MX2007000954A - Medicamento en forma de diversas capas. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere aun medicamento en forma de multicapa, que contiene a) un centro con un agente farmaceutico, b) un revestimiento interno, 50 a 95 por ciento por peso, del cual esta compuesto de un (co)polimero que comprende 95 a100 por ciento por peso de monomeros vinilicos radicalmente polimerizados con grupos laterales neutrales y 0 a 5 por ciento por peso de monomeros con grupos laterales anionicos, c) un revestimiento externo hecho de un copolimero que comprende 75% 95% por ciento por peso de esteres alquilo c1 a c4, radicalmente polimerizados de acido acrilico o acido metacrilico y 5 a 25 por ciento por peso de monomeros de (met)acrilato, con un grupo anionico en el radical alquilo. Dicho medicamento contiene ademas 5 a 30 por ciento por peso de auxiliares farmaceuticamente comunes, particularmente emolientes. El medicamento inventivo se caracteriza en que el revestimiento interno contiene de 5 a 50 por ciento por peso de auxiliares farmaceuticamente comunes, los cuales no son agentes de extension, mientras que la cantidad de agentes de extension proporcionada, es menor a 5 por ciento por peso.

Description

MEDICAMENTO EN FORMA DE DIVERSAS CAPAS La invención trata de una forma farmacéutica de múltiples capas compuesta de un núcleo con un ingrediente farmacéutico activo, un revestimiento polimérico interior y un revestimiento polimérico exterior. Técnica anterior EP 0 704 207 A2 describe materiales termoplásticos para revestimientos farmacéuticos que son solubles en el jugo intestinal. Estos son copolímeros de 16 a 40% por peso de ácido acrílico o metacrílico, 30 a 80% por peso de acrilato de metilo y 0 a 40% de otros esteres de alquilo de ácido acrílico y/o ácido metacrílico. EP 0 704 208 A2 describe agentes de revestimiento y aglutinantes para revestimientos farmacéuticos que son solubles en el jugo intestinal. Estos son copolímeros de 10 a 25% por peso de ácido metacrílico, 40 a 70% por peso de acrilato de metilo y 20 a 40% por peso de metacrilato de metilo. La descripción menciona sistema de revestimiento multicapas en adición a los revestimientos de monocapa. Estos sistemas pueden comprender un núcleo que comprende por ejemplo un ingrediente activo básico o un ingrediente activo sensible al agua, tiene una capa selladora de otro material de revestimiento tal y como éter de celulosa, éter de celulosa o un polimetacrilato catiónico, por ejemplo de EUDRAGIT® E, RS , ó tipo RL, y que después se proporcionan adicionalmente con el revestimiento antes mencionado que es soluble en el jugo intestinal. EP 0 519 870 Al describe preparaciones de diclofenac orales. El ingrediente activo se aplica a un núcleo proporcionado con un revestimiento de dos capas. La capa interior puede comprende un copolímero de metacrilato neutral del tipo EUDRAGIT® NE y comprende, además de los excipientes farmacéuticamente usuales tales, como por ejemplo, agentes de extracción, de 5 a 20% por peso de un formador de poros, por ejemplo, óxido de hierro rojo. La capa exterior es resistente al jugo gástrico y puede comprender por ejemplo un copolímero de metacrilato del tipo EUDRAGIT® L. US 5,643,602 describe formas farmacéuticas orales para la terapia de colitis ulcerante o la enfermedad de Crohn. La forma farmacéutica tiene una estructura multicapa con un núcleo neutral en el interior y posteriormente dos capas poliméricas. El ingrediente activo en este caso está presente en una capa interior mezclada con un polímero neutral, por ejemplo etilcelulosa o EUDRAGIT® NE. La capa exterior es resistente al jugo gástrico y puede comprender por ejemplo un copolímero de metacrilato del tipo EUDRAGIT® L. WO 01/68058 describe una forma farmacéutica multicapa que está sustancialmente compuesta de a) un núcleo con un ingrediente farmacéutico activo, b) un revestimiento interior de un copolímero o una mezcla de copolímeros que están compuestos de 85 a 98% por peso de esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o de ácido metacrílico y 15 a 2% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo, y c) un revestimiento exterior de un copolímero que está compuesto de 75 a 95% por peso de esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o de ácido metacrílico y 5 a 25% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico en el radical de alquilo . WO 2004/039357 describe una forma farmacéutica multicapa compuesta de a) un núcleo neutral, b) un revestimiento interior de un copolímero de metacrílico y c) un revestimiento exterior de un copolímero que está compuesto de 40 a 95% por peso de esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o de ácido metacrílico y 5 a 60% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico en el radical de alquilo. La forma farmacéutica se caracteriza en que el revestimiento interior consiste sustancialmente de un copolímero de metacrilato que está compuesto de por lo menos 90% por peso de monómeros de metacrilato que tienen radicales neutrales, tiene una temperatura mínima formadora de película según lo que se especifica en DIN 53 787 que no excede 30 °C, y comprende el ingrediente farmacéutico activo en forma vinculante . Problema y solución Las formas farmacéuticas de acuerdo con WO 01/68058 tienen excelentes propiedades para la liberación de los ingredientes activos en el colon. Casi ningún ingrediente activo es entregado en el estómago, y una distribución uniforme y de acción prolongada del ingrediente activo en el intestino, en particular poco antes o solamente en la región colónica se logra. El modo de distribución del ingrediente activo es tal que cumple con el requisito in Vitro que en la prueba de liberación de USP dos horas en pH 1.2 y cambio posterior en la solución amortiguadora al pH 7.0, la liberación del ingrediente activo presente es menor que 5% en el período hasta 2 horas después de empezar la prueba y 30 a 80% en el momento ocho horas después de iniciada la prueba. Sin embargo, se ha descubierto que en los revestimientos de la forma farmacéutica descrita no siempre tienen propiedades mecánicas convenientes. En especial en el caso de revestimientos peliculares muy finos, por ejemplo con sustancias medicinales ligeramente solubles o de gran dosis, existe la necesidad de aumentar la fuerza mecánica para estabilizar los revestimientos peliculares en los procesos de producción acostumbrados en los farmacéuticos, tal y como la compresión, empaque en cápsulas o bolsitas o mezcla con otras preparaciones de gragea. Similares consideraciones aplican a las formas farmacéuticas divulgadas en EP 0 519 870 Al ó WO 2004/039357. Por lo tanto el problema se consideró como proporcionar una forma farmacéutica con características de liberación por lo menos muy similares pero que se mejora en las propiedades mecánicas del revestimiento pelicular. El problema se resuelve a través de una forma farmacéutica multicapas que comprende: a) un núcleo con un ingrediente farmacéutico activo, b) un revestimiento interior que comprende de 50 a 95% por peso de un copolímero que está compuesto de 95 a 100% por peso de monómeros vinílicos polimerizados con radicales libres que tienen grupos secundarios neutrales y 0 a 5% por peso de monómeros que tienen grupos secundarios aniónicos, c) un revestimiento exterior de un copolímero que está compuesto de 75 a 95% por peso de esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o ácido metacrílico y 5 a 25% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico en el radical de alquilo, donde 5 a 30% por peso de los excipientes farmacéuticamente acostumbrados, en especial los plastificantes, están presentes, que se caracteriza en que el revestimiento interior comprende de 5 a 50% por peso de excipientes farmacéuticamente acostumbrados que no son formadores de poros y los formadores de poros sólo están presentes en cantidades de menos de 5% por peso. La combinación de la película de revestimiento interior y exterior evidentemente conduce a un aumento de resistencia a la tracción de la doble capa pelicular como un todo en comparación con WO 01/68058. Las propiedades mecánicas de las de la forma farmacéutica misma y de las formas farmacéuticas multiparticuladas producidas a partir de la misma de ese modo se mejoran en forma distintiva. La mejora en las propiedades se puede identificar en las capas peliculares dobles aisladas. Las resistencias a la tracción en el margen de 6 a 10 [Mpa] y deformaciones por tracción nominales a la fisura en el margen de 170 a 300 [%] se miden para las capas peliculares dobles aisladas que tienen la estructura de acuerdo con la invención. Implementación de la invención La invención trata de una forma farmacéutica multicapa que comprende Un núcleo a) Portadores o núcleos para los revestimientos son tabletas, granulos, grageas, cristales de tamaño regular o irregular. El tamaño de los granulos, grageas o cristales normalmente está entre 0.01 y 2.5 mm, y el de las tabletas entre 2.5 y 30.0 mm. Los portadores normalmente comprenden a 1 a 95% del ingrediente activo y, cuando es apropiado y normal, otros excipientes farmacéuticos. Los procesos de producción normal son la compresión directa, la compresión de granulos secos, húmedos o sinterizados, extrusión y redondeo subsecuente, granulación en húmedo o en seco o nodulización directa (por ejemplo en placas) o uniendo polvos (formación de capas de polvo) en perlas sin ingredientes activo (nonpareilles) o partículas que contienen ingrediente activo. Además del ingrediente activo, los núcleos pueden contener otros excipientes farmacéuticos: aglutinantes tales como lactosa, celulosa y derivados de las mismas, polivinilpirrolidona (PVP) , humectantes, promotores de desintegración, lubricantes, desintegrantes, almidón y derivados del mismo, solubilizadores de azúcar u otros. Los núcleos a) pueden estar provistos de la forma usual con un ingrediente farmacéutico activo aplicando el ingrediente activo apropiado por ejemplo como polvo de ingrediente activo a partículas portadores (nonpareilles) por medio de un aglutinante acuoso. Los núcleos de ingrediente activo (grageas) se pueden obtener del secado y tamizado en la fracción de tamaño deseada (por ejemplo 0.7 a 1 mm) . Este proceso se denomina entre otros como formación de capas de polvo. El contenido del ingrediente activo del núcleo puede ser por ejemplo de 5 a 90% por peso. Revestimiento interior b) El revestimiento interior b) comprende de 50 a 95, preferiblemente 60 a 90, % por peso de un copolímero que está compuesto de 95 a 100, preferiblemente de 98 a 100, % por peso de monómeros vinílicos polimerizados con radicales libres que tienen grupos secundarios neutrales y 0 a 5, preferiblemente 0 a 2, % por peso de monómeros vinílicos que tienen grupos secundarios aniónicos. El copolímero es predominante o completamente neutral y de preferencia tiene la propiedad de hincharse en agua arriba de pH 5.0 ó en el medio del jugo intestinal, y liberar el ingrediente activo de modo controlado o sostenido. Las características de liberación del ingrediente activo no corresponden con exactitud a aquellas descritas en WO 01/68058, aunque las diferencias son sorpresivamente pequeñas. La modificación a favor de mejores propiedades mecánicas aparece por lo tanto ser perfectamente tolerable. El perfil de liberación puede ser adaptado cuando es apropiado al variar el espesor de la capa del revestimiento interior.

El revestimiento interior puede comprender un copolímero que está compuesto de 95 a 100, preferiblemente 98 a 100, % por peso de esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o de ácido metacrílico y opcionalmente 0 a 5, preferiblemente 0 a 2, % por peso de monómeros vinílicos que tienen grupos secundarios aniónicos, en particular ácido acrílico y/o ácido metacrílico. Los esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono del ácido acrílico o metacrílico son en particular metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un monómero de metacrilato que tiene un grupo aniónico en el radical de alquilo puede por ejemplo ser ácido acrílico, aunque de preferencia ácido metacrílico. Los ejemplos adecuados son copolímeros de metacrilato neutrales compuestos de 20 a 40% por peso de acrilato de etilo y 60 a 80% por peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® NE) . EUDRAGIT® NE es un copolímero de 30% por peso de acrilato de etilo y 70% por peso de metacrilato de metilo. El revestimiento interior puede comprender un copolímero que es acetato de polivinilo o un acetato de polivinilo. La expresión "un acetato de polivinilo" incluye los derivados del acetato de polivinilo. El acetato de polivinilo puede ser en la forma de una dispersión (por ejemplo Kollicoat® tipo SR 30 D, fabricado por BASF, la dispersión de acetato de polivinilo estabilizada con povidona y sulfato laurilo sodio) . El revestimiento interior comprende de 5 a 50% por peso de los excipientes farmacéuticamente tradicionales que no son formadores de poros . Se ha descubierto que los formadores de poro aquellos que se utilizan en EP 0 519 870 Al tienen efectos adversos en las propiedades mecánicas de la capa pelicular de doble revestimiento si se encuentran presentes, como en EP 0 519 870 Al, en la capa interior. La capa de revestimiento interior puede, incluso si no parece excipiente, comprender una cantidad pequeña de formador de poros sin las propiedades mecánicas de doble revestimiento que inevitablemente puede quedar demasiado perjudicada. Los formadores de poros deben ser usados en el revestimiento interior sólo en cantidades de menos de 5, preferiblemente menos de 2 ó 1 , % por peso, o preferiblemente nada en absoluto. Dichas pequeñas cantidades normalmente no tienen efecto técnico. Por lo tanto se prefiere de manera particular que ningún formador de poros esté presente en la capa de revestimiento interior. Los excipientes farmacéuticamente tradicionales que pueden estar presentes en el revestimiento interior se seleccionan a partir de clases de sustancias de plastificantes, estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos, agentes abrillantadores, agentes de extracción, agentes contra pegajosidad, con el contenido de formadores de poros, en particular formadores de poros insolubles en agua tales como caolina, carbonato de calcio, fosfato de hidrógenocalcio, óxido de magnesio, celulosa microcristalina, dióxido de titanio u óxido de hierro, y especialmente formadores de poros solubles en agua tales como povidona K30, alcohol polivinílico, derivados de la celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , metilcelulosa o carboximetilcelulosa sodio, sacarosa, xilitol, sorbitol, manitol, maltosa, xilosa, glucosa, cloruro de potasio, cloruro de sodio, polisorbato 80, glicol de polietileno o citrato de sodio, teniendo cero o sólo cantidades de menos 5, preferiblemente menos de 2 ó 1, % por peso. También se ha descubierto que un ingrediente activo ligado en la capa del revestimiento interior, como se sugiere en WO 2004/039357, del mismo modo tiene un efecto perjudicial en las propiedades mecánicas de la capa pelicular de doble revestimiento. El ingrediente activo presente en la forma farmacéutica de inmediato se acomoda en la capa del núcleo. La capa de revestimiento interior puede, incluso si ésta no aparece expediente, comprender una pequeña cantidad de ingrediente activo sin las propiedades mecánicas del revestimiento que inevitablemente quedan muy dañadas. El contenido de ingrediente activo en el revestimiento interior de, no obstante, ser menos a 2, preferiblemente menor que 1. Tales cantidades pequeñas normalmente no tienen efectos técnicos. Por lo tanto se prefiere en particular que ningún ingrediente activo se presente en la capa de revestimiento interior. El espesor de la capa del revestimiento interior puede ser por ejemplo del margen de 10 a 100, preferiblemente de 20 a 40 µm. Revestimiento exterior c) El revestimiento exterior c) comprende un copolímero que está compuesto de 75 a 95% por peso de esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 25% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico en el radical de alquilo, con 5 a 30, preferiblemente 8 a 20, % por peso de excipientes farmacéuticamente tradicionales, en particular plastificantes, que están presentes. Los formadores de poros deben usarse en el revestimiento exterior sólo en cantidades de menos de 5, preferiblemente menos de 2 ó 1 , % por peso, o preferiblemente ninguno en absoluto. Dichas pequeñas cantidades normalmente no tienen efecto técnico. Por lo tanto se prefiere particularmente que no estén presentes formadores de poros en la capa de revestimiento exterior. Los esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono del ácido metacrílico o acrílico son, en particular, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un monómero de metacrilato que tiene un grupo aniónico en el radical de alquilo puede ser, por ejemplo, ácido acrílico, pero preferiblemente ácido metacrílico. Copolímeros de metacrilato particularmente adecuados son aquellos compuestos de 10 a 30% por peso de metacrilato de metilo, 50 a 60% por peso de acrilato de metilo y 5 a 15% por peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® de tipo FS) . Los copolímeros están comercialmente disponibles y pueden obtenerse de manera conocida por si misma a granel de radicales libres, solución, polimerización a la perla o por emulsión. Antes del procesamiento, deben ser llevados al tamaño de partícula con margen de acuerdo a la invención mediante escrituración adecuada, deshidratación o procesos de nebulización. Esto se puede llevar a cabo mediante trituración sencilla de grageas extruidas y enfriadas o corte en caliente. Se da preferencia a la polimerización por emulsión en la fase acuosa en la presencia de iniciadores solubles en agua y emulsionantes (preferiblemente aniónicos) (véase por ejemplo DE-C 2 135 073) . El polímero por emulsión se produce de preferencia si se usa en la forma de 10 a 50% por peso, en particular 30 a 40%, de dispersión acuosa. La neutralización parcial de las unidades del ácido metacrílico no es necesaria para el procesamiento; sin embargo, es posible por ejemplo en la medida de 5 ó 10% mol, si se desea espesamiento de la dispersión del agente de revestimiento. El tamaño de peso promedio de las partículas de látex normalmente es de 40 a 100 nm, preferiblemente de 50 a 70 nm, que asegura la viscosidad por debajo de 1000 mPa • s que es favorable para el procesamiento . El espesor de la capa del revestimiento exterior puede encontrarse por ejemplo en el margen de 20 a 150, preferiblemente de 40 a 80 µm. Relaciones de cantidades del revestimiento interior /exterior El peso total del revestimiento interior de preferencia puede ascender de 2 a 50, particularmente de 10 a 40, % por peso con base en el peso total del núcleo. El peso total del núcleo se compone del ingrediente activo, los excipientes usados cuando es apropiado para la formulación, incluyendo núcleos neutrales (nonpareilles) utilizados cuando es apropiado, y corresponde al peso en seco de la formulación. El peso total del revestimiento interior se compone del copolímero y los excipientes presentes, y de ese modo corresponde al peso seco la formulación utilizada. El peso total de revestimiento exterior se compone del copolímero y los excipientes presentes cuando es apropiado, por ejemplo plastificante, y corresponde de ese modo al peso en seco de la formulación utilizada. El peso total del revestimiento exterior de preferencia puede ascender de 5 a 50, particularmente de preferencia 10 a 30, % por peso con base en el peso total del núcleo y del revestimiento interior. Además, los microgramos de electrones por escaneo de las secciones transversales de las películas dobles separadas que tienen la estructura de acuerdo con la invención muestran capas homogéneas, uniformes con gran adhesión en la interconexión. Proceso La invención trata de más de un proceso para producir la forma farmacéutica de la invención, que se caracteriza por los pasos a) Producción de un núcleo que tiene una sustancia farmacéutica por medio de aplicación en aerosol a un núcleo neutral (nonpareilles) o por rotaglomeración, precipitación, procesos de nebulización o extrusión y esferonización sin productos de núcleo neutral y posteriormente , b) Aplicación del revestimiento interior por aplicación en aerosol de manera que se obtienen grageas recubiertas que contienen el ingrediente activo, c) Aplicación del revestimiento exterior por aplicación con nebulización de manera que se obtienen grageas doblemente recubiertas que contienen el ingrediente activo, d) Opcionalmente un tratamiento de secado final para estabilizar el perfil de la liberación, por ejemplo almacenando en lugar seco a 40 °C durante 2 horas. Las grageas resultantes pueden además procesarse con la ayuda de excipientes farmacéuticamente tradicionales y de manera conocida en si dar una forma farmacéutica multiparticulada, en particular tabletas que contienen grageas, minitabletas, cápsulas, bolsitas o polvos reconstituibles, que se formulan de manera que las grageas contenidas son liberadas en el margen de pH del estómago. Forma farmacéutica multiparticulada La forma farmacéutica de la invención, por ejemplo en forma de gragea, puede utilizarse de manera benéfica constituyente de una forma farmacéutica multiparticulada. Las propiedades mecánicas mejoradas prueban ser de particular beneficio durante el procesamiento en procesos de producción acostumbrados en el sector farmacéutico, tal y como compresión, envasado en cápsulas o bolsitas o mezclar con otras preparaciones de gragea. Las ventajas surgen en especial con revestimientos muy finos y/o cargas de ingrediente activo muy elevadas. En particular en la compresión de grageas o tabletas, cuando ocurren fuerzas mecánicas especialmente elevadas, la forma farmacéutica de la invención prueba tener baja susceptibilidad a daños a las capas de revestimiento. El resultado es gran confiabilidad en el proceso y una gran reproducibilidad de las propiedades de las unidades de los diferentes ciclos de producción. Características de liberación Aunque las características de liberación del ingrediente activo no corresponden con exactitud aquellas de WO 01/68058, éstas son similares. Las diferencias son sorprendentemente pequeñas. La forma farmacéutica por lo tanto es particularmente adecuada para liberación de ingredientes activos en el colon. En la prueba de liberación de USP durante dos horas en pH 1.2 y un cambio subsecuente en la solución amortiguadora a pH 7.0 , la liberación del ingrediente activo es presente es menor a 5% en el período hasta de 2 horas después de inicio de la prueba y 30 a 80%, en particular 40 a 70%, en el momento ocho horas después de iniciada la prueba. La prueba de liberación de USP por ejemplo (de acuerdo con USP XXIV, método B, prueba modificada para productos recubiertos entéricos) es conocida para el experto en la técnica. Las condiciones de prueba son, en particular: método de paleta, 100 revoluciones por minuto, 37°C; pH 1.2 con 0.1 N HCl, pH 7.0 por adición de 0.2 M solución amortiguadora de fosfato de ajuste con 2 N NaOH. Véase también USP 27-NF22 Suplemento 1, método "Liberación Retardada" monografía <724> Liberación de fármaco. La forma farmacéutica multicapa que va a ser usada comprende esencialmente de un núcleo con un ingrediente activo, de un revestimiento interior y de un revestimiento exterior. Es posible en la forma tradicional para excipientes en uso en la farmacéutica que estén presentes, aunque no son importantes para la invención. Ingredientes farmacéuticos activos Los ingredientes farmacéuticos activos que pueden emplearse para los fines de la invención se van a utilizar en o en el cuerpo de un ser humano o animal a fin de 1. Curar, aliviar, prevenir o diagnosticar enfermedades, dolencias, daño físico o síntomas patológicos. 2. Permitir que se identifique el estado, la condición a las funciones del cuerpo o los estados mentales. 3. Sustituir las sustancias activas que produce el cuerpo humano o animal, o líquidos corporales. 4. Defender contra, para eliminar o para neutralizar patógenos inocuos, parásitos o sustancias exógenas, o 5. Influenciar el estado, la condición o las funciones del cuerpo o los estados mentales .

Los fármacos en uso se pueden encontrar en palabras de referencia tales como por ejemplo, la lista de Rote o el índice de Merck. Ejemplos que pueden mencionarse son: ácido 5-aminosalicílico, corticosteroides (budensonida) y proteínas (insulina, hormonas, anticuerpos) . Es posible emplear de acuerdo con la invención todos los ingredientes activos que cumplen con el efecto terapéutico deseado dentro del significado de la definición anterior y que tienen una estabilidad adecuada y cuya actividad puede obtenerse a través del colon de acuerdo con los números anteriores. Ejemplos importantes (grupos de sustancias y sustancias individuales) sin una afirmación de ser completas son las siguientes : Analgésicos, antibióticos, antidiabéticos, anticuerpos quimioterapéuticos, corticosteroides /corticoides, agentes antiinflamatorios, productos enzimáticos, hormonas y sus inhibidores, hormonas para tiroideas, agentes pépticos, vitaminas, citostáticos . Los ingredientes activos que deben mencionarse en particular son aquellos que deben liberarse en lo más constante posible en el intestino, en particular poco antes o solamente en la región colónica. De ese modo el ingrediente farmacéutico activo puede ser un aminosalicilato, una sulfonamida o un glucocorticoide, en particular ácidos 5-aminosalicílico, olsalazina, sulfalazina, prednisona o budesonida. Ejemplos de ingredientes activos Mesalazina Sulfasalazina Betametasona 21-dihidrogenofosfato Hidrocortisona 21-acetato Ácido cromoglícico Dexametasona Olsalazina Na Budesonida, prednisona Bismunitrato, goma de karaya Metilprednisolone 21 -succionado de hidrógeno Myhrr, carbón café, extracto de flor de manzanilla 10% suspensión de placenta humana Ingredientes activos más recientes e ingredientes activos que se encuentra bajo desarrollo y evaluación (Literatura de las bases de datos farmacéuticos conocidas para el experto en la técnica Balsalazida Péptidos oralmente administrados (por ejemplo RDP 58) Interleukin 6 Interleukin 12 Ilodecakin (interleukin 10) Tartrato de nicotina Conjugados 5-ASA (CPR 2015) Anticuerpo monoclonal contra interleukin 12 Dietildihidroxihomospermina (DEHOHO) Dietilhomospermina (DEHOP) Antagonista de colescistokinina (CCK) (CR 1795) Fragmentos de 15 aminoácidos de un péptido de 40 kd del cubo gástrico (BPC 15) Análogo de glucocorticoide (CBP 1011) Natalizumab Infliximab (REMICADE) Lisoglicosfingolípido N-deacetilado con nitrógeno (WILD 20) Azelastina Tranilast Sudismasa Oligonucleótido antidetección de fosforotioato (ISIS 2302) Tazofelona Ropivacaina Inhibidor de 5-lipoxigenasa (A 69412) Sucralfato La forma farmacéutica puede comprender un ingrediente farmacéutico activo que es una enzima, una hormona de péptido, una proteína inmunomoduladora, un antígeno o un anticuerpo. La forma farmacéutica puede comprender como ingrediente farmacéutico activo una pancreatina, una insulina, una hormona de crecimiento humana (hGH) , corbaplatin, intron A, calcitonina, cromalina, un interferon, una calcitonina, granulocito, factor estimulante del colon (G-CSF), un interleukin, hormonas paratiroideas, glucagon, prosomatostatina, una somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina, 1-deaminocisteina-8 -D-arginina-vasopresina, acetato de leuprolida o un antígeno que ha sido aislado de pastos u otras plantas tales como por ejemplo, centeno, trigo, cebada, avenas, pasto de Bermudas, cola de caballo, sicómoro, olmo, roble, árbol plano, álamo, cedro, cola de caballo, cardos. Excipientes farmacéuticamente tradicionales Los excipientes farmacéuticamente tradicionales para los fines de la presente invención excluyen los formadores de poros en proporciones que forman 5% por peso, con base en el revestimiento interior. Para producir farmacéutica multicapas es imposible emplear excipientes farmacéuticamente tradicionales en la forma tradicional . Agentes Contra Pegajosidad (agentes antiadherentes) : Los agentes contra la pegajosidad tienen las siguientes propiedades, tienen grandes áreas superficiales específicas, son químicamente inertes, fluyen libremente y comprenden partículas finas. Debido a estas propiedades, reducen la viscosidad de los polímeros que contienen comonómeros polares como grupos funcionales . Ejemplos de agentes contra la pegajosidad son: Alúmina, óxido de magnesio, caolina, talco, monoestearato de glicerol, estearato de magnesio, sílice (Aerosils) , siloides, sulfato de bario. Agentes de extracción Ejemplos de los agentes de extracción son: Esteres de ácidos grasos o amidas grasas, ácidos alifáticos, carboxílicos de cadena larga, alcoholes grasos y esteres de los mismos, ceras de montana o ceras de parafina y jabones metálicos; se debe hacer mención particular del monoestearato de glicerol, alcohol estearílico, ácido behénico de glicerol, éster, alcohol cetílico, ácido palmítico, cera carnauba, cera de abeja, etc. Las cantidades proporcionales utilizadas se encuentran en el margen de 0.05% por peso a 5, preferiblemente 0.1 a 3, % por peso con base en el copolímero. Otros excipientes farmacéuticamente tradicionales: Se debe hacer mención en el presente, de, por ejemplo, estabilizadores, colorantes antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos, agentes abrillantadores, etc. Estos se utilizan en particular como auxiliares de procesamiento y tienen como fin que se pueda asegurar un proceso confiable y reproducible de producción y buena estabilidad de almacenamiento a largo plazo. Otros excipientes farmacéuticamente tradicionales pueden estar presentes en cantidades que van de 0.001% por peso a 30% por peso, de preferencia 0.1 a 10% por peso, con base en el copolímero. Plastificantes : Sustancias adecuadas como plastificantes normalmente tienen un peso molecular entre 100 y 20,000 y contienen uno o más grupos hidrofílicos en la molécula, por ejemplo grupos hidroxilo, éster o amino. Citratos, ftalatos, sebacatos, aceites de resino son adecuados. Ejemplos de plastificantes adecuados son: citrato de alquilo, esteres de glicerol, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, esteres de sacarosa, esteres de sorbitan, sebacato de dibutilo y polietilen glicoles 4000 a 20,000. Plastificantes preferidos son el citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietil, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Las cantidades usadas se encuentran entre 1 y 35, preferiblemente 2 a 10, % por peso con base en el polímero o copolímero respectivo. Formas de administración La forma farmacéutica descrita puede encontrarse en la forma de una tableta recubierta, en la forma de una tableta compuesta de grageas comprimidas o en la forma de grageas que son empacadas en una cápsula, por ejemplo hecha de gelatina, almidón o derivados de celulosa. EJEMPLOS Pruebas de propiedades mecánicas de revestimientos peliculares de 1 y 2 capas, producidos por vaciado. EUDRAGIT® RS : Copolímero de 65% por peso, metacrilato de metilo, 30% por peso acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato. EUDRAGIT® RL: Copolímero de 6% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 10% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato. EUDRAGIT® NE: Copolímero de 30% por peso de acrilato de etilo y 30% por peso de metacrilato de metilo. EUDRAGIT® FS: Copolímero de 65% por peso de acrilato de metilo, 25% por peso de metacrilato de metilo y 10% por peso de ácido metacrílico. Ia capa = corresponde a la película de revestimiento inferior en una forma farmacéutica de la invención. 2a capa = corresponde a la película de revestimiento exterior en una forma farmacéutica de la invención.

Producción de las formulaciones que forman la película: EUDRAGIT® FS 30 D formulación, 10% concentración acuosa, se produce a partir de una dispersión de EUDRAGIT FS 30 D con concentración de 30% y 5% (con base en el polímero) de trietil citrato (TEC) , la dispersión se diluye para 10% con agua desionizada: TEC y agua se pesan en un matraz de vidrio de 400 ml y se agita en el agitador magnético a 400 rpm hasta que el TEC se disolvió para dar una solución transparente. La cantidad de EUDRAGIT® FS 30 D que ha sido filtrada a través de un cedazo metálico de 0.1 a 0.2 mm se introduce en una botella de pico roscado de PE de 500 ml y, mientras se agita con el agitador magnético a aproximadamente 400 + 100 rpm, la solución de TEC acuosa se agrega a la misma. La formulación se agita en esta velocidad a temperatura ambiente en la botella cerrada durante por lo menos 1 a 2 horas . La dispersión de concentración de 10% se almacenó en un refrigerador a 4 a 8°C por la noche, y al día siguiente, se agitó hasta poco antes de vaciado en la placa. Formulación de EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30 D (1:1), 10% concentración acuosa Preparado a partir de una mezcla de 30% en cada caso de dispersión de EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30D (1:1) y 20% (con base en el polímero trietil citrato, la dispersión se diluye a 10% de agua desionizada. TEC y el agua se pesaron en un matraz de vidrio de 400 ml y se agitaron en un agitador magnético a 500 rpm hasta que el TEC se disolvió para dar una solución transparente.

La cantidad de dispersión de EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30 (1:1) que se había filtrado a través de un cedazo metálico de aproximadamente 0.1 a 0.2 mm se introduce en una botella de tipo roscado de PE de 500 ml , y mientras se agita con el agitador magnético aproximadamente 400 + 100 rpm, la solución acuosa de TEC se agrega al mismo. La formulación se agita a esta velocidad a temperatura ambiente en una botella cerrada durante la noche. Formulación de EUDRAGIT® NE 30D, concentración 10% acuosa, preparada a partir de dispersión de EUDRAGIT® NE 30 D, 30% de concentración y diluido a 10% con agua desionizada: La cantidad de EUDRAGIT® NE 30 D, que se había filtrado a través de un cedazo metálico de aproximadamente 0.1 a 0.2 se introduce en una botella de pico roscado de PE de 500 ml y, mientras se agita con el agitador magnético en aproximadamente 400 + 100 rpm, el agua se agrega al mismo. La formulación se agita a esta velocidad a temperatura ambiente en una botella cerrada durante la noche. Formulación de acetato de polivinilo (Kollicoat® SR 30 D) 10% concentración acuosa, Preparado a partir de una dispersión de acetato de polivinilo de concentración, 10% (con base en el polímero) de propilen glicol y 3% (con base en el polímero) Kollidon® 25, la dispersión se diluye a 10% con agua desionizada: El propilenglicol y el agua se pesaron en un matraz de vidrio de 400 ml y se agitó en un agitador magnético a 500 rpm hasta que el propilenglicol se disolvió. Kollidon® 25 se introdujo después durante agitación a una velocidad de inicialmente 300 y posteriormente 990 rpm, y la agitación se continuó hasta que el Kollidon® 25 se humedece. Los trozos se disuelven entonces con la ayuda de un agitador Ultraturrax mediante agitación aproximadamente 900 rpm aproximadamente 15 minutos. La solución transparente después se deja reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos para que se deshagan las burbujas de aire. La cantidad de la dispersión de acetato de polivinilo filtrada a través de un cedazo metálico de aproximadamente 0.1 a 0.2 mm se introduce en una botella de pico roscado de PE de 500 ml y, mientras se está agitando con el agitador magnético a aproximadamente 400 +'100 rpm, la solución acuosa de glicol de propileno - Kollidon® 25 se agrega a la misma. La formulación se agita a esta velocidad a temperatura ambiente en una botella cerrada durante la noche. Vaciado de la película Preparación de las placas de vaciado Tres capas de cinta adhesiva de tela de 2 cm se pegan alrededor del borde de las placas de vidrio de 20 cm x 20 cm de tamaño para dar como resultado una cerca de aproximadamente de 1 mm de altura y un área de vaciado interior de aproximadamente 256 cm2.

El área de vaciado interior de aproximadamente 256 cm2 de la placa de vidrio se pinta entonces una vez con un adhesivo sensible a la presión y se seca parcialmente con una secadora de aire caliente. Una lámina de papel aluminio de 20 cm x 20 cm de tamaño de TSCHELLIN se pega entonces en esta superficie pegajosa con el lado mate hacia arriba, es decir colocada plana sobre la misma o extendida plana hasta las esquinas utilizando una espátula de cocina. (Espesor de la lámina de papel aluminio = 0.012 mm de grueso, lados = brilloso /mate suave, lado mate = barniz laminado sobre la película de polipropileno de color biaxialmente extendida 0.03 mm) . La lámina de papel aluminio que no se pega sobre el borde se curva hacia arriba para dar como resultado un área circundante elevada que es capaz de evitar que el líquido se salga . Las placas de vidrio para el vaciado preparadas en esta forma entonces se colocan horizontalmente en equilibrio con un nivel de burbuja de aire en un horno de secado por convección. Producción de películas de 2 capas Todas las formulaciones producidas se filtran a través de un cedazo metálico de aproximadamente 0.1 a 0.2 mm en cada caso antes del vaciado para producir las películas. 64 g de una formulación de EUDRAGIT® FS 30 D, de 10% de concentración que ha sido filtrado a través de un cedazo metálico se vacía por placa como Ia capa molida en las placas de vidrio para vaciado que se prepararon y se estabilizaron en el horno de secado por convección a temperatura ambiente. Solamente entonces se calienta el horno de secado por convección a 50 °C y las películas se secan a esta temperatura con el abanico en la velocidad mínima y una abertura de 30% de aleta de ventilación por lo menos durante 3 días. Las películas de FS 30 D que ahora se ven transparentes y son parcialmente planas se enfrían entonces a temperatura ambiente en el horno de secado por convección abierto antes de que se vacíe la segunda capa pelicular. Para cada muestra de EUDRAGIT® y prosudos de competencia, se usan 3 placas de vidrio para vaciado con películas de EUDRAGIT® FS 30 D como primera capa molida. 64 g de una muestra de EUDRAGIT® R de 10% de concentración u otra muestra filtrada a través de un cedazo metálico se vacían entonces en cada caso en esta capa molida pelicular de EUDRAGIT® FS 30 D. En estos caso también, el horno de secado por convección se calienta a 50 °C sólo después del vaciado de las formulaciones y, las películas se secan a esta temperatura con el ventilador en una velocidad mínima y una aleta de ventilación abierta 30% por lo menos de 3 a 5 días hasta que las películas adquieren una apariencia transparente, excepción: película de 2 capas con acetato de polivinilo (Kollicoat® SR 30 D) muestra una turbiedad lechosa ligeramente amarillenta (secado durante 5 días) y con etilcelulosa (Aquacoat® ECD-3) muestra una turbiedad ligeramente agrietada con problemas de adhesión a la película de abajo (secado durante 3 días) . Las películas de 2 capas ahora obtenidas se enfrían a temperatura ambiente, desprendiendo cuidadosamente de la película de papel aluminio y se guardan por separado en bolsitas formadas con papel filtro que a su vez se sellan en una bolsa de PE. Producción de películas de una capa: Todas las formulaciones producidas se filtran a través de un cedazo metálico de aproximadamente de 0.1 a 0.2 mm en cada caso antes de vaciado para producir las películas. 100 g de EUDRAGIT® 10% de concentración o el producto de competencia filtrados a través de un cedazo metálico o 67 g de una formulación con 15% de concentración (por ejemplo solución coloidal de formulación) filtrados a través de un cedazo metálico se vacía en cada caso en 2 placas para cada muestra en las placas de vidrio para vaciado que se prepararon y equilibraron en el horno de secado por convección a temperatura ambiente. Sólo entonces el horno de secado por convección se calienta a 50 °C, y las películas se secan a esta temperatura con el ventilador a velocidad mínima y aleta de ventilación abierta 30% durante por lo menos 3 días. Después de esto, las películas de la formulación EUDRAGIT® FS 30 D y EUDRAGIT® NE 30 D muestran una apariencia transparente, Aquacoat® ECD-30 resulta en una película muy quebradiza que se rompe incluso durante la manipulación y de este modo no puede ser determinada. Las formulaciones peliculares de Kollicoat® SR 30 d y EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30 D (1:1) se pueden tratar con calor de nuevo a 60 °C durante la noche después de 3 días de retirar para remover la humedad residual. Se debe poner atención a la formación de burbujas. En la apariencia con EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30 D (1:1) es transparente entonces o con mínima turbiedad, y con Kollicoat® SR 30 D es amarillento y turbio. Las películas de una capa ahora obtenidas se enfrían a temperatura ambiente, despegando cuidadosamente de la película de papel aluminio y se guardan por separado en bolsitas formadas con papel filtro que a su vez se sellan en una bolsa de PE. Pruebas de tracción: Método: ISO 527-2/1BA/20 Condiciones de prueba: 23 °C/ 50% R.H. Plato: Aire Máquina: Clase de precisión 1% Sensor de desplazamiento: Traverse Longitud asegurada: 57.5 mm Acondicionamiento : Condiciones típicas (23°C/ 50% R.H.) durante 16 hr. Longitud: 57.5 mm Precarga : 0.05 MPa Es evidente a partir de las mediciones que todos los sistemas poliméricos de dos capas reducen la concentración, que es buena en si, de una capa de EUDRAGIT® FS . Este efecto es particularmente fuerte con la combinación acorde al Ejemplo 6 de WO 01/68058. Los microgramas de electrones por escaneo de las secciones transversales de las películas muestran capas homogéneas, uniformes con buena adhesión en la interconexión para todas las películas de doble capa de la invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma farmacéutica multicapa que comprende a) un núcleo con un ingrediente farmacéutico activo, b) un revestimiento interior que comprende de 50 a 95% por peso de un copolímero que está compuesto de 95 a 100% por peso de monómeros vinílicos polimerizados con radicales libres que tienen grupos secundarios neutrales y 0 a 5% por peso de monómeros que tienen grupos secundarios aniónicos, c) un revestimiento exterior de un copolímero que está compuesto de 75 a 95% por peso de esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o ácido metacrílico y 5 a 25% por peso de monómeros de metacrilato que tienen un grupo aniónico en el radical de alquilo, donde 5 a 30% por peso de los excipientes farmacéuticamente tradicionales, están presentes, que se caracteriza en que el revestimiento interior comprende de 5 a 50% por peso de excipientes farmacéuticamente tradicionales que no son formadores de poros y los formadores de poros sólo están presentes en cantidades de menos de 5% por peso.
2. 2. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, que se caracteriza en que el revestimiento interior comprende un copolímero que está compuesto de 95 a 100% por peso de esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o ácido metacrílico y cuando es apropiado 0 a 5% por peso de ácido acrílico o ácido metacrílico.
3. 3. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, que se caracteriza en que el revestimiento inferior comprende un copolímero que es un acetato de polivinilo.
4. 4. La forma farmacéutica según la reivindicación 1 ó más de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza en que los excipientes farmacéuticamente tradicionales que pueden estar presentes en el revestimiento interior se seleccionan a partir de clases de sustancias de plastificantes, estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos, agentes abrillantadores, agentes de extracción, agentes contra pegajosidad, con el contenido de formadores de poros, en particular formadores de poros insolubles en agua tales como caolina, carbonato de calcio, fosfato de hidrógeno calcio, fosfato de hidrógenocalcio, óxido de magnesio, celulosa microcristalina, dióxido de titanio u óxido de hierro, y especialmente formadores de poros solubles en agua tales como povidona K30, alcohol polivinílico, derivados de la celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , metilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio, sacarosa, xilitol, sorbitol, manitol, maltosa, xilosa, glucosa, cloruro de potasio, cloruro de sodio, polisorbato 80, glicol de polietileno o citrato de sodio, siendo cero o sólo cantidades de menos 5 % por peso.
5. 5. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza en que el peso total del revestimiento interior asciende a 2 a 50% por peso con base en el peso total del núcleo.
6. 6. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza en que el peso total del revestimiento exterior asciende a 5 a 50% por peso con base en el peso total del núcleo y del revestimiento interior .
7. 7. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza en que el ingrediente farmacéutico activo contenido es un aminosalicilato, una sulfonamida o un glucocorticoide.
8. 8. La forma farmacéutica según la reivindicación 7, que se caracteriza en que el ingrediente farmacéutico activo es ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, sulfalazina, prednisona o budesonida.
9. 9. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza en que el ingrediente farmacéutico activo es una enzima, una hormona de péptido, una proteína inmunomoduladora, un antígeno o un anticuerpo.
10. 10. La forma farmacéutica según la reivindicación 5, que se caracteriza en que el ingrediente farmacéutico activo es una pancreatina, una insulina, una hormona de crecimiento humana (hGH) , corbaplatin, intron A, calcitonina, cromalina, un interferon, una calcitonina, granulocito, factor estimulante de colonia (G-CSF) , un interleukin, hormonas paratiroideas , glucagon, prosomatostatina, una somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina, 1-deaminocisteina-8-D-arginina-vasopresina, acetato de leuprolida o un antígeno que ha sido aislado de pastos u otras plantas tales como por ejemplo, centeno, trigo, cebada, avenas, pasto de Bermudas, cola de caballo, sicómoro, olmo, roble, árbol plano, álamo, cedro, cola de caballo, cardos.
11. 11. Un proceso para producir una forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, que se caracteriza por los pasos a) Producción de un núcleo que tiene una sustancia farmacéutica por medio de aplicación en aerosol a un núcleo neutral (nonpareilles) o por rotaglomeración, precipitación, procesos de nebulización o extrusión y esferonización sin productos de núcleo neutral y posteriormente , b) Aplicación del revestimiento interior por aplicación en aerosol de manera que se obtienen grageas recubiertas que contienen el ingrediente activo, c) Aplicación del revestimiento exterior por aplicación por nebulización de manera que se obtienen grageas doblemente recubiertas que contienen el ingrediente activo, d) Opcionalmente un tratamiento de secado final para estabilizar el perfil de la liberación, por ejemplo almacenando en lugar seco a 40 °C durante 2 horas.
12. 12. El proceso según la reivindicación 11, que se caracteriza en que las grageas resultantes se procesan con la ayuda de excipientes farmacéuticamente tradicionales de manera conocida por si misma a una forma farmacéutica multiparticulada, en particular a tabletas que contienen grageas, minitabletas, cápsulas, bolsitas o polvos reconstituibles que se formulan de manera que las grageas contenidas se liberan en el margen de pH del estómago.
13. 13. El uso de una forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 10 como constituyente de una forma farmacéutica multiparticulada.
14. 14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, como constituyente de tableta comprimida, cápsulas, bolsitas o polvos reconstituibles.