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CN1960972A - 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 - Google Patents

用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 Download PDF

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CN1960972A
CN1960972A CNA2005800176879A CN200580017687A CN1960972A CN 1960972 A CN1960972 A CN 1960972A CN A2005800176879 A CNA2005800176879 A CN A2005800176879A CN 200580017687 A CN200580017687 A CN 200580017687A CN 1960972 A CN1960972 A CN 1960972A
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Abstract

形成无定形阿托伐它汀钙包括的步骤有将阿托伐它汀钙溶解于溶剂中从而形成溶液，然后，将该溶液加入到包含非溶剂和羟基溶剂的混合物中，从而形成无定形的阿托伐它汀。

Description

用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法
                        技术领域
本发明涉及用于通过用包含羟基溶剂的非溶剂使阿托伐它汀从溶液中沉淀来形成无定形阿托伐它汀的方法。
                        背景技术
3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)向甲羟戊酸盐的转化是胆固醇生物合成途径中的早期限速步骤。该步骤是被酶HMG-CoA还原酶所催化的。它汀类物质(Statins)抑制HMG-CoA还原酶催化这种转化。因此，它汀类物质都是能有效降低脂质的物质。
阿托伐它汀钙目前以Lipitor的形式被销售，其化学名为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物，结构式如下
Figure A20058001768700051
阿托伐它汀以及其可药用的盐是HMG-CoA还原酶的选择性竞争抑制剂。因此，阿托伐它汀钙是有效的降低脂质的化合物并因此可用作降血脂和/或降胆固醇药，并且可用于治疗骨质疏松症、良性前列腺增生(BPH)和阿耳茨海默氏病。
许多公开了阿托伐它汀、阿托伐它汀制剂、以及用于制备阿托伐它汀的方法和关键中间体的专利已经被授权。这些专利包括：美国专利4,681,893；5,273,995；5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；5,342,952；5,298,627；5,446,054；5,470,981；5,489,690；5,489,691；5,510,488；5,686,104；5,998,633；6,087,511；6,126,971；6,433,213；和6,476,235，这些专利在这里被引入作为参考。
此外，许多公开了的国际专利申请和专利还公开了阿托伐它汀的结晶形式以及制备无定形阿托伐它汀的方法。其包括：US专利5,969,156；US 6,121,461；US 6,605,759；WO 01/36384；WO 02/41834；WO02/43667；WO 02/43732；WO 02/051804；WO 02/057228；WO02/057229；WO 02/057274-；WO 059087；WO 02/083637；WO 02/083638；WO 03/011826；WO 03/050085；WO 03/07072；和WO 04/022053。
已经公开了许多药物的无定形形式表现出不同的溶解特性并且在一些情况中与结晶形式相比具有不同的生物利用度模式(KonnoT.，Chem.Pharm.Bull.，1990；38：2003-2007)。对于一些治疗适应征而言，一种生物利用度模式可能比另一种有利。
溶解速率方面的差异使得可以有利地制备结晶或无定形形式的阿托伐它汀制剂。例如，对于阿托伐它汀一些可能的应用(例如，如Takemoto，M.；Node，K.；Nakagami，H.；Liao，Y.；Grimm，M.；Takemoto，Y.；Kitakaze，M.；Liao，J.K.，Journal of ClinicalInvestigation，2001；108(10)：1429-1437中所述的对患有中风的患者进行的急性治疗)而言，活性迅速起效在改善阿托伐它汀的功效方面可能是十分有益的。
之前已经公开了无定形阿托伐它汀的制备。例如，Lin等人，US6,087,511公开了由结晶阿托伐它汀来形成无定形阿托伐它汀。为了形成无定形阿托伐它汀，Lin等人公开了将结晶阿托伐它汀溶解于非羟基溶剂如四氢呋喃中。除去该非羟基溶剂从而制得一种脆性泡沫，通过机械搅拌使其破碎，从而形成无定形阿托伐它汀。
WO 00/71116还公开了用非羟基溶剂来形成无定形阿托伐它汀。
WO 01/28999公开了一种通过用有机溶剂使阿托伐它汀粗品重结晶来形成无定形阿托伐它汀的方法，其包括在加热的情况下将无定形阿托伐它汀钙粗品溶解于包含2-4个碳原子的低级链烷醇或该类链烷醇的混合物中。在冷却后，沉淀出无定形的阿托伐它汀钙。
WO 01/42209公开了通过用阿托伐它汀在其中不溶或十分微溶的溶剂使阿托伐它汀从用阿托伐它汀在其中易溶的溶剂提供的阿托伐它汀溶液中沉淀来制备无定形阿托伐它汀的方法。阿托伐它汀在其中易溶的优选溶剂包括低分子量的醇类，例如甲醇和乙醇。
目前用于制备无定形阿托伐它汀的方法涉及由于毒性或环境方面的考虑而不是最优的溶剂。此外，目前的方法在生产能力方面并不最理想并且不适用于大规模合成。因此，仍然需要改善制备无定形阿托伐它汀的方法。
                    本发明的概述
本发明的第一个方面是一种形成无定形阿托伐它汀的方法，其包括的步骤有：(a)将阿托伐它汀溶解于溶剂中从而形成一种溶液；和b)将该溶液加入到包含非溶剂和羟基溶剂的混合物中，从而形成无定形的阿托伐它汀。
在一种优选的方法中，用于使无定形阿托伐它汀钙沉淀的非溶剂包括脂族或链烷烃溶剂，如，例如，与可溶/可混溶的羟基溶剂如例如2-丙醇联合的庚烷、庚烷类物质(heptanes)、己烷等。
我们出乎意料地发现，可以通过在非溶剂中加入少量羟基溶剂来改善无定形阿托伐它汀钙的沉淀和形成。更特定地，当将阿托伐它汀钙溶解于包含其易溶溶剂的溶液中并将其加入到包含少量羟基溶剂的非溶剂中时形成了无定形的材料。在非溶剂混合物中使用羟基溶剂提供了一种或多种下面的优点。使用羟基溶剂具有无定形阿托伐它汀钙不会粘附到反应器壁上的另外的优点，而当在沉淀过程中不存在羟基溶剂时无定形阿托伐它汀钙十分容易粘附到反应器的壁上。此外，用所说的沉淀方法获得的小粒度减少了对研磨步骤的需求，从而降低了生产商业用材料过程中单元操作的数目。这些加工优点在商业或工业规模下生产大量无定形阿托伐它汀时是十分重要的。
在共同待审的标题为“阿托伐它汀的药物组合物”(Attorneydocket号PC25684，序列号＿＿＿＿)的共同受让的专利申请中公开了用本发明的方法生产的无定形阿托伐它汀在单位剂型中的应用。
本发明的第二个方面是适于商业规模的治疗包装或试剂盒，其包含一种容器和治疗有效量无定形的阿托伐它汀钙。
本发明的第三个方面是一种用无定形阿托伐它汀钙来对患有高胆固醇血症和/或高脂质血症、骨质疏松症、良性前列腺增生(BPH)和阿耳茨海默氏病的个体进行治疗的方法。
通过考虑下面本发明的详细描述，将可以更容易地理解本发明的上述和其它目的、特性和优点。
                    附图简要说明
图1表示了实施例1制得的无定形阿托伐它汀钙的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
                    本发明的详细描述
正如本领域技术人员将意识到的那样，最初被溶解于适宜溶剂中的阿托伐它汀可以为任何形式如，例如，可以为结晶或无定形、以及无序结晶、液晶、塑晶、中间相等形式或其任何组合。阿托伐它汀易于制备，例如可以如专利号为4,681,893、5,273,995和5,969,156的美国专利中所述的那样来进行制备，这些专利在这里被引入作为参考。术语“阿托伐它汀”包括游离酸形式、盐形式、溶剂化物、水合物和多晶型。阿托伐它汀可药用的碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适宜胺的实例有N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、和普鲁卡因(见，例如，Berge，S.M.等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，J.of Pharm.Sci.，1977；66：1)。
阿托伐它汀一种优选的形式是以LIPITOR的商品名进行销售的阿托伐它汀半钙盐三水合物。
这里所用的术语“链烷烃”指的是6至10个碳原子的直链或支链脂族烃，如，例如己烷、庚烷、庚烷类物质等。
这里所用的术语“链烷醇”指的是包含一个或多个羟基的1至6个碳原子的上面所定义的“链烷烃”，如，例如，1-丙醇、2-丙醇等。
这里所用的术语“环烷烃”指的是包含5至8个碳原子的烃环，如，例如，环己烷、环庚烷等。
无定形阿托伐它汀钙是通过用一种其中将阿托伐它汀钙的溶液加入到包含非极性溶剂和羟基潜溶剂的非溶剂混合物中的方法进行沉淀来形成的。适用于溶解阿托伐它汀钙的溶剂包括例如阿托伐它汀钙可溶解于其中的极性有机溶剂。适用于本发明方法的非溶剂包括链烷烃和其它非极性和低极性溶剂，如，例如，己烷、庚烷、庚烷类物质等，环烷烃，如，例如，环己烷等，以及其它非极性和低极性溶剂，如，例如，甲苯、异丙醚等。适用于本发明方法的羟基溶剂包括包含一个或多个羟基的有机溶剂。适用于溶解的溶剂可以是阿托伐它汀可以在其中溶解的任何溶剂。阿托伐它汀在溶解溶剂中优选地具有至少1重量％，并且更优选至少5重量％的溶解度。所说的溶剂还优选地是挥发性的，具有150℃或更低的沸点。此外，该溶剂还具有相对低的毒性并且能从无定形阿托伐它汀中被除去至根据The InternationalCommittee on Harmonization(ICH)指标可接受的水平。将溶剂除去至这种水平可能需要后续处理步骤，如，例如，托盘干燥。优选的溶解溶剂包括例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲基乙基甲酮等。优选的非溶剂混合物包含含有少量羟基溶剂如例如具有1至6个碳原子的链烷醇例如2-丙醇的链烷烃或环烷烃溶剂如例如庚烷的混合物。
因此，在本发明的方法中，将阿托伐它汀钙溶解于其在其中易溶的溶剂中。优选的溶剂包括例如质子惰性的极性溶剂，如，例如，四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮等。最优选的溶剂是THF。
阿托伐它汀在溶解溶剂中的优选浓度是由阿托伐它汀钙在该溶解溶剂中的溶解度来决定的。对于THF而言，适用于本发明方法的浓度范围为每克阿托伐它汀钙约8至约20ml溶剂。优选的溶剂浓度为每克阿托伐它汀钙约10mL溶剂。
本发明方法中所用的非溶剂是阿托伐它汀钙在其中不溶或者仅微溶的溶剂。优选的非溶剂包括，例如与少量羟基溶剂，如，例如，具有1至6个碳原子并且可以与所说的非溶剂混溶的链烷醇联合的链烷烃，如，例如，己烷、庚烷、庚烷类物质、辛烷等或环烷烃，如，例如环己烷。更优选的非溶剂包括己烷、庚烷、庚烷类物质等并且更优选的羟基溶剂添加剂包括2-丙醇或1-丙醇。最优选的非溶剂是庚烷并且最优选的羟基溶剂是2-丙醇。非溶剂中存在的羟基溶剂的数量可以为约0.5至约5％体积。优选的羟基溶剂数量为约1至约3％。
用于所说沉淀方法的优选的非溶剂浓度可为约15mL非溶剂/g阿托伐它汀钙至约60mL非溶剂/g阿托伐它汀钙。优选的非溶剂浓度为每克阿托伐它汀钙约30mL。
用于使无定形阿托伐它汀钙沉淀的优选温度为约10℃至约35℃之间。更优选的温度范围为约15℃至约25℃。
优选的加入模式为将阿托伐它汀钙溶液加入到包含链烷烃或环烷烃和少量羟基溶剂的非溶剂混合物中。用于使无定形阿托伐它汀钙沉淀的强驱动力通常是通过向非溶剂混合物中加入阿托伐它汀钙溶液，从而产生更高的过饱和水平而被提供的。优选的加入时间是在约12分钟至约8小时的时间内向非溶剂中加入所说的溶液。更优选的加入时间为约1至约2小时。
冷却优选地进行低于约1小时至高于约4小时。优选的分离温度范围为约-10℃至约30℃之间。最优选的分离温度是约0℃至约20℃。在分离前优选的最终搅拌时间通常为低于约8小时。更优选的最终搅拌时间为低于约4小时。
本发明的一个关键特征是使用包含少量有助于形成沉淀出来的无定形阿托伐它汀钙的羟基溶剂的非溶剂。向非溶剂中混入羟基溶剂使得沉淀出来的无定形阿托伐它汀钙颗粒不会粘附到反应器壁上或其它内部组件上。这一点在大规模制备大量无定形阿托伐它汀中是尤其重要的。少量加入羟基溶剂可以提供充足的能阻止与反应器内件如玻璃衬反应器中的甲硅烷醇基的相互作用和结合的羟基。
所得无定形产物中存在的结晶材料的数量很小。在通过向非溶剂混合物中加入阿托伐它汀溶液进行沉淀后，所得产物中优选至少90重量％，更优选至少95重量％，并且更优选至少99重量％是无定形的。可以用现有技术中已知的技术如粉末x-射线衍射结晶照相术、固态核磁共振(NMR)光谱学、或热技术如差示扫描量热法(DSC)来对无定形材料以及所存在无定形材料的数量进行表征。
本发明涉及用上述无定形阿托伐它汀钙对个体的疾病和情况，如高脂质血症和/或高胆固醇血症、骨质疏松症、良性前列腺增生(BPH)和阿耳茨海默氏病进行的治疗，所说的无定形阿托伐它汀钙可以以包含可药用载体或稀释剂的固体剂型形式和/或被包含于治疗包装或试剂盒中的形式被给药。所说的试剂盒可包括固体剂型和容器。所说的试剂盒通常包括用于将该剂型进行给药的说明。所说的容器可以为现有技术中已知的任何常规形状或形式，例如，纸盒、玻璃或塑料瓶、或具有根据治疗时间表挤压其背面的各剂量的水疱眼包装。
本发明的其他特征和实施方案将从下面实施例中体现，这些实施例仅用于举例说明本发明，而不用于限制其范围。
                        实施例1
通过用高架搅拌在夹套玻璃反应器中进行搅拌而使晶状阿托伐它汀钙(美国专利5,969,156)(1.80kg)溶解于四氢呋喃(18L)中。在2小时内，将该THF溶液加入到位于夹套玻璃反应器中的包含庚烷类物质(55L)和2-丙醇(1.125L)的混合物中，在15℃至25℃下对其进行高架搅拌。将所得的结晶浆液搅拌1小时，然后在1小时内，将该结晶浆液冷却至约0℃至5℃。将该结晶浆液在0℃至5℃下搅拌30分钟。通过在覆盖有聚乙烯布的水平板式滤器上进行真空过滤而将沉淀出来的材料分离出来并将其在约50℃至约60℃下真空(20至30英寸真空)干燥。收集无定形阿托伐它汀钙(1.6kg)，其包含0.01％THF和0.8％庚烷。
X-射线粉末衍射
无定形阿托伐它汀钙的X-射线粉末衍射模式是在配有铜辐射(CuKα)的Bruker D5000衍射计(Madison，Wisconsin)上进行的。以两个θ(2θ)为单位用0.04度的步长和1.0秒的步时收集从3.0至40.0度的数据。其分散度和散射狭缝被设定为1mm，并且其接受狭缝被设定为0.6mm。用Kevex PSI检测器来探测被衍射的射线。通过对铝标准品进行分析来检查仪器校准。收集数据并用7.0版Bruker AXS软件对其进行分析。通过将其放置在石英夹持器上来制备用于进行分析的样品。所说的样品通常被放到具有一个空穴的石英夹持器中。应当注意到的是，Bruker Instruments购自Siemans；因此，Bruker D5000instrument实际上与Siemans D5000相同。
图1表示了实施例1的粉末x-射线衍射，其表明该材料是无定形的。
                        实施例2
通过用高架搅拌在夹套玻璃反应器中进行搅拌而使晶状阿托伐它汀钙(美国专利5,969,156)(8g)溶解于四氢呋喃(80mL)中。在1小时内，将该THF溶液加入到位于夹套玻璃反应器中的包含庚烷(245mL)和2-丙醇(5mL)的混合物中，在15℃至25℃下对其进行高架搅拌。将该结晶浆液冷却至0℃至5℃。通过在覆盖有纸滤布的陶瓷布氏(Buchner style)漏斗上进行真空过滤而将沉淀出来的材料分离出来并将其在约40℃至约50℃下真空(20至30英寸真空)干燥。收集无定形阿托伐它汀钙(7.1kg)。
                        实施例3
通过用高架搅拌在夹套玻璃反应器中进行搅拌而使晶状阿托伐它汀钙(美国专利5,969,156)(8g)溶解于四氢呋喃(80mL)中。在2小时内，将该THF溶液加入到位于夹套玻璃反应器中的包含庚烷(240mL)和2-丙醇(10mL)的混合物中，在15℃至25℃下对其进行高架搅拌。在1.5小时内，将该结晶浆液冷却至0℃至5℃。通过在覆盖有纸滤布的陶瓷布氏漏斗上进行真空过滤而将沉淀出来的材料分离出来并将其在约40℃至约50℃下真空(20至30英寸真空)干燥。收集无定形阿托伐它汀钙(6.5kg)。
                        实施例4
通过用高架搅拌在夹套玻璃反应器中进行搅拌而使晶状阿托伐它汀钙(美国专利5,969,156)(8g)溶解于四氢呋喃(80mL)中。在1小时内，将该THF溶液加入到位于夹套玻璃反应器中的包含庚烷(242mL)和2-丙醇(7.5mL)的混合物中，在15℃至25℃下对其进行高架搅拌。在约1至2小时内，将该结晶浆液冷却至0℃至5℃。通过在覆盖有纸滤布的陶瓷布氏漏斗上进行真空过滤而将沉淀出来的材料分离出来并将其在约40℃至约50℃下真空(20至30英寸真空)干燥。收集无定形阿托伐它汀钙(7.2kg)。
                        实施例5
通过用高架搅拌在夹套玻璃反应器中进行搅拌而使晶状阿托伐它汀钙(美国专利5,969,156)(8g)溶解于四氢呋喃(80mL)中。在1小时内，将该THF溶液加入到位于夹套玻璃反应器中的包含庚烷(248mL)和2-丙醇(2.5mL)的混合物中，在15℃至25℃下对其进行高架搅拌。在1小时内，将该结晶浆液冷却至0℃至5℃。通过在覆盖有纸滤布的陶瓷布氏漏斗上进行真空过滤而将沉淀出来的材料分离出来并将其在约40℃至约50℃下真空(20至30英寸真空)干燥。收集无定形阿托伐它汀钙(6.5kg)。
在前面的说明书中所用的术语和表达在那里被用作非限制性描述术语，在使用该类术语和表达时，其并不是要排除所示或所描述特征的等同物或其一些部分，应当意识到本发明的范围仅仅是由下面的权利要求来进行确定和限制的。

Claims (23)

1.一种形成无定形阿托伐它汀的方法，其包括：
(a)将阿托伐它汀溶解于溶剂中从而形成一种溶液；和
(b)将该溶液加入到包含非溶剂和羟基溶剂的混合物中，从而得到无定形的阿托伐它汀。
2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中所说的溶剂是阿托伐它汀在其中可溶的溶剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所说的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、和甲基乙基酮。
4.如权利要求3所述的方法，其中所说的溶剂是四氢呋喃。
5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中所说的非溶剂选自链烷烃和环烷烃。
6.如权利要求5所述的方法，其中所说的溶剂选自己烷、庚烷、庚烷类物质、辛烷、和环己烷。
7.如权利要求6所述的方法，其中所说的溶剂是庚烷。
8.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中所说的羟基溶剂是包含1至6个碳原子的链烷醇。
9.如权利要求8所述的方法，其中所说的溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、1-己醇、2-己醇、和3-己醇。
10.如权利要求9所述的方法，其中所说的溶剂是2-丙醇。
11.如权利要求8所述的方法，其中所说羟基溶剂在所说非溶剂中的存在量为约0.5至约5％体积。
12.如权利要求11所述的方法，其中所说羟基溶剂在所说非溶剂中的存在量为约1至约3％体积。
13.如权利要求1所述的方法，其中所说的非溶剂的浓度为一克阿托伐它汀钙约15ml至约60ml非溶剂。
14.如权利要求13所述的方法，其中所说的非溶剂的浓度为一克阿托伐它汀钙约30ml。
15.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中，无定形阿托伐它汀的沉淀是在约10℃至约35℃下进行的。
16.如权利要求15所述的方法，其中在步骤(b)中，无定形阿托伐它汀的沉淀是在约15℃至约25℃下进行的。
17.如权利要求1所述的方法，其中在约15分钟至约8小时内将阿托伐它汀的溶液加入包含非溶剂和羟基溶剂的混合物中。
18.如权利要求17所述的方法，其中所说的加入是在约1小时至约2小时内进行的。
19.如权利要求1所述的方法，其中所说的混合物被冷却至约-10℃至约30℃，被冷却低于1小时至高于约4小时。
20.如权利要求19所述的方法，其中所说的混合物在约0℃至约20℃下被冷却约4小时。
21.如权利要求1所说的方法，其提供了至少90重量百分比的无定形的阿托伐它汀。
22.如权利要求21所述的方法，其提供了至少95重量百分比的无定形的阿托伐它汀。
23.如权利要求22所述的方法，其提供了至少99重量百分比的无定形的阿托伐它汀。
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