CN1976891B - 光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的制造方法，其使光学活性α-羟基羧酸酯衍生物，在有机碱存在下，与三氟甲基磺酰氟(CF3SO2F)反应，生成式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物：[化26][在式[2]中，R表示碳原子数1～12的直链或支链烷基；芳香族烃基、不饱和烃基、碳原子数1～6的直链或支链烷氧基、芳氧基、卤原子(氟、氯、溴、碘)、羧基的保护基、氨基的保护基或羟基的保护基的1个或任意组合的2个可以取代在烷基的任意碳原子上。R1表示碳原子数1～8的直链或支链烷基。R与R1的烷基的任意碳原子也可彼此形成共价键。*表示不对称碳原子]。
Description
技术领域
本发明涉及作为医药及光学材料重要中间体的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的制造方法。
背景技术
作为本发明对象的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的现有制造方法，可大致区分为下列3类，并分别引用各自的代表文献。
公开的方法有：1)光学活性α-氨基酸衍生物在氟化氢·吡啶配位化合物中进行脱氨基氟化的方法(非专利文献1)；2)通过酶所引起的不对称水解光学离析外消旋的α-氟代羧酸酯衍生物的方法(非专利文献2)；3)光学活性α-羟基羧酸酯衍生物，采用各种方法进行脱羟基氟化的方法。3)的制造方法与本发明有关，可以举出3-1)用DAST[(C2H5)2NSF3]的方法(非专利文献3)；3-2)用氟代烷基胺试剂的方法(非专利文献4)；3-3)把羟基转变成磺酸酯基，用氟阴离子(F-)取代的方法(非专利文献5)。
作为使用全氟链烷磺酰氟的脱羟基氟化反应，公开了4)具有羟基的基质，在DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7)等特殊的有机碱存在下，采用全氟丁基磺酰氟(C4F9SO2F)等全氟链烷磺酰氟(RfSO2F：Rf表示全氟烷基)，进行脱羟基氟化的方法(专利文献1、专利文献2)；5)具有羟基的基质，在三乙胺[(C2H5)3N]等有机碱与三乙胺·三氟化氢配位化合物[(C2H5)3N·3HF]等氟化剂存在下，用全氟丁基磺酰氟进行脱羟基氟化的方法(非专利文献6、非专利文献7)。
专利文献1：美国专利第5760255号说明书
专利文献2：美国专利第6248889号说明书
非专利文献1：Tetrahedron Letters(英国)，1993年，第34卷， 第2号，p.293-296
非专利文献2：Organic Syntheses(美国)，1990年，第69卷，p.10-18
非专利文献3：Journal of the Chemical Society，PerkinTransactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(英国)，1980年，第9号，p.2029-2032
非专利文献4：日本化学会志(日本)，1983年，第9号，p.1363-1368
非专利文献5：Tetrahedron；Asymmetry(英国)，1994年，第5卷，第6号，p.981-986
非专利文献6：Organic Letters(美国)，2004年，第6卷，第9号，p.1465-1468
非专利文献7：第227次美国化学会春季年会要旨集(227thACSSpring National Meeting Abstracts)，2004年3月28日～4月1日，ORGN 198，D.Zarkowsky等(Merck)
发明内容
本发明的目的是提供一种作为医药及光学材料重要中间体的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的工业制造方法。
在非专利文献1及非专利文献4的制造方法中，得不到光学纯度高的α-氟代羧酸酯衍生物。在非专利文献2的制造方法中，由于是外消旋体的光学离析，收率不超过50％。在非专利文献3的制造方法中，必须使用非常昂贵并且大量操作为危险的DAST。在非专利文献5的制造方法中，必须分别进行把羟基变换成磺酸酯基的工序及用氟阴离子(F-)取代的工序。另外，通过该2工序，已明显发现光学纯度下降，用作基质使用的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的光学纯度没有在目的生成物的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的光学纯度中反映出来。
专利文献1、专利文献2、非专利文献6及非专利文献7中，广泛公开了采用具有羟基的基质的全氟链烷磺酰氟的脱羟基氟化反应，具有羟基变换成磺酸酯基(全氟链烷磺酸酯基)的工序及用氟阴离子(F-) 取代的工序在一台反应器内连续进行的优点。然而，要使用对环境具有长期残留性与毒性，工业上使用受到限制的碳原子数大于4的全氟链烷磺酰氟[例如，关于全氟辛基磺酸衍生物的对环境的长期残留性与毒性，参见FARUMASHIA，Vol.40 No.2，2004]，另外，在专利文献1及专利文献2的制造方法中，必须使用在工业上使用中昂贵的DBU等特殊的有机碱，另外，在非专利文献6及非专利文献7的方法中，除全氟辛基磺酰氟化物外，必须另外加入三乙胺·三氟化氢配位化合物等氟化剂。
另外，在专利文献1、专利文献2、非专利文献6及非专利文献7的脱羟基氟化反应中，全氟链烷磺酰氟把基质的羟基进行全氟链烷磺酰基化，然后，在与氟阴离子(F-)的取代反应中，作为全氟链烷磺酸酯阴离子(RfSO3 -；Rf表示全氟烷基)脱离，所以，从氟的原子经济性观点看，如果具有充分的磺酰基化能力与脱离能力，则碳原子链短者在工业使用上是更有利的[全氟辛基磺酰氟(C8F17SO2F)＜全氟丁基磺酰氟＜三氟甲基磺酰氟(CF3SO2F)]，使用三氟甲基磺酰氟的脱羟基氟化反应，具体的未作公开。另外，公开了在非专利文献7的三氟甲基磺酸酐-三乙胺·三氟化氢配位化合物-三乙胺类构成的脱羟基氟化反应中，反应体系中生成气态(沸点-21℃)的三氟甲基磺酰氟，不能有效地把基质的羟基进行三氟甲基磺酰基化，优选和沸点高的(64℃)全氟丁基磺酰氟的组合(全氟丁基磺酰氟-三乙胺·三氟化氢配位化合物-三乙胺类)。已知作为脱羟基氟化剂的全氟链烷磺酰氟，不优选沸点低的三氟甲基磺酰氟。
另外，作为专利文献1、专利文献2、非专利文献6及非专利文献7的脱羟基氟化反应的优选基质，本发明中作为对象的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物未公开，也未公开该脱羟基氟化反应适用于制造光学纯度高的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的方法。
因此，强烈需要工业上制造光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的方法。
本发明人等为了解决上述课题进行悉心研究的结果发现，光学活 性α-羟基羧酸酯衍生物，在三乙胺等工业上廉价而广泛采用的有机碱存在下，与三氟甲基磺酰氟反应，可以制造光学活性α-氟代羧酸酯衍生物。
本制造方法的特征在于，光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的三氟甲基磺酰化，通过使用三氟甲基磺酰氟可更良好地进行，其后的氟取代反应，在三氟甲基磺酰化中，在反应体系内，仅通过等量副产的三乙胺等有机碱的氟化氢盐或配位化合物就能良好进行。在该反应条件下，脱羟基氟化反应良好进行的基质，在公知文献中还未公开，这是由于光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的基质特异性所致。另外，清楚地发现，在该脱羟基氟化的反应条件下，光学纯度几乎未降低，作为基质使用的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的光学纯度，在作为目的生成物的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的光学纯度中得到了反映。
按照本发明，提供一种式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的制造方法：
[化2]
其使式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物：
[化1]
在有机碱存在下，与三氟甲基磺酰氟(CF3SO2F)反应，生成式[2] 表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物。
[在式[1]及[2]中，R表示碳原子数1～12的直链或支链烷基；芳香族烃基、不饱和烃基、碳原子数1～6的直链或支链烷氧基、芳氧基、卤原子(氟、氯、溴、碘)、羧基的保护基、氨基的保护基或羟基的保护基的1个或任意组合的2个可以取代在烷基的任意碳原子上。R1表示碳原子数1～8的直链或支链烷基。R与R1的烷基的任意碳原子彼此也可形成共价键。*表示不对称碳原子]。
具体实施方式
本发明的制造方法，在此前的公知文献公开的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的制造方法中，是可在工业上最廉价实施的方法。本发明的制造方法，与现有技术相比，其优点如下。
相对于非专利文献1及非专利文献4，由于作为基质使用的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的光学纯度反映在作为目的生成物的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的光学纯度中，所以，通过使用光学纯度高的基质，可以得到光学纯度高的目的生成物。
相对于非专利文献2，由于是采用光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的脱羟基氟化反应转换成光学活性α-氟代羧酸酯衍生物，故收率不限于50％。
相对于非专利文献3，不必使用DAST那样非常昂贵并且大量使用危险的试剂。
相对于非专利文献5，在1台反应器内可连续进行羟基转换成磺酸酯基的工序及用氟阴离子(F-)取代的工序，而且，在脱羟基氟化的反应条件下，几乎未发现光学纯度的降低，作为基质使用的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的光学纯度在作为目的生成物的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的光学纯度中得到反映。
相对于专利文献1、专利文献2、非专利文献6及非专利文献7，不必使用对环境有长期残留性与毒性问题的碳原子链长的全氟链烷磺酰氟，可以使用氟的原子经济性最高的三氟甲基磺酰氟。另外，相对于专利文献1及专利文献2，不必使用在工业使用中昂贵而特殊的DBU 等那样的有机碱，再有，相对于非专利文献6及非专利文献7，不必向反应体系另外添加三乙胺·三氟化氢配位化合物等氟化剂，本发明的制造方法中的氟取代反应，仅通过三氟甲基磺酰化中反应体系内等量副产的三乙胺等有机碱的氟化氢盐或配位化合物就可良好地进行。
另外，在作为本发明对象的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的用全氟链烷磺酰氟的脱羟基氟化反应中，当使用专利文献1及专利文献2中作为优选的有机碱公开的DBU时，则不能收率良好地得到目的生成物光学活性α-氟代羧酸酯衍生物，发现了优选使用本发明公开的三乙胺的新的发明效果(实施例3与比较例1、比较例2相比)。DBU与三乙胺相比，被分在碱性强的有机碱一类，可以认为该强碱性引起羧酸酯基的水解以及从全氟链烷羧酸酯体脱离全氟链烷羧酸、产生副产物不饱和化合物等的副反应。因此，在作为本发明对象的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的通过全氟链烷磺酰氟的脱羟基氟化反应中，优选使用三乙胺等这样的比DBU弱的有机碱者，与该有机碱的适当组合，主要取决于光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的基质特异性。
具有本发明公开的特征的脱羟基氟化反应，在现有的使用全氟化链烷磺酰基氟化物的脱羟基氟化反应的专利文献1、专利文献2、非专利文献6及非专利文献7中均未公开，而且也未公开它可以很好地适用于作为本发明对象的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的制造方法。
本发明的制造方法，选择性高，几乎不副产难以分离的杂质，是用于工业制造光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的极有用的方法。
下面对本发明的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的制造方法加以详细说明。
本制造方法，是使用式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物，在有机碱存在下与三氟甲基磺酰氟进行反应。另外，也可使得到的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物与氢化物还原剂反应(流程图1)。
[化3]
流程图1
首先，在第1工序的氟化中，光进行式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的三氟甲基磺酰化，然后，用反应体系内副产的有机碱的氟化氢盐或配位化合物进行氟取代反应，生成作为目的生成物的用式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物。在本氟化中，其重要的特征在于，随后的氟取代反应，三氟甲基磺酰化的反应体系内仅用等量副产的三乙胺等有机碱的氟化氢盐或配位化合物即可良好地进行。因此，在该氟化中，优选除三氟甲基磺酰氟外，不并用氟化剂(三乙胺·三氟化氢配位化合物等)来实施。在三氟甲基磺酰化中α位的立体化学得到保持，而在随后的氟取代反应中，α位的立体化学发生转换。因此，从光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的α位R体，可以得到光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的α位S体，同样，可从α位S体得到α位R体。
作为用式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R，可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、月桂基，碳原子数3以上的烷基可以采用直链或支链。另外，苯基、萘基等芳香族烃基、乙烯基等不饱和烃基、碳原子数1～6的直链或支链烷氧基、苯氧基等芳氧基、卤原子(氟、氯、溴、碘)、羧基的保护基、氨基的保护基或羟基的保护基的1个或任意组合的2个可以取代在烷基的任意碳原子上。作为羧基、氨基及羟基的保护基，可以使用Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，1999，John Wiley & Sons，Inc.中记载的保护基，具体的是，作为羧基的保护基，可以举出酯基等，作为氨基的保护基，可以举出苄基、酰基(乙酰基、氯乙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基等)、邻苯二甲酰基等，作为羟基的保护基，可以举出苄基、2-四氢吡喃基、酰基(乙酰基、氯乙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基等)、甲硅烷基(三烷基 甲硅烷基、烷基芳基甲硅烷基等)等，特别是，作为1，2-二羟基的保护基，可以举出形成2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊环的保护基等。
作为本发明对象的制造方法，用式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R，也可以采用“芳香族烃基(该化合物的光学活性碳原子(C*)上直接结合芳香环的基团。例如，苯基、甲苯基等)”。然而，此时，与R为烷基或上述取代的烷基时相比，目的生成物的用式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的光学纯度明显下降。因此，作为用式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R，优选为烷基或上述取代的烷基(作为基质，采用光学活性的杏仁酸酯衍生物时，作为目的生成物的氟化物，作为外消旋体得到的同样的现象，在非专利文献5中也已公开)。
还有，当在不对称碳原子(C*)上直接结合芳香烃基时，光学纯度明显下降。但当芳香族烃基作为取代基通过1个或更多个烷基碳原子(即，取代的烷基)而存在时(例如，实施例3中示出的Ph-CH2CH2基)，不会引起其光学纯度下降。
用式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R1，可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基，碳原子数3以上的烷基可以采用直链或支链。另外，也可以采用以式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R与R1的烷基的任意碳原子彼此形成共价结合的内酯。
作为用式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的不对称碳原子的立体化学，可以采取R配置或S配置，作为对映异构体过剩率(％ee)未作特别限定，只要使用90％ee以上的即可，通常优选95％ee以上，特别是97％ee以上更优选。
用式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物，可以参考Synthetic Communications(美国)，1991年，第21卷，第21号，p.2165-2170，从市场销售的各种光学活性α-氨基酸同样地进行制造。另外，实施例及比较例中使用的(S)-乳酸乙酯与(R)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯采用市场销售品。
作为三氟甲基磺酰氟的用量，未作特别限定，但对用式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物1摩尔使用1摩尔以上即可，通常优选1～10摩尔，特别是1～5摩尔更优选。如上所述，本发明重要的特征是，随后的氟取代反应，仅用三氟甲基磺酰化的反应体系内等量副产的三乙胺等有机碱的氟化氢盐或配位化合物即可良好地进行，为了有效地利用除三氟甲基磺酰氟外，不并用其他氟化剂也可以实施的优点，作为三氟甲基磺酰氟的用量，对光学活性α-羟基羧酸酯衍生物1摩尔使用等摩尔～少量过剩的1～3摩尔是更优选的。
作为有机碱，优选三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙基胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，3，4-可力丁、2，4，5-可力丁、2，5，6-可力丁、2，4，6-可力丁、3，4，5-可力丁、3，5，6-可力丁等。其中优选三乙胺、三异丙基乙胺、三正丙基胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，4，6-可力丁及3，5，6-可力丁，特别是更优选三乙胺、三异丙基乙胺、吡啶、2，4-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，5-卢剔啶及2，4，6-可力丁。
作为有机碱的用量，未作特别限定，但对用式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物1摩尔使用1摩尔以上即可，通常优选1～10摩尔，特别是更优选1～5摩尔。
作为反应溶剂，可以举出正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香烃类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚等醚类；乙酸乙酯、乙酸正丁酯等酯类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等酰胺类；乙腈、丙腈等腈类；二甲亚砜等。其中，优选正庚烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈及二甲亚砜等，特别更优选甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺及乙腈。这些反应溶剂，可单独或组合使用。
作为反应溶剂的用量，未作特别限定，但对用式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物1摩尔使用0.1L(升)以上即可，通常优选0.1～20L，特别是更优选0.1～10L。
作为温度条件，为-100～+100℃，通常优选-80～+80℃，特别是更优选-60～+60℃。当在三氟甲基磺酰氟的沸点以上的温度条件下进行反应时，可使用耐压反应容器。
作为反应时间，为0.1～48小时，因基质及反应条件而异，故优选用气相色谱法、液相色谱法、NMR等分析方法跟踪反应的进行状况，把原料几乎消失的时刻作为终点。
作为后处理，未作特别限定，通常把反应终止液体注入碱金属无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾等)的水溶液中，水洗回收的有机层、用无机酸(例如，氯化氢、溴化氢、硝酸或硫酸等)的水溶液或氯化钙水溶液洗涤，直接利用分别蒸馏，可得到粗生成物。根据需要采用精馏，可以高化学纯度得到作为目的产物的用式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物。
其次，在第2工序的氢化物还原中，通过使第1工序的氟化中得到的用式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物与氢化物还原剂反应，生成用式[7]表示的光学活性2-氟代醇衍生物。在该氢化物还原中，氟原子取代的碳原子的立体化学被保持，从光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的α位R体可以得到光学活性2-氟代醇衍生物的2位R体，同样，从α位S体可以得到2位S体。该氢化物还原，可采用公知的方法，例如可参考日本国专利第2879456号说明书同样地进行。
作为氢化物还原剂，可以举出(i-Bu)2AlH、LiAlH4、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2等氢化铝类；乙硼烷、BH3·四氢呋喃、BH3·S(CH3)2、BH3·N(CH3)3、NaBH4、LiBH4等硼烷类(i-Bu表示异丁基)等。其中，优选(i-Bu)2AlH、LiAlH4、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2、乙硼烷、BH3·四氢呋喃、NaBH4及LiBH4，特别是更优选(i-Bu)2AlH、LiAlH4、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2。这些氢化物还原剂，也可在各种无机盐存在下使用。
作为氢化物还原剂的用量，未作特别限定，对用式[2]表示的光学 活性α-氟代羧酸酯衍生物1摩尔使用0.5摩尔以上即可，通常优选0.5～5摩尔，特别是更优选0.5～3摩尔。
作为反应溶剂，可以举出正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香烃类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、1，4-二噁烷等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类等。其中，优选正庚烷、甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇及异丙醇，特别是更优选甲苯、均三甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲醚、甲醇及乙醇。这些反应溶剂，可单独或组合使用。
作为反应溶剂的用量，未作特别限定，但对用式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物1摩尔使用0.1L(升)以上即可，通常优选0.1～20L，特别是更优选0.1～10L。
作为温度条件，为-100～+100℃，通常优选-80～+80℃，特别是更优选-60～+60℃。
作为反应时间，为0.1～24小时，因基质及反应条件而异，故优选用气相色谱法、液相色谱法、NMR等分析方法跟踪反应的进行状况，把原料几乎消失的时刻作为终点。
作为后处理，未作特别限定，通常可以往反应终止液体中注入水、硫酸钠·水合物、甲醇或乙醇等，分解过量使用的氢化物还原剂，过滤无机物，通过分馏滤液，得到粗产物。根据需要采用精馏，可以高化学纯度得到作为目的产物的用式[7]表示的光学活性2-氟代醇衍生物。
实施例
下面通过实施例及比较例具体地说明本发明的实施方案，但本发明不受这些实施例限定。
[实施例1]
往不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加用下式：
[化4]
表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物137.00g(1159.74mmol，1.00eq，光学纯度98.5％ee)、均三甲苯380ml与三乙胺120.10g(1186.88mmol，1.02eq)，把内部温度冷却至-40℃附近，用储气瓶吹入三氟甲基磺酰氟208.80g(1373.05mmol，1.18eq)。边搅拌边用4小时升至室温，再于室温搅拌约15小时。用气相色谱法测定反应的转换率为99.8％。把分成2层的反应终止液注入10％碳酸钾水溶液1200ml中，洗涤有机层。回收的有机层用1N氯化氢水溶液1400ml、随后用10％氯化钙水溶液400ml洗涤，用无水硫酸钠50g干燥、过滤，得到用下式：
[化5]
表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的粗产品的均三甲苯溶液410.40g。把得到的全部粗产物的均三甲苯溶液进行分馏，作为主馏分回收99.63g(沸点120～127℃/常压)。从主馏分的1H-NMR光谱可知含均三甲苯3.7％，总收率为69％(后馏分与釜内残留物合计的总收率为72％)。主馏分的气相色谱法纯度为100.0％(除均三甲苯外)。光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的1H-NMR谱与19F-NMR谱如下所示。
1H-NMR(标准物质：(CH3)4Si，重溶剂：CDCl3)，δppm：1.32(t，7.2Hz，3H)，1.58(dd，23.6Hz，6.9Hz，3H)，4.26(q，7.2Hz，2H)，5.00(dq，49.0Hz，6.9Hz，1H)。
19F-NMR(标准物质：C6F6，重溶剂：CDCl3)，δppm：-21.88(dq， 4 8.9Hz，24.4Hz，1F)。
[实施例2]
往含氢化铝锂22.70g(598.00mmol，0.76eq)的四氢呋喃溶液(四氢呋喃用量630ml)中，冰冷却下把内部温度控制在10℃以下，缓慢添加含有用下式：
[化6]
表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物97.97g(化学纯度96.3％，785.42mmol，1.00eq)的四氢呋喃溶液(四氢呋喃用量160ml)，在该温度下搅拌20分钟，再于室温搅拌2小时10分。用气相色谱法测定反应的转换率为100％。在冰冷却下把内部温度控制在12℃以下，往反应终止液中缓慢加入硫酸钠·10水合物，把过量使用的氢化铝锂进行粗分解，再于50～60℃边添加硫酸钠·10水合物边搅拌约1小时。硫酸钠·10水合物共添加149.40g(463.63mmol，0.59eq)。降至室温后再添加无水硫酸钠65.00g(457.62mmol，0.58eq)，进行干燥、过滤无机物，无机物用四氢呋喃80ml洗涤2次，得到用下式：
[化7]
表示的光学活性2-氟代醇衍生物粗产物的四氢呋喃溶液。把得到的全部粗产物的四氢呋喃溶液进行分馏，作为主馏分回收36.77g(沸点108～110℃/常压)。从主馏分的1H-NMR光谱可知含均三甲苯5.0％，总收率为57％(初馏分与釜内残留物合计的总收率为75％)。主馏分的气相色谱法纯度为99.8％(除均三甲苯外)。主馏分的光学纯度， 将其衍生为Mosher酸酯后，用气相色谱法确定的纯度为98.0％ee(R体)。光学活性2-氟代醇衍生物的1H-NMR谱与19F-NMR谱如下所示。
1H-NMR(标准物质：(CH3)4Si，重溶剂：CDCl3)，δppm：1.33(dd，23.6Hz，6.4Hz，3H)，2.00(br，1H)，3.50-3.85(m×2，2H)，4.76(dm，49.6Hz，1H)。
19F-NMR(标准物质：C6F6，重溶剂：CDCl3)，δppm：-21.40(d/sextet，48.9Hz，24.4Hz，1F)。
实施例3
往不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加用下式：
[化8]
表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物2.00g(9.60mmol，1.00eq，光学纯度99.2％ee)、甲苯10ml与三乙胺2.00g(19.76mmol，2.06eq)，把反应容器浸在-78℃的干冰/丙酮浴中，用储气瓶吹入三氟甲基磺酰氟3.00g(19.73mmol，2.06eq)，立即移至冰浴搅拌1小时。用气相色谱法测定反应的转换率为100％。把反应终止液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用甲苯萃取。回收的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，得到用下式：
[化9]
表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的粗产物2.18g。从粗产物的19F-NMR谱，采用内部标准法(内部标准物质：C6F6)算出含量的结果 是，含用上式表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物1.52g，收率75％。所得到的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的光学纯度，用手性液相色谱法确定的结果为99.2％ee(S体)。光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的1H-NMR谱与19F-NMR谱如下所示。
1H-NMR(标准物质：(CH3)4Si，重溶剂：CDCl3)，δppm：1.30(t，7.2Hz，3H)，2.10-2.30(m×2，2H)，2.70-2.85(m×2，2H)，4.23(q，7.2Hz，2H)，4.88(dt，48.8Hz，6.2Hz，1H)，7.20-7.40(Ar-H，5H)。
19F-NMR(标准物质：C6F6，重溶剂：CDCl3)，δppm：-31.38(dt，48.9Hz，27.4Hz，1F)。
比较例1
往不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加用下式：
[化10]
表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物1.00g(4.80mmol，1.00eq，光学纯度99.2％ee)、甲苯20ml与DBU2.20g(14.45mmol，3.01eq)，把反应容器浸在-78℃的干冰/丙酮浴中，用储气瓶吹入三氟甲基磺酰氟1.10g(7.23mmol，1.51eq)，立即移至冰浴搅拌1小时。用气相色谱法测定反应的转换率为100％。把反应终止液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用甲苯萃取。回收的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，得到用下式：
[化11]
表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的粗产物0.86g。从粗产物 的19F-NMR谱，采用内部标准法(内部标准物质：C6F6)算出含量的结果是，含用上式表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物0.32g，收率32％。所得到的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的光学纯度，用手性液相色谱法确定的结果为99.2％ee(S体)。光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的1H-NMR谱与19F-NMR谱与实施例3得到的同样。
比较例2
往玻璃反应容器中添加用下式：
[化12]
表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物1.00g(4.80mmol，1.00eq，光学纯度99.2％ee)、甲苯20ml与DBU2.20g(14.45mmol，3.01eq)，把反应容器浸在0℃的冰浴中，添加全氟丁基磺酰氟2.15g(7.12mmol，1.48eq)，于该温度下搅拌1小时。用气相色谱法测定反应的转换率为100％。把反应终止液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用甲苯萃取。回收的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，得到用下式：
[化13]
表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的粗产物1.17g。从粗产物的19F-NMR谱，采用内部标准法(内部标准物质：C6F6)算出含量的结果是，含用上式表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物0.42g，收率42％。所得到的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的光学纯度，用手性液相色谱法确定的结果为98.7％ee(S体)。光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的1H-NMR谱与19F-NMR谱与实施例3得到的同样。
Claims (4)
1.一种用式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的制造方法，
其是使式[1]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物：
在有机碱存在下，与三氟甲基磺酰氟(CF3SO2F)反应，制造式[2]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的方法，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙基胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4卢剔啶、2，5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，3，4-可力丁、2，4，5-可力丁、2，5，6-可力丁、2，4，6-可力丁、3，4，5-可力丁和3，5，6-可力丁，
在式[1]及[2]中，R表示碳原子数1～12的直链或支链烷基；芳香族烃基的1个或任意组合的2个任选取代在该烷基的任意碳原子上，所述芳香族烃基是苯基和萘基，R1表示碳原子数1～8的直链或支链烷基，且*表示不对称碳原子。
2.一种用式[4]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的制造方法，
式中，R2表示甲基、乙基或异丙基，*表示不对称碳原子，
其是在三乙胺[(C2H5)3N]存在下，使式[3]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物与三氟甲基磺酰氟(CF3SO2F)反应，制造式[4]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的方法，
式中，R2表示甲基、乙基或异丙基，*表示不对称碳原子。
3.一种用式[6]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的制造方法，
其是在三乙胺[(C2H5)3N]存在下，使式[5]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物与三氟甲基磺酰氟(CF3SO2F)反应，制造式[6]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的方法，
4.按照权利要求1～3的任何一项所述的制造方法，其特征在于，在权利要求1～3的任何一项中，仅使用三氟甲基磺酰氟(CF3SO2F)作为氟化剂而不并用其他氟化剂。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760255A (en) * | 1994-10-26 | 1998-06-02 | Bayer Ag | Process for the conversion of hydroxyl groups into the corresponding fluorine compounds |
| US6080886A (en) * | 1997-09-29 | 2000-06-27 | Air Products And Chemicals, Inc. | Fluorination with aminosulfur trifluorides |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760255A (en) * | 1994-10-26 | 1998-06-02 | Bayer Ag | Process for the conversion of hydroxyl groups into the corresponding fluorine compounds |
| US6080886A (en) * | 1997-09-29 | 2000-06-27 | Air Products And Chemicals, Inc. | Fluorination with aminosulfur trifluorides |
| US6248889B1 (en) * | 1998-11-20 | 2001-06-19 | 3M Innovative Properties Company | Process for converting an alcohol to the corresponding fluoride |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| Elke Fritz-Langhals et.al..Simple Synthesis of Optically Active 2-Fluoropropanoic Acidand Analogs of High Enantiomeric Purity.Tetrahedron Letters34 2.1993,34(2),293-296. |
| Elke Fritz-Langhals et.al..Simple Synthesis of Optically Active 2-Fluoropropanoic Acidand Analogs of High Enantiomeric Purity.Tetrahedron Letters34 2.1993,34(2),293-296. * |
| Elke Fritz-Langhals.Alkali Metal Fluorides as Efficient Fluorinating Agents.Enantiocontrolled Synthesis 0f 2-Fluoroalkyl Carboxylates and1-Fluoroalkyl Benzenes.Tetrahedron:Asymmetry5 6.1994,5(6),981-986. |
| Elke Fritz-Langhals.Alkali Metal Fluorides as Efficient Fluorinating Agents.Enantiocontrolled Synthesis 0f 2-Fluoroalkyl Carboxylates and1-Fluoroalkyl Benzenes.Tetrahedron:Asymmetry5 6.1994,5(6),981-986. * |
| Jingjun Yin et.al..Direct and Convenient Conversion of Alcohols to Fluorides.Organic Letters6 9.2004,6(9),1465-1468. |
| Jingjun Yin et.al..Direct and Convenient Conversion of Alcohols to Fluorides.Organic Letters6 9.2004,6(9),1465-1468. * |
| JP特开平3-184929A 1991.08.12 |
| P. Kalaritis et.al..Enantiomerically Pure Ethyl (R)- AND (S)-2-Fluorohexanoateby Enzyme-Catalyzed Kinetic Resolution.Organic Syntheses69.1990,6910-14. * |
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