剂混合并通过停止超声(stopping sonication)引发凝胶形成的方法制备凝胶。
含本发明的增稠剂或胶凝剂的凝胶可用作手性识别色谱载体或用于催化剂的共价键合。
另一方面，本发明涉及包含本发明胶凝剂/增稠剂的凝胶或增稠的溶剂或其它增稠的流体以及目标物质的颗粒，特别是粒径范围是1nm至100μm、优选粒径范围为1-250nm、更优选粒径范围为1-100nm的颗粒。该颗粒优选地包含生物活性剂，优选为药物学活性剂。包含本发明增稠剂或胶凝剂的凝胶可用作为目标物质如药物的传递载体。
这种应用类似于胶凝剂/增稠剂作为药物传递载体的应用，例如，如国际专利申请WO 03/084508中所公开。根据这项具体实施方案，凝胶可用作用于将目标物质特别是药物传递至体内的预定部位的传递载体中的载体，所述载体包含所述物质以及一种得到所述载体的至少一个朝向外部的隔室的手段，从而使得所述物质在所述预定部位进入所述载体的外部。
优选地，在预定部位上通过诱导的方式得到的可利用的物质在凝胶形成时被包入凝胶中。但情况也并不总是这样。在适当的条件下，也可以使物质进入到预先形成的凝胶中。为了释放药物，可采用将凝胶转化为溶液。
出人意料地，已发现包含用于控释传递的药物的凝胶的形成可用于制备非常小的药物颗粒，而这通过常规方法如研磨是不可能得到的。对于不溶或难溶于水或含水系统的药物的(口服)给药而言，这具有特别重要的意义。为获得小的粒径，可以将药物与本发明胶凝剂或增稠剂一起溶于有机溶剂如二甲亚砜(DMSO)或乙醇中。加入水后凝胶开始形成。同时，水不溶性/水难溶性药物以非常小的颗粒的形式(通常小于500nm，或者甚至约70nm或更小)沉淀出来。如果需要，可以将DMSO和乙醇从系统中洗去，留下含小药物颗粒的水凝胶。可就这样应用(以“湿”凝胶的形式)或冻干并配制为药物产品。可洗去胶凝剂或增稠剂，仅留下药物颗粒用于配制药物产品。
除了可用于形成药物颗粒，增稠剂/胶凝剂还可用于形成不同种类的颗粒。特别地，其可用于制备化妆品成分、(如用于包衣/绘画的)颜料或荧光团(如芘)。
在其中胶凝剂/增稠剂存在于目标物质如生物活性剂(特别是药物活性剂)的传递系统中的系统的一个优选的具体实施方案中，所要制备的物质从凝胶中非预期地泄漏较低或甚至可以忽略。这优选为通过与凝胶相互作用获得。所述的相互作用可采用任何类型的共价键实现。在共价键的情况下，胶凝剂/增稠剂的至少一个取代基包含可断裂的部分，其在断裂时导致目标物质的释放。目标物质可经非共价键(如静电或疏水相互作用、H键)与胶凝剂/增稠剂结合。这种具体实施方案在本文中称作复合物(complex)。物质从凝胶中的释放可以本领域技术人员公知的多种方法并根据凝胶的类型、物质及环境实施。共价键还可包括不稳定的、可在某些条件如pH、温度、酶活性、光等条件下断开的连接。在目标物质与胶凝剂间采用该不稳定的连接几乎完全预防了泄漏并使目标物质能够在环境条件到达(supersede)连接断裂的阈值时立即释放。酶促的不稳定连接基优选地被存在于靶细胞邻近的酶断裂。若目标物质是经酶促的不稳定连接基共价连接至胶凝剂或前药一胶凝剂结合物(其可被结合至凝胶结构内)，则非常不期望在凝胶状态下发生酶促的断裂。然而，凝胶到溶胶的转化可使前药接触酶，从而导致断裂以及随后的药物释放。采用α-糜蛋白酶作为酶已取得极好的结果，特别是与包含可在其C＝O末端断裂的氨基酸部分如L-苯丙氨酸部分的连接基结合。
通过以下实施例将进一步描述本发明。
实施例
所使用的缩写词代表：
DMSO     ＝二甲基亚砜
CDI      ＝1，1-羰基二咪唑
DMT-MM   ＝4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉
β-NA    ＝β-萘基
MeOH    ＝甲醇
Phe      ＝苯丙氨酸
Met      ＝甲硫氨酸
Bn       ＝苄基
TFA      ＝三氟醋酸
Ph       ＝苯基
EA       ＝乙酸乙酯
iPrOH   ＝异丙醇
6-AQ     ＝6-氨基喹啉
EtOH    ＝醇
PEG 400  ＝聚乙二醇(400)
MeCN    ＝乙腈
PG       ＝丙二醇
TBA      ＝叔丁醇
p-NA     ＝对硝基苯胺
已合成了数种化合物(如以下的实施例I和II中所述)。用若干这些化合物进行了一个或更多个下列试验。
凝胶试验
将称定量的固体溶于通过加热枪或加热块密闭的2.0ml小瓶中的0.5或1ml溶剂中，然后置于空气中缓慢冷却至室温。将瓶倒置并轻微振摇以确定是否发生胶凝。如果物质不发生流动，则该物质被定义为凝胶。或者，将称定量的固体通过加入酸或碱溶于1ml溶剂中。随后加入酸或碱导致胶凝。或者，将称定量的固体溶于少量溶剂中，随后加入大量非溶剂导致胶凝。或者，将胶凝剂/增稠剂的溶液加入到非溶剂中导致胶凝。或者，将称定量的固体与1ml溶剂通过超声混合。在停止超声后发生胶凝。或者，将称定量的固体通过略加涡旋与1ml溶剂混合，之后发生胶凝。或者将称定量的固体与1ml溶剂混合，之后发生胶凝。
熔融温度的测定
采用落球法测定凝胶的熔融温度(Tgel)(H.M.Tan，A.Moet，A.Hiltner，E.Baer，Macromolecules 1983，16，28)。
透射电子显微镜检测
根据如上所述的方法之一制备凝胶。使用刮勺将少量凝胶小心地置于碳涂层(Carbon coated)铜栅网上。将过量的溶液用纸滤器吸收，剩下薄的样品膜。使用JEOL 1200EX(80-100kV)检测样品，采用典型部分的图像。所有样品都制备双份(in duplo)。
低温透射电子显微镜检测
根据如上所述的方法之一制备凝胶。使用刮勺将少量的凝胶小心地置于裸露的铜栅网上。将过量的溶液用纸滤器吸收，剩下薄的样品膜。随后将栅网浸入液体乙烷中以玻璃化。将玻璃化的试样转移至Gatan 626型低温台(cryostage)上，并用在120kV下操作的Philips CM 120电子显微镜观测。在低剂量条件下于大约-170℃温度下记录图像。所有样品都制备双份。
实施例I：下式所示的化合物的合成
Figure A20048004029500261
CHex(AmPhe-AmβNA)(COOH)2(1)
将CDI(2.80g，17.27mmol)加至顺，顺-1，3，5-环己烷三甲酸(11.18g，51.71mmol)和HOBT(2.55g，18.87mmol)在DMSO(200mL)内的溶液中。室温搅拌2小时后，加入Phe-βNA(5.00g，17.22mmol)并继续搅拌整夜，随后将溶液倒入水中(600mL)，导致凝胶状沉淀形成。滤出沉淀物，反复用H2O(4×100mL)洗涤并用冷MeOH(50mL)洗涤一次。将剩余的凝胶状固体溶解于热丙酮(约400mL)中并过滤，随后真空除去溶剂。通过将残余的固体溶解于热MeOH(400mL)及2N NaOH(aq)(200mL)的混合物中将其进一步纯化。过滤该溶液后，将其倒入冰(约150mL)及浓HCl(aq)(50mL)的混合物中。将所得的沉淀物滤出，用H2O(2×150mL)洗涤，溶解于丙酮(约400mL)并用双层纸滤器(doublepaper filter)过滤。真空浓缩滤液获得为白色固体的纯1。产量：5.20g(10.64mmol＝61.8％)。
凝胶试验：水中3mg/mL：轻微结晶的凝胶
CHex(AmPhe-AmβNA)(AmEtOEtOH)2(2)
Figure A20048004029500271
室温下将化合物1(1.50g，3.16mmol)、2(-2-氨基乙氧基)-1-乙醇(1.00g，9.49mmol)及DMT-MM(1.92g，6.95mmol)在MeOH(65mL)及DMSO(20mL)中的溶液搅拌整夜。将形成的凝胶状沉淀滤出，用H2O(4×50mL)洗涤，并溶解于热MeOH/H2O(20∶1，150mL)。过滤溶液并随后通过反复用甲苯共沸蒸馏除去所有的水而蒸发至干燥。分离化合物2得到白色固体。产量：1.20g(1.85mmol＝58.6％)。
凝胶试验：H2O中1mg/mL：澄清凝胶
CHex(AmMet-AmβNA)(COOH)2(3)
Figure A20048004029500281
根据化合物1所述的方法，使用Met-βNA(3.00g，10.93mmol)合成此化合物。反应后，将DMSO(75mL)倒入H2O(500mL)中。过滤所得的沉淀物，用H2O(3×200mL)洗涤，并溶解于热MeOH/H2O(20∶1，200mL)中，之后过滤溶液并随后通过反复用甲苯共沸蒸馏除去所有的水而蒸发至干燥。分离化合物3得到白色固体。产量：4.70g(9.95mmol＝91.0％)。
凝胶试验：水中3mg/mL：轻微结晶的凝胶
CHex(AmMet-AmβNA)(AmEtOEtOH)2(4)
Figure A20048004029500282
根据化合物2所述的方法，使用化合物3(2.00g，4.23mmol)合成此化合物。将反应后生成的凝胶状沉淀滤出，用H2O(4×50mL)洗涤，用热MeOH(3×100mL)洗涤，最后真空干燥获得为白色固体的纯4。产量：2.20g(3.41mmol＝80.7％)。
凝胶试验：H2O中1mg/mL：澄清凝胶；MeOH中3mg/mL：澄清凝胶
CHex(AmMet-AmβNA)(AmEtOH)2(5)
根据化合物4所述的方法，使用乙醇胺(0.39g，6.35mmol)合成此化合物。产量：0.78g(1.40mmol＝65.8％)。
凝胶试验：H2O中2mg/mL：澄清凝胶
CHex(AmMet-AmβNA)(AmCH2Pyr)2(6)
根据化合物4所述的方法，使用4-吡啶甲胺(0.34g，3.18mmol)合成此化合物。将反应后生成的凝胶状沉淀滤出，用MeOH(2×20mL)洗涤，并真空干燥。将粗产物溶解于MeOH和2N HCl(aq)(各50mL)的混合物中并纸滤器过滤所得溶液。通过添加5N的NaOH使得滤液pH为12，并且滤出所得沉淀，用H2O(2×50mL)洗涤以及真空干燥得到为橙棕色固体的纯6。产量：0.41g(0.63mmol＝59.2％)。
凝胶试验：H2O中1mg/mL：轻微混浊的凝胶
CHex(AmPhe-AmBN)(COOH)2(7)
根据化合物1所述的方法，使用Phe-AmBN·TFA(4.00g，9.88mmol)和Et3N(2.0g，20.0mmol)合成此化合物。将生成的凝胶状沉淀滤出，用H2O(3×100mL)洗涤，并用MeOH(3×100mL冷，3×30mL热)萃取。蒸发合并的萃取液得到为白色固体的纯7。产量：2.00g(4.42mmol＝44.8％)。
凝胶试验：水中3mg/mL：轻微混浊的凝胶
CHex(AmPhe-AmBN)(AmEtOEtOH)2(8)
Figure A20048004029500302
根据化合物2所述的方法，使用化合物7(2.00g，4.42mmol)以及MeOH(120mL)作为溶剂合成此化合物。将形成的凝胶状沉淀滤出，用MeOH(2×50mL)洗涤，溶解于热MeOH/H2O(3∶1，800mL)，并过滤。将滤液蒸发至干获得为白色固体的纯8。产量：1.80g(2.87mmol＝65.0％)。
凝胶试验：H2O中1mg/mL：澄清凝胶(触变性的)；EtOH：凝胶；PG：凝胶；t-BuOH：凝胶；H2O/PG或H2O/t-BuOH混合物：凝胶；橄榄油：稀凝胶；MeCN：凝胶；PEG 400：凝胶
将橄榄油(200μL)添加至8(2mg/ml)的水凝胶中。涡旋混合物5秒得到胶凝的乳液。
CHex(AmPhe-AmPh-OMe)(COOH)2(9)
Figure A20048004029500311
根据化合物3所述的方法，使用Phe-AmPh-OMe(1.95g，7.22mmol)合成此化合物。最终产物通过由MeOH重结晶/重胶凝(regellated)得到为白色固体的纯9。产量：2.85g(6.09mmol＝84.3％)。
凝胶试验：H2O中3mg/mL：澄清凝胶
CHex(AmPhe-AmPh-OMe)(AmEtOEtOH)2(10)
Figure A20048004029500312
根据化合物2所述的方法，使用化合物9(0.95g，2.03mmol)合成此化合物。最终产物通过由MeOH重结晶/重胶凝得到为白色固体的纯10。产量：0.76g(1.18mmol＝58.3％)。
凝胶试验：H2O中3mg/mL：澄清凝胶
CHex(AmPhe-6AQ)(AmEtOEtOH)2(12)
Figure A20048004029500321
步骤I：CHex(AmPhe-6AQ)(COOH)2(11)
根据化合物1所述的方法，使用Phe-6AQ·2HBr(4.51g，10.0mmol)和Et3N(4.04g，40.0mmol)合成此物质。将通过过滤收集的固体溶于DMSO/H2O/丙酮中并过滤，随后缓慢蒸发丙酮，导致沉淀物的形成，过滤收集沉淀物并随后将其干燥得到为浅橙色固体的纯11。产量：2.95g(6.03mmol＝60.3％)。
步骤II：CHex(AmPhe-6AQ)(AmEtOEtOH)2(12)
根据化合物2所述的方法，使用11(2.80g，5.73mmol)合成此化合物。反应完成后，加入H2O(300mL)，并将所得沉淀物滤出，用H2O(3×100mL)洗涤并干燥。通过柱色谱(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝9∶1-8∶2)纯化粗产物以得到为浅黄色固体的纯12。产量：1.60g(2.41mmol＝42.1％)。
凝胶试验：H2O或PBS中0.3mg/mL：澄清凝胶；H2O/DMSO(19∶1)中0.5mg/mL：澄清凝胶；H2O/EtOH(19∶1)中0.6mg/mL：澄清凝胶；EtOH中25mg/mL：混浊凝胶
对化合物(12)进行低温-TEM研究以及小角x-射线衍射并证实该凝胶由约4.5nm(相当于两个分子的长度)的均匀厚度的纤维构成。据推测，(C3-)对称的欠缺防止了纤维聚集成大胶束的发生，并导致高度均匀且很小的纤维的直径，后者又导致生成澄清的凝胶。
图1显示化合物12的凝胶(0.4重量％水凝胶)的低温-TEM图。图1所示为本说明书所述的胶凝剂的水凝胶样品的低温-TEM图的典型实例。左图为低放大倍数图，右图为高放大倍数图(右图左上四分之一的白条相当于4.5nm)。图1清晰地显示出密集缠绕的纤维结构，其造成溶剂固定(immobilization)。可从右侧的特写图中观察到纤维厚度的高度均匀性。
CHex(AmAlaAmβNA)(COOH)2(13)
Figure A20048004029500331
根据化合物1所述的方法，使用AlaβNA合成此化合物。
凝胶试验：水：凝胶
CHex(AmPheAmPhNO2)(AmEtOEtOH)2(14)
根据化合物1和2所述的方法的两步骤合成此物质。
步骤I：将反应混合物倒入微显酸性的水中，并将所得沉淀物滤出，水(3×200mL)漂洗，溶于丙酮，用MgSO4干燥并蒸发至干得到纯二羧酸化合物。产量：8.04g(16.63mmol＝95.0％)。
步骤II：过滤该沉淀物，用MeOH(3×40mL)漂洗，并溶于CH2Cl2/MeOH(1/1，约700mL)。过滤该混合物并蒸发滤液至干得到为白色固体的纯14。产量：3.3g(5.02mmol＝69.3％)。
凝胶试验：在水中经加热化合物时，发生PheAmPhNO2酰胺的水解，观察到黄色(p-NA)。在冷却时生成黄色的稀凝胶。
CHex(AmPheAmCHex)(AmEtOEtOH)2(18)
Figure A20048004029500341
步骤I：CHex(OBn)2(COOH)(15)
Figure A20048004029500342
将CDI(46g，0.29mol)加至顺，顺-1，3，5-环己烷三甲酸(50.0g，0.24mol)在DMSO(750mL)内的溶液中。在停止产生CO2后(约2h)，加入苯甲醇(35mL，0.34mol)并将该溶液于60℃搅拌过夜，随后真空除去大部分溶剂。然后，将粗产物在EA(1000mL)及1N HCl(aq)(1000mL)间分配，并用H2O(2×500mL)、溴(500mL)萃取有机层，用MgSO4干燥并蒸发至干得到油状物，经柱色谱(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0-80∶20)纯化得到为白色固体的15。产量：25.6g(64.64mmol＝26.9％)。
步骤II：CHex(OBn)2(AmPheAmCHex)(16)
将CDI(2.18g，13.5mmol)加至15(5.15g，13.0mmol)和HOBT(1.82g，13.5mmol)在EA(200mL)内的搅拌下的冷(0℃)溶液中。使溶液达到室温并继续搅拌2小时，随后逐滴加入Et3N(2.83g，28.0mmol)和PheAmCHex·TFA(14.44mmol)在EA(50mL)内的溶液中。搅拌该混合物1天半后，滤出沉淀物，用EA(3×100mL)洗涤并干燥得到为白色固体的纯16。产量：3.95g(6.32mmol＝48.7％)。
凝胶试验：橄榄油：凝胶；EtOH：凝胶；MeCN：凝胶；PEG 400：凝胶
步骤III：CHex(COOH)2(AmPheAmCHex)(17)
Figure A20048004029500352
根据化合物30所述的方法，使用16(3.50g，5.60mmol)合成此化合物。产量：1.47g(3.31mmol＝59.1％)。
步骤IV：CHex(AmEtOEtOH)2(AmPheAmCHex)(18)
根据化合物2的方法，使用化合物17合成此化合物。将形成的沉淀物滤出，用MeOH(3×50mL)洗涤并干燥得到为白色固体的纯18。产量：1.42g(2.17mmol＝71.4％)。
凝胶试验：H2O中2mg/mL：澄清凝胶；DMSO中20mg/mL：混浊凝胶
CHex(AmPheAm癸基)(COOH)2(19)
Figure A20048004029500361
根据化合物16及17所述的方法，使用PheAm癸基以两步合成此化合物。步骤I产量：0.65g(0.95mmol＝17.1％)；步骤II产量：0.145g(0.90mmol＝94.4％)。
凝胶试验：H2O：澄清凝胶；甲苯：凝胶
CHex(AmPheAm癸基)(AmEtOEtOH)2(20)
根据化合物18的方法，使用化合物19合成此化合物。
凝胶试验：H2O：凝胶；EtOH：凝胶；PEG：凝胶；甲苯：凝胶
CHex(AmPheAm2-庚基)(COOH)2(21)
根据化合物16及17所述的方法，使用PheAm2-庚基以两步合成此化合物。步骤I产量：2.00g(3.13mmol＝50.5％)；步骤II产量：1.25g(2.72mmol＝96.7％)。
凝胶试验：H2O：澄清凝胶；甲苯：凝胶
CHex(AmPheAmPheOMe)(COOH)2(22)
Figure A20048004029500372
根据化合物16及17所述的方法，使用PheAmPheOMe以两步合成此化合物。步骤I产量：1.60g(2.27mmol＝45.0％)；步骤II产量：0.60g(1.15mmol＝53.8％)。
凝胶试验：甲苯：凝胶
CHex(AmPheAmPheOH)(COOH)2(23)
通过加热化合物22在1N NaOH(aq)中的悬浮液直至澄清制备该化合物的含水凝胶。将2N HCl(aq)加至冷却的(室温)溶液中导致化合物23的凝胶生成。
CHex(AmTyrAmβNA)(AmEtOEtOH)2(24)
根据化合物18所述的方法，使用TyrβA以四步合成此化合物。
步骤III：然而，苄基部分的断裂通过在DMSO/2N NaOH(aq)(30+10mL)中碱水解15分钟(1g规模)实施。然后将混合物倒入冰/水(150mL)中并使用浓乙酸酸化，将由此生成的白色固体沉淀物滤出，用水(4×50mL)及丙酮(50mL)漂洗，干燥得到纯的二羧酸化合物。
产量：vvv(menno)
在合成的步骤IV中，将形成的沉淀物在MeOH/丙酮/H2O中再沉淀(缓慢蒸发)并且经离心和冷冻干燥分离。产量：0.14g(.21mmol＝20.8％)。
凝胶试验：H2O中1mg/mL：澄清凝胶；橄榄油：凝胶状沉淀；EtOH：凝胶；MeCN：凝胶
CHex(AmPheAmEtPh)(COOH)2(25)
根据化合物16(氨基酸的连接)所述的方法以及合成化合物24的步骤III(即经碱水解对羧酸去保护)，使用PheAmEtPh以两步合成此化合物。步骤I产量：2.20g(3.41mmol＝46.8％)；步骤II产量：1.28g(3.02mmol＝97.5％)。
凝胶试验：H2O：凝胶；甲苯：凝胶
CHex(AmPheAmEtPh)(AmEtOEtOH)2(26)
根据化合物18所述的方法，使用化合物25合成此化合物。产量：0.9g(1.40mmol＝61.1％)。
凝胶试验：H2O：凝胶(触变性的)；丙二醇(PG)：凝胶：t-BuOH：凝胶；H2O/PG或H2O/t-BuOH混合物：凝胶
CHex(AmPheAmGlyAmβNA)(COOH)2(27)
根据化合物16(氨基酸的连接)所述的方法以及合成化合物24的步骤III(即经碱水解对羧酸去保护)，使用PheAmGlyAmβNA以两步合成此化合物。步骤I产量：1.30g(1.79mmol＝63.3％)；步骤II产量：0.28g(0.51mmol＝39.0％)。
凝胶试验：H2O：凝胶
实施例II：下列通式所示的化合物的合成
CHex(AmPhe-OMe)2(COOH)(30)
Figure A20048004029500402
步骤I：CHex(OBn)(COOH)2(28)
将CDI(18.75g，0.12mol)加至顺，顺-1，3，5-环己烷三甲酸(25.00g，0.12mol)在DMSO(250mL)内的溶液中。在停止产生CO2后(约2h)，加入苯甲醇(12.4g，0.12mol)并将该溶液于60℃搅拌过夜，随后真空除去大部分溶剂。然后，将粗产物在EA(500mL)及1N HCl(aq)(500mL)间分配，并用EA(2×500mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层并蒸发至干得到油状物，经柱色谱(SiO2，CHCl3∶MeOH＝99∶1-98∶2)纯化得到为白色固体的28。产量：15.1g(49.30mmol＝41.1％)。
步骤II：CHex(AmPhe-OMe)2(OBn)(29)
Figure A20048004029500411
将28(3.06g，10.00mol)、Phe-OMe.HCl(4.73g，22.00mmol)、Et3N(3.03g，30.00mol)和DMT-MM(6.08g，22.00mmol)在MeOH(50mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。滤出形成的凝胶状沉淀并用MeOH(50mL)洗涤。然后将粗产物溶于CH2Cl2(200mL)中，用lN HCl(3×100mL)及溴(100mL)洗涤，并用MgSO4干燥。用CH2Cl2/MeOH(约75+100mL)重结晶得到为白色固体的纯29。产量：2.8g(4.45mmol＝44.5％)。
凝胶试验：橄榄油：凝胶：甲苯：凝胶；EtOH：凝胶；MeOH：凝胶
步骤III：CHex(AmPhe-OMe)2(COOH)(30)
将10％的Pd/C(50mg)加至29(2.40g，3.81mmol)在MeOH/iPrOH/CH2Cl2(100+100+200mL)内的溶液中，并在H2气氛下剧烈搅拌该混合物3天，随后用双层纸滤器过滤除去催化剂。然后将该溶液蒸发至干得到为白色固体的纯30。产量：2.00g(3.71mmol＝97.4％)。
凝胶试验：H2O中3mg/mL：澄清凝胶；橄榄油：凝胶；甲苯：凝胶；EtOH/H2O和PEG 400/H2O混合物：凝胶
CHex(AmNleOMe)2(COOH)(31)
根据化合物30所述的方法分3步合成此化合物。在步骤II中，使用NleOMe替换PheOMe。
凝胶试验：EtOH：凝胶；PEG 400：凝胶
CHex(AmNleOH)2(COOH)(32)
将MeOH(2mL)中的31(0.20g，0.43mmol)、2N NaOH(aq)(20mL)、EtOH(10mL)与H2O(50mL)的混合物加热直至几乎澄清并超声10分钟。随后，过滤该溶液并用1N HCl(90mL)酸化。将形成的沉淀物滤出，用H2O(3×50mL)洗涤并真空干燥得到为白色固体的纯32。产量：0.17g(0.38mmol＝89.4％)。
凝胶试验：H2O：凝胶
CHex(AmPheAmMe)2(COOBn)(33)
Figure A20048004029500423
根据化合物29所述的方法，使用PheAmMe合成此化合物。最后一步产量：1.47g(2.35mmol＝42.8％)。
凝胶试验：DMSO：混浊凝胶
CHex(AmPheAmβNA)2(COOH)(34)
从化合物28开始分两步合成此化合物。步骤I根据化合物29所述的方法，使用PheβNA进行。步骤I中，将沉淀物滤出，用MeOH(3×40mL)漂洗，并干燥得到产量为96.2％的苄基保护的前体。步骤II根据合成化合物24的步骤III进行。产量：0.71g(0.93mmol＝79.2％)。
凝胶试验：H2O：凝胶；TBA/H2O混合物：凝胶
CHex(AmSerAmβNA)2(COOBn)(35)
Figure A20048004029500432
根据化合物34所述方法的步骤I，使用SerβNA合成此化合物。产量：4.2g(5.75mmol＝88.1％)。
凝胶试验：EtOH：凝胶；MeCN：凝胶；DMSO/MeOH、DMSO/甲苯、DMSO/EtOH、DMSO/MeCN、DMSO/CH2Cl2混合物：凝胶；
CHex(AmSerAmβNA)2(COOH)(36)
Figure A20048004029500441
根据化合物34所述方法的步骤II，使用化合物35合成此化合物。产量：1.35g(2.11mmol＝68.5％)。
凝胶试验：H2O：凝胶；MeCN：稀凝胶；TBA/H2O、DMSO/甲苯、DMSO/EtOH、DMSO/MeCN、DMSO/H2O、DMSO/CH2Cl2混合物：凝胶
CHex(AmLeuAmβNA)2(COOH)(37)
Figure A20048004029500442
根据化合物35和36所述方法，使用LeuβNA合成此化合物。步骤I产量：1.40g(1.79mmol＝87.3％)；步骤II产量：0.68g(0.98mmol＝80.6％)。
凝胶试验：H2O/TBA、H2O/iPrOH、H2O/MeOH和H2O/DMSO混合物：凝胶
CHex(AmGlnAmβNA)2(COOH)(38)
根据化合物35和36所述方法，使用GlnβNA合成此化合物。步骤I产量：1.10g(1.35mmol＝91.5％)；步骤II产量：0.71g(0.98mmol＝80.0％)。
凝胶试验：H2O：凝胶
实施例III：胶凝剂-药物结合物的酶促的断裂
为了研究胶凝剂-药物结合物的酶促的断裂，我们选择了α-糜蛋白酶，其可断裂基于L-苯丙氨酸的底物如化合物12(CHex(AmPhe-6AQ)(AmEtOEtOH)2) C＝O端处的酰胺键，导致此处荧光“模型药物”6-氨基喹啉(6-AQ)的释放。由于该化合物的酰胺和氨基形式的激发及发射最大值可充分区分(酰胺形式：λex＝315nm，λem＝370nm，氨基形式：λex＝339nm，λem＝550nm)的事实，该系统容许轻松监测断裂动力学。经证实，化合物12的确可胶凝浓度低至0.45mM(＝0.03重量％)的水。将胶凝剂12溶于少量的DMSO(100μL)中，而α-糜蛋白酶则溶于缓冲溶液中(Tris-HCl，0.1M，pH 7.75，900μL)。迅速添加α-糜蛋白酶水溶液至化合物12的DMSO溶液中，导致立即形成澄清、均质的可用于荧光试验的凝胶。为了测定胶凝作用对酶促的断裂的效果，合成了结构类似于胶凝剂12的水溶性、非胶凝性的模型底物39。
Figure A20048004029500451
荧光试验通过在α-糜蛋白酶诱导化合物12和39断裂后对6-AQ的检测进行。图2显示一组这种测定结果。该图显示于550nm(λex＝400nm)下荧光测定的6-AQ随时间的形成。
图2图例(由下至上)：迹线a：胶凝剂12的凝胶(0.5重量％＝7.54mM)；迹线b：胶凝剂12的凝胶(0.5重量％＝7.54mM)+α-糜蛋白酶(40mM)；迹线c：胶凝剂12的凝胶(0.5重量％＝7.54mM)+化合物39(7.54mM)+α-糜蛋白酶(40μM)；迹线d：化合物39的溶液(7.54mM)+α-糜蛋白酶(40mM)。
可见，当缺少α-糜蛋白酶时，无6-AQ形成从而未观察到胶凝剂的断裂(迹线a)。在存在α-糜蛋白酶(40mM)时进行相同的试验，导致少量6-AQ形成(迹线b)并因此胶凝剂的少量断裂。使用含有以化合物39替代胶凝剂12的样品检测到更大量的6-AQ，证实该化合物更易被α-糜蛋白酶断裂(迹线c)。最后，使用含胶凝剂12及非胶凝剂39(浓度均与先前试验使用的相同)的样品进行试验得到迹线d。检测到的6-AQ的量明显表明凝胶网状结构的存在并未阻止α-糜蛋白酶发挥如其在未胶凝的样品中所发挥的作用。
在不同底物浓度下对12和39进行断裂试验并测绘作为底物浓度(即12域39)的函数的初始速率，得出图3所绘出的点。该图显示出底物为化合物39或胶凝剂12的作为底物(S)浓度的函数的初始速率。可见，当浓度增加时化合物39的初始速率值如预期般增长。然而，胶凝剂12的初始速率增长至一固定点后即使浓度更高仍维持不变。从相应的Lineweaver-Burke和Eadie-Hofstee图可得到两化合物的Vmax和Km值。获得化合物39的下列数值：Vmax＝22.3μmol/min，Km＝4.9mM。仅采用胶凝剂12的那些相对于先前的点V仍增高的点。由这些点计算以下值。Vmax＝4.1μmol/min，Km＝1.8mM。使用这些Vmax和Km值可绘出两种化合物的理论曲线。化合物39的试验测定点与曲线非常吻合。然而胶凝剂12仅部分点与曲线对应良好并且测得试验测定的Vmax为1.8μmol/min。令人感兴趣的是，理论曲线自试验曲线偏离的点对应于1.5mM的胶凝剂浓度，这又对应于H2O∶DMSO＝9∶1中的化合物12的临界胶凝剂浓度(CGC)(即使溶剂或溶剂混合物胶凝所需的最低胶凝剂浓度)。低于该浓度，化合物12的样品以溶液形式存在。因此，即使凝胶中的分子与溶液中的分子成恒定的平衡且所有的胶凝剂浓度可增加至大大高于CGC(因此产生胶凝)，但 溶液中胶凝剂的浓度绝不可能超过CGC。一旦底物(即胶凝剂)浓度超过CGC，化合物12的初始速率就不再增加，该事实证明仅溶液中的胶凝剂分子可被酶断裂。
实施例IV：含目标物质颗粒的凝胶的制备
IV.1芘的包合
快速将900μL蒸馏水加至100μL DMSO内的含4mg(6.0×10-3mmol)胶凝剂12(CHex(AmPhe-6AQ)(AmEtOEtOH)2)和1.22mg(6.0×10-3mmol)的芘的溶液中。水的加入导致溶液立即且完全的胶凝。凝胶的TEM分析显示存在凝胶纤维和芘颗粒，后者的平均粒径介于37及185nm之间。
时间依赖性粒径的测定
为了测定凝胶内芘颗粒的时间稳定性，如前段所述制备样品并于7天、18天、1个月和2个月后用TEM检测。作为对照，还制备了仅含于DMSO/H2O(100μL/900μL)中的芘的样品。此外，为测定溶液中即不在凝胶中的胶凝剂的作用，制备了含4mg(6.0×10-3mmol)胶凝剂12(CHex(AmPhe-6AQ)(AmEtOEtOH)2)、1.22mg(6.0×10-3mmol)芘、100μLDMSO和900μL的1N HCl的样品。HCl的存在导致胶凝剂溶解并由此使样品不胶凝。所有样品于室温、暗处保存。图4、5及6所示为TEM结果。
图4：从左至右分别为于7天、18天、1个月及2个月后测定的DMSO/H2O(100μL/900μL)中的含1∶1摩尔比(6.0×10-3mmol)的芘的化合物12(CHex(AmPhe-6AQ)(AmEtOEtOH)2)的TEM图像。7天后，样品中仅存在极少的37-185nm的颗粒；18天后可观察到更多的30-190nm的颗粒；1个月后还可观察到一些～150nm的晶体；2个月后存在更多粒径在80至200nm的晶体。
图5：从左至右分别为于7天、18天、1个月及2个月后测定的DMSO/1N HCl(100μL/900μL)中的含1∶1摩尔比(6.0×10-3mmol)的芘的化合物12(CHex(AmPhe-6AQ)(AmEtOEtOH)2)的TEM图像。
7天后可观察到0.2-3的晶体；18天后观察到更多的这种晶体；1个月后还可见6μm的更大的晶体；2个月后可观察到更多的这种晶体。
图6：从左至右分别为于7天、18天、1个月及2个月后测定的DMSO/H2O(100μL/900μL)中含芘(6.0×10-3mmol)的样品的TEM图像。
7天、18天或1个月后存在0.4-9μm的晶体；2个月后可观察到2-12μm的晶体。
IV.2达那唑的包合，I
快速将950μL蒸馏水加至50μL DMSO内的含1.96mg(2.9×10-3mmol)的胶凝剂12(CHex(AmPhe-6AQ)(AmEtOEtOH)2)和1.0mg(2.9×10-3mmol)达那唑的溶液中。水的加入导致溶液立即且完全胶凝。凝胶的TEM分析显示存在凝胶纤维和达那唑颗粒，后者的平均粒径介于140-700nm，还存在一些宽0.7μm及长9μm的杆状达那唑颗粒。在仅含100μL DMSO和900μL蒸馏水内的达那唑的对照品中，杆状达那唑颗粒为0.5-10μm宽和15-53μm长。
IV.2达那唑的包合，II
当前述实施例中的胶凝剂比达那唑的摩尔比从1∶1增加至2∶1时，TEM分析显示存在凝胶纤维和达那唑颗粒，后者的平均粒径为28nm，一些颗粒是2μm且极少的颗粒是10μm，不存在杆状达那唑颗粒。当摩尔比从2∶1增加至5∶1时，TEM分析显示存在凝胶纤维和达那唑颗粒，后者的平均粒径为14nm，一些颗粒是400nm且不存在杆状达那唑颗粒。
含达那唑的凝胶的冷冻干燥
于DMSO/水(50μL/950μL)中冷冻干燥5∶1摩尔比胶凝剂12(CHex(AmPhe-6AQ)(AmEtOEtOH)2)和达那唑的凝胶产生胶凝剂和达那唑的干燥粉末。TEM分析该粉末显示与相应的凝胶样品(前述实施例品)的相似特征：凝胶纤维和达那唑颗粒，后者的平均粒径为14至70nm，不存在杆状颗粒。

Claims (34)

1.三取代的环状化合物作为胶凝剂或增稠剂的应用，其中所述环被一个或两个X-Am-Yn基团取代且其中剩下的一个或两个取代基是-X-Z基团，由于至少一个所述-X-Z基团不含Am部分，因此所述化合物是非对称的，其中：
各X独立地选自-N(H)-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(S)-、-C(S)-、-NHC(S)-和-NH-C(O)-部分；
各Am独立地是基于一个氨基酸或其衍生物或者若干氨基酸或它们的衍生物的部分；
各Y独立地选自-OR、-N(OH)R、-NR2、-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R，其中各R独立地是H，或取代或未取代的支链、环状或直链的烷基、烯基或炔基，其可能含有芳香、酯或醚部分或一个或多个其它杂原子，并且可含有1至40个碳原子；
各Z独立地选自以下组中：-OH、-COOH、-C(O)NHR、-NHC(O)R和-NHR，其中各R独立地选自如上所定义的基团；以及
n＝1或2。
2.非对称的三取代的环状增稠剂或胶凝剂，其中所述环被一个或两个X-Am-Yn基团取代且其中剩下的一个或两个取代基是-X-Z基团，由于至少一个所述-X-Z基团不含Am部分，因此该化合物是非对称的，其中：
各X独立地选自-N(H)-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(S)-、-C(S)-、-NHC(S)-和-NH-C(O)-部分；
各Am独立地是基于一个氨基酸或其衍生物或者若干氨基酸或它们的衍生物的部分；
各Y独立地选自-OR、-N(OH)R、-NR2、-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R，其中各R独立地是H、或取代或未取代的支链、环状或直链烷基、烯基或炔基，其可能含有芳香、酯或醚部分或一个或多个其它杂原子，并且可含有1至40个碳原子；
各Z独立地选自以下组中：-OH、-COOH、-C(O)NHR、-NHC(O)R和-NHR，其中各R独立地选自如上所定义的基团；以及
n＝1或2，
条件是所述胶凝剂或增稠剂不为下式所示的化合物：
3.如权利要求2所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其不含由羧酸基和氨基所形成的两性离子对。
4.如权利要求2或3所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其中各Am含1到5个氨基酸残基。
5.如上权利要求2-4之一所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其中所述被取代的环是1，3，5-取代的6元环。
6.如权利要求5所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其中所述被取代的环是三取代的环己烷。
7.如权利要求5所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其中所述被取代的环是三取代的苯基。
8.如权利要求2-7之一所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其中各Y独立地选自以下组中：-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、其中x是1-9的整数的支链或直链-NH(CH2)x+1、其中y是O-7的整数的支链或直链NHC(CH3)(CH2)y+1CH3、-NH(CH2)9CH3、-NH(CH2)10CH3、-NHC(CH3)(CH2)5(CH3)、-NH-萘基、-NHCH2Ph、-NH(CH2)2Ph、-NHPhOMe、-NH-喹啉和NHPhNO2。
9.如权利要求2-8之一所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其中所述X-Z中的X和X-Am-(Y)n基团中的X为-C(O)-。
10.如权利要求2-9之一所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其中各Z独立地选自以下组中：OH、COOH、C(O)NHR、NHC(O)R和NHR，其中各R独立地选自如权利要求2所定义的基团。
11.如权利要求10所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其中-X-Z选自以下组中：-COOH、-C(O)-NH2、-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH-(CH2)2-OH、-C(O)-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OH、C(O)OCH2Ph和C(O)NHCH2-pyr。
12.如权利要求2-11之一所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其中所述氨基酸选自α-氨基酸，优选为选自以下组中：亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、组氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和精氨酸以及其衍生物。
13.如权利要求2-12之一所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其中至少一个所述取代基包含可断裂的部分，且其在断裂时导致目标物质的释放。
14.如权利要求13所述的三取代的增稠剂或胶凝剂，其中所述目标物质经连接基连接，所述连接基包括其C＝O端可酶促地断裂的氨基酸部分，所述氨基酸部分优选地基于苯丙氨酸，所述的目标物质优选为生物活性剂，更优选为药物活性剂。
15.如权利要求2-14之一所述的三取代的增稠剂或胶凝剂与目标物质的复合物，其中所述目标物质优选为生物活性剂，更优选为药物活性剂。
16.如权利要求15所述的复合物，其中所述目标物质是疏水性物质。
17.一种胶凝或增稠溶剂的方法，其包括将如权利要求1-14之一所定义的三取代的增稠剂或胶凝剂或如权利要求15或16所述的复合物与所述溶剂混合并引发该混合物以得到被增稠或胶凝的溶剂。
18.一种胶凝或增稠溶剂的方法，其包括将如权利要求1-14之一所述的三取代的增稠剂或胶凝剂或如权利要求15或16所述的复合物以溶液的形式喷入所述溶剂中，或将所述溶剂喷入如权利要求1-14之一所述的三取代的增稠剂或胶凝剂或如权利要求15或16所述的复合物的溶液中。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述溶剂选自以下组中：芳烃、非香烃、醇、醚、酯、醛、酮、链烷酸、环氧化物、胺、卤代烃、硅油、植物油、磷酸、亚砜、酰胺、腈、水及其混合物，优选为选自以下组中：芳烃、脂族烃、醇、酯、卤代烃、醚、植物油、水、酮、酰胺、腈及其混合物。
20.如权利要求17-19之一所述的方法，其中以所得混合物的重量计，混入或喷入所述溶剂中的所述胶凝剂或增稠剂的量在0.01至50重量％之间，优选为0.1-50重量％，更优选为0.4-50重量％。
21.如权利要求17-20之一所述的方法，其中通过先加热所述混合物然后再冷却、通过改变pH值、通过超声、采用光照和/或通过加入化学诱发物引发凝胶的形成。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述混合物被加热至20-200℃，优选为50-150℃的温度。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中所述混合物被冷却至-20℃至100℃，优选为15-30℃的温度。
24.由如权利要求17-23之一所述的方法得到的凝胶或增稠的流体，其包括一种或多种如权利要求1-14之一所定义的三取代的增稠剂或胶凝剂或如权利要求15或16所述的复合物。
25.一种凝胶或增稠的流体，其包括(i)一种或多种如权利要求2-16之一所定义的三取代的增稠剂或胶凝剂或如权利要求15或16所述的复合物，以及(ii)一种或多种溶剂，优选为一种或多种如权利要求19所定义的溶剂。
26.一种将如权利要求24或25所述的增稠的溶剂或其它增稠的流体转化成凝胶的方法，其通过易位反应实施。
27.通过如权利要求26所述的方法获得的凝胶。
28.如权利要求24、25或27之一所述的凝胶，其包括由所述胶凝剂或增稠剂形成的纤维，其中所述纤维的数均厚度在1-10nm的范围内。
29.如权利要求24、25、27或28之一所述的凝胶或增稠的流体，其包括颗粒，特别是直径在1nm-100μm、优选为1-250nm、更优选为1-100nm范围内的颗粒。
30.如权利要求29所述的凝胶或增稠的流体，其中所述颗粒包括生物活性剂，更优选为包括药物活性剂。
31.如权利要求24、25或27-30所述的凝胶或增稠的流体作为手性识别色谱载体、用于催化剂的共价键合或作为药物传递载体的应用。
32.包含凝胶或增稠的流体如增稠的溶液的药物组合物，其中所述凝胶或增稠的流体包含如权利要求2-14之一所述的增稠剂或胶凝剂或如权利要求15或16所述的复合物以及药物活性剂。
33.包含凝胶或增稠的流体如增稠的溶液的化妆品组合物，其中所述凝胶或增稠的流体包含如权利要求2-14之一所述的增稠剂或胶凝剂或如权利要求15或16所述的复合物。
34.如权利要求32或33所述的组合物，其中所述组合物选自除臭剂剂、用于局部施用的组合物及应用于眼部施用的组合物。
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