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CN1964984A - 新颖的吡唑的氟代糖苷衍生物、含有这些化合物的药物和其用途 - Google Patents

新颖的吡唑的氟代糖苷衍生物、含有这些化合物的药物和其用途 Download PDF

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CN1964984A CNA2005800190679A CN200580019067A CN1964984A CN 1964984 A CN1964984 A CN 1964984A CN A2005800190679 A CNA2005800190679 A CN A2005800190679A CN 200580019067 A CN200580019067 A CN 200580019067A CN 1964984 A CN1964984 A CN 1964984A
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Abstract

本发明涉及式(I)的取代的吡唑的氟代糖苷衍生物，其中各基团具有所给出的含义，还涉及其生理学上相容的盐和其制备方法。所述化合物适合用于例如抗糖尿病。

Description

新颖的吡唑的氟代糖苷衍生物、含有这些化合物的药物和其用途
本发明涉及取代的吡唑的氟代糖苷衍生物、它们的生理学上耐受的盐和生理学上的功能衍生物。
文献已经公开了多类具有SGLT效应的物质。所有这些结构的原型是天然产物根皮苷。从这种物质衍生出了以下所有权中所述的下列种类：
-Tanabe的苯基乙基酮糖苷(WO 0280936，WO 0280935，JP 2000080041和EP 850948)
-Kissei的2-(吡喃葡糖氧基)苄基苯(WO 0244192，WO 0228872，WO03011880和WO 0168660)
-Kissei、Bristol-Myers Squibb和Ajinomoto的吡喃葡糖氧基吡唑(WO02068440，WO 02068439，WO 0236602，WO 01016147，WO 02053573，WO 03020737，WO 03090783，WO 04014932，WO 04019958和WO04018491)
-Bristol-Meyers Squibb的O-糖苷苯甲酰胺(WO 0174835和WO 0174834)
-Aventis的吡喃葡糖氧基噻吩(WO 04007517)
-和Bristol-Meyers Squibb的C-芳基糖苷(WO 03099836，WO 0127128和US 2002137903)。
所有已知结构都含有葡萄糖作为非常重要的结构要素。
本发明基于提供新化合物这一目标，用该新化合物可能预防和治疗1型和2型糖尿病。我们现已惊人地发现，吡唑的氟代糖苷衍生物增加对SGLT的效应。这些化合物因此特别适合用于预防和治疗1型和2型糖尿病。
因此，本发明涉及式I化合物：
Figure A20058001906700101
其中各含义为
R1和R2彼此独立地为F或H，其中原子团R1或R2之一必须是F；
A   O、NH、CH2、S或键；
R3  氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C1-C6)-烷氧基羰基，其中烷基、链烯基、炔基和O-烷基原子团中的一个、一个以上或所有氢可以被氟代替；
SO2-NH2、SO2-NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C7)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
R4  氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷基或苯基，其可以任选地被卤素或(C1-C4)-烷基取代；
B  (C0-C15)-亚烷基，其中亚烷基原子团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替；
R5、R6、R7  彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、链烯基、炔基和O-烷基原子团中的一个、一个以上或所有氢可以被氟代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基环可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，其中苯基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；或者
R6和R7与携带它们的C原子一起构成5至7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环Cyc1，其中该环的1或2个C原子也可以被N、O或S代替，Cyc1可以任选地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在每种情况下，一个CH2基团可以被O代替或者被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代；
X  CO、O、NH、S、SO、SO2或键；
L  (C1-C6)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基、(C2-C5)-亚炔基，其中在每种情况下，一个或两个CH2基团可以被O或NH代替；
Y  CO、NHCO、SO、SO2或键；
R8、R9  彼此独立地为氢、SO3H、糖残基、(C1-C6)-烷基，其中烷基原子团的一个或多个CH2基团可以彼此独立地被(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亚烷基-OH、(C2-C6)-亚烯基-OH、O-糖残基、OSO3H、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖残基、NH-SO3H、(C1-C6)-亚烷基-NH2、(C2-C6)-亚烯基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-CONH2、(C0-C6)-亚烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SONH2、(C0-C6)-亚烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基、金刚烷基取代；或者
R8和R9与携带它们的N原子一起构成5至7元饱和环Cyc2，其中该环的一个或多个CH2基团也可以被O、S、NH、NSO3H、N-糖残基、N-(C1-C6)-烷基代替，其中烷基原子团的一个或多个CH2基团可以彼此独立地被(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亚烷基-OH、(C2-C6)-亚烯基-OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖残基、(C1-C6)-亚烷基-NH2、(C2-C6)-亚烯基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-CONH2、(C0-C6)-亚烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SONH2、(C0-C6)-亚烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基取代；
和其药学上可接受的盐。
糖残基表示从具有3至7个碳原子的醛糖和酮糖衍生的化合物，它们可以属于D或L系列；其中也包括氨基糖、糖醇或糖酸(Jochen Lehmann，Chemie der Kohlenhydrate，Thieme Verlag 1976)。可以提到的实例有葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤藓糖、甘油醛、景天庚酮糖、氨基葡糖、半乳糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡糖胺、3-氨基-1，2-丙二醇、葡糖二酸和半乳糖二酸。而且这些化合物可以以α和β形式存在。
A、B、R3和R5与环连接的点可以不受限制地选择。所有所得式I化合物都包括在本发明内。
优选这样的式I化合物，其中各含义为
A   O、NH、键；
R3  氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C1-C4)-亚烷基-COOH、SO-(C1-C6)-烷基，其中烷基原子团中的一个、一个以上或所有氢可以被氟代替；或者
R4  氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷基；
B  (C0-C6)-亚烷基，其中亚烷基原子团的一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-亚烷基-、-N((C1-C6)-亚烷基-亚苯基)-或-NH-代替。
进一步优选的式I化合物是这些，其中糖残基是β-连接的，糖残基的2、3和5位立体化学具有D-葡糖构型。
进一步优选这样的式I化合物，其中
R1  是氢，且
R2  是氟；
或者
R1  是氟，且
R2  是氢；
A   是O、NH；
R3  是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基原子团中的一个、一个以上或所有氢可以被氟代替；
R4  是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基；
B   是(C0-C4)-亚烷基，其中亚烷基原子团的一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-或-NH-代替；
R5、R6、R7  彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、链烯基、炔基和O-烷基原子团中的一个、一个以上或所有氢可以被氟代替；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基；
或者
R6和R7与携带它们的C原子一起是5至7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环Cyc1，其中该环的1或2个C原子也可以被N、O或S代替，Cyc1可以任选地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在每种情况下，一个CH2基团可以被O代替或者被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代；
X  是CO、O、NH、键；
L       是(C1-C6)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基，其中在每种情况下，一个或两个CH2基团可以被O或NH代替；
Y       是CO、NHCO、键。
特别优选这样的式I化合物，其中
R1      是氢；
R2      是氟；
A       是O；
R3      是CF3、甲基、异丙基；
R4      是氢；
B       是(C0-C4)-亚烷基，其中亚烷基原子团的一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、-(C＝O)-、-CHF-或-CF2-代替；
X       是CO、O、键；
L       是(C1-C4)-亚烷基、(C2-C4)-亚烯基，其中在每种情况下，一个或两个CH2基团可以被O或NH代替；
Y       是CO、NHCO、键。
非常特别优选这样的式I化合物，其中
R1      是氢；
R2      是氟；
A       是O；
B       是-CH2-；
R5      是氢、Cl、甲基、乙基、OH、CF3；
R6、R7  是氢；
X       是CO、O、键；
L       是(C1-C3)-亚烷基、(C2-C3)-亚烯基，其中在每种情况下，一个CH2基团可以被O或NH代替；
Y       是CO、NHCO、键。
特别优选的式I化合物是其中取代基A和B占据相邻位置(邻位)且R3占据B的相邻位置(邻位)的那些式I化合物。
进一步非常特别优选这样的式I化合物，其中
R8、R9  彼此独立地是氢、SO3H、糖残基、(C1-C4)-烷基，其中烷基原子团可以彼此独立地被(C1-C2)-烷基、OH、(C1-C2)-亚烷基-OH、OSO3H、NH2、CONH2、SO2NH2、NH-SO3H或金刚烷基取代一次或多次；或者
R8和R9与携带它们的N原子一起构成5至7元饱和的环Cyc2，该环选自下组：可以被(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-亚烷基-OH或SO3H N-取代的哌嗪、哌啶、氮杂环庚烷、吡咯烷或吗啉。
在式I化合物的一个特定实施方案中，取代基B和X在苯基环上处于对位。
在式I化合物的另一个实施方案中，取代基A处于吡唑环的3位，B处于吡唑环的4位，R3处于吡唑环的5位。
在式I化合物的另一个实施方案中，取代基A处于吡唑环的5位，B处于吡唑环的4位，R3处于吡唑环的3位。
取代基R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的烷基原子团可以是直链或支链的。卤素表示F、Cl、Br、I，优选F和Cl。
本发明涉及式I化合物的互变异构体、外消旋物、外消旋混合物和纯对映体形式，并涉及它们的非对映体及其混合物。本发明包括式I化合物的所有这些异构形式，如果适宜，还包括其互变异构形式。这些异构形式可以通过已知方法获得，即使(在一些情况下)没有明确描述也是如此。
由于水溶性高于起始或基本化合物，药学上可接受的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐是无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适合的药学上可接受的碱盐有铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如镁和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有药学上不可接受的阴离子例如三氟乙酸根的盐同样被本发明的范围所涵盖，它们作为有用的中间体被用于制备或纯化药学上可接受的盐和/或用在非治疗性、例如体外应用中。
本文所用的术语“生理学上的功能衍生物”表示本发明的式I化合物的任意生理学上耐受的衍生物，例如酯，其在施用于哺乳动物例如人后能(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢产物。
生理学上的功能衍生物也包括本发明的化合物的前体药物，例如如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。这类前体药物可以在体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以是有活性的或没有活性的。
本发明的化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如以无定形和结晶性多晶型形式存在。本发明的化合物的所有多晶型形式都被本发明的范围所涵盖，是本发明的另一方面。
下文所有对“式I化合物”的称谓表示如上所述的式I化合物以及如本文所述它们的盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物。
用途
本发明进一步涉及式I化合物和它们的药物组合物抑制SGLT 1(钠依赖性葡萄糖转运蛋白1)的用途。SGLT 1参与碳水化合物的肠内摄取，特别是葡萄糖的肠内摄取(E.Turk等人，Nature 1991，350，354-356)。葡萄糖吸收的抑制会抑制血糖浓度的上升。因此，SGLT 1抑制剂适合用于治疗、控制和预防代谢障碍，尤其是糖尿病。
式I化合物的突出之处在于对葡萄糖代谢的有益作用；具体而言，它们降低血糖水平，适合用于治疗1型和2型糖尿病。因此，这些化合物能够单独或者与其它降血糖活性成分(抗糖尿病药)组合使用。
式I化合物还适合用于预防和治疗糖尿病晚期损伤，例如肾病、视网膜病变、神经病和X综合征、肥胖、心肌梗塞形成(myocardial infarction)、心肌梗塞(myocardial infarct)、外周动脉阻塞性疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫疾病例如AIDS、哮喘、骨质疏松、癌症、银屑病、阿尔茨海默病、精神分裂症和感染性疾病，优选用于治疗1型和2型糖尿病，以及用于预防和治疗糖尿病晚期损伤、X综合征和肥胖。
制剂
式I化合物达到所需生物学效应所必需的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克体重，例如3-10mg/kg/天。可以口服施用的单剂量制剂例如片剂或胶囊剂可以含有例如1.0至1000mg，通常10至600mg。就上述病症的治疗而言，式I化合物可以以化合物本身的形式被使用，但是它们优选地是含有可接受的载体的药物组合物的形式。当然载体必须是可接受的，含义是其与组合物中的其它成分相容并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选地与化合物一起配制成单剂量，例如片剂，其可以含有0.05-95重量％的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在内的其它药物活性物质。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法制备，这些方法在本质上由混合各成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂组成。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)施用的那些，但是最适合的施用方式在每种个别情况下取决于所要治疗的病症的性质与严重性和在每种情况中使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也被本发明的范围所涵盖。优选耐酸-和耐胃液-制剂。适合的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适合的药物组合物可以为独立单元例如胶囊剂、扁囊剂、吮吸片(suckable tablet)或片剂的形式，其各自含有确定量的式I化合物；粉末或颗粒的形式；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者水包油型或油包水型乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以用任何适宜的制药方法来制备，所述方法包括一种其中使活性物质与载体(其可以包含一种或多种另外的成分)相接触的步骤。组合物一般是通过将活性成分与液体和/或研细的固体载体进行均匀和均质混合、之后如果需要将该产品成型来制备的。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况下还包含一种或多种另外的成分)压制或模制来制备。压制片可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜的情况中其可混有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂)在适宜的机器中进行压片来制备。模制片可以通过将粉末形式的并且用惰性液体稀释剂润湿的化合物在适宜的机器中进行模制来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的吮吸片以及包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物的软锭剂(pastille)。
适于直肠施用的药物组合物优选地是单剂量栓剂的形式。它们可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合、然后将所得混合物成形来制备。
与其它药物的组合
本发明的化合物可以单独或者与一种或多种另外的药理学活性物质组合施用，所述药理学活性物质例如对代谢紊乱或者经常与之有关的障碍具有有利作用。这类药物的实例有
1.降血糖的药物，抗糖尿病药，
2.治疗血脂异常(dyslipidemia)的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.抗肥胖剂，
5.抗炎活性成分，
6.治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成活性成分，
8.治疗高血压的活性成分，
9.治疗心力衰竭的活性成分，和
10.治疗和/或预防由糖尿病导致的或者与糖尿病有关的并发症的活性成分。
它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是实现效果的协同性提高。活性成分组合的施用可以通过将活性成分分别施用于患者或者以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。
可以提到的实例有：
抗糖尿病药
适合的抗糖尿病药公开在例如Rote Liste 2001，第12章或者USPDictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2003中。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或Apidra以及其它速效胰岛素类(参见US 6,221,633)、WO 01/04146等中所述的GLP-1受体调控剂，例如在NovoNordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些。
口服有效的降血糖活性成分优选地包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、口服GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开放剂例如在WO 97/26265和WO 99/03861中所公开的那些、胰岛素增敏剂、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取的调控剂、改变脂质代谢和导致血脂组成改变的化合物、减少食物摄取或食物吸收的化合物、PPAR与PXR调控剂和作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝葡萄糖产生的物质例如糖原磷酸化酶抑制剂(参见：WO 01/94300，WO 02/096864，WO03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类例如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/41097中所公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂如例如在WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO 02/38541、WO03/040174中所述的那些、特别是P 93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵)、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羟基金刚烷-1-基氨基]乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物、例如在WO 2004/007571、WO 2004/052902、WO 2004/052903中直接或间接公开的那些化合物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲类和二甲双胍组合施用、与磺酰脲类和阿卡波糖组合施用、与瑞格列奈和二甲双胍组合施用、与胰岛素和磺酰脲类组合施用、与胰岛素和二甲双胍组合施用、与胰岛素和曲格列酮组合施用、与胰岛素和洛伐他汀组合施用。
脂质调控剂
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见，例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合型胆汁酸吸收剂例如消胆胺、考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如在WO 0250027中所述的那些或依泽替米贝、替奎安、帕马苷组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见例如US 6,342,512)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与膨胀剂(bulking agent)、优选不溶性膨胀剂(参见例如carob/Caromax(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品(Carob pulp preparation for treatment ofhypercholesterolemia)，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)组合施用。Caromax是一种由Nutrinova，Nutrition Specialties&Food Ingredients GmbH，Industiepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main提供的含角豆的产品)。可以在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax来实现与Caromax的组合。Caromax也可以以食物产品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(muesli bar)的形式施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂例如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或者在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO96/38428、WO01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类例如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与烟酸或尼克酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如CP-529，414(torcetrapib)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用。抗肥胖剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥利司他组合施用。
在一个实施方案中，另外的活性成分是氟芬拉明或右旋氟芬拉明。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在另一个实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用：CART调控剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”Asakawa，A等人，M.：Hormone andMetabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525)、血清素再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调控剂、瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.用作治疗肥胖的潜在手段的瘦素激动剂(Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity).Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调控剂(例如WO 00/78312)、RXR调控剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素。
在一个实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与对冠状动脉循环和血管系统有作用的药物例如ACE抑制剂(例如雷米普利)、作用于血管紧张素-肾素系统的药物、钙拮抗剂、β阻滞剂等组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎作用的药物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与被用于癌症治疗和癌症预防的药物组合施用。
应当理解的是，本发明的化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种适合的组合均被视为落入本发明的保护范围内。
如下测试化合物的活性：
来自兔、大鼠和猪的小肠的刷状缘膜囊的制备
通过所谓的Mg2+沉淀法进行来自小肠的肠细胞的刷状缘膜囊的制备。刮取小肠的粘膜，将其混悬在60ml冰冷的Tris/HCl缓冲液(pH7.1)/300mM甘露醇、5mM EGTA中。用冰冷的蒸馏水稀释至300ml，然后用Ultraturrax(18 shaft，IKA Werk Staufen，FRG)在75％最大功率下均化2×1分钟，同时在冰中冷却。加入3ml 1M MgCl2溶液后(最终浓度10mM)，将混合物再0℃下放置15分钟整。加入Mg2+，导致细胞膜聚集和沉淀，刷状缘膜除外。在3000×g下离心15分钟(5000rpm，SS-34转子)后，弃去沉淀，将含有刷状缘膜的上清液在26700×g下离心30分钟(15000rpm，SS-34转子)。弃去上清液，将沉淀用Potter Elvejhem均化器(Braun，Melsungen，900rpm，10冲程)在60ml 12mM Tris/HCl缓冲液(pH7.1)/60mM甘露醇、5mMEGTA中重新均化。加入0.1ml 1M MgCl2溶液，在0℃下温育15分钟，然后再次在3000×g下离心15分钟。然后，将上清液再次在46000×g下离心30分钟(20000rpm，SS-34转子)。将沉淀用30ml 20mM Tris/Hepes缓冲液(pH7.4)/280mM甘露醇吸收，在Potter Elveihem均化器中于1000rpm下借助20冲程均匀地重新混悬。在48000×g下离心30分钟(20000rpm，SS-34转子)后，将沉淀用0.5至2ml Tris/Hepes缓冲液(pH7.4)/280mM甘露醇吸收(最终浓度20mg/ml)，用带有27号针头的结核菌素注射器重新混悬。
将刷状缘膜囊在制备后直接用于标记或转运研究，或者以4mg的小份在-196℃下贮存液氮中。
为了制备来自大鼠小肠的刷状缘膜囊，将6至10只雄性Wistar大鼠(饲养于Kastengrund，Aventis Pharma)通过颈脱臼法处死，取出小肠，用冷的等渗盐水冲洗。将肠切碎，刮取粘膜。如上所述进行加工以分离刷状缘膜。为了除去细胞骨架部分，将来自大鼠小肠的刷状缘膜囊用KSCN(离液序列高的阴离子)处理。
为了制备来自兔小肠的刷状缘膜，将兔通过静脉内注射2.5mg丁卡因HCl、100mg m-butramide与25mg碘环己胺的0.5ml水溶液处死。取出小肠，用冰冷的生理盐水冲洗，在-80℃、氮下冷冻贮存在塑料袋中达4至12周。为了制备膜囊，使冷冻的肠于30℃在水浴中融化，然后刮取粘膜。如上所述进行加工，得到膜囊。
为了制备来自猪肠的刷状缘膜囊，将来自新宰杀的猪的空肠段用冰冷的等渗盐水冲洗，在-80℃、氮下冷冻在塑料袋中。如上所述进行膜囊的制备。
刷状缘膜囊的葡萄糖摄取的测量
通过膜过滤法测量[14C]-标记的葡萄糖进入刷状缘膜囊的摄取。在20℃下将10μl刷状缘膜囊在10mM Tris/Hepes缓冲液(pH7.4)/300mM甘露醇中的混悬液加入到90μl 10pM[14C]D-葡萄糖与适当浓度的有关抑制剂(5-200μM)在10mM Tris/Hepes缓冲液(pH7.4)/100mM NaCl/100mM中的溶液中。
温育15秒后，通过加入1ml冰冷的终止溶液(10mM Tris/Hepes缓冲液(pH7.4)/150mM KCl)停止转运过程，立即在25至35mbar真空下将囊混悬液通过硝酸纤维素膜滤器(0.45μm，25mm直径，Schleicher&Schüll)进行抽滤。用5ml冰冷的终止溶液洗涤滤器。每个测量一式两份或一式三份地进行。
为了测量放射性标记的底物的摄取，将膜滤器溶于4ml适当的闪烁剂(Quickszint 361，Zinsser Analytik GmbH，Frankfurt am Main)，通过液体闪烁测量法测定放射性。在用标准样品校准仪器后和在校正任何存在的化学发光后，得到测量值，单位为dpm(分解/分钟)。
在针对所选择的物质在兔小肠刷状缘膜囊上进行的转运测定法中获得的IC50数据的基础上比较活性成分的活性(绝对值可能与种类和实验有关)。
测试化合物活性的另一种方法是体外人钠-依赖性葡萄糖转运蛋白1(SGLT1，SLC5A1)的转运活性的抑制：
1. 人SGLT1的表达载体的克隆
通过Sambrook等人所述的标准分子生物学方法(Sambrook等人，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，第2版)，将人SGLT1的cDNA引入pcDNA4/TO载体(Invitrogen)中。随后的插入片段测序显示与Hediger等人所描述(Hediger等人，Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1989，86，5748-5752)并且保藏在GenBank序列数据库(GenBank登记号：M24847)中的人SGLT1的碱基序列的第11至2005碱基完全相同。第11至2005碱基对应于人SGLT1的完整编码区。
2. 具有诱导型人SGLT1表达的重组细胞系的制备
利用FuGene6脂转染(Roche)将人SGLT1的表达载体引入CHO-Trex细胞(Invitrogen)中。为了选择单一的细胞克隆，向细胞培养基(NutrientMixture F-12(Ham)，lnvitrogen)中加入600μg/ml Zeocin(Invitrogen)，所述培养基补充有10％胎牛血清(BD Biosciences)、10μg/ml杀稻瘟菌素S(CNBiosciences)、100单位/ml青霉素、100单位/ml链霉素。经由其对放射性标记的甲基α-D-吡喃葡糖苷的摄取活性测试该选择所产生的单一细胞克隆的功能性。选择对甲基α-D-吡喃葡糖苷具有最大摄取活性的细胞克隆(下文称之为CHO-TRex-hSGLT1)进行进一步实验，继续在600μg/ml Zeocin的存在下进行培养。
3. 供试物质对甲基α-D-吡喃葡糖苷(α-MDG)摄取的抑制作用的测量
将CHO-TRex-hSGLT1细胞以50000细胞/孔的浓度接种在Cytostar-T闪烁96-孔板(Amersham Biosciences)中的细胞培养基中，培养24小时。通过加入1μg/ml四环素达另外24小时诱导重组人SGLT1的表达。就α-MDG摄取实验而言，将细胞用PBS洗涤，然后在37℃下饥饿(补充有10％胎牛血清的PBS)一小时。进一步用转运测定缓冲液(140mM氯化钠，2mM氯化钾，1mM氯化镁，1mM氯化钙，10mM HEPES/Tris，pH7.5)洗涤后，在不存在或存在不同浓度供试物质的条件下将细胞在室温下温育15分钟。从10mM二甲基亚砜储备液开始将供试物质适当稀释在转运测定缓冲液(40μl/孔)中。然后通过加入10μl放射性标记的甲基α-D-[U-14C]吡喃葡糖苷(Amersham)与未标记的甲基α-D-吡喃葡糖苷(Aeros)的混合物开始测定。甲基α-D-吡喃葡糖苷在测定中的最终浓度为50μM。在室温下温育30分钟后，通过加入50μl/孔的10mM甲基α-D-吡喃葡糖苷在转运测定缓冲液中的溶液(4℃)终止反应，在MicroBeta闪烁微量板读数器(Wallac)中测定细胞的放射性摄取。以下列方式测定供试物质的半数最大抑制作用(IC50)：
1.0％抑制数值的确立。这是在不存在物质的条件下在含钠转运测定缓冲液中测得的测量值。
2.100％抑制数值的确立。这是在存在物质的条件下在无钠转运测定缓冲液(140mM氯化胆碱，2mM氯化钾，1mM氯化镁，1mM氯化钙，10mM HEPES/Tris，pH7.5)中测得的测量值。
3.在存在不同浓度供试物质的条件下进行的测量的抑制百分比的计算。然后可能从中确定减少甲基α-D-吡喃葡糖苷摄取达50％的供试物质浓度(IC50)。
供试物质的IC50值(μM)
[甲基α-D-吡喃葡糖苷摄取的体外测试]
实施例编号 IC50[μM]
3 0,043
6 0,133
9 0,081
12 0,139
15 0,170
18 0,080
21 0,047
22 0,144
24 0,208
31 0,252
33 0,070
36 0,043
以下详述的实施例用于阐述本发明，但不限制本发明。
表1：式I化合物
Figure A20058001906700311
连接在实验部分的实施例描述中给出。
*LCMS梯度：乙腈+0.05％TFA：水+0.05％TFA：5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3min)；柱：YMC J’shere 33×2，4μM，1.3mL/min流速(梯度1)。
与此不同的另外的LCMS梯度在实验部分给出：
梯度2：0min 96％H2O(0.05％TFA)至2.0min-95％MeCN，然后至2.4min 95％MeCN；然后到2.45min至4％MeCN；1mL/min；110-1000MW；0.4μL(YMC J’sphere ODS H80 20×21.4□□□□
梯度3：0min 95％H2O(5mmol乙酸铵)至3.5min时95％MeCN，然后95％ACN达2min；然后在一分钟内至5％MeCN；0.5mL/min；115-1000MW；1μL(Merck Purospher 3μ，2×55mm)，□□
本发明还涉及制备通式I化合物的方法。
下面详细描述实施例的制备。本发明的化合物可以类似于或者按照WO 0414932和WO 0418491所述的方法获得。
实验部分：
反应流程图：α-溴代糖苷4的合成
Figure A20058001906700331
甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷(2)
Figure A20058001906700332
向二氯甲烷中引入3.0g甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖苷(Reist等人，J.Org.Chem 1965，30，2312)，冷却至-30℃。然后滴加3.06ml[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(BAST)。将反应溶液升温至室温，搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用H2O、NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液萃取有机相。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩。使粗产物从乙酸乙酯和庚烷中结晶。得到1.95g产物2，为无色固体。C28H25FO8(508.51)MS(ESI+)526.18(M+NH4 +)。作为替代选择，也可以使用2.8eq.二乙基氨基三氟化硫(DAST)进行反应；在这种情况下，在加入后使反应溶液回流18小时。类似于上述说明进行后处理。
1-O-乙酰基-2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖(3)
将12.0g化合物甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷混悬在150ml乙酸酐中。将8.4ml浓硫酸与150ml冰醋酸混合，加入到该混合物中，同时在冰中冷却。将混合物在室温下搅拌60小时。将混合物倒入NaHCO3溶液中，用二氯甲烷萃取该溶液。将有机相用NaCl溶液萃取，用Na2SO4干燥，浓缩。使残余物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶。得到5.97g产物3，为无色固体。C29H25FO9(536.52)MS(ESI+)554.15(M+NH4 +)1-溴-4-脱氧-4-氟-2，3，6-三-O-苯甲酰基-α-D-葡萄糖(4)
将1.44g 1-O-乙酰基-2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖溶于20ml氢溴酸的冰醋酸溶液(33％)，在室温下搅拌。5小时后，将混合物倒入冰水中，将水相用二氯甲烷萃取三次。收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。将粗产物通过硅胶柱过滤，用乙酸乙酯/庚烷70∶30洗脱。得到1.40g产物4，为无色固体。C27H22BrFO7(557.37)MS(ESI+)574.05/576.05(M+NH4 +)
反应流程图I：实施例1的合成
4-(4-溴苄基)-5-异丙基吡唑-3-醇(6)：
将15.2g异丁酰基乙酸甲酯(5)加入到氢化钠(60％，3.85g)在250ml四氢呋喃中的混悬液中，同时在冰中冷却。然后加入20.0g 4-溴苄基溴在100mlTHF中的溶液，将混合物在室温下搅拌48小时。加入300ml H2O和300mlEtOAc后，将有机相经MgSO4干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂。将所得粗产物溶于120ml甲苯，与水合肼(8.01g)混合，在回流下用脱水器加热12小时。将反应混合物浓缩至50ml体积，冷却至0℃。抽滤出结晶的产物，用庚烷洗涤。得到10.8g化合物6，为淡黄色固体。C13H15BrN2O(295.18)MS(ESI+294.04(M+H+)。
化合物7：
Figure A20058001906700362
将530mg 4-(4-溴苄基)-5-异丙基吡唑-3-醇(6)和1.50g溴化物4溶于50ml二氯甲烷。向该溶液中依次加入1.86g碳酸钾、91mg苄基三乙基溴化铵和0.8ml水，然后在室温下搅拌24小时。将反应溶液转移至分液漏斗中，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中浓缩。通过硅胶色谱分离粗产物(EtOAc/庚烷)。得到193mg 7，为无色固体。C40H36BrFN2O8(771.6)MS(ESI+)773.1(M+H+)。
化合物8：
将193mg糖苷7溶于1.25ml DMF，加入2.3mg Pd(OAc)2、6.09mg三-邻-甲苯基膦、0.25ml三乙胺和84.6ml 1-烯丙基哌嗪。将反应混合物于100℃下在油浴中加热18小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(EtOAc/MeOH)。得到117mg化合物8，为无色蜡状物。C47H49FN4O8(816.9)MS(ESI+)817.05(M+H+)。
化合物9(实施例1)：
将98mg糖苷8用4ml甲醇/水/三乙胺(3∶3∶1)混合物吸收，在室温下搅拌48小时。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物，将残余物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氨)。得到34mg化合物9，为无色固体。C26H37FN4O5(504.61)MS(ESI+)505.47(M+H+)。
反应流程图II：实施例2的合成
Figure A20058001906700381
化合物10：
Figure A20058001906700382
将7.20g糖苷7溶于109ml乙腈，加入41.9mg Pd(OAc)2、113.6mg三-邻-甲苯基膦、39.2ml三乙胺和1.04g乙烯基乙酸。将反应混合物在回流下加热60小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/浓氨＝30/5/1)。得到6.18g化合物10，为无色蜡状物。C44H41FN2O10(776.8)。
化合物11：
将100mg化合物10溶于4.00ml二氯甲烷，加入9.41mg正丁胺、119.8mg二异丙基乙基胺、26.1mg 1-羟基苯并三唑和30mg N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺。将反应混合物在20℃下搅拌16小时。将溶液依次用5ml NaHCO3溶液、5ml 0.2M盐酸和5ml饱和NaCl溶液洗涤。在旋转蒸发器中除去溶剂，粗产物无需进一步纯化即可转化为化合物12。C48H50FN23O9(831.9)。
化合物12：
Figure A20058001906700392
将82mg化合物11溶于5.00ml甲醇，加入10.5mg披钯活性碳(10％)。将反应混合物在1巴H2气氛下搅拌16小时。滤出披钯碳，在旋转蒸发器中除去溶剂。在硅胶上进一步纯化粗产物是非必需的。得到72mg所需化合物12，为无色蜡状物。C48H52FN23O9(834.0)。
化合物13(实施例2)：
Figure A20058001906700393
13(实施例2)
将72mg糖苷12溶于10ml甲醇，加入1.72ml 2M甲醇钠的甲醇溶液。将反应混合物在20℃下搅拌4小时，加入46.2mg氯化铵。在旋转蒸发器中除去溶剂，将粗产物在硅胶上纯化(最初用乙酸乙酯/庚烷＝5/1；随后用二氯甲烷/甲醇/浓氨＝30/5/1洗脱)。得到24mg化合物13，为无色固体。C27H40FN3O9(521.63)：MS(ESI+)522.57(M+H+)。
化合物14(实施例3)：
14(实施例3)
类似于实施例13(实施例2)所述合成途径合成化合物14。从糖苷10开始，但是使其与3-氨基丙酰胺盐酸盐、而不与正丁胺反应，并且不进行随后的氢化，得到化合物14，为无色固体。C26H35FN4O7(534.6)：MS(ESI+)535.44(M+H+)。
化合物15(实施例4)：
Figure A20058001906700402
15(实施例4)
类似于实施例13(实施例2)所述合成途径合成化合物15。从糖苷10开始，但是使其与3-氨基丙酰胺盐酸盐、而不与正丁胺反应，得到化合物15，为无色固体。C26H37FN4O7(536.6)：MS(ESI+)537.44(M+H+)。
化合物16(实施例5)：
Figure A20058001906700411
16(实施例5)
类似于实施例13(实施例2)所述合成途径合成化合物16。从糖苷10开始，但是使其与甘氨酰胺盐酸盐、而不与正丁胺反应，得到化合物16，为无色蜡状物。C25H35FN4O7(522.6)：MS(ESI+)523.38(M+H+)。
化合物17：
类似于化合物7所述合成途径(流程图I)合成化合物17。但是，使用乙酰乙酸乙酯作为原料代替异丁酰基乙酸甲酯。得到化合物17，为无色固体。C38H32BrFN2O8(743.6)。
化合物18(实施例6)：
18(实施例6)
类似于化合物15(实施例4)所述合成法合成化合物18。但是，使用糖苷17作为原料代替糖苷10。得到化合物18，为无色蜡状物。C24H33FN4O7(508.6)：MS(ESI+)509.33(M+H+)。
化合物19(实施例7)：
Figure A20058001906700421
19(实施例7)
类似于化合物15(实施例4)所述合成法合成化合物19。但是，使溴代化合物7与丙烯酸反应，而不与乙烯基乙酸反应。得到化合物19，为无色蜡状物。C25H35FN4O7(522.6)：MS(ESI+)523.42(M+H+)。
化合物20(实施例8)：
Figure A20058001906700422
20(实施例8)
类似于化合物19(实施例7)所述合成法合成化合物20。但是，在酰胺偶联中用甘氨酰胺盐酸盐代替3-氨基丙酰胺盐酸盐。得到化合物20，为无色蜡状物。C24H33FN4O7(508.6)：MS(ESI+)509.29(M+H+)。
化合物21(实施例9)：
Figure A20058001906700423
21(实施例9)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物21。从糖苷10开始，但是使其与L-丝氨酰胺盐酸盐、而不与正丁胺反应，得到化合物21，为无色固体。C26H37FN4O8(552.6)：MS(ESI+)553.29(M+H+)。
化合物22(实施例10)：
22(实施例10)
类似于化合物18(实施例6)所述合成法合成化合物22。从糖苷17开始，但是使其与L-丝氨酰胺盐酸盐、而不与3-氨基丙酰胺盐酸盐反应，得到化合物22，为无色蜡状物。C24H33FN4O8(524.6)：MS(ESI+)525.31(M+H+)。
化合物23(实施例11)：
类似于化合物18(实施例6)所述合成途径合成化合物23。从糖苷17开始，但是使其与N-(2-羟基乙基)哌嗪、而不与3-氨基丙酰胺盐酸盐反应，得到化合物23，为无色蜡状物。C27H39FN4O7(550.6)：MS(ESI+)551.30(M+H+)。
化合物24(实施例12)：
Figure A20058001906700433
24(实施例12)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物24。从糖苷10开始，但是使其与N-甲基哌嗪、而不与正丁胺反应，得到化合物24，为无色蜡状物。C28H41FN4O6(548.7)：MS(ESI+)549.30(M+H+)。
化合物25(实施例13)：
25(实施例13)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物25。从糖苷10开始，但是使其与哌啶、而不与正丁胺反应，得到化合物25，为无色蜡状物。C28H40FN3O6(533.7)：MS(ESI+)534.54(M+H+)。
化合物26(实施例14)：
26(实施例14)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物26。从糖苷10开始，但是使其与六氢-1H-氮杂、而不与正丁胺反应，得到化合物26，为无色蜡状物。C29H42FN3O6(547.7)：MS(ESI+)548.56(M+H+)。
化合物27(实施例15)：
Figure A20058001906700443
27(实施例15)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物27。从糖苷10开始，但是使其与吡咯烷、而不与正丁胺反应，得到化合物27，为无色蜡状物。C27H38FN3O6(519.6)：MS(ESI+)520.52(M+H+)。
化合物28(实施例16)：
28(实施例16)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物28。从糖苷10开始，但是使其与1-哌嗪甲酸苄酯、而不与正丁胺反应，得到化合物28，为无色蜡状物。C27H39FN4O6(534.6)：MS(ESI+)535.32(M+H+)。
化合物29(实施例17)：
Figure A20058001906700452
29(实施例17)
类似于化合物19(实施例7)所述合成法合成化合物29。但是，在酰胺偶联中用2-氨基乙醇代替3-氨基丙酰胺盐酸盐。得到化合物29，为无色油状物。C24H34FN3O7(495.6)：MS(ESI+)496.43(M+H+)。
化合物30(实施例18)：
30(实施例18)
类似于化合物19(实施例7)所述合成法合成化合物30。但是，在酰胺偶联中用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替3-氨基丙酰胺盐酸盐。得到化合物30，为无色油状物。C26H38FN3O7(523.6)：MS(ESI+)524.26(M+H+)。
化合物31(实施例19)：
Figure A20058001906700461
31(实施例19)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物31。从糖苷10开始，但是使其与2-氨基-2-甲基-1-丙醇、而不与正丁胺反应，得到化合物31，为无色固体。C27H40FN3O7(537.6)：MS(ESI+)538.28(M+H+)。
化合物32(实施例20)：
Figure A20058001906700462
32(实施例20)
类似于化合物29(实施例17)所述合成法合成化合物32。但是不进行氢化步骤。得到化合物32，为无色蜡状物。C24H32FN3O7(493.6)：MS(ESI+)494.28(M+H+)。
化合物33(实施例21)：
33(实施例21)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物33。从糖苷10开始，但是使其与三(羟甲基)氨基甲烷、而不与正丁胺反应，得到化合物33，为无色固体。C27H40FN3O9(569.6)：MS(ESI+)570.33(M+H+)。
化合物34(实施例22)：
Figure A20058001906700471
34(实施例22)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物34。从糖苷10开始，但是使其与N-苄氧羰基-1，3-二氨基丙烷盐酸盐、而不与正丁胺反应，得到化合物34，为无色油状物。C26H39FN4O6(522.6)：MS(ESI+)522.52(M+H+)。
化合物35(实施例23)：
35(实施例23)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物35。从糖苷10开始，但是使其与1-金刚烷-甲基胺、而不与正丁胺反应，得到化合物35，为无色蜡状物。C34H48FN3O6(613.8)：MS(ESI+)614.45(M+H+)。
化合物36(实施例24)：
36(实施例24)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物36。从糖苷10开始，但是使其与2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-氨基-1-脱氧-β-D-葡萄糖、而不与正丁胺反应，得到化合物36，为无色油状物。C29H42FN3O11(627.7)：MS(ESI+)628.25(M+H+)。
化合物37(实施例25)：
类似于化合物28(实施例16)所述合成途径合成化合物37。但是，通过与三氧化硫-三乙胺复合物反应进行最后的步骤，即用甲醇钠去保护：这是如下进行的，在0℃下，将63.0mg哌嗪化合物溶于10.0ml甲醇，加入202mg三氧化硫-三乙胺复合物并在0℃下搅拌2小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，将粗产物在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氨＝30/5/1)。得到59mg硫酸酯化合物，类似于化合物28的合成法用甲醇钠转化为化合物37，其为无色蜡状物。C27H39FN4O9S(614.7)：MS(ESI+)615.42(M+H+)。
化合物38(实施例26)：
38(实施例26)
类似于化合物37(实施例25)所述合成途径合成化合物38。从糖苷10开始，但是使其与N-苄氧羰基-1，3-二氨基丙烷盐酸盐、而不与1-哌嗪甲酸苄酯反应，得到化合物38，为无色蜡状物。C26H39FN4O9S(602.7)：MS(ESI+)603.41(M+H+)。
化合物39(实施例27)：
39(实施例27)
类似于化合物37(实施例25)所述合成途径合成化合物39。从糖苷10开始，但是使其与2-氨基乙醇、而不与1-哌嗪甲酸苄酯反应，得到化合物39，为无色蜡状物。C25H36FN3O10S(589.6)：MS(ESI+)588.50(M+-H)。
化合物40(实施例28)：
40(实施例28)
类似于化合物37(实施例25)所述合成途径合成化合物40。从糖苷10开始，但是使其与2-氨基-2-甲基-1-丙醇、而不与1-哌嗪甲酸苄酯反应，得到化合物40，为无色蜡状物。C27H40FN3O10S(617.7)：MS(ESI+)616.52(M+-H)。
化合物41(实施例29)：
Figure A20058001906700493
41(实施例29)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物41。从糖苷10开始，但是使其与吗啉、而不与正丁胺反应，得到化合物41，为淡黄色蜡状物。C27H38FN3O7(535.6)：MS(ESI+)536.48(M+H+)。
化合物42(实施例30)：
42(实施例30)
类似于化合物13(实施例2)所述合成途径合成化合物42。从糖苷10开始，但是使其与叔戊胺、而不与正丁胺反应，得到化合物42，为淡黄色蜡状物。C28H42FN3O6(535.7)：MS(ESI+)536.54(M+H+)。
化合物43(实施例31)：
43(实施例31)
将41.3mg 1-烯丙基-3-丙基脲溶于5.00ml THF，加入1.21ml 0.5M9-BBN的甲苯溶液，将混合物在20℃下搅拌4小时。随后，加入180mg糖苷17在10.0ml甲苯中的溶液、7.4mg三-邻-甲苯基膦、102.7mg磷酸钾和2.7mg Pd(OAc)2。将反应混合物在100℃下加热3小时。滤出沉淀，将有机相用10ml水洗涤，经硫酸镁干燥。在旋转蒸发器中除去溶剂，将粗产物通过硅胶色谱纯化(EtOAc/庚烷)。得到59mg无色固体，类似于化合物13(实施例2)的制备使其与甲醇钠反应。得到化合物43，为无色蜡状物。C24H35FN4O6(494.6)MS(ESI+)494.12(M+)。
4-(2-乙氧羰基-4-甲基-3-氧代-戊-1-烯基)苯甲酸(E/Z异构体混合物)(44)：
将29.0g异丁酰基乙酸乙酯和33.0g 4-羧基苯甲醛用脱水器加热6小时。将反应溶液浓缩，用乙酸乙酯吸收，用20％的氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液萃取。将有机相经硫酸镁干燥，浓缩，直接进一步反应得到45。得到50.0g油状物。C16H18O5(290.3)：MS(ESI+)：291.1(M+H)+，tR＝1.42min(梯度2)。
4-(2-乙氧羰基-4-甲基-3-氧代-戊基)苯甲酸(45)：
将50g 4-(2-乙氧羰基-4-甲基-3-氧代-戊-1-烯基)苯甲酸溶于300mlTHF，加入1.00g披钯碳(10％)，在高压釜中使混合物在4巴氢压下氢化24小时。将混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土抽滤，用二氯甲烷洗涤残余物并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝3/1)。得到45g化合物45，为油状物。C16H20O5(292.3)MS(ESI+)：293.1(M+H)+，tR＝1.37min(梯度2)。
4-[1-(2-氰基乙基)-5-羟基-3-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]苯甲酸(46)
Figure A20058001906700521
将15g化合物45溶于100ml冰醋酸。加入7.4ml 2-氰基乙基肼，将溶液在100℃下加热2小时。将混合物加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取数次。将有机相用20％的氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液萃取，经硫酸钠干燥。2.40g所需化合物46从乙酸乙酯相中结晶出来。浓缩母液，用硅胶色谱处理(二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝100∶10∶1)。得到另外1.10g化合物46和7.0g重新分离的前体45。C17H19N3O3(313.4)；MS(ESI+)：314.2(M+H)+，tR＝0.97min(梯度2)。
N-(2-氨基甲酰基乙基)-4-[1-(2-氰基-乙基)-5-羟基-3-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]苯甲酰胺(47)：
向10ml二氯甲烷中引入500mg化合物46和145mg β-丙氨酰胺盐酸盐，加入0.8ml N，N-二异丙基乙基胺、215mg 1-羟基苯并三唑和306mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。将溶液搅拌12小时。浓缩溶液，将粗产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/冰醋酸100∶0∶5→100∶10∶5)。得到440mg所需化合物47。C20H25N5O3(383.5)；MS(ESI+)：384.2(M+H)+，tR＝3.58min(梯度3)。
化合物48：
Figure A20058001906700531
将300mg化合物47、436mg化合物4和324mg碳酸钾混悬在25ml乙腈和2.5ml水中，搅拌72小时。将反应混合物过滤，用二氯甲烷洗涤残余物，合并有机相，用水和饱和氯化钠溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥，将残余物用硅胶色谱处理(二氯甲烷/甲醇＝100/5)。得到207mg糖苷48，为无色固体。C47H46FN5O10(859.9)；MS(ESI+)：860.3(M+H)+，tR＝1.70min(梯度2)。
化合物49(实施例32)：
49(实施例32)
将200mg化合物48溶于15ml THF，在氩下冷却至-78℃。通过隔板缓慢加入0.81ml双(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(1M己烷溶液)。30分钟后，在冷却下加入2ml 20％的氯化铵溶液，将溶液升温至室温。加入2ml饱和氯化钠溶液，分离出有机相，将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，浓缩，将残余物用三乙胺∶甲醇∶水的混合物(14ml，1∶3∶3)吸收。将溶液搅拌24小时，然后浓缩至干，通过硅胶色谱纯化。得到50mg化合物49，为无色固体。C23H31FN4O7(494.5)；MS(ESI-)：493.2(M-H)-，tR＝3.58min(梯度3)；tR＝0.97min(梯度1)。
化合物50(实施例33)：
Figure A20058001906700541
50(实施例33)
类似于化合物49(实施例32)所述合成法合成化合物50。但是，使用甘氨酰胺盐酸盐代替β-丙氨酰胺。得到化合物50，为无色固体。C22H29FN4O7(480.5)：MS(ESI+)481.19(M+H+)。
化合物51(实施例34)
Figure A20058001906700542
51(实施例34)
类似于化合物49(实施例32)所述合成法合成化合物51。但是，使用4，4，4-三氟乙酰乙酸酯作为原料代替异丁基乙酸乙酯。得到化合物51，为无色固体。C21H24F4N4O7(520.4)：MS(ESI+)521.16(M+H+)。
化合物52(实施例35)：
52(实施例35)
类似于化合物50(实施例33)所述合成法合成化合物52。但是，使用4，4，4-三氟乙酰乙酸酯作为原料代替异丁基乙酸乙酯。得到化合物52，为无色固体。C20H22F4N4O7(506.4)：MS(ESI+)507.16(M+H+)。
化合物53(实施例36)：
Figure A20058001906700551
53(实施例36)
类似于化合物43(实施例31)所述合成法合成化合物53，但是使用1-(N-甲基哌嗪)-3-烯丙基脲作为原料代替1-烯丙基-3-丙基脲，并且采用糖苷7代替糖苷17。得到化合物53，为无色固体。C28H42FN5O6(563.7)。
化合物54(实施例37)：
54(实施例37)
类似于化合物43(实施例31)所述合成法合成化合物54，但是使用1-(N-甲基哌嗪)-3-烯丙基脲作为原料代替1-烯丙基-3-丙基脲，并且采用糖苷7代替糖苷17。得到化合物54，为无色固体。C27H41FN4O7(552.7)。

Claims (15)

1.式I化合物
其中各含义为
R1和R2彼此独立地为F或H，其中原子团R1或R2之一必须是F；
A    O、NH、CH2、S或键；
R3   氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C1-C6)-烷氧基羰基，其中烷基、链烯基、炔基和O-烷基原子团中的一个、一个以上或所有氢可以被氟代替；
SO2-NH2、SO2-NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C7)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
R4    氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷基或苯基，其可以任选地被卤素或(C1-C4)-烷基取代；
B     (C0-C15)-亚烷基，其中亚烷基原子团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替；
R5、R6、R7彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、链烯基、炔基和O-烷基原子团中的一个、一个以上或所有氢可以被氟代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基环可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，其中苯基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
或者
R6和R7与携带它们的C原子一起构成5至7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环Cyc1，其中该环的1或2个C原子也可以被N、O或S代替，Cyc1可以任选地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在每种情况下，一个CH2基团可以被O代替或者被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代；
X    CO、O、NH、S、SO、SO2或键；
L   (C1-C6)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基、(C2-C5)-亚炔基，其中在每种情况下，一个或两个CH2基团可以被O或NH代替；
Y    CO、NHCO、SO、SO2或键；
R8、R9  彼此独立地为氢、SO3H、糖残基、(C1-C6)-烷基，其中烷基原子团中的一个或多个CH2基团可以彼此独立地被(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亚烷基-OH、(C2-C6)-亚烯基-OH、O-糖残基、OSO3H、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖残基、NH-SO3H、(C1-C6)-亚烷基-NH2、(C2-C6)-亚烯基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-CONH2、(C0-C6)-亚烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SONH2、(C0-C6)-亚烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基、金刚烷基取代；或者
R8和R9与携带它们的N原子一起构成5至7元饱和环Cyc2，其中该环的一个或多个CH2基团也可以被O、S、NH、NSO3H、N-糖残基、N-(C1-C6)-烷基代替，其中烷基原子团中的一个或多个CH2基团可以彼此独立地被(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亚烷基-OH、(C2-C6)-亚烯基-OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖残基、(C1-C6)-亚烷基-NH2、(C2-C6)-亚烯基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-CONH2、(C0-C6)-亚烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SONH2、(C0-C6)-亚烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基取代；和其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中各含义为
A    O、NH、键；
R3   氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C1-C4)-亚烷基-COOH、SO-(C1-C1)-烷基，其中烷基原子团中的一个、一个以上或所有氢可以被氟代替；或者
R4    氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷基；
B     (C0-C6)-亚烷基，其中亚烷基原子团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-亚烷基-、-N((C1-C6)-亚烷基-亚苯基)-或-NH-代替。
3.权利要求1或2所述的式I化合物，其中糖残基是β-连接的，糖残基的2、3和5位的立体化学具有D-葡萄糖构型。
4.权利要求1至3所述的式I化合物，其中各含义为
R1    是氢，且
R2    是氟；
      或者
R1    是氟，且
R2    是氢；
A     是O、NH；
R3    是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基原子团中的一个、一个以上或所有氢可以被氟代替；
R4    是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基；
B     是(C0-C4)-亚烷基，其中亚烷基原子团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-或-NH-代替；
R5、R6、R7  彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、链烯基、炔基和O-烷基原子团中的一个、一个以上或所有氢可以被氟代替；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基；
或者
R6和R7与携带它们的C原子一起是5至7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环Cyc1，其中该环的1或2个C原子也可以被N、O或S代替，Cyc1可以任选地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在每种情况下，一个CH2基团可以被O代替或者被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代；
X    是CO、O、NH、键；
L    是(C1-C6)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基，其中在每种情况下，一个或两个CH2基团可以被O或NH代替；
Y    是CO、NHCO、键。
5.权利要求1至4所述的式I化合物，其中各含义为
R1    是氢；
R2    是氟；
A    是O；
R3   是CF3、甲基、异丙基；
R4   是氢；
B    是(C0-C4)-亚烷基，其中亚烷基原子团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、-(C＝O)-、-CHF-或-CF2-代替；
X    是CO、O、键；
L    是(C1-C4)-亚烷基、(C2-C4)-亚烯基，其中在每种情况下，一个或两个CH2基团可以被O或NH代替；
Y    是CO、NHCO、键。
6.权利要求1至5所述的式I化合物，其中各含义为
R1       是氢；
R2       是氟；
A        是O；
B        是-CH2-；
R5       是氢、Cl、甲基、乙基、OH、CF3；
R6、R7   是氢；
X        是CO、O、键；
L        是(C1-C3)-亚烷基、(C2-C3)-亚烯基，其中在每种情况下，一个CH2基团可以被O或NH代替；
Y        是CO、NHCO、键。
7.权利要求1至6所述的式I化合物，其中取代基A和B占据相邻位置(邻位)，R3占据B的相邻位置(邻位)。
8.权利要求1至7所述的式I化合物，其中各含义为R8、R9彼此独立地为氢、SO3H、糖残基、(C1-C4)-烷基，其中烷基原子团可以彼此独立地被(C1-C2)-烷基、OH、(C1-C2)-亚烷基-OH、OSO3H、NH2、CONH2、SO2NH2、NH-SO3H或金刚烷基取代一次或多次；
或者
R8和R9与携带它们的N原子一起构成5至7元饱和的环Cyc2，该环选自下组：可以被(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-亚烷基-OH或SO3H N-取代的哌嗪、哌啶、氮杂环庚烷、吡咯烷或吗啉。
9.包含一种或多种权利要求1至8所述的化合物的药物。
10.包含一种或多种权利要求1至8所述的化合物和一种或多种降血糖活性成分的药物。
11.权利要求1至8所述的化合物在制备用于治疗1型和2型糖尿病的药物中的用途。
12.权利要求1至8所述的化合物在制备用于降血糖的药物中的用途。
13.权利要求1至8所述的化合物与至少一种其它降血糖活性成分组合在制备用于治疗1型和2型糖尿病的药物中的用途。
14.权利要求1至8所述的化合物与至少一种其它降血糖活性成分组合在制备用于降血糖的药物中的用途。
15.制备包含一种或多种权利要求1至8所述的化合物的药物的方法，其包括将活性成分与药学上适合的载体混合，并将该混合物转化为适于施用的形式。
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