CN1972674A

CN1972674A - 多层形式的药物

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Publication number: CN1972674A
Application number: CNA2005800210723A
Authority: CN
Inventors: H-U·彼得赖特; C·迈尔
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roma Chemical Co ltd; Evonik Operations GmbH
Priority date: 2004-07-23
Filing date: 2005-05-18
Publication date: 2007-05-30
Anticipated expiration: 2025-05-18
Also published as: SI1781263T1; KR20070034067A; CN1972674B; ATE409464T1; MX2007000954A; ES2314662T3; PL1781263T3; WO2006010394A3; JP5534643B2; BRPI0513743A; US20100151010A1; EP1781263A2; KR20130046448A; KR101739166B1; WO2006010394A2; EP1781263B1; DE502005005559D1; JP2008507482A; IL180849A; IL180849A0

Abstract

本发明涉及一种多层形式的药物治疗剂，其包含：a)含药物活性成分的核，b)由50－95重量％的(共)聚合物构成的内包衣层，其中所述(共)聚合物由95－100重量％的自由基聚合的含中性侧基的乙烯单体和0－5重量％的含阴离子侧基的单体组成，c)共聚物的外包衣层，其中共聚物由75－95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1－至C4－烷基酯和5－25重量％的在烷基中含阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。所述药物进一步含5－30重量％的常规药用助剂，尤其是湿润剂。本发明药物的特征在于内包衣层包含5－50重量％的非成孔剂的常规药用助剂和只以不到5重量％的量存在的成孔剂。

Description

多层形式的药物

本发明涉及一种由含药物活性成分的核、内聚合物包衣和外聚合物包衣组成的多层药物剂型。

先有技术

EP 0 704 207 A2描述了用于肠液可溶的药物包衣的热塑性材料。这类材料是16-40重量％丙烯酸或甲基丙烯酸、30-80重量％丙烯酸甲酯和0-40重量％的其它丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。

EP 0 704 208 A2描述了用于肠液可溶的药物包衣的包衣剂和结合剂。其涉及10-25重量％甲基丙烯酸、40-70重量％丙烯酸甲酯和20-40重量％甲基丙烯酸甲酯的共聚产物。除单层包衣之外说明书还提到多层包衣系统。该系统可由含有例如碱性或水敏性的活性成分的核构成，其具有另外的包衣材料如纤维素醚、纤维素酯或阳离子聚甲基丙烯酸酯例如EUDRAGIT^E、RS或RL型的封闭层，并用作为上述可溶于肠液的包衣。

EP 0 519 870 A1描述了口服的双氯芬酸制剂。将活性成分涂覆于拥有双层包衣的核。内层可由中性EUDRAGIT^NE型的(甲基)丙烯酸酯共聚物构成，且除药学上的常规助剂如脱模剂之外还包含5-20重量％的成孔剂例如红氧化铁(Eisenoxid rot)。外层能抗胃液，例如可由EUDRAGIT^L型的(甲基)丙烯酸酯共聚物构成。

US 5,643,602描述了用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的口服药物剂型。该药物剂型具有多层结构，内部含其上是两层聚合物层的中性核。在这种情况下活性成分存在于与中性聚合物例如乙基纤维素或EUDRAGIT^NE混合的内层中。外层能抗胃液，例如可由EUDRAGIT^L型的(甲基)丙烯酸酯共聚物构成。

WO 01/68058描述了一种多层药物剂型，其基本上如下构成：a)含药物活性成分的核，b)共聚物或共聚物混合物的内包衣层，其中共聚物由85-98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和15-2重量％的在烷基中含季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，和c)共聚物的外包衣层，其中共聚物由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4-烷基酯和5-25重量％的在烷基中含阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。

WO 2004/039357描述了一种多层药物剂型，其如下构成：a)中性核，b)甲基丙烯酸酯共聚物的内包衣层和c)共聚物的外包衣层，其中共聚物由40-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5-60重量％的在烷基中含阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。该药物剂型的特征在于内包衣层基本上由甲基丙烯酸酯共聚物构成，其中甲基丙烯酸酯共聚物由至少90重量％的含中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，根据DIN 53 787具有不超过30℃的最低成膜温度，且包含结合形式的药物活性成分。

任务和解决办法

WO 01/68058的药物剂型具有在结肠内释放活性成分的优良性能。几乎没有活性成分释放到胃内，能实现均匀和持久的活性成分在肠内的释放，尤其是在将近或直至大肠区域内。活性成分的释放方式满足体外要求，即在USP释放试验中在pH1.2下2小时和随后改变缓冲液至pH7.0，所含的活性成分的释放在试验开始之后高达2.0小时的期间内不到5％且在试验开始之后8小时时为30至80％。

然而，已经发现所述的药物剂型的包衣并不总是具有适宜的机械性能。尤其在薄膜包衣很薄的情况下，例如在难溶或高剂量药物物质的情况下，需要增加机械强度以使在药物的常规生产过程中如压缩、包入胶囊或囊剂(Sachets)或与其它丸粒制剂混合中稳定薄膜包衣。类似的考虑也适用于EP 0 519 870 A1或WO 2004/039357中公开的药物剂型。

因此作为任务在于提供具有至少非常相似的释放特性但在薄膜包衣的机械性能方面有改善的药物剂型。

该问题通过多层药物剂型来解决，其中所述多层药物剂型包含：

a)含药物活性成分的核，

b)由50-95重量％的(共)聚合物构成的内包衣层，其中所述(共)聚合物由95-100重量％的自由基聚合的含中性侧基的乙烯单体和0-5重量％的含阴离子侧基的单体组成，

c)共聚物构成的外包衣层，其中所述共聚物由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5-25重量％的在烷基中含阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，其中存在5-30重量％的常规药用助剂、尤其是增塑剂，

其特征在于

内包衣层包含5-50重量％的非成孔剂的常规药用助剂和只以不到5重量％的量存在的成孔剂。

与WO 01/68058相比较，内包衣和外包衣薄膜的组合明显导致双薄膜层作为整体抗张强度增加。该药物剂型本身的机械性能以及由其制备的多颗粒药物剂型的机械性能因而明显改善。这种性能的改善在分离的双薄膜层上可鉴别。对根据本发明构造的分离的双薄膜层进行测量，其抗张强度在6至10[Mpa]的范围内且标称断裂延伸率在170至300[％]的范围内。

本发明的实施

本发明涉及多层药物剂型，其包含

核a)

用于包衣的载体或核为片、颗粒、丸粒、形状规则或不规则的晶体。颗粒、丸粒或晶体的尺寸通常为0.01-2.5mm，片的尺寸为2.5-30.0mm。载体一般包含1-95％活性成分，以及任选地和通常进一步包含药用助剂。

常规的生产方法是直接压片，将干、湿或热压结的颗粒压缩、挤出随后修圆，湿法或干法制粒或直接成丸(例如在盘子上)或通过将粉剂(包粉层)粘合在无活性成分的珠粒(惰性核(Nonpareilles))或含活性成分的颗粒上。

除活性成分之外，核可进一步含药用助剂：粘合剂如乳糖、纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、润湿剂、崩解促进剂、润滑剂、崩解剂、淀粉及其衍生物、糖增溶剂或其它。

核a)可以常规的方法与药物活性成分一起提供，通过将适宜的活性成分例如活性成分粉末借助于水性粘合剂施加于载体颗粒(Nonpareilles)上。在干燥和以期望的粒级(例如0.7至1mm)筛选后可得到活性成分核(丸粒)。此过程尤其称为“包粉层”。核的活性成分的含量可为例如5-90重量％。

内包衣层b)

内包衣层b)由占50-95、优选60-90重量％的(共)聚合物组成，所述(共)聚合物由95-100、优选98-100重量％的自由基聚合的含中性侧基的乙烯单体和0-5、优选0-2重量％的含阴离子侧基的乙烯单体组成。该共聚物主要或完全为中性，优选具有在pH5.0以上的水或在肠液介质中膨胀、并以控释或缓释方式释放活性成分的性能。

活性成分的释放特性并不正好与WO 01/68058中的描述相符，但差别令人惊奇地小。因此有利于较好机械性能的改进看来完全可以接受。释放特性适当时可通过改变内包衣的层厚度来调整。

内包衣层可包含如下的(共)聚合物：其由95-100、优选98-100重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和任选的0-5、优选0-2重量％的含阴离子侧基尤其是丙烯酸和/或甲基丙烯酸的乙烯单体组成。

丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。

在烷基中含阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体可为例如丙烯酸，但优选甲基丙烯酸。

适宜的实例是包含20-40重量％的丙烯酸乙酯和60-80重量％的甲基丙烯酸甲酯(EUDRAGIT^NE型)的中性(甲基)丙烯酸酯共聚物。

EUDRAGIT^NE为30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

内包衣层可包含聚乙烯醋酸酯的(共)聚合物或聚乙烯醋酸酯。术语“聚乙烯醋酸酯”包括聚乙烯醋酸酯的衍生物。聚乙烯醋酸酯可为分散体系的形式(例如Kollicoat^SR 30 D型的分散体系，由BASF制造，以聚维酮和月桂基硫酸钠稳定的聚乙烯醋酸酯分散体系)。

该内包衣层包含5-50重量％的非成孔剂的常规药用助剂。

已经发现如在EP 0 519 870 A1中所用的成孔剂，假如它们存在于内层中，如在EP 0 519 870 A1中，则对双层包衣薄膜层的机械性能有不利影响。该内包衣层在不会导致双层包衣的机械性能太大地不可避免地损害的情况下可包含少量的成孔剂。在内包衣层中成孔剂应以低于5、优选低于2或1重量％、或优选完全没有的量使用。如此少的量一般不会有技术上的不利影响。因此尤其优选没有成孔剂存在于该内包衣层中。

可存在于内包衣层中的常规药用助剂选自增塑剂、稳定剂、着色剂、抗氧化剂、润湿剂、色素、光泽剂、脱模剂、抗粘着剂(Trockenstellmittel)的物质类别，其中成孔剂特别是水不溶性的成孔剂如高岭土、碳酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、微晶纤维素、二氧化钛或氧化铁和特别是水溶性的成孔剂如聚维酮K30、聚乙烯醇、纤维素衍生物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、麦芽糖、木糖、葡萄糖、氯化钾、氯化钠、聚山梨醇酯80、聚乙二醇或柠檬酸钠的含量，为零或只有不到5、优选不到2或1重量％的量。

另外发现结合在内包衣层中的活性成分如WO 2004/039357建议的同样对双层包衣薄膜层的机械性能有不利的影响。存在于药物剂型中的活性成分可有利地容纳于核层中。该内包衣层在不会导致包衣的机械性能太大地不可避免地损害的情况下可包含少量的活性成分。然而，内包衣层中活性成分的含量应低于2、优选不到1。如此少的量一般不会有技术上的不利影响。因此尤其优选在该内包衣层中没有活性成分存在。

该内包衣的层厚度可以例如在10-100、优选20-40μm的范围内。

外包衣层c)

外包衣层c)包含如下的共聚物：其由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5-25重量％的在烷基中含阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，其中存在5-30、优选8-20重量％的常规药用助剂、特别是增塑剂。在外包衣层中成孔剂应以低于5、优选低于2或1重量％、或优选完全没有的量使用。如此少的量一般不会有技术上的不利影响。因此尤其优选没有成孔剂存在于该外包衣层中。

丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯尤其为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。

例如，在烷基中含阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体可为丙烯酸，但优选甲基丙烯酸。

尤其适宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物包含10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸(EUDRAGIT^FS型)。

该共聚物有市售和可以以本来已知的方法通过自由基的物质聚合(Substanz-polymeration)、溶液聚合、珠状聚合或乳液聚合而获得。在处理之前，必须通过适当的研磨、干燥或喷雾处理使它们在根据本发明的粒度范围内。这可通过将挤出和冷却了的粒柱(Granulatstrnge)简单地折断或热切割进行。

优选在水溶性引发剂和(优选阴离子的)乳化剂的存在下在水相中乳液聚合(例如，参见DE-C 2 135 073)。

乳液聚合物优选以10-50重量％、尤其30-40％水分散体的形式制备和使用。部分中和甲基丙烯酸单元对于处理不是必要的；不过，假如需要使包衣剂分散体系增稠，可例如在直至5或10mol％的范围内部分中和。该胶乳粒子的重量平均值通常为40-100nm，优选50-70nm，以确保低于1000mpa·s的对处理有利的粘度。

该外包衣的层厚度可以例如在20-150、优选40-80μm的范围内。

内/外包衣量比

以核的总重为基准，内包衣层的总重优选可以为2-50重量％、尤其优选10-40重量％。

核的总重由活性成分、任选地用于成形所使用的助剂组成，包括任选使用的中性核(Non-Pareilles)，因此相应于其成分的干重。

内包衣层的总重由共聚物和所包含的助剂组成，因此相应于所使用的成分的干重。

外包衣层的总重由共聚物和任选地包含的助剂例如增塑剂组成，因此相应于所使用的成分的干重。

以核和内包衣层的总重为基准外包衣层的总重优选可以为5-50重量％、尤其优选10-30重量％。

此外，具有根据本发明的构造的分离的双薄膜横切片的扫描电子显微照片显示各层均匀、一致，且在交界面上粘附良好。

方法

本发明进一步涉及制备本发明药物剂型的方法，其特征包括以下步骤：

a)借助喷雾涂覆中性核(Non-Pareilles)或不制备中性核地通过旋转聚集、沉淀、喷雾过程或挤出和滚圆来制备含药物的核，随后，

b)借助喷雾涂覆来涂覆内包衣层以得到含活性成分的包衣丸粒，

c)借助喷雾涂覆来涂覆外包衣层以得到含活性成分的双重包衣丸粒，

d)任选地随后固化处理(Curing-Behandlung)使释放特性稳定，例如通过在干燥条件下于40℃贮存2小时。

可通过常规药用助剂和以本来已知的方法进一步处理所得丸粒得到多颗粒药物剂型，尤其是含丸粒的片剂、小片(Minitabletten)、胶囊、囊剂或可重构粉剂(Trockensten)，其中对其进行配制以使所含的丸粒在胃的pH范围内释放。

多颗粒药物剂型

本发明的药物剂型，例如以丸粒的形式，可以有利地用作多颗粒药物剂型的组成部分。所改善的机械性能证明在常规的药物生产方法的处理过程如压缩、装入胶囊或囊剂或与其它丸粒制剂混合中是有利的。该优点尤其是在很薄的包衣和/或很高的活性成分负载的情况下出现。尤其在将丸粒压制成片的过程中，特别是存在高机械力的情况下，本发明的药物剂型证明对包衣层的损害有低的敏感性。结果是处理高可靠性和不同生产周期的单元性能的高重现性。

释放特性

尽管活性成分的释放特性并不正好与WO 01/68058的相符，但是它们相似。其差别令人惊奇地小。因此该药物剂型尤其适合于活性成分在结肠内释放。

在USP于pH1.2下2小时和随后在改变缓冲液至pH7.0的释放测试中，所包含的活性成分的释放在测试开始之后高达2.0小时的期间内不到5％且在测试开始之后8小时时为30-80％、尤其是40-70％。

例如按照USP释放测试(按照USP XXIV，方法B，对肠溶包衣产品改进的测试)的所述释放测试为技术人员所已知。测试条件尤其是：桨叶方法，每分钟100转，37℃；用0.1 N HCl调至pH 1.2，通过添加0.2M磷酸盐缓冲液和用2N NaOH调节至pH7.0。也参见USP 27-NF22增补本1，方法“Delayed Release”单行本<724>Drug Release。

所用的多层药物剂型基本上由含活性成分的核、内包衣层和外包衣层组成。通常可包含药剂学中常用的助剂，但它们对本发明不关键。

药物活性成分

为本发明的目的可使用的药物活性成分旨在在人或动物体身上或体内使用，以

1.治愈、缓和、预防或诊断疾病、病痛、身体损伤或病理性症状。

2.用于鉴别身体的状态、状况或功能或精神状态。

3.代替人或动物体产生的活性物质或体液。

4.抵御、清除或导致无害的病原体、寄生虫或外源性物质或

5.影响身体的状态、状况或功能或精神状态。

所用的药物可见于工具书例如Roten Liste或Merck Index。示范性实例是5-氨基水杨酸、皮质激素(布地奈德)以及蛋白质类(胰岛素、激素、抗体)。按照本发明可使用上述定义的含义内的符合期望的治疗效果且具有足够的稳定性以及其活性可依照上述位置经结肠实现的所有活性成分。

重要的实例(组和单一物质)但不是全部，有下列：

镇痛药、抗生素、抗糖尿病药、抗体

化疗药物、皮质激素/皮质激素

消炎药、酶产品

激素及其抑制剂、甲状旁腺激素

消耗化促进剂、维生素、细胞抑制剂

应特别提及的活性成分是那些在肠、尤其是将近或直至大肠区域尽可能恒速释放的活性成分。因此，药物活性成分可以是氨基水杨酸盐、磺酰胺或糖皮质激素，尤其是5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、Sulfalazin、泼尼松或布地奈德。

活性成分的实例

美沙拉秦

柳氮磺吡啶

倍他米松-21-二氢磷酸酯

氢化可的松-21-乙酸酯

色甘酸

地塞米松

奥沙拉嗪钠

布地奈德，泼尼松

Bismunitrat，刺梧桐树胶

甲基强的松龙-21-氢琥珀酸酯

Myhrre，咖啡炭，甘菊花提取物

10％人胎盘的混悬液

新的活性成分或正在研制和验证的活性成分

(源自技术人员已知的相关药物数据库的文献)

巴柳氮

口服给药的肽(例如RDP 58)

白细胞介素6

白细胞介素12

伊洛白介素(白细胞介素10)

酒石酸尼古丁

5-ASA缀合物(CPR 2015)

抗白细胞介素12的单克隆抗体

二乙基二羟基高精胺(Diethyldihydroxyhomospermin)(DEHOHO)二乙基高精胺(Diethylhomospermin)(DEHOP)

胆囊收缩素(CCK)拮抗剂(CR 1795)

源自胃液的40kd肽的15氨基酸片段(BPC 15)

糖皮质激素类似物(CBP 1011)

那他珠单抗

英夫利昔单抗(REMICADE)

N-脱乙酰化溶血鞘糖脂(WILD 20)

氮卓斯汀

曲尼司特

超氧歧化酶

磷硫酰反义寡核苷酸(ISIS 2302)

他唑非隆

罗哌卡因

5-脂氧合酶抑制剂(A 69412)

硫糖铝

该药物剂型可包含酶、肽类激素、免疫调制蛋白、抗原或抗体的药物活性成分。

该药物剂型可包含作为药物活性成分的胰酶、胰岛素、人生长激素(hGH)、Corbaplatin、干扰能、降钙素、Cromalyn、干扰素、降钙素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素、甲状旁腺激素、胰高血糖素、促生长素抑制素原、促生长素抑制素、地肽瑞里、西曲瑞克、加压素、1-去氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素、醋酸亮丙瑞林或从禾草类或其它植物例如黑麦、小麦、大麦、燕麦、狗牙草、木贼(Zinnkraut)、槭树、榆树、橡树、悬铃树、白杨、雪松、木贼、蓟中分离的抗原。

常规药用助剂

为了本发明目的的常规药用助剂不包括以内包衣层为基准比例为5重量％的成孔剂。

为了制备多层药物剂型可按通常的方法使用常规药用助剂。

(抗粘着剂)：抗粘着剂具有下列性能：其提供大的比表面积，在化学性质上为惰性，能流动且细分散的(feinteilig)。由于具有这些性能，其能降低含作为官能团的极性共聚单体的聚合物的粘性。

抗粘着剂的实例是：

氧化铝、氧化镁、高岭土、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、氧相二氧化硅(Aerosile)、Syloid、硫酸钡。

脱模剂

脱模剂的实例是：

脂肪酸的酯或脂肪酰胺、脂肪长链羧酸、脂肪醇及其酯、褐煤蜡或石蜡和金属皂；尤其应提及的是单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、甘油山萮酸酯、鲸蜡醇、棕榈酸、Kanauba蜡、蜂蜡等。其常规的适宜的量以共聚物为基准为0.05重量％至5、优选0.1至3重量％。

其它常规药用助剂：应在这里提及的是，例如，稳定剂、着色剂、抗氧化剂、润湿剂、色素、光泽剂等。它们尤其用作加工助剂，旨在确保生产过程和可靠性和重现性以及良好的长期储存的稳定性。其它常规药用助剂可存在的量以共聚物为基准为0.001重量％至30重量％、优选0.1至10重量％。

增塑剂：适于作为增塑剂的物质通常分子量在100至20000之间且在分子中含一个或多个亲水基团例如羟基、酯基或氨基。柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯、蓖麻油是适宜的。适宜的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、去水山梨糖醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇4000-20000。优选的增塑剂为柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二乙酯。所用的量分别以聚合物或共聚物为基准为1-35重量％、优选2-10重量％。

给药形式

所述药物剂型可以为包衣片剂的形式、由压制的丸粒构成的片剂或装入胶囊例如由明胶、淀粉或纤维素衍生物制成的胶囊中的丸粒的形式。

实施例

通过浇铸(Ausgieβen)制备的1层和2层薄膜包衣的机械性能的试验

EUDRAGIT^RS：65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸2-三甲铵甲基酯氯化物的共聚物。

EUDRAGIT^RL：6重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸2-三甲铵甲基酯氯化物的共聚物。

EUDRAGIT^NE：30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

EUDRAGIT^FS：65重量％的丙烯酸甲酯、25重量％的甲基丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的共聚物。

第一层＝相当于本发明药物剂型中的内包衣层薄膜

第二层＝相当于本发明药物剂型中的外包衣层薄膜

成膜制剂的制备：

EUDRAGIT^FS 30 D制剂，10％浓度的水溶液，

由30％浓度的EUDRAGIT^FS 30 D分散液和5％(以聚合物为基准)柠檬酸三乙酯(TEC)制备，将该分散液用去离子水稀释至10％：

在400ml的玻璃烧杯内称取TEC和水并在磁力搅拌器上以400rpm搅拌直到TEC溶解得到透明溶液。

将所述量的已经通过0.1至0.2mm金属滤网滤过的EUDRAGIT^FS30D引入500ml PE有螺旋盖的瓶子中，在用磁力搅拌器以约400±100rpm搅拌时将TEC的水溶液加入其中。

将该制剂在室温下以该转速在密闭的瓶子中搅拌至少1-2小时。

将该10％浓度的分散液在冰箱内在4-8℃下贮存过夜，第二天在板上浇铸之前不久搅拌。

EUDRAGIT^RS 30 D/RL 30 D(1∶1)制剂，10％浓度的水溶液，

由分别为30％浓度EUDRAGIT^RS 30 D/RL 30D(1∶1)分散液和20％(以聚合物为基准)柠檬酸三乙酯的混合物制备，将该分散液用去离子水稀释至10％：

在400ml的玻璃烧杯内称取TEC和水并在磁力搅拌器上以500rpm搅拌直到TEC溶解得到透明溶液。

将所述量的已经通过约0.1至0.2mm金属滤网滤过的EUDRAGIT^RS30D/RL 30D(1∶1)分散液引入500ml PE有螺旋盖的瓶子中，在用磁力搅拌器以约400±100rpm搅拌的同时，将TEC水溶液加入其中。

将该制剂在室温下以此转速在密闭的瓶子中搅拌过夜。

EUDRAGIT^NE 30D制剂，10％浓度的水溶液，

由30％浓度EUDRAGIT^NE 30D分散液制备并用去离子水稀释至10％：

将所述量的已经通过约0.1至0.2mm金属滤网滤过的EUDRAGIT^NE30D引入500ml PE有螺旋盖的瓶子中，在用磁力搅拌器以约400±100rpm搅拌的同时，将水加入其中。

将该制剂在室温下以此转速在密闭的瓶子中搅拌过夜。

聚乙烯醋酸酯(Kollicoat^SR 30 D)制剂，10％浓度的水溶液，

由30％浓度的聚乙烯醋酸酯分散液、10％(以聚合物为基准)丙二醇和3％(以聚合物为基准)Kollidon^25制备，将该分散液用去离子水稀释至10％：

在400ml的玻璃烧杯内称取丙二醇和水并在磁力搅拌器上以500rpm搅拌直到丙二醇溶解。

然后在最初以300rpm的速度随后以990rpm的搅拌速度下引入Kollidon^25，继续搅拌直到Kollidon^25湿润。

然后将团粒通过Ultraturrax搅拌器以约900rpm搅拌约15分钟溶解。然后将该透明溶液在室温下静置5分钟以使气泡逸出。

将所述量的通过约0.1至0.2mm金属滤网滤过的聚乙烯醋酸酯分散液引入500ml PE有螺旋盖的瓶子中，在用磁力搅拌器以约400±100rpm搅拌的同时，将丙二醇-Kollidon^25水溶液加入其中。

将该制剂在室温下以此转速在密闭的瓶子中搅拌过夜。

薄膜浇铸

浇铸底板的制备：

三层2cm织物胶带粘着在尺寸为20cm×20cm玻璃板边缘的周围产生高度为约1mm的外包层和约256cm²的内注塑面积。

然后将约256cm²内注塑面积的玻璃板用压敏粘合剂涂抹一次并用热鼓风机使其半干。

然后将尺寸为20cm×20cm的得自TSCHELLIN出厂的铝箔粘着在此胶粘面上，无光泽面向上，即在其上轧平或使用厨房刮刀展平直到每个角落。(铝箔的厚度＝0.012mm厚，各面＝有光泽/无光泽柔软，无光泽面＝漆层压在染色过的双轴伸展的0.03mm聚丙烯薄膜上)。

不粘着在边缘之上的铝箔向上弯曲，结果形成隆起的外包层区域，其能防止液体溢出。

然后将以这种方法制备的玻璃浇铸底板以气泡水准仪校准水平放置在气流烘箱中。

2层薄膜的制备：

在各种情况下将所有制得的制剂在烧铸生成薄膜之前都经大约0.1至0.2mm金属滤网滤过。

室温下以每个板各64g已经通过金属滤网滤过的10％浓度EUDRAGIT^FS 30D制剂浇铸在玻璃浇铸底板上作为第一底层铸型，其中玻璃铸造底板是经制备的并在气流烘箱中经水平校准。然后只将气流烘箱加热至50℃，并在此温度下用风扇干燥薄膜至少3天，该风扇置于最小转速且通风片30％打开。

然后将此刻看来似乎透明的且部分平的FS 30D薄膜在第二薄膜层浇铸之前于打开的气流烘箱中冷却至室温。

对于各EUDRAGIT^和对比产品样品，使用3个玻璃浇铸底板，以EUDRAGIT^FS 30D薄膜作为第一底层。在各种情况下然后将64g通过金属滤网滤过的10％浓度EUDRAGIT^或其它样品在此EUDRAGIT^FS 30D薄膜底层上铸型。

也是在这些情况下，将气流烘箱只是在制剂浇铸之后加热至50℃，并将薄膜在此温度下用风扇干燥至少3至5天直到薄膜外观清晰，其中风扇置于最小转速且通风片30％打开，例外的是：聚乙烯醋酸酯的2层薄膜(kollicoat^SR 30D)显示略微淡黄色的似牛奶的混浊(干燥了5天)，乙基纤维素的2层薄膜(Aquacoat^ECD-30)显示轻微裂开的混浊伴有与底薄膜粘着的问题(干燥了3天)。

将此刻得到的2层薄膜冷却至室温，小心地从铝箔上分开并分开储存在滤纸成形的小袋中，随后密封于PE袋中。

1层薄膜的制备：

在各种情况下将所有制得的制剂在浇铸生成薄膜之前都经大约0.1至0.2mm金属滤网滤过。

在各种情况下于室温将100g通过金属滤网滤过的10％浓度EUDRAGIT^或对比产品制剂、或67g通过金属滤网滤过的15％浓度的制剂(例如制剂的胶态溶液)每个样品在2个板上铸型，在已经制备并在气流烘箱中水平校准的玻璃浇铸底板上进行。

然后只将气流烘箱加热至50℃，并在此温度下用风扇干燥薄膜至少3天，该风扇置于最小转速且通风片30％打开。此后，EUDRAGIT^FS 30D和EUDRAGIT^NE 30D制剂的薄膜显示出清晰的外观，Aquacoat^ECD-30形成非常易碎的薄膜，即使在处理时也会破碎因而不能测定。3天之后可将Kollicoat^SR 30 D和EUDRAGIT^RS 30D/RL 30D(1∶1)的薄膜制剂再次在60℃热处理过夜以除去残留水分。在这种情况下必须注意产生气泡。EUDRAGIT^RS 30D/RL 30D(1∶1)的薄膜的外观清晰至极小的混浊，Kollicoat^SR 30D的薄膜为淡黄色且混浊。

将此刻得到的1层薄膜冷却至室温，小心地从铝膜上分开并分开储存在滤纸成形的小袋中，随后密封于PE袋中。

拉伸测试：

方法： ISO 527-2/1BA/20

试验环境： 23℃/50％相对湿度

夹具(Spannzeug)：空气

机器： 1％精度等级

位移传感器： Traverse

夹持长度： 57.5mm

条件：标准环境(23℃/50％相对湿度)16小

时

测量长度： 57.5mm

预负荷： 0.05MPa

实施例1-10

实施例		聚合物	抗张强度[Mpa]	断裂时的标称拉伸应变[％]
实施例		聚合物	抗张强度[Mpa]	断裂时的标称拉伸应变[％]	1	非本发明	1层的EUDRAGIT^FS	10.1	187
2	非本发明	1层EUDRAGIT^RL/RS(1∶1)	1.5	257	1	非本发明	1层的EUDRAGIT^FS	10.1	187
2	非本发明	1层EUDRAGIT^RL/RS(1∶1)	1.5	257	4	非本发明	1层的EUDRAGIT^NE	4.1	819
5	非本发明	1层的聚乙烯醋酸酯	10.0	450	4	非本发明	1层的EUDRAGIT^NE	4.1	819
5	非本发明	1层的聚乙烯醋酸酯	10.0	450	6	非本发明(按照WO01/68058)	第一层：EUDRAGIT^RL/RS(1∶1)第二层为EUDRAGIT^FS	5.4	174
7	非本发明	第一层：乙基纤维素第二层为EUDRAGIT^FS	不能测定，因为即使在样品的制备过程中各层分离。		6	非本发明(按照WO01/68058)	第一层：EUDRAGIT^RL/RS(1∶1)第二层为EUDRAGIT^FS	5.4	174
7	非本发明	第一层：乙基纤维素第二层为EUDRAGIT^FS	不能测定，因为即使在样品的制备过程中各层分离。		9	按照本发明	第一层为EUDRAGIT^NE第二层为EUDRAGIT^FS	7.0	174
10	按照本发明	第一层为聚乙烯醋酸酯第二层为EUDRAGIT^FS	8.0	288	9	按照本发明	第一层为EUDRAGIT^NE第二层为EUDRAGIT^FS	7.0	174

从该测量明显看出所有的双层聚合物系统能降低本身强度良好的EUDRAGIT^FS层的强度。对于按照WO 01/68058实施例6的组合该作用尤其强。

薄膜横断切片的扫描电子显微照片显示所有本发明的双层薄膜各层均匀、一致，且在交界面上粘附良好。

Claims

1.一种多层药物剂型，其包含

a)含药物活性成分的核，

c)共聚物构成的外包衣层，其中共聚物由75-95重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5-25重量％的在烷基中含阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，其中存在5-30重量％的常规药用助剂，

其特征在于

2.权利要求1的药物剂型，其特征在于内包衣层包含如下的(共)聚合物：其由95-100重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和适当时0-5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸组成。

3.权利要求1的药物剂型，其特征在于内包衣层包含为聚乙烯醋酸酯的(共)聚合物。

4.权利要求1-3中一项或多项的药物剂型，其特征在于可存在于内包衣层中的常规药用助剂选自增塑剂、稳定剂、着色剂、抗氧化剂、润湿剂、色素、光泽剂、脱模剂、抗粘着剂的物质类别，其中成孔剂特别是水不溶性的成孔剂如高岭土、碳酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、微晶纤维素、二氧化钛或氧化铁和特别是水溶性的成孔剂如聚维酮K30、聚乙烯醇、纤维素衍生物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、麦芽糖、木糖、葡萄糖、氯化钾、氯化钠、聚山梨醇酯80、聚乙二醇或柠檬酸钠的含量，为零或只有低于5重量％的量。

5.权利要求1-4中一项或多项的药物剂型，其特征在于以核的总重为基准内包衣层的总重等于2-50重量％。

6.权利要求1-5中一项或多项的药物剂型，其特征在于以核和内包衣层的总重为基准外包衣层的总重等于5-50重量％。

7.权利要求1-6中一项或多项的药物剂型，其特征在于所含药物活性成分为氨基水杨酸盐、磺酰胺或糖皮质激素。

8.权利要求7的药物剂型，其特征在于所述药物活性成分为5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、Sulfalazin、泼尼松或布地奈德。

9.权利要求1-6中一项或多项的药物剂型，其特征在于药物活性成分为酶、肽类激素、免疫调制蛋白、抗原或抗体。

10.权利要求5的药物剂型，其特征在于药物活性成分为胰酶、胰岛素、人生长激素(hGH)、Corbaplatin、干扰能、降钙素、Cromalyn、干扰素、降钙素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素、甲状旁腺激素、胰高血糖素、促生长素抑制素原、促生长素抑制素、地肽瑞里、西曲瑞克、加压素、1-去氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素、醋酸亮丙瑞林或从禾草类或其它植物例如黑麦、小麦、大麦、燕麦、狗牙草、木贼、槭树、榆树、橡树、悬铃树、白杨、雪松、木贼、蓟中分离的抗原。

11.权利要求1-10中一项或多项的制备药物剂型的方法，其特征在于包括以下步骤：

a)借助喷雾涂覆中性核(Non-Pareilles)或无中性核地通过旋转聚集、沉淀、喷雾过程或挤出和滚圆来制备含药物的核，随后，

d)任选地随后固化处理使释放特性稳定，例如通过在干燥条件下于40℃贮存2小时。

12.权利要求11的方法，其特征在于通过常规药用助剂和以本来已知的方法处理所得丸粒得到多颗粒药物剂型，尤其得到含丸粒的片剂、小片、胶囊、囊剂或可重构粉剂，其中对其进行配制以使所含的丸粒在胃的pH范围内释放。

13.权利要求1-10中一项或多项的药物剂型作为多颗粒药物剂型的组成的用途。

14.权利要求13的用途，其作为压制片剂、胶囊、囊剂或可重构粉剂的组成。