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CN1838959A - Erbb2抗癌剂的给药方案 - Google Patents

Erbb2抗癌剂的给药方案 Download PDF

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CN1838959A
CN1838959A CNA200480023705XA CN200480023705A CN1838959A CN 1838959 A CN1838959 A CN 1838959A CN A200480023705X A CNA200480023705X A CN A200480023705XA CN 200480023705 A CN200480023705 A CN 200480023705A CN 1838959 A CN1838959 A CN 1838959A
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methyl
inhibitor
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quinazoline
pyridin
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CNA200480023705XA
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萨米特·K·巴塔查亚
理查德·D·康奈尔
詹姆斯·D·莫耶
吉蒂什·P·贾尼
丹尼斯·A·诺埃
斯蒂法纳斯·J·斯泰恩
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Pfizer Products Inc
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Pfizer Products Inc
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Abstract

本发明涉及在需要治疗的哺乳动物中治疗erbB2过表达的方法，该方法通过对该哺乳动物给药治疗有效量的erbB2受体第一抑制剂，然后，在小于24小时的间隔后，给药于该哺乳动物1至6个治疗有效量的相同或者不同的erbB2受体抑制剂。本发明也涉及erbB2抑制剂的每日缓慢输注。该erbB2受体的过表达会导致使异常细胞生长并致癌。通过本发明的方法，抑制剂的有效性和安全性得以增加。本发明也涉及使本发明的剂量给药方法便利的试剂盒。

Description

ERBB2抗癌剂的给药方案
发明领域
本发明一般涉及药物给药方法。更具体地，本发明涉及包括erbB2受体抑制剂在内的抗癌剂的给药。本发明还涉及蛋白受体酪氨酸激酶抑制剂的改善的给药方法，这在治疗哺乳动物异常细胞生长例如癌中是有用的。本发明还涉及对于在治疗哺乳动物尤其是人类异常细胞生长中使用这样的抑制剂给药有用的试剂盒。
发明背景
众所周知，细胞由于其部分DNA转化成在激活时导致恶性肿瘤细胞形成的癌基因(oncogene)而可以变成癌性的。许多致癌基因编码蛋白，该蛋白是能够引起细胞转化的异常酪氨酸激酶。另外，正常原致癌基因(proto-oncogenic)酪氨酸激酶的过表达也可以导致增殖的紊乱，有时导致恶性表型。
受体酪氨酸激酶是如下的酶：跨细胞膜，并且具有对生长因子比如表皮生长因子的细胞外结合域，还有跨膜区域，以及作为激酶发挥作用来磷酸化蛋白质中的特异酪氨酸残基的细胞内部分，并且因此影响细胞增殖。此外，一些受体酪氨酸激酶是一些同样或者其他蛋白激酶、可以调节激酶功能的过程的底物。受体酪氨酸激酶被分类成各家族，其中一类是erb家族，包括erbB1和erbB2。已知激酶诸如erbB2在常见的人类癌症如胸腺癌，胃肠道癌如结肠、直肠或胃癌，白血病，和卵巢、直气管或胰腺癌中经常会异常地表达。已有显示，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(erbB1)在许多人类的癌比如脑、肺、鳞状上皮细胞、膀胱、胃、乳腺、头和颈、食管、妇科和甲状腺肿瘤中是突变的和/或过表达的。相应地，已经认识到，受体酪氨酸激酶的抑制剂作为哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂是有用的。异常细胞的生长能够伴有erb受体的细胞表达。
然而，还不是十分地理解抑制剂给药的方法能够影响抑制剂的功效。
发明概述
本发明一般涉及抑制异常细胞生长的方法和试剂盒。更具体地，本发明涉及抗癌剂的改善的给药方案。
本发明涉及用于治疗需要此类治疗的哺乳动物中erbB2受体的过表达的方法，所述方法包括：
(a).给药于所述哺乳动物治疗有效量的erbB2受体第一抑制剂；并且
(b).随后，在包括小于24小时的间隔后，给药于该哺乳动物1至6个治疗有效量的erbB2受体第二抑制剂。
在本发明的一个优选的实施方式中，1至4个有效治疗剂量的所述erbB2受体第二抑制剂的可以在所述方法的(b)步骤中给药。在一项更加优选的实施方式中，1至2个有效治疗剂量的所述erbB2受体第二抑制剂的在所述方法的(b)步骤中给药。在另一个实施方式中，1个有效治疗剂量的所述的erbB2受体第二抑制剂在所述方法的(b)步骤中给药。
在本发明中另一个实施方式中，所述方法(b)步骤中的间隔少于12小时。在一个优选的实施方式中，所述方法(b)步骤中的间隔少于6小时。在一个更加优选的实施方式中该方法(b)步骤中的间隔少于3小时。在一个最优选的实施方式中所述方法(b)步骤中的间隔少于1小时。
在步骤(a)和(b)中抑制剂的给药可以包括口服、含服、舌下、鼻内、胃内、十二指肠内、局部、眼内、经直肠或者阴道给药。
在本发明的一个实施方式中，(a)步骤中的第一抑制剂是与(b)步骤中的第二抑制剂相同的。在本方法的一个实施方式中，首剂量可以与后来的1到6个剂量不同。在本发明中的另一个实施方式中，在(a)中的抑制剂可以不同于(b)中的抑制剂。在一个具体的实施方式中，(a)中的抑制剂与(b)中的抑制剂是相同的，优选地是相同的立体异构体或相同的盐的形式。在治疗的另一个实施方式中，(a)中的第一抑制剂是与(b)中的第二抑制剂协同作用的。(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者，可以是erbB2受体的拮抗剂。在本发明的一个实施方式中，所述erbB2受体的第一抑制剂的治疗有效量不同于所述erbB2受体第二抑制剂的1到6个治疗有效量。在本发明的一个优选实施方式中，(a)中的第一抑制剂不同于(b)中的第二抑制剂。在另一个优选的实施方式中，(a)中的第一抑制剂是与(b)中的第二抑制剂协同作用的。本发明的另一个优选的实施方式中，(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者，是erbB2受体的拮抗剂。
在本发明的一个优选的实施方式中，(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，是独立地选自小分子和单克隆抗体。在一个优选的实施方式中，(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，都是小分子或者单克隆抗体。在本发明的另一个优选的实施方式，(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者，对于erbB2受体是选择性的。
本发明的治疗方法能进一步包括(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者，具有1.5小时和8小时之间的体内半衰期。
本发明的方法可以包括抑制剂的给药，其中(a)中的抑制剂，(b)中的抑制剂，或者两者，为非基本上细胞毒性的(other than substantially cytotoxic)。
该方法可以包括抑制剂的给药，其中(a)中的抑制剂，(b)中的抑制剂，或者两者，为非基本上有丝分裂抑制剂。
在本发明的一个方面，给药方法是控释。控释制剂可以通过口服、含服、舌下、鼻内、胃内、十二指肠内、局部、眼内、经直肠或者阴道给药。
在本发明方法的一个实施方式中，(a)中抑制剂和(b)中的抑制剂是独立地选自小分子和单克隆抗体。在一个优选实施方式中，(a)中的抑制剂和(b)中的抑制剂都是小分子或单克隆抗体。小分子可以是小于4000道尔顿。
(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者，对erbB2受体可以是选择性的。
治疗方法的另一个实施方式中，(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者，包括式1化合物：
或者其药学上可接受的盐，溶剂合物或者前药。
在式1中m是从0到3的整数；
p是从0到4的整数；
每个R1和R2是独立地选自H和C1-C6烷基。
R3是-(CR1R2)t(4～10员的杂环)，其中t是从0到5的整数，所述的杂环基团任选地稠合到苯环或者C5-C8环烷基基团上，前述R3基团的-(CR1R2)t部分是任选地包括碳-碳双键或三键，其中t是2和5之间的整数，并且包括参考上述的任何选择的稠合环的前述R3基团，任选地被1至5个R8基团所取代；
R4是-(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)tR9，-(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)t-R9，-(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)kR13，-(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)kR13，或者-(CR16R17)tR9，其中与R9的连接点是通过R9基团的碳原子，每个k是从1到3的整数，每个t是从0到5的整数，并且每个m是从0到3的整数；
每个R5是独立地选自卤素，羟基，-NR1R2，C1-C6烷基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，三氟甲氧基，-NR6C(O)R1，-C(O)NR6R7，-SO2NR6R7，-NR6C(O)NR7R1，以及-NR6C(O)OR7；
每个R6，R6a和R7是独立地选自H，C1-C6烷基，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)，和-(CR1R2)t(4到10员杂环)，其中t是从0到5的整数，该杂环基团的1或2个环碳原子任选地被氧代(＝O)基团所取代，前述R6和R7基团的烷基，芳基和杂环基团任选地被独立地选自以下的1至3个取代基所取代：卤素，氰基，硝基，-NR1R2，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，羟基以及C1-C6烷氧基；
或者R6和R7，或者R6a和R7，当与同一氮原子相连时，能够连在一起形成4到10员杂环，该杂环可以包括除了上述的R6，R6a，和R7连着的氮以外的选自N，N(R1)，O，和S的1到3个另外的杂基团，条件是两个O原子，两个S原子或一个O和S原子相互之间不直接连接；
每个R8是独立地选自氧代(＝O)，卤素，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠氮基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C10烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-C(O)R6，-C(O)OR6，-OC(O)R6，-NR6C(O)R7，-NR6SO2NR7R1，-NR6C(O)NR1R7，-NR6C(O)OR7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-NR6OR7，-SO2NR6R7，-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是从0到2的整数，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)，-(CR1R2)t(4到10员杂环)，-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)，-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4到10员杂环)，-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)，-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4到10杂环)，-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)，和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4到10员杂环)，其中j是0，1或2，q和t各自独立地是从0到5的整数，前述R8基团的杂环基团的1或2个环碳原子任选地被氧代(＝O)基团取代，并且前述R8基团的烷基，烯基，炔基，芳基和杂环基团任选地被独立地选自以下的1至3个取代基所取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，叠氮基，-OR6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-OC(O)R6，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-NR6OR7，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)，和-(CR1R2)t(4到10员杂环)，其中t是从0到5的整数；
R9是非芳香的单环，稠环或者桥连双环，或者螺环，其中所述的环包含3到12个碳原子，其中0到3个碳原子任选地被独立地选自N，O，其中j是从0到2的整数的S(O)j，以及-NR1-的杂基团所代替，条件是在所述的环内，两个O原子、两个S(O)j基团、O原子和S(O)j基团、N原子和S原子或者N原子和O原子相互是不直接连接的，并且其中所述环的碳原子任选地被1或2个R8基团所取代；
每个R11独立地选自如R8定义中的取代基，除了R11不是氧代(＝O)以外；
R12是R6，-OR6，-OC(O)R6，-OC(O)NR6R7，-OCO2R6，-S(O)jR6，-S(O)jNR6R7，-NR6R7，-NR6C(O)R7，-NR6SO2R7，-NR6C(O)NR6aR7，-NR6SO2NR6aR7，-NR6CO2R7，CN，-C(O)R6，或者卤素，其中j是从0到2的整数；
R13是-NR1R14或-OR14；
R14是H，R15，-C(O)R15，-SO2R15，-C(O)NR15R7，-SO2NR15R7，或-CO2R15；
R15是R18，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)，-(CR1R2)t(4到10员杂环)，其中t是从0到5的整数，杂环基团的1或2个环碳原子任选地被氧代(＝O)基团取代，并且前述R15基团的芳基和杂环基团任选地被1到3个R8取代基取代；
每个R16和R17独立地选自H，C1-C6烷基，和-CH2OH，或者R16和R17一起作为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
R18是C1-C6烷基，其中不与N或O原子或其中j是从0到2的整数的S(O)j相连的每个碳原子任选地被R12取代；
并且其中包含不与卤素，SO或SO2基团或N，O，S原子相连的CH3(甲基)，CH2(亚甲基)，或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选地被选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-NR1R2的基团所取代。文中使用的术语“卤素”，除非另外指明，包括氟、氯、溴、碘。优选的卤素基团是氟和氯。
文中使用的术语“烷基”，除非另外指明，包括具有直链的、环的(包括单环或多环基团)或者支链基团的饱和单价烃基。已知对于所述的烷基基团来说要包括环基团，它必须包含至少三个碳原子。
文中使用的术语“环烷基”，除非另外指明，包括具有环基团(包括单环或多环)的饱和单价烃基。
文中使用的术语“链烯基”，除非另外指明，包括具有至少一个碳碳双键的上面定义的烷基基团。
文中使用的术语“炔基”，除非另外指明，包括具有至少一个碳碳三键的上面确定的烷基基团。
文中使用的术语“芳基”，除非另外指明，包括通过除去一个氢而衍生于芳烃的有机基团，比如苯基或萘基。
文中使用的术语“烷氧基”，除非另外指明，包括-O-烷基基团，其中烷基是如上面定义的。
文中使用的术语“4到10员杂环”，除非另外指明，包括含有一个或多个选自O，S和N的杂原子的芳香和非芳香杂环基团，其中每个杂环基团在其环系中具有4到10个原子。非芳香杂环基团包括在其环系中仅有4个碳原子的基团，但是芳香杂环基团在其环系中必须具有至少5个碳原子。杂环基团包括苯并稠环系和被一个或多个氧代基团取代的环系。4员杂环基团的实例是氮杂环丁基(衍生于氮杂环丁烷)。5员杂环基团的实例是噻唑基以及10员杂环基团的实例是喹啉基。非芳香杂环基团的实例是吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)，哌啶基，吗啉代，噻吗啉代，噻噁烷基(thioxanyl)，哌嗪基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，高哌啶基(homopiperidinyl)，氧杂环庚烷基(oxepanyl)，硫杂环庚烷基(thiepanyl)，氧氮杂_基，二氮杂_基(diazepinyl)，硫氮杂_基，1，2，3，6-四氢吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1，3-二氧戊环烷基，吡唑啉基，二噻烷基，二硫杂环戊烷基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基，3H-吲哚基和喹嗪基。芳香杂环基团的实例是吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，中氮茚基，2，3-二氮杂萘基，哒嗪基，三嗪基，异吲哚基，喋啶基，嘌呤基，噁二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯丙噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，和呋吡啶基(furopyridinyl)。衍生于以上列出的化合物的前述基团，当可能时，可以是C-连接的或者N-连接的。例如，衍生于吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或者吡咯-3-基(C-连接的)。
术语“Me”指甲基，“Et”指乙基并且“Ac”指乙酰基。
文中使用的短语“药学上可接受的盐”，除非特别指明，包括酸性或碱性基团的盐，它们可以在本发明的化合物中存在。性质上是碱性的本发明的化合物能够与不同有机和无机酸形成多种盐。能够用来制备这样的碱性化合物的药理学上可接受的酸加成盐的酸，是形成无毒性酸加成盐的那些，即，包含药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸化物，氢溴化物，氢碘化物，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，醋酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，延胡索酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖醛酸盐，蔗糖盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。包含碱性基团例如氨基的本发明的化合物，除上述的酸之外还可以与不同的氨基酸形成药学上可接受的盐。
本发明的治疗方法可以包括erbB2受体抑制剂的给药，其中(a)中的抑制剂，(b)中的抑制剂，或者两者，包括选自以下的化合物：gefitinib(IRESSA，ZD1839)，曲妥单抗(trastuzumab)，西妥昔单抗(cetuximab)，erlotinib，IDM-1，ABX-EGF，canertinib hydrochloride，EGF-P64k疫苗，EKB-569，EMD-72000，GW-572016，MDX-210，ME-103，YMB-1001，2C4抗体，APC-8024，CP-724714，E75，Her-2/neu疫苗，Herzyme，TAK-165，ADL-681，B-17，D-69491，Dab-720，EGFrvIII，EHT-102，FD-137，HER-1疫苗，HuMax-DGFr，ME-104，MR1-1，SC-100，曲妥单抗-DM1，YMB-1005，AEE-788(Novartis)，mTOR抑制剂，包括雷帕霉素(雷帕鸣，西罗莫司，Wyeth)，CCI-779(Wyeth)，AP23573(ARIAD)和RAD001(Novartis)。
本发明中的一个实施方式中erbB2受体的过表达是采用以下试验来测定的：细胞遗传学试验，荧光原位杂交测定，免疫组织化学试验，流式细胞术试验，基于逆转录酶多聚酶链反应的试验，或者其任何组合。
在本发明的一个实施方式中，哺乳动物是人类，并且异常细胞生长是癌。哺乳动物也可以是实验动物，家庭宠物，圈养动物(barnyard animal)，或者任何其他的哺乳动物。
本发明的治疗方法还进一步包括(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者，达到的血浆水平在10ng/ml和4000ng/ml之间。
在本发明的一个实施方式中，(a)中的第一抑制剂和(b)中的第二抑制剂，分别独立地选自以下：
(+)-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
(+)-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
(-)-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
(+)-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
(+)-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
(-)-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
(3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
2-氟-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；
(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
2-甲氧基-N-(1-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基乙炔基}-环丙基)-乙酰胺；
E-N-(3-{4-(3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；
N-(3-{4-(3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
E-N-(3-{4-(3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；
E-2-乙氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；
1-乙基-3-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲；
哌嗪-1-羧酸(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
(+)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
(+)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
(-)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
2-二甲基氨基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
E-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-甲磺酰胺；
异噁唑-5-羧酸(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
1-(1，1-二甲基-3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲；
本治疗方法包括抑制erbB2受体的单一药物的使用，也包括两种不同药物的使用。单一药物和两种药物中的至少一种优选是根据式1的药物。因此，在一个实施方式中，抑制剂是选自(+)-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺，以及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物。在另一个实施方式中，抑制剂是选自(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺，以及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物。在另一项实施方式中，抑制剂是选自E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺，以及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物。在另一项实施方法中，抑制剂是选自E-N-(3-{4-(3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺，以及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物。在另一个实施方式中，抑制剂是选自E-N-(3-{4-(3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺，以及其药学上可接受的盐，前药和溶剂合物。在一项具体的实施方式中，抑制剂是选自哌嗪-1-羧酸(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺，以及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物。在另一项具体的实施方式中，抑制剂是选自E-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-甲磺酰，以及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物。在本发明的另一方面，(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者，是在药学上可接受的载体中。
在本发明的一个实施方式中erbB2受体的过表达导致了异常细胞生长。用第一抑和第二erbB2受体抑制剂治疗的异常细胞生长可以是癌。癌可以选自以下：肢端的色斑样黑素瘤，光化性角化病，腺癌，囊性腺样癌，腺瘤，腺肉瘤，腺鳞癌，星形细胞瘤，巴托兰腺癌，基底细胞癌，支气管腺体癌，毛细管癌，类癌瘤，癌瘤，癌肉瘤，海绵状癌，胆管癌，软骨肉瘤(chondosarcoma)，绒毛膜网状组织绒毛状瘤，绒毛膜网状组织癌，透明细胞癌，囊腺癌，内胚层窦瘤，子宫内膜增殖，子宫内膜间质肉瘤，子宫内膜样的腺癌，室管膜癌瘤，epitheloid癌，尤因氏肉瘤，纤维层的(fibrolamellar)、灶性结节性增生，胃泌素瘤，生殖细胞瘤，恶性胶质瘤，胰高血糖素瘤，血管母细胞瘤(hemangiblastoma)，血管内皮瘤，血管瘤，肝腺瘤，肝脏腺瘤，肝细胞癌，胰岛瘤，上皮细胞内(intaepithelial)的腺瘤形成，上皮细胞间的鳞状上皮细胞瘤形成，浸润性鳞状上皮细胞癌，巨细胞癌，平滑肌肉瘤，恶性色斑样黑素瘤，恶性黑素瘤，恶性间皮瘤，成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，黑素瘤，脑膜的、间皮的、转移癌，粘液表皮样癌，成神经细胞瘤，神经上皮腺癌，结节性黑色素瘤，燕麦细胞癌，少突胶质的(oligodendroglial)、骨肉瘤，胰多肽，乳头状浆液性腺癌，松果体细胞，垂体瘤，浆细胞瘤，假性肉瘤，肺母细胞瘤，肾细胞癌，视网膜成神经细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，浆液癌(serous carcinoma)，小细胞癌，软组织癌，生长激素抑制素分泌型瘤，鳞癌，鳞状上皮细胞癌，间皮下的(submesothelial)、表浅蔓延型黑色素瘤，未分化癌，眼色素层的黑色素瘤，疣状癌，血管活性肠肽肿瘤(vipoma)，良好分化性癌(well differentiated carcinoma)，呼吸细支气管细胞癌(BAC)以及维尔姆斯瘤。
在一个实施方式中，异常细胞生长是选自以下的肺，乳房，皮肤，胃，肠，食道，胰腺，肝，膀胱，头，颈，脑，子宫颈的和卵巢的肿瘤。在一个优选的实施方式中，异常细胞生长是选自以下的乳房，胃，胰腺，和卵巢的肿瘤。在一个更优选地实施方式中，异常细胞生长是乳腺癌。
在本发明的另一个实施方式中，erbB2受体抑制剂对于erbB2受体可以是选择性的。本发明的方法可以进一步包括：(c)计算抑制剂对erbB2受体的结合亲和力与抑制剂对erB1受体的第二结合亲和力的比率，和(d)应用这个比率评价选择性。在一个实施方式中，抑制剂对erbB2受体是至少两倍的选择性。在另一个实施方式中，抑制剂对erbB2受体是至少10倍的选择性。
在本发明的另一个实施方式中，涉及治疗患有异常细胞生长的受治疗者的方法，该方法包括在24小时的周期内，口服，含服，舌下，鼻内，眼内，胃内，十二指肠内，局部，直肠，或者阴道给药于需要治疗异常细胞生长的所述受治疗者erbB2受体抑制剂首剂量，治疗协同有效的抑制剂该第二剂量，以及任选地该抑制剂第三或第四剂量。抑制剂可以是选择性的erbB2受体抑制剂。
在本发明的另一个实施方式中，本发明包括治疗异常细胞生长的试剂盒，该试剂盒包括至少两个剂量的erbB2受体抑制剂，该剂量适合于口服，含服，舌下，鼻内，眼内，胃内，十二指肠内，局部，直肠或阴道给药于治疗受治疗者，以及所写的说明书以对患有异常细胞生长的受治疗者每天至少两次给药该剂量。方便地，所写的说明书是在标签上或者是包装插入物。在试剂盒的一个实施方式中，异常细胞生长是选自以下的肿瘤，包括肺，乳房，皮肤，胃，肠，食道，膀胱，头，颈，脑，子宫颈的以及卵巢肿瘤。
在本发明的另一个实施方式中，本发明包括在需要治疗的受治疗者中治疗肿瘤的方法，该肿瘤包括erbB2受体，该方法包括在1到8小时的时间内对所述受治疗者通过输注给药所述受治疗者治疗有效量的erbB2受体抑制剂，这样输注是比推注更有效的。输注可以是静脉内的，肌内的，腹腔内的，或者皮下的。在一个实施方式中，抑制剂可以是根据式1的化合物。
在本发明的另一个实施方式中，本发明包括增强erbB2受体抑制剂在需要它的受治疗者中的效力的方法，包括：(a)确定erbB2受体抑制剂的参比剂量，和(b)使剂量分次来增加效力。增加的效力是因剂量分划而发生的协同形式。在一个实施方式中，该剂量被分成2到6个日剂量。
在另一个实施方式中，参比剂量有副作用而分次剂量(divided dose)有降低了的副作用。相对于erbB1受体，抑制剂对于erbB2受体可以是至少约两倍的选择性。在另一个实施方式中，相对于erbB1受体，抑制剂对于erbB2受体可以是至少约十倍的选择性。
增强效力的方法可以进一步包括步骤(c)计算抑制剂对erbB2受体的结合亲和力与抑制剂对erB1受体的第二结合亲和力的比率，和(d)应用这个比率评价选择性。
在本发明的另一个实施方式中，本发明包括增强erbB2受体抑制剂效力的方法，该方法包括对需要它的病人给药有效治疗剂量的日剂量的抑制剂，其中日剂量被分次以在所述病人中建立抑制剂的血浆水平，该血浆水平低于单一日剂量的治疗有效量，并且效力增加。
在本发明的另一个实施方式中，包括增强对需要erbB2受体抑制剂的受治疗者给药erbB2受体抑制剂的安全性的方法，该方法包括每日给药于所述受治疗者2到6个治疗有效量的抑制剂。
在发明的另一个实施方式中，包括增强对需要erbB2受体抑制剂的受治疗者给药erbB2受体抑制剂的安全性的方法，包括确定具有安全范围(safeprofile)的抑制剂参比日剂量，并且使该剂量分次来提高其安全范围。
在本发明的另一个实施方式中，包括用于受治疗者中异常细胞生长治疗的试剂盒，该试剂盒包括erbB2受体抑制剂的剂量，这个剂量适合于静脉内的，肌肉的，腹膜的或者皮下的输注，以及所写的说明书来在1小时至8小时将该剂量输注到所述受治疗者中。在试剂盒的实施方式中，异常细胞生长可涉及选自以下的肿瘤，包括肺，乳房，皮肤，胃，肠，食道，膀胱，胰腺，肝，头，颈，脑，子宫颈的以及卵巢肿瘤。
在本发明的另一个实施方式中，包括对有形成肿瘤(develop tumor)风险的受治疗者的预防疗法，该方法包括给药所述受治疗者每天至少两次的有效剂量的选择性erbB2受体抑制剂。在预防疗法的实施方式中，抑制剂可以是除抗体或其片段之外的。
在本发明的另一个实施方式中，包括增加erbB2受体抑制剂效力的方法，该方法包括对需要其的病人给药日剂量的治疗有效量的抑制剂，其中日剂量被分次以在所述病人中建立抑制剂的血浆水平，该血浆水平低于单一日剂量的治疗有效量，并且效力增加。在一个实施方式中，血浆水平表示为Cave。在另一个实施方式中，血浆水平表示为Cmax。抑制剂可以是选择性erbB2受体抑制剂。在一个实施方式中，抑制剂是除了抗体或其片段之外的。
在本发明另一个实施方式中，涉及在需要它的受治疗者中治疗肿瘤的方法，该肿瘤包括erbB2受体，该方法包括在1到8小时内对所述受治疗者通过输注给药所述受治疗者治疗有效量的erbB2受体抑制剂，这样输注是比推注更有效的。推注意味着相对快速的治疗输注，与注射部位的性质一致。输注可以是静脉内的，肌肉的，腹膜的，或皮下的。本方法的受治疗者可以是人类，但任何动物也是适用的。在一个实施方式中，该肿瘤是癌。在本发明的方法中，输注可以是以非匀速为特征。例如，在输注期间给药速率可以增加或者减少。抑制剂可以是erbB2受体选择性的。此外，本方法可以进一步包括：计算抑制剂对erbB2受体的结合亲和力与抑制剂对erbB1受体的第二结合亲合力的比率，并且应用比率来评估选择性。已知的本领域中其他的方法也适合于评估选择性。在一个实施方式中，抑制剂是对于erbB2受体至少两倍的选择性。在另一个实施方式中，抑制剂对erbB2受体是至少十倍的选择性。本发明治疗方法的的受治疗者可以是人类。抑制剂可以是拮抗剂。在一个实施方式中，抑制剂可以是除抗体或其片段之外的。具体而言，抑制剂可以是小分子。本发明的方法可以进一步包括抑制剂具有1.5到8小时的体内半衰期。
在本发明的一个实施方式中，涉及在需要这种治疗的哺乳动物中治疗erbB2受体过表达的方法，所述方法包括：
(a)采用以下试验来测定erbB2受体的过表达：细胞遗传学试验、荧光原位杂交测定、免疫组织化学试验、流式细胞术试验、基于逆转录酶多聚酶链反应的试验，或者其任何组合；
(b)基于步骤(a)的erbB2受体过表达，对所述哺乳给药治疗有效量的erbB2受体第一抑制剂；并且
(c)基于步骤(a)的erbB2受体过表达，然后，在包括小于24小时的间隔后，给药于该哺乳动物1至6个治疗有效量的erbB2受体第二抑制剂。
该方法可以包括抑制剂的输注，其中抑制剂为非基本上细胞毒性的。该方法可以包括抑制剂的输注，其中抑制剂为非基本上有丝分裂抑制剂。
通过抑制剂输注的治疗的方法可以进一步包括，输注比推注有效至少20％。
通过抑制剂输注的治疗的方法可以进一步包括每日输注2或者3次。
通过抑制剂输注的治疗的方法可以进一步包括获得抑制剂在10ng/ml和4000ng/ml之间的血浆水平。
用在文中的术语“治疗”，除非另外指出，对这个术语的应用表示逆转、减缓、抑制进程或者阻止疾病或者病症，或者这种疾病或者病症的一个或者更多的症状。用在文中的术语“治疗”，除非另外指出，指治疗的行为，与上面刚定义的“治疗”一样。
用在文中的术语“Cmax”，除非另外指出，表示给药后药物在血液，血清或者血浆中的最大浓度。药物典型地是根据式1的erbB2受体抑制剂。
用在文中的术语“AUC”，除非另外指出，表示曲线下面积，是药物浓度对时间积分的量度。
用在文中的术语“Cave”或“Cave”，除非另外指出，指在限定时间间隔内药物平均浓度的量度
用在文中的术语“PK”，除非另外指出，表示药物动力学或者药物随时间的分布。
用在文中的术语“QD”和“BID”，除非另外指出，分别表示每天给药或者每天给药2次。
用在文中的术语“p.o.”和“i.v.”，除非另外指出，分别表示口服或者静脉途径给药。
用在文中的术语“PD”，除非另外指出，表示药效学，一种药物功能结果的分析。
用在文中的术语“选择性”，除非另外指出，表示相对于另一种药物的效力，并且通常是以抑制常数(IC值，例如IC50)的比率表示的。另外，选择性可以相对于另一种受体，比如erbB1亲合力作为erbB2受体抑制剂的亲合力而测定。选择性可以通过本领域已知的任何常规的方法测量，包括，但不限于绝对效价、相对于另一种药物的效价、相对于另一种药物的效力、以及非erbB2受体效应的存在或者程度。
用在文中的术语“抑制erbB2受体”，除非另外指出，表示竞争的或者非竞争的阻滞活化剂即是激动剂的结合，取代结合的活化剂，减小活化剂的亲合常数，增加活化剂的解离比率，解离多亚基受体(multimeric receptor)，聚集单一亚基受体(monomeric receptor)，或者减少受体活化的细胞内的代谢结果。
用在文中的术语“协作”或者“协同作用的”，除非另外指出，表示两种抑制剂组合的效果大于每一种抑制剂单独的效果之和。
用在文中的术语“激动剂”，除非另外指出，表示结合生理学上受体并且模拟内源性调节化合物的作用的药物。用在文中的术语“拮抗剂”，除非另外指出，表示结合受体的药物，不模拟但干扰与内源性激动剂的结合。这样的药物或化合物，它们本身缺乏内在的调节活性，但它们通过抑制激动剂的作用而生效，这称为术语“拮抗剂”。
用在文中的术语“副作用”，除非另外指出，表示除药物需要的效应以外的作用或效应。
用在文中的术语“减少的副作用”，除非另外指出，表示减少药物需要的效应以外的作用或效应。
用在文中的术语“抑制剂”，除非另外指出，表示阻止酶或受体活性的化学物质。
性质上是酸性的式1化合物，能与不同的药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的实例包括本发明化合物的碱金属和碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠和钾盐。
包含在本发明的化合物中的某些官能团可以被生物等排基团所取代，生物等排基团即，具有与母体基团相似的空间或者电子必要条件，但显示不同的或者改良的物理化学或者其他性质的基团。适当的例子对本领域技术人员来说是熟知的，并且包括，但不限于在Patini等，Chem.Rev，1996，96，3147-3176和其中引用的参考文献中描述的基团。
式1化合物可以有不对称中心，并且因此存在不同对映异构体和非对映形。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体和立体异构体，和其混合物的用途，也涉及使用或含有它们的到所有的药学组合物和治疗方法。式1的化合物也以互变异构体存在。本发明涉及到所有这些互变异构体和其混合物的用途。
本发明也包括同位素标记化合物，其药学上可接受盐，溶剂合物和前药的用途，这些与在式1中描述的那些是相同的，除了一个或者多个原子被原子量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子量或质量数的原子所代替。可以被引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯，比如分别是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F，和36Cl。本发明化合物，其前药，和所述化合物或包含前述的同位素和/或其他原子的同位素所述前药的药学上可接受的盐，均在本发明范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中引入了放射性同位素如3H和14C的那些，在药物和/或底物的组织分布分析上是有用的。氚，即3H，和碳-14，即14C同位素因为它们易于制备和可检测性而尤其优选的。更进一步，用较重的同位素比如氘，即2H取代，由于较大的代谢稳定性而可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少药物的需要量，因此在一些情况中是可以优选的。本发明中同位素标记的式1化合物，和其前药，通常可以通过实施在下面方案和/或实施例和制备中的方法而制备，以易于获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂。
具有游离氨基，酰氨基，羟基或羧基的式1的化合物，可以转化成前药。前药包含以下的化合物，其中氨基酸残基，或者两个或更多(例如2、3或4)个氨基酸残基的多肽链是通过酰胺或酯键与式1化合物的游离氨基，羟基和羧酸基团共价健结合的。氨基酸的残基包括但不限于通常通过三个字母表示的天然产生的20种氨基酸，也包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、原缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。其他前药的形式也是包含的。例如，游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯类。游离羟基可以用包括但不限定于半琥珀酸酯，磷酸酯，二甲氨基醋酸酯，和膦酰基氧基甲氧基羰基基团衍生化，如已经在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中列出的。也包括羟基和氨基的氨基甲酸酯类的前药，同样地包括羟基的碳酸酯类的前药、磺酸酯和硫酸酯。羟基的衍生物如衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚也是包括的，其中的酰基可以是烷基酯，任选地被包括但不限定于醚，胺和羧酸官能团的基团取代，或者这里的酰基是上述的氨基酸酯。这些形式的前药在J.Med.Chem.1996，39，10.中叙述。游离氨基可以衍生为酰胺类，磺胺类或者磷酰氨。所有这些前药基团可以引入包括但不限于醚，胺和羧酸官能团的基团。
附图说明
图1表示PO，QD给药于患有FRE/erB2肿瘤的小鼠的抑制剂E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的抗肿瘤效力。纵坐标是第7天相对于载体对照肿瘤增长的测量。
图2表示IV，QD给药于患有FRE/erB2肿瘤的小鼠的抑制剂E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的抗肿瘤效力。纵坐标是第7天相对于载体对照肿瘤增长的测量。
图3表示PO和QD给药于患有SK-OV-3肿瘤的nu/nu小鼠的抑制剂E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的抗肿瘤效力的时间过程。在图3中，符号具有以下的意义：环形，载体，BID；菱形，抑制剂50mg/kg，QD；三角形，抑制剂100mg/kg，QD；及正方形，抑制剂200mg/kg，QD.
图4表示PO和BID给药于患有SK-OV-3肿瘤的nu/nu小鼠的抑制剂E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的抗肿瘤效力的时间过程。在图4中，符号具有以下的意义：环形，载体，BID；十字形，抑制剂25mg/kg，BID；菱形，抑制剂50mg/kg，BID；及星形，抑制剂100mg/kg，BID。
图5A表示给药于患有BT-474肿瘤小鼠的抑制剂E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的抗肿瘤效力，说明了重复给药(multiplicity of the doses)的影响。
图5B表示给药于患有BT-474肿瘤小鼠的抑制剂E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的抗肿瘤效果，说明了给药频率(frequency of the doses)的影响。
图6A表示QD给药于患有MDA-MB-453肿瘤小鼠的抑制剂E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的抗肿瘤效力。
图6B表示BID给药于患有MDA-MB-453肿瘤小鼠的抑制剂E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的抗肿瘤效力。
发明详述
本发明的方法可以包括给药抑制剂，其中(a)中抑制剂，(b)中抑制剂，或两者，为非基本上细胞毒性的(other than substantially cytotoxic)。细胞毒性可以通过本领域的任何常规的方法测定，包括但不限于凋亡和代谢功能比如呼吸和底物利用的测量。基本上细胞毒性是指本领域的技术人员会认识到在给药于实验动物该药物时或者在与本发明中的药物使用相应的条件和浓度情况下的体外分析中使用时，通常发现的细胞毒性。
该方法可以包括给药抑制剂，其中(a)中抑制剂，(b)中的抑制剂，或两者，为非基本上有丝分裂抑制剂(other than substantially a mitosis inhibitor)。有丝分裂可以通过本领域的任何常规方法测定，包括但不限定于有丝分裂指数、DNA含量和细胞数的测量。基本上通过有丝分裂的抑制剂是指本领域技术人员认识到在给药于实验动物该药物时或者在与本发明中的药物使用相应的条件和浓度情况下的体外分析中使用时，通常发现减少的有丝分裂。
本发明的方法中使用的化合物的体外活性可以通过测定待测化合物相对于对照物的磷酸化抑制的量来测定。在杆状病毒感染的Sf9细胞中重组体erbB2(氨基酸残基675-1255)和EGFR(氨基酸残基668-1211)细胞内区表达为GST融合蛋白，并且通过在谷光甘肽琼脂糖珠粒上用亲合层析加以纯化。聚合体(谷氨酸，酪氨酸)的磷酸化如在J.D.Moyer，E.G.Barbacci，K.K.Iwata，L.Arnold，B.Boman，A.Cunningham，等Induction of apoptosis and cell cyclearrest by CP-358，774，an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosinekinase，Cancer Res.57(1997)4838-4848中描述的进行测量，除了激酶反应在包含125mM氯化钠，10mM氯化镁，0.1mM原钒酸钠，和1mMATP的50μl的50mM HEPES，pH7.4中进行以外。
在完整细胞中酪氨酸磷酸化可以用下面的分析测定。将用人类EGFR(B.D.Cohen，D.R.Lowy，J.T.Schiller，Transformation-specific interactionof the bovine papillomavirus E5 oncoprotein with the platelet-derived growthfactor receptor transmembrane domain and the epidermal growth factor receptorcytoplasmic domain，J.Virol.，67(1993)5303-5311)或者具有EGFR细胞外区域和erbB2细胞内结构域(intracellular domain)的嵌合体受体转染的NIH3T3细胞接种在含DMEM的96孔组织培养板中(F.Fazioli，U.H.Kim，S.G.Rhee，C.J.Molloy，O.Segatto，P.P.DiFiore，The erbB-2 mitogenic signalingpathway：tyrosine phosphorylation of phospholipase C-gamma andGTPase-activating protein does not correlate with erbB-2 mitogenic potency，，Mol.Cell.Biol.，11(1991)2040-2048)。
铺板24小时后，将DMSO中的抑制剂(或作为对照的DMSO载体)加入并且与细胞在37℃培养2小时，细胞在室温下用人重组体EGF(50ng/ml，终浓度)刺激15分钟。吸去培养基，并且细胞用包含200μM Na3VO4的100μl冷的1∶1的乙醇∶丙酮固定30分钟。用洗涤缓冲液(含0.5％吐温-20的PBS)冲洗板，并且加入100μl的阻断缓冲液(含3％牛血清白蛋白的PBS+200μM新鲜原钒酸钠)。板进一步在室温下培养1小时并且用洗涤缓冲液洗两次。用辣根过氧化物酶标记的抗-磷酸酪氨酸抗体(PY54)加入到孔中并且在室温下培养1小时。吸除抗体，并且用洗涤缓冲液冲洗板4次。通过加入TMBMicrowell Peroxidase Substrate(Kirkegaard和Perry，Gaithersburg，MD)每孔中50μl使比色信号显影，并加入0.09M的硫酸每孔50μl来终止。通过测量450nm处的吸光度来评价磷酸酪氨酸。不含用EGF刺激的化合物的对照孔的信号，减去不含EGF的孔的背景后确定为100％对照。用抗-磷酸酪氨酸以Western印迹法检测这些EGF刺激的细胞的提取物表明，多数蛋白磷酸酪氨酸分别代表自身磷酸化的EGFR或EGFR/erbB2嵌合体，但是其他的蛋白底物也显示增加了酪氨酸磷酸化。在每个转染细胞中，EGF典型地增加了总磷酸酪氨酸水平约4倍。IC50值代表要求减少信号至对照的50％的化合物浓度，在100倍浓度范围由滴定图解测定。通过免疫沉淀作用然后是Western印迹法分析erbB的磷酸化。如指出的用化合物或活性配体处理SKBr3细胞。吸去培养基，并且加入1ml/75cm2烧瓶的冰冷的免疫沉淀裂解缓冲溶液(1.0％TX100；10mM Tris；5mM EDTA；50mM NaCl；具有新鲜加入的100μM PMSF的30mM原钒酸钠和1片CompleteTM蛋白酶抑制剂片(Roche Diagnostics，Indianapolis，每50ml缓冲液中1N)。免疫沉淀在100μl的裂解物中进行：用Santa Cruz SC-120，2μg/100μl裂解物将EGPr免疫沉淀；用Oncogene OP15，1μg/100μl裂解物免疫沉淀erbB2；用Santa CruzSC-285，2μg/100μl裂解物免疫沉淀erbB3。所有免疫沉淀均在4℃过夜，振摇，在30μl蛋白A珠粒存在情况下进行。具有固定蛋白的珠粒通过14000rpm，4℃离心10秒钟分离。吸去上清液，沉淀物用具有0.1％吐温20的PBS洗涤3次。之后使样品重悬于含有DTT的40μl Laemmli缓冲液中并煮沸4分钟。然后在4-12％PAGE上上样。使用MES缓冲液在150V电泳1小时。将凝胶转移到存在10％甲醇的PVDF上。用封闭缓冲液(RocheDiagnostics，Indianapolis，IN)使膜封闭，并且磷酸酪氨酸用结合了辣根过氧化物酶的抗-PY54抗体进行检测，根据制造商的说明书(ECLTM；Amersham，Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ；LumiGLOTM；Cell Signaling)通过增强化学发光来显影。信号用Lumi-imagerTM定量(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)。
以下的试验也可以对c-erbB2激酶使用，测定化合物用作c-erbB2抑制剂的潜力和选择性。下面的试验与原先在Schrang等Anal.Biochem.211，1993，p233-239中叙述的相近。Nunc MaxiSorp 96-孔板用每孔100ml含有0.25mg/mL的聚合(Glu，Tyr)4∶1(PGT)(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)的PBS(磷酸盐缓冲液)经37℃培养过夜而包被。吸除过量的PGT，板用洗涤缓冲液(含0.1％吐温20的PBS)洗涤三次。激酶反应在50ml的50mMHEPES(pH7.5)中进行，其中含有125mM氯化钠，10mM的氯化镁，0.1mM的原钒酸钠，1mM的ATP，0.48mg/ml(24ng/孔)c-erbB2的胞内结构域。erbB2酪氨酸激酶(氨基酸674-1255)的胞内结构域在杆状病毒中表达为GST融合蛋白，并且通过与谷光甘肽包被的珠粒的结合并从其洗脱而纯化。加入含有化合物的DMSO(二甲亚砜)，使DMSO的最终浓度为2.5％。通过添加ATP(三磷酸腺苷)来触发磷酸化反应，在室温中不断振摇下反应6分钟。通过吸去反应混合物来终止激酶反应，接着用洗涤缓冲液洗涤(见前述)。磷酸化的PGT通过用以封闭缓冲溶液(含有3％BSA和0.05％吐温20的PBS)稀释到0.2mg/mL的HRP-缀合的PY54(Oncogene Science Inc.Uniondale，NY)抗磷酸酪氨酸抗体(每孔中50ml)孵育25分钟来测量。吸除抗体，板用洗涤缓冲液洗涤4次。通过添加每孔50ml TMBMicrowell Peroxidase Substrate(Kirkegaardand Perry，Gaithersburg，MD)来显影比色信号，通过添加每孔50ml的0.09M的硫酸终止。通过测量在450nm处的吸光度来评估磷酸酪氨酸。对照信号典型地是0.6-1.2个吸收单位，在没有PGT底物的孔中基本上没有背景，并且与10分钟的孵育时间成正比。以相对于无抑制剂的孔的信号的降低来鉴别抑制剂，并且相应于50％抑制所需要的化合物的浓度的IC50值被测定。文中举例的符合式1的化合物具有对于erbB2激酶的＜10mM的IC50值。通过本领域已知的任何方法，IC50值可以用来测定选择性。例如，erbB1受体和erbB2受体IC50值的比率(IC50erbB1÷IC50erbB2)可以使用。有利地，这一比率超过2。
本发明的方法使用的化合物的体内抗肿瘤活性，可以通过受试化合物相对于对照的肿瘤生长抑制的量来测定。不同化合物的肿瘤生长抑制作用可以根据Corbett T.H.，等的″Tumor Induction Relationships in Development ofTransplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays，with aNote on Carcinogen Structure″，Cancer Res.，35，2434-2439(1975)和CorbettT.H.，等的“A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy”，CancerChemother.Rep.(Part 2)″，5，169-186(1975)的方法经稍微修改而测定。肿瘤可以在小鼠左肋通过皮下(sc)注射悬浮于0.1ml RPMI 1640培养基中的1-5百万对数期的培养的肿瘤细胞而诱导。经过使肿瘤变成可触及的(～100-150mm3大小/5-6mm直径)的足够时间后，实验动物(无胸腺的雌性小鼠)用受试化合物(用5Gelucire或0.5％的甲基纤维素配制成10-15mg/ml浓度)经静脉内(iv)或口服(po)途径每日给药一次或二次治疗，连续的给药7-29天。为了测定抗肿瘤作用，根据Geran，R.I.，等″Protocols for Screening ChemicalAgents and Natural Products Against Animal Tumors and Other BiologicalSystems″，第三版，Cancer Chemother.Rep.，3，1-104(1972)的方法，用游标卡尺以毫米测量肿瘤十字交叉的直径，肿瘤的大小(mm3)通过以下公式计算：肿瘤大小(mm3)＝(W×W)/2×L(L＝长度，W＝宽度)。用抑制百分比来表示结果，根据公式：抑制生长(％)＝[100-{(经治疗的生长％/对照的生长％)×100}]。植入肿瘤的肋部位为不同的化疗剂提供了可重现的剂量/反应效应，并且该测量方法(肿瘤直径)是对评估肿瘤生长率的一个可信赖的方法。
erbB2抑制剂的给药会受到能够将化合物递送到作用部位的任何方法的影响。这些方法包括口服途径，十二指肠内途径，胃肠外注射(包括静脉内，皮下，肌肉，血管内或者输注)，局部和直肠给药。
活性化合物的给药量取决于受治疗者疾病或病症的严重性，给药的速率，化合物的性质和处方医生的诊断。然而，有效剂量在每天每公斤体重0.001～200mg范围，优选大约1～35mg/kg/日。对一个70kg的人来说，这会是0.05～7g/日的量，优选0.2～2.5g/日。在一些情况下，低于前述范围下限的剂量水平可能更适当，而另一些情况中，可以使用更大的剂量而没有引起任何有害副作用。
本发明中的erbB2抑制剂可以作为单独的治疗应用，或者可以包含一种或多种其他的抗肿瘤物质，例如选自以下的那些：比如有丝分裂抑制剂，比如长春碱；烷化剂，比如顺铂，卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，比如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷和羟基脲，或者比如在欧洲专利中请，申请号No.239362中揭示的一种优选抗代谢物例如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素(intercalating antibiotics)，比如阿霉素和博来霉素；酶，比如干扰素；和抗激素类药，比如抗雌激素的如NolvadexTM(他莫昔芬)或比如抗雄激素的如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)N-丙酰苯胺)。这种结合的治疗可以通过单独治疗组分的同时，相继，或者分开给药的方式来实现。
本药物组合物可以，比如，是适合口服给药的形式如片剂，胶囊，丸剂，粉末，缓释剂，溶液，混悬液，适合胃肠外注射的如灭菌溶液，混悬液或乳剂，适合局部用药的如软膏或乳膏或适合于直肠给药的如栓剂。本药物组合物可以是以适合于精确单次剂量给药的单位剂量的形式。本药物组合物可以包括常规的药物载体或者赋形剂和作为活性成分的依照本发明的化合物。另外，还可以包括其他医用的或药学的制剂，载体，佐剂等。
可例举的肠胃外给药形式包括活性用灭菌水性溶液的化合物的溶液或混悬液，例如，水性的丙二醇或者右旋糖溶液。假如有必要，这些剂型可以是适当缓冲的。
适当的药物载体包括惰性的稀释剂或添充剂，水和不同的有机溶剂。如果有必要，药物组合物可以包含另外的成分比如调味剂，粘合剂，赋形剂等。因此对于口服给药，片剂包含不同的辅料，比如枸椽酸可以和不同的崩解剂如淀粉、海藻酸和某些硅酸盐络合物，和粘合剂比如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂比如硬酯酸镁、月桂基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)和滑石粉经常用于成片。类似型的固体组合物也可以在软和硬填充胶囊中使用。为其优选的材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量的聚乙二醇。当水混悬液或酊剂需要口服给药时，其中的活性化合物可以与不同的甜味剂或调味剂，着色材料或者染色剂以及假如需要，乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂比如水，乙醇，聚乙二醇，甘油，或者其组合一起使用。
用具体量的活性化合物制备不同药物组合物的方法对于本领域技术人员来说是已知的或是明显的。比如，见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，第15th版(1975)。
下面提供的实施例和制备进一步阐明和举例说明了本发明的方法。应当理解本发明的范围不以任何方式限定于下面的实施例和制备范围。
在下面的实施例中使用的“受试化合物”，除非另外指出，是选择性的erbB2抑制剂，E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺。
实施例1
FRE模型：暴露持续时间对受试化合物抗肿瘤效果的影响
临床前研究的目的是测定受试化合物的Cmax或者(AUC)曲线下面积对于抗肿瘤效果是否是关键的。另外的目的是在FRE/erbB2肿瘤模型中建立药动学/药效学(PK/PD)关系。该FRE/erbB2是设计的鼠科动物肿瘤模型，这种模型通过跨膜突变过表达人erbB2。
测定了裸鼠中受试化合物的暴露时间对FRE/erbB2肿瘤生长的作用。受试化合物或者通过尾静脉注入给药，或者口服给药。使用尾静脉注射给药，计算的固定的Cmax(1200ng/ml)浓度在每日注入期间得以维持，而暴露期间和因此的AUC是变化的。治疗和在治疗动物中的血浆浓度在表1中列出。
受试化合物的1.15mg/ml溶液IV注入，以550μl/hr变速(ramped)注入2分钟，紧接着以50μl/hr每天输注15分钟，或4小时。(计划基于受试化合物的CI)。具有FRE/erbB2肿瘤的雌性裸鼠(～100mm3大)使用载体，受试化合物口服或者静脉给药治疗。以规则的间隔(1、3、5和7天)获得体重的变化和肿瘤测量。研究进行7天。在研究结束时，分离出血浆和肿瘤样品用以进行PK和PD分析。抗肿瘤效果的结果，肿瘤体积，体重变化，受试化合物血浆浓度以及在对照和受试化合物动物中的p-erbB2(erbB2受体的磷酸化形式)抑制在表1中列出。
                                    表1
  治疗   血浆浓度(ng/ml；均值±SE)  p-erbB2减少％   肿瘤体积(mm3；均值±SE)第1天             第7天   GI％
  载体，10ml/kg PO，QD   00   00   110±18(23)   801±92(24)   00
  受试化合物，25mg/kgPO，QD   1460±170(0.5h)   34   113±18(21)   531±101(22)   54*
  载体，218μL/日IV，QD   00   00   107±22(21)   1142±335(21)   00
  受试化合物，1.4mg/kg IV，QD；15min/日   448±141   48   121±24(23)   749±178(24)   34
  受试化合物，10.7mg/kg IV；4hr/天   473±141   53   117±23(22)   273±81(22)   76
括号中的数值是平均体重(g)；*与载体(IV)组相比
PO，QD研究N＝6；IV、QD研究N＝4
％GI＝生长抑制％
用每日口服给药受试化合物治疗的动物中，获得了大约54％的肿瘤生长抑制。第7天给药后0.5小时的血浆浓度为1460ng/ml。受试化合物治疗是安全的而且没有引起任何体重减轻或死亡。
每日15分钟输注受试化合物导致大约34％的生长抑制。与此相对照，每日4小时的相同的输注导致基本上较高的肿瘤生长抑制(76％)。这表明本模型中阈值血浆浓度以上的曲线下面积(coverage)的持续时间在受试化合物总的抗肿瘤效力中有重要的价值。基于这些结果，可以推断，在大约500ng/ml的血浆浓度的4小时/天的曲线下面积(AUC)，足以基本上引起FRE/erbB2肿瘤生长抑制。暴露期间或AUC(曲线下面积(coverage))显著地影响效力：在本模型中单独的每日Cmax不能解释效力。
在该FRE/erbB2肿瘤模型中，以～500ng/ml的血浆浓度的曲线下面积持续时间(～4小时/天)，相对于持续时间(～15分钟/天)有优势。
在图1中的柱形图显示，每天一次口服给药25mg/kg受试化合物的抗肿瘤效力，对减慢nu/nu小鼠FRE肿瘤的体积增长是有效的。该图显示在7天的治疗后，受治疗小鼠的FRE肿瘤体积大约是对照的一半。
图2中的柱形图显示，受试化合物静脉给药10mg/kg，给药七天且每天持续4小时时间的抗肿瘤效果，对于绝对基线(basis)和对于当与每天注入大约1.4mg/kg的抑制剂(大约15分钟/日)，或者载体相比时，都是高度有效的。大约10mg/kg的受试化合物将肿瘤体积的增长减慢到少于载体对照的24％。作为对照，快速注入大约1.4mg/kg将肿瘤体积增长减慢到小于载体对照的66％。
实施例2
SK-OV-3模型：暴露持续时间对受试化合物抗肿瘤效力的影响
进行临床前研究来测定受试化合物曲线下面积的持续时间对抗肿瘤是否是关键的。另一个目的是在人类卵巢癌SK-OV-3肿瘤模型中建立最小有效浓度(Cmax和Cave0-4h)。
作为背景，受试化合物(PO，QD)在实施例1中显示对抗FRE erbB2肿瘤是有效的。类似的，静脉注入受试化合物对抗FRE erbB2肿瘤是有效的。结果表明，在FRE erbB2肿瘤模型中，维持受试化合物～500ng/ml的血浆浓度4小时/天相比于具有可比的p-erbB2减少(48-53％)的较短曲线下面积维持时间(～15分钟/天)是有优势的。表1中显示了药动学，药效学和效力的数据。
基于在较早研究中测定的暴露，具有～2小时曲线下面积的受试化合物～1200ng/ml的Cmax或者～985ng.hr/ml的AUC0-2h，对于～50％的FRE erbB2肿瘤生长抑制是关键的。
本项研究扩展至人类的异种移植模型，人类的卵巢腺癌模型SK-OV-3，其过表达erbB2。
从ATCC(Rockville，MD)获得的SK-OV-3细胞在含有10％胎牛血清和pen/strep.的McCoy’s培养基中生长。收获指数增长的细胞，并且接种SC(500万细胞/动物)到雌性裸鼠中。如表2所示，患有SK-OV-3肿瘤(～100mm3大小)的裸鼠被随机地分成7组。分别在第1、3、6、10、13和18天获得肿瘤测量和体重变化。肿瘤的体积通过以下公式计算：肿瘤体积(mm3)＝(W×W)/2×L(L＝长度，W＝宽度)。第18天给药后，分别在0.5、1、2、4和8小时分离血液样品(～50μl)用以进行PK-分析。第18天给药后0.5小时分离出肿瘤用于以ELISA进行的PD-分析。在对照和受试化合物治疗动物中的p-erbB2减少、肿瘤体积和体重变化在表2中列出。
                                 表2
  治疗   p-erbB2减少％   肿瘤体积(mm3；均值±SE)第1天           第18天   生长抑制％
  载体，10ml/kgPO，BID   00   99±15(24)   398±53(25)   00
  受试化合物，PO，QD 50mg/kg(总的日剂量＝50mg/kg)   14   98±14(23)   390±38(24)   2
  受试化合物，PO，QD 100mg/kg(总的日剂量＝100mg/kg)   75   97±14(23)   306±36(25)   23
  受试化合物，PO，QD 200mg/kg(总的日剂量＝200mg/kg)   90   98±14(23)   254±39(24)   36
  受试化合物，PO，BID 25mg/kg(总的日剂量＝50mg/kg)   20   93±12(24)   281±42(26)   29
  受试化合物，PO，BID 50mg/kg(总的日剂量＝100mg/kg)   24   94±13(24)   218±38(25)   45
  受试化合物，PO，BID 100mg/kg(总的日剂量＝200mg/kg)   62   94±13(23)   115±24(23)   71
圆括号中的数值是平均体重(g)。
表3：受试化合物在长有SK-OV-3肿瘤裸鼠中的药物动力学
  组   Cmax 0.5h(ng/ml)   AUC0-4h(ng-hr/ml)*   Cave0-4h(ng/ml)
  50mg/kg，PO，QD   3640   3410   853
  100mg/kg，PO，QD   12100   16300   4080
  200mg/kg，PO，QD   10200   15100   3780
  25mg/kg，PO，BID   1780   1560   390
  50mg/kg，PO，BID   3880   4180   1050
  100mg/kg，PO，BID   8060   9330   2330
数值代表平均数。
*在AUC0-tlast和AUC0-4h之间没有显著性差异。
通过对抗erbB2过表达的人卵巢癌模型SK-OV-3测定了受试化合物(QD和BID)的口服抗肿瘤效力。而且，受试化合物的给药(QD或BID)是有效的并且引起SK-OV-3异种移植的剂量依赖性抑制作用(图3和图4)。受试化合物是很好地耐受的而且没有体重减轻或者动物死亡。
受试化合物以50mg/kg QD给药18天是无效的。当总的日剂量50mg/kg/天，以BID方案(25mg/kg，BID)给药时，获得了大约29％的肿瘤生长抑制。第18天给药后0.5小时，erbB2受体自身磷酸化的减少，在QD和BID的治疗组中都是可比的(14-20％)，然而，受试化合物在50mg/kg QD组的Cmax，与25mg/kgBID给药的动物相比大约是2倍高(Cmax，3640ng/ml对1780ng/ml)。相似地，在QD组中的AUC0-4h(3410ng.hr/ml对1560ng.hr/ml)和Cave0-4h(853ng/ml对390ng/ml)，与BID组中的相比大约是2倍高。这些结果表明，较高的Cmax和AUC0-4h对于受试化合物的抗肿瘤效果都不是关键性的。每日两次(BID)的受试化合物390ng/ml的平均曲线下面积(Cave0-4hr)相对于每日一次(QD)的平均曲线下面积853ng/ml(Cave0-4hr)具有益处，尽管这两种方法(QD&BID)均给出了可比的erbB2自身磷酸化的减少。
BID相对于QD给药的益处，在较高剂量的受试化合物SK-OV-3模型中也被观测到。与50mg/kg受试化合物BID给药(100mg/kg/天)相比，QD给药100mg/kg/天导致了较高的erbB2-自身磷酸化减少(75％对24％)，并且伴随有较高的Cmax(12,100ng/ml对3880ng/ml)，AUC0-4h(16,300ng.hr/ml对4180ng.hr/ml)和Cave0-4h(4080ng/ml对1050ng/ml)。然而，QD方案与BID方案相比效果较差(23％对45％的肿瘤生长抑制)。这些结果支持以下解释：受试化合物较高的Cmax或AUC0-4h在这个肿瘤模型中并没有任何显著的益处，而阈值水平以上的曲线下面积的频率(Cave0-4，BID对QD)对于抗肿瘤的效力是决定因素。此外，假如以BID给药，曲线下面积的平均持续时间保持了足够长的时间，SK-OV-3肿瘤p-erbB2大约24％的减少足可以达到～50％生长抑制。
在以200mg/kg QD给药时，受试化合物口服吸收是非线性的。受试化合物在200mg/kg QD给药和100mg/kg BID给药的动物中的Cmax和Cave0-4h的值都是可比的。尽管在100mg/kg BID给药的动物中肿瘤erbB2-自身磷酸化的减少较低(62％对90％)，在该组中肿瘤生长的抑制却是QD给药200mg/kg的动物中的2倍高(71％对36％)。这些结果更进一步支持以下解释：在一个相当的Cmax，具有较长/较多频率的每日曲线下面积(longer/morefrequent daily coverage)(BID方案)的较低的自磷酸化减少(62％对90％)具有显著的益处。
本结果是与在长有FREerbB2肿瘤的裸鼠中的结果(实施例1)相一致的。在那个研究中，与15分钟/天相比，具有可比的erbB2自磷酸化减少的维持～500ng/ml血液浓度的受试化合物的4小时/天具有优势。
因此，在本实施例中，SK-OV-3肿瘤模型的结果表明，总的每日曲线下面积，即每日给药频率，对受试化合物的抗肿瘤效果是关键的。也就是说，BID给药方案相对于QD给药具有益处。对于较短期间，较高的erbB2-自身磷酸化的减少具有有限的价值。。
实施例3
暴露持续时间对受试化合物抗肿瘤效力的影响
进行临床前研究以确定受试化合物曲线下面积的持续时间对抗肿瘤效果是不是关键的，并且在人乳腺癌BT-474肿瘤模型中建立最低有效浓度(Cmax和Cave0-4h)。
作为背景，受试化合物(PO，QD)在实施例1中显示对抗FRE erbB2肿瘤是有效的。类似的，受试化合物的IV给药对抗FRE erbB2肿瘤是有效的。结果表明，在FRE erbB2肿瘤模型中，维持～500ng/ml的血浆浓度的受试化合物的4小时/天相比于具有可比的p-erbB2减少(48-53％)的较短曲线下面积的持续时间(～15分钟/天)是有优势的。表1中显示了药动学、药效学和效力的数据。
基于在FRE erbB2模型中较早的研究中测定的暴露，本研究在实施例2中扩展到人卵巢癌异种移植模型SK-OV-3，其过表达erbB2。受试化合物是有效的，并且SK-OV-3肿瘤模型的结果表明，总日剂量曲线下面积，即，每日给药频率，对于受试化合物的抗肿瘤效果是关键的。BID的给药方案比QD的给药方案更有益。对于较短期间，erbB2-自身磷酸化较高的减少具有有限的价值。
本实施例将每日给药频率对受试化合物的抗肿瘤效果重要性的评估扩展到人的乳腺癌模型BT-474，其过表达erbB2受体。
收获指数增长的BT-474细胞(含有10mM HEPES，10％FBS，和pen/strep[Gibco]的RPMI 1640)，并且接种SC(500万细胞/动物)到雌性裸鼠中。将BT-474肿瘤的套管针部分植入到动物的右肋。长有BT-474肿瘤的裸鼠(50-320mm3大，N＝40)被随机的分成7组，每组5到6只。如表4的描述，动物用载体(PO，BID)或受试化合物(PO、QD或BID)治疗。肿瘤测量结果和体重变化分别在第1、6、11、15和22天获得。肿瘤的体积通过以下公式计算：肿瘤体积(mm3)＝(W×W)/2×L(L＝长度，W＝宽度)。第22天给药后，分别在0.5、1、2、4和8小时分离血液样品(～50μl)用以进行PK-分析。22天给药后0.5小时分离出肿瘤，通过ELISA用于PD-分析。
统计分析：对百分数生长数据进行ANOVA分析，并且在类似的剂量间进行计划的对比。由于数值的分布，为了分析对数据进行了对数转换。使用Dunnett-Tamahane程序进行多重比较分析。在对照和受试化合物治疗动物中，p-erbB2减少，肿瘤体积和体重变化在表4中列出。
                                 表4
  治疗   p-erbB2减少％   肿瘤体积(mm3；均值±SE)第1天             第22天   生长抑制％
  载体，10ml/kg PO，BID   00   113±16(25)   701±144(30)   00
  受试化合物，PO，QD，15mg/kg(总的日剂量＝15mg/kg)   不可检测的减少   78±l 8(25)   376±79(29)   22
  受试化合物，PO，QD，30mg/kg(总的日剂量＝30mg/kg)   57   139±31(23)   635±189(27)   33
  受试化合物，PO，QD，50mg/kg(总日剂量＝50mg/kg)   75   153±40(25)   608±136(29)   35
  受试化合物，PO，BID，15mg/kg(总的日剂量＝30mg/kg)   不可检测的减少   114±47(24)   520±254(29)   54
  受试化合物，PO，BID，30mg/kg(总日剂量＝60mg/kg)   26   161±44(26)   530±240(30)   68
  受试化合物，PO，BID，50mg/kg(总的日剂量＝100mg/kg)   74   155±42(24)   413±98(28)   68
圆括号中的数值是平均体重(g)。
受试化合物在长有BT-474肿瘤鼠中的药动学如表5所示。表5
  组   Cmax0.5h(ng/ml)   AUC0-4h(ng·hr/ml)   Cave0-4h(ng/ml)
  15mg/kg，PO，QD   250   Nd   nd
  30mg/kg，PO，QD   1800   1280*   320*
  50mg/kg，PO，QD   5890   4220*   1060*
  15mg/kg，PO，BID   616   480   120
  30mg/kg，PO，BID   1570   1440*   360*
  50mg/kg，PO，BID   6170   5280   1320
nd：由于AUC的外推部分≥30％总AUC而没有测定
数值代表平均值。
*数值是基于从2小时到8小时的暴露在4小时(at 4hr from 2hr and 8hrexposures)的外推浓度而估计的。
因此，通过对抗erbB2过表达的人卵巢癌模型BT-474测定了受试化合物(QD和BID)的口服抗肿瘤效力。给药受试化合物(QD或BID)是有效的，并且引起BT-474异种移植的生长抑制(图5a和图5b)。受试化合物是很好地耐受的，而且没有体重减轻或动物死亡。由于初始肿瘤体积的变化范围宽，计算个体肿瘤生长的百分数，并且用每组的平均值确定相对抗肿瘤效应。
以15mg/kg QD(15mg/kg/天)和BID(30/mg/kg/天)给药22天的受试化合物治疗都是有效的，并且分别引起22％和54％(p＝0.007)的肿瘤生长抑制。在第22天给药后0.5小时，QD和BID治疗组中erbB2受体自身磷酸化的减少都低于最低检测限，并且由于AUC的外推部分≥总AUC的30％，测定QD给药动物的Cave0-4h是不可能的。受试化合物在15mg/kg BID给药动物的有效Cmax、AUC0-4h和Cave0-4h(54％生长抑制)分别是616ng/ml、480ng.hr/ml和120ng/ml。
在30mg/kg QD(30mg/kg/天)和BID(60mg/kg/天)的治疗后，测定了受试化合物的PK、PD和抗肿瘤效果。受试化合物QD和BID给药第22天测定的PK值是可比的，即Cmax(1800ng/ml对1570ng/ml)、AUC0-4h(1280ng·hr/ml对1440ng·hr/ml)和Cave0-4h(320ng/ml对360ng/ml，表5)。在QD给药动物中BT-474肿瘤的erbB2自身磷酸化的减少高于BID给药的动物(57％对26％，p＝0.06)。受试化合物30mg/kg BID的方案比QD给药更有效(68％对33％的生长抑制，p＝0.053)。
与受试化合物30mg/kg QD或BID给药相比(30mg/kg/天或60mg/kg/天)，50mg/kg/天QD或BID给药(50mg/kg/天或100mg/kg/天)导致肿瘤erbB2-磷酸化较大的减少(～75％减少)。受试化合物在50mg/kg QD或BID治疗组在第22天的PK参数也是可比的，即Cmax(5890ng/ml对6170ng/ml)、AUC0-4h(4220ng·hr/ml对5280ng·hr/ml)和Cave0-4h(1060ng/ml对1320ng/ml)。QD方案显示出比BID方案较差的效果(35％对68％的肿瘤生长抑制，p＝0.066)。
在QD和BID之间进行相同剂量比较的联合试验(pooled test)。试验显示，所有的BID给药都比QD给药有效(p＝0.0346)。这一结果表明受试化合物给药的重复性对于治疗的所有结果有正的影响。
对受试化合物在50mg/kg，QD(50mg/kg/天)和30mg/kg，BID(60mg/kg/天)(总日剂量最相近的两个组)两组中的PK/PD和抗肿瘤效果的比较也进行了评估，以此给药频率的数值。在50mg/kg，QD(50mg/kg/天)给药的组中的p-erbB2减少，要比在30mg/kg，BID(60mg/kg/天)给药的组中高的多(75％对26％p-erbB2减少，表4)。类似的，50mg/kg，QD给药组与30mg/kg，BID给药组相比，观测到了受试化合物较高的Cmax(5890ng/ml对1570ng/ml)、AUC0-4h(4220ng·hr/ml对1440ng·hr/ml)和Cave0-4h(1060ng/ml对360ng/ml)(表5)。尽管p-erbB2减少和受试化合物的PK-值(即Cmax、AUC0-4h和Cave0-4h)较低，30mg/kg的BID给药(60mg/kg/天)比50mg/kg的QD给药(50mg/kg/天)是更有效的。总的来说，在30mg/kg的BID和50mg/kg的QD组分别观测到了大约68％和35％的肿瘤生长抑制(p＝0.0636)。尽管受试化合物在这两组中的日总剂量稍有不同，但可以得出结论，即每日给药多次(frenquency of daily dosing)即BID给药相对于QD给药有益处。
这些结果是与前述实施实例2中用SK-OV-3肿瘤模型研究的结果相似的，每日多次给药即以BID给药的每天两次的曲线下面积Cave0-4与以QD给药每天一次的曲线下面积Cave0-4相比显示有益。此外，假如用BID给药曲线下面积的平均持续时间(～360ng/ml)保持较长的时间，则以BID给药每天两次的BT-474肿瘤-自身磷酸化的约26％的减少，是足可以达到生长抑制～50％的。本结果也是与对长有FRE erbB2肿瘤的裸鼠IV给药受试化合物的结果相一致的。研究表明保持受试化合物～500ng/ml的血药浓度4小时/天，显示比推注给药有益。
因此，BT-474肿瘤模型的结果表明，给药的重复性和每日给药的频次对受试化合物的抗肿瘤效果来说都是关键的。给药的重复性(multiplicity ofdosing)涉及每天至少二次到每天六次或者优选七次的给药剂量(Xmg/kg)，与每天一次给药相同剂量(Xmg/kg)相比较。每日给药的频率(frequency of dailydosing)涉及分次每日剂量，例如每天两次X mg/kg的一半剂量与每天一次的X mg/kg相比。
对于较短持续期间，erbB2-自身磷酸化较高的减少具有有限的价值。
实施例4
暴露持续时间对受试化合物抗肿瘤效果的影响
进行临床前研究以测定受试化合物曲线下面积的持续时间对抗肿瘤效果是不是关键的，并且在人乳腺癌肿瘤模型MDA-MB-453中建立最低有效浓度(Cmax和Cave0-4h)。
作为背景，受试化合物(PO，QD)在实施例1中显示对抗FRE erbB2肿瘤是有效的。类似的，受试化合物的IV给药对抗FRE erbB2肿瘤是有效的。结果表明，在FRE erbB2肿瘤模型中，受试化合物维持～500ng/ml的血浆浓度4小时/天相比于具有可比的p-erbB2减少(48-53％)的曲线下面积较短的持续时间(～15分钟/天)是有优势的。表1中显示了药动学、药效学和效果的数据。
本研究扩展到人卵巢癌异种移植模型SK-OV-3，其过表达erbB2。受试化合物是有效的，并且SK-OV-3肿瘤模型的结果表明，总日剂量曲线下面积，即，每日给药频率，对于受试化合物的抗肿瘤效果是关键的(BID方案相对于QD给药有益处)。通过对抗erbB2过表达的人类卵巢癌模型BT-474测定了受试化合物QD对比BID口服给药方案的抗肿瘤效果。研究也表明，给药的重复性和频率对受试化合物的抗肿瘤效果是关键的。总之，SK-OV-3和BT-474模型的结果表明，对于较短期间，erbB2-自身磷酸化较高的减少具有有限的价值。
通过对抗另一种erbB2过表达的人卵巢癌模型MDA-MB-453测定了受试化合物的口服抗肿瘤效果。该研究的第二个目标是测定受试化合物给药的重复性或频率是否有益于对抗该模型。
研究设计：收获指数增长的MDA-MB-453细胞(含有10％FBS和pen/strep[Gibco]的DMEM/F12)，并且接种SC(500万细胞/动物)到雌性裸鼠中。长有MDA-MB-453肿瘤的裸鼠(～100mm3大小，N＝64)被随机分成8组，每组包括8只动物。动物分别用载体(PO、QD或BID)或受试化合物(PO、QD或BID)治疗，如表6所示。肿瘤测量结果和体重变化分别在1、3、7、10、14、17、21、24和29天获得。肿瘤的体积通过以下公式计算：肿瘤体积(mm3)＝(W×W)/2×L(L＝长度，W＝宽度)。第29天给药后，分别在0.5、1，2、4和8小时分离血液样品(～50μl)用以进行PK-分析。第29天给药后0.5小时分离出肿瘤，通过ELISA用于PD-分析。
统计分析：对生长百分数的数据进行ANOVA分析，并且在类似剂量间进行计划的对比(planned comparisons)。由于数值的分布，对数据进行了对数转换用于分析。使用Dunnett-Tamahane程序进行多重比较分析。
在对照和受试化合物治疗动物中，p-erbB2减少、肿瘤体积和体重变化在表6中列出。
                                     表6
  治疗  p-erbB2减少％   肿瘤体积(mm3；均值±SE)第1天            第29天   生长抑制％
  载体，10ml/kg PO，QD   00   107±5(22)   284±19(26)   00
  受试化合物，PO，QD50mg/kg(日总剂量＝50mg/kg)   78   107±4(23)   213±19(25)   38
  受试化合物，PO，QD100mg/kg(日总剂量＝100mg/kg)   88   107±4(23)   175±14(25)   63
  受试化合物，PO，QD200mg/kg(日总剂量＝200mg/kg)   92   107±4(22)   108±9(24)   100
  载体，10ml/kg，PO，BID   00   107±4(23)   284±20(25)   00
  受试化合物，PO，BID25mg/kg(日总剂量＝50mg/kg)   69   107±4(22)   252±24(23)   19
  受试化合物，PO，BID50mg/kg(日总剂量＝100mg/kg)   75   107±4(23)   164±13(24)   66
  受试化合物，PO，BID100mg/kg(日总剂量＝200mg/kg)   79   107±4(23)   137±6(25)   83
圆括号中的数值是平均体重(g)。
受试化合物在长有MDA-MB-453肿瘤小鼠中的药动学如表7所示。
                                表7
  组   Cmax 0.5h(ng/ml)   AUC0-4h(ng·hr/ml)   Cave0-4h(ng/ml)
  50mg/kg，PO，QD   2760   2360   591
  100mg/kg，PO，QD   9770   12500   3120
  200mg/kg，PO，QD   16700   26100   6510
  25mg/kg，PO，BID   952   857   215
  50mg/kg，PO，BID   2390   2040   509
  100mg/kg，PO，BID   6870   6840   1710
数值代表平均值。
因此，通过对抗erbB2过表达的人卵巢癌模型MDA-MB-453测定了受试化合物(QD和BID)的口服抗肿瘤效果。给药受试化合物(QD或BID)是有效的，并且引起MDA-MB-453异种移植的生长抑制(图6a和图6b)。受试化合物是很好地耐受的，而且没有体重减轻或动物死亡。
以50、100和200mg/kg QD(50，100和200mg/kg/天)给药29天的受试化合物治疗是有效的，并且分别引起38％、63％和100％的肿瘤生长抑制。在第29天给药后0.5小时，50、100和200mg/kg治疗组中erbB2受体自身磷酸化的减少分别是78％、88％和92％。将25、50和100mg/kg的受试化合物BID给药29天对于对抗MBA-MB-453肿瘤是有效的，并且分别引起19％、66％和83％的生长抑制。在这些组中p-erbB2的减少分别是69％，75％和79％。
使用ANOVA对受试化合物不同给药的所有效果进行统计分析。使用Dunnett-Tamahane’s程序对载体调节进行多重比较。结果显示，受试化合物在25mg/kg的BID和50mg/kg的(p＝0.295)、50mg/kg的BID和100mg/kg的(p＝0.703)以及100mg/kg的BID和200mg/kg的(p＝0.117)各组给药方案之间无显著性差异。类似的，在相似剂量的组之间，即50mg/kg的BID对比50mg/kg的QD(p＝0.13)和100mg/kg的BID对比100mg/kg的QD(p＝0.17)，没有显著性差异。仅仅使用剂量/给药-方案和在不同组中观测到抗肿瘤效果的比较统计上的评估，不足以推断出任何确定的结论来解释这一问题：受试化合物BID方案是否有超过QD给药的益处。
QD(50-200mg/kg)或BID(25-100mg/kg)给药后，p-erbB2的减少是69-92％，很难将其用作任何进一步统计学的数据分析的参数。因此，数据分析被扩展至使用药动学参数，即受试化合物的Cmax和Cave0-4h。
50mg/kg(50mg/kg/天)和100mg/kg(100mg/kg/天)QD给药后获得的Cave0-4h(591ng/ml和3120ng/ml)，分别引起38％和63％的肿瘤生长抑制。用每天两次给药50mg/kg的BID给药方案获得的Cave0-4h(509ng/ml)，导致66％的效果。通过BID给药的以509ng/ml保持8小时/天的Cave0-4h，与以591ng/ml(50mg/kg QD给药)或3120ng/ml(100mg/kg QD给药)保持4小时/天的Cave0-4h没有显著性差异(分别地，p＝0.13和p＝0.58)。这也可以被解释为，保持509ng/ml的平均血浆浓度8小时/天与保持591～3120ng/ml平均血浆浓度4小时/天相比有相等或者更多的益处。受试化合物在50mg/kgQD和50mg/kg BID组的Cmax是可比的(2760ng/ml对2390ng/ml)，而在100mg/kg的QD组的Cmax约是4倍高(9770ng/ml)。这些结果表明，当p-erbB2的减少是可比的时候，单独较高的Cmax或Cave0-4h具有有限的价值。
比较了100mg/kg BID和200mg/kg QD组中观察到的受试化合物的Cmax和Cave0-4h对对抗肿瘤效果。受试化合物在200mg/kg QD组中的Cmax是100mg/kg BID组中的2.4倍高(16700g/ml对6870ng/ml)。相似地，Cave0-4h在200mg/kg QD组中与在100mg/kg BID组中相比是3.8倍高(6510ng/ml对1710ng/ml)。尽管有较高的Cmax和Cave0-4h，受试化合物在200mg/kg QD给药时观测到的总的效果与在100mg/kg BID给药时观测到的抗肿瘤效果是可比的(100％对83％)。这一数据进一步表明，通过100mg/kgBID给药受试化合物保持8小时/天的1710ng/ml(Cmax，6870ng/ml)平均血浆浓度，与200mg/kg QD给药后保持6510ng/ml(Cmax，16,700ng/ml)的平均血浆浓度是同样有益的。
因此，本研究表明，在MDA-MB-453肿瘤模型中，维持受试化合物的8小时/天的～509ng/ml的血浆浓度(50mg/kg，BID给药)，与保持4小时/天的591～3120ng/ml(50～100mg/kg QD给药)之间的平均血浆浓度，在抑制肿瘤生长方面是同样有效的。因此，在BID方案中给药的低剂量受试化合物具有的益处与在QD方案中给药的较高剂量相等。
                  *         *          *
本发明不限定于文中所述特定实施方式的范围。实际上，除了那些文中所述的以外本发明的多种修正，由前面的说明和附图，对那些本领域技术人员来说是明显的。这些修正意味落在附加的权利要求的范围中。
文中所引用的所有的专利、应用、公开、试验方法、文献和其它材料，都作为参考完整地在此引入。

Claims (15)

1.一种用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗erbB2受体过表达的方法，所述方法包括：
(a)给药于所述哺乳动物治疗有效量的erbB2受体第一抑制剂；和
(b)随后，在包括小于24小时的间隔后，给药于该哺乳动物1至6个治疗有效量的erbB2受体第二抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中在所述方法的(b)步骤中给药一个治疗有效量的所述erbB2受体第二抑制剂。
3.任一项前述权利要求的方法，其中所述方法(b)步骤的间隔少于12小时。
4.任一项前述权利要求的方法，其中所述方法(b)步骤的间隔少于1小时。
5.任一项前述权利要求的方法，其中(a)中的第一抑制剂与(b)的第二抑制剂是相同的。
6.任一项前述权利要求的方法，其中(a)中的第一抑制剂与(b)中的第二抑制剂是不同的。
7.任一项前述权利要求的方法，其中(a)中的第一抑制剂与(b)中的第二抑制剂是协同的。
8.任一项前述权利要求的方法，其中(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者，都是erbB2受体的拮抗剂。
9.任一项前述权利要求的方法，其中(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，独立地选自小分子和单克隆抗体。
10.任一项前述权利要求的方法，其中(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者，或者其混合物，包括式1化合物：
或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，其中
m是从0到3的整数；
p是从0到4的整数；
每个R1和R2是独立地选自H和C1-C6烷基。
R3是-(CR1R2)t(4～10员的杂环)，其中t是从0到5的整数，所述的杂环基团任选地稠合到苯环或者C5-C8环烷基基团上，前述R3基团的-(CR1R2)t部分任选地包括碳-碳双键或三键，其中t是2和5之间的整数，并且包括关于上述的任何任选的稠合环的前述R3基团，任选地被1至5个R8基团所取代；
R4是-(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)tR9，-(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)t-R9，-(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)kR13，-(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)kR13，或者-(CR16R17)tR9，其中与R9的连接点是通过R9基团的碳原子，每个k是从1到3的整数，每个t是从0到5的整数，并且每个m是从0到3的整数；
每个R5是独立地选自卤素，羟基，-NR1R2，C1-C6烷基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，三氟甲氧基，-NR6C(O)R1，-C(O)NR6R7，-SO2NR6R7，-NR6C(O)NR7R1，以及-NR6C(O)OR7；
每个R6，R6a和R7是独立地选自H，C1-C6烷基，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)，和-(CR1R2)t(4～10员杂环)，其中t是从0到5的整数，该杂环基团的1或2个环碳原子任选地被氧代(＝O)基团所取代，前述R6和R7基团的烷基，芳基和杂环基团任选地被1～3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素，氰基，硝基，-NR1R2，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，羟基以及C1-C6烷氧基；
或者R6和R7，或者R6a和R7，当与同一氮原子相连时，能够连在一起形成4～10员杂环，该杂环可以包括除了上述的R6、R6a和R7连接的氮以外的1～3个选自N、N(R1)、O、和S的另外的杂基团，条件是两个O原子，两个S原子或O和S原子相互之间不直接连接；
每个R8是独立地选自氧代(＝O)，卤素，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠氮基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C10烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-C(O)R6，-C(O)OR6，-OC(O)R6，-NR6C(O)R7，-NR6SO2NR7R1，-NR6C(O)NR1R7，-NR6C(O)OR7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-NR6OR7，-SO2NR6R7，-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是从0到2的整数，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)，-(CR1R2)t(4～10员杂环)，-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)，-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4～10员杂环)，-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)，-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4～10杂环)，-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)，和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4～10员杂环)，其中j是0、1或2，q和t各自独立地是从0到5的整数，前述R8基团的杂环基团的1或2个环碳原子任选地被氧代(＝O)基团取代，并且前述R8基团的烷基，链烯基，炔基，芳基和杂环基团任选地被1～3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，叠氮基，-OR6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-OC(O)R6，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-NR6OR7，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)，和-(CR1R2)t(4～10员杂环)，其中t是从0到5的整数；
R9是非芳香的单环、稠环或者桥连双环，或者螺环，其中所述的环包含3～12个碳原子，其中0到3个碳原子任选地被独立地选自N、O、其中j是从0到2的整数的S(O)j，以及-NR1-的杂基团所代替，条件是在所述的环内，两个O原子、两个S(O)j基团、O原子和S(O)j基团、N原子和S原子或者N原子和O原子是相互不直接连接的，并且其中所述环的碳原子任选地被1或2个R8基团所取代；
每个R11独立地选自如R8定义中的取代基，除了R11不是氧代(＝O)以外；
R12是R6，-OR6，-OC(O)R6，-OC(O)NR6R7，-OCO2R6，-S(O)jR6，-S(O)jNR6R7，-NR6R7，-NR6C(O)R7，-NR6SO2R7，-NR6C(O)NR6aR7，-NR6SO2NR6aR7，-NR6CO2R7，CN，-C(O)R6，或者卤素，其中j是从0到2的整数；
R13是-NR1R14或-OR14；
R14是H，R15，-C(O)R15，-SO2R15，-C(O)NR15R7，-SO2NR15R7或-CO2R15；
R15是R18，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)，-(CR1R2)t(4～10员杂环)，其中t是从0到5的整数，杂环基团的1或2个环碳原子任选地被氧代(＝O)基团取代，并且前述R15基团的芳基和杂环基团任选地被1到3个R8取代基取代；
每个R16和R17独立地选自H，C1-C6烷基，和-CH2OH，或者R16和R17一起作为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
R18是C1-C6烷基，其中不与N或O原子或其中j是从0到2的整数的S(O)j相连的每个碳原子任选地被R12取代；
并且其中包含不与卤素，SO或SO2基团或N，O，S原子相连的CH3(甲基)，CH2(亚甲基)，或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选地被选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-NR1R2的基团所取代。
11.任何一项前述权利要求的方法，其中(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者，或者其组合，包含选自以下的化合物：gefitinib(IRESSA，ZD1839)，曲妥单抗，西妥昔单抗，erlotinib，IDM-1，ABX-EGF，canertinibhydrochloride，EGF-P64k疫苗，EKB-569，EMD-72000，GW-572016，MDX-210，ME-103，YMB-1001，2C4抗体，APC-8024，CP-724714，E75，Her-2/neu疫苗，Herzyme，TAK-165，ADL-681，B-17，D-69491，Dab-720，EGFrvIII，EHT-102，FD-137，HER-1疫苗，HuMax-DGFr，ME-104，MR1-1，SC-100，曲妥单抗-DM1，YMB-1005，AEE-788(Novartis)，mTOR抑制剂，雷帕霉素(雷帕鸣，西罗莫司)，CCI-779，AP23573和RAD001。
12.任何一项前述权利要求的方法，进一步包括达到(a)中的第一抑制剂，(b)中的第二抑制剂，或者两者的10ng/ml～4000ng/ml的血浆水平。
13.任何一项前述权利要求的方法，其中(a)中的第一抑制剂和(b)中的第二抑制剂各自独立地选自以下化合物：
(±)-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
(+)-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
(-)-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
(±)-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
(+)-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
(-)-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
(3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
2-氟-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；
(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺；
2-甲氧基-N-(1-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基乙炔基}-环丙基)-乙酰胺；
E-N-(3-{4-(3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；
N-(3-{4-(3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
E-N-(3-{4-(3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；
E-2-乙氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；
1-乙基-3-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲；
哌嗪-1-羧酸(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
(±)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
(+)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
(-)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
2-二甲基氨基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；
E-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-甲磺酰胺；
异噁唑-5-羧酸(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；
1-(1，1-二甲基-3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲；
和前述化合物的药学上可接受的盐、前药和溶剂合物。
14.任何一项前述权利要求的方法，其中所述抑制剂选自：E-2-甲氧基-N-(3-{4-(3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；和其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物。
15.一种治疗患有异常细胞生长的受治疗者的方法，包括在24小时的周期内，口服、含服、舌下、鼻内、眼内、胃内、十二指肠内、局部、直肠、或者阴道给药于需要治疗异常细胞生长的所述受治疗者erbB2受体抑制剂的首剂量，第二抑制剂治疗协同有效的剂量，以及任选所述第二抑制剂的第三或第四剂量。
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