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CN1812780A - 使用埃坡霉素的癌症治疗 - Google Patents

使用埃坡霉素的癌症治疗 Download PDF

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CN1812780A
CN1812780A CNA2004800181891A CN200480018189A CN1812780A CN 1812780 A CN1812780 A CN 1812780A CN A2004800181891 A CNA2004800181891 A CN A2004800181891A CN 200480018189 A CN200480018189 A CN 200480018189A CN 1812780 A CN1812780 A CN 1812780A
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CN
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treatment
epothilones
proliferative disease
tumor
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CNA2004800181891A
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D·帕金森
I·斯克莱纳尔
S·扎克诺恩
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Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

本发明涉及埃坡霉素用于治疗增殖性疾病的用途，包括通过连续静脉内(i.v.)施用每天施用治疗有效量的埃坡霉素。

Description

使用埃坡霉素的癌症治疗
发明概述
本发明涉及增殖性疾病的治疗，尤其是根据特定治疗方案使用埃坡霉素(epothilone)、尤其是埃坡霉素B的增殖性疾病的治疗；优选胃肠道肿瘤的治疗，更优选以下肿瘤的治疗：(1)结肠和/或直肠肿瘤(结肠直肠肿瘤)，尤其是当其对5-FU和至少一种使用其它化疗药、尤其是伊立替康或奥沙利铂的标准治疗不显疗效时；(2)生殖泌尿道肿瘤，优选前列腺肿瘤，包括原发性和转移性肿瘤，尤其是当其对激素治疗(“激素不显疗效的前列腺癌”)和/或使用其它标准化疗药的治疗不显疗效时；更优选卵巢肿瘤，包括原发性和转移性肿瘤，尤其是当其对铂剂(“铂剂不显疗效的卵巢癌”)和/或紫杉烷治疗和/或使用其它标准化疗药的治疗不显疗效时；(3)表皮样肿瘤，更优选表皮样头颈肿瘤，最优选口腔肿瘤；(4)肺肿瘤，更优选非小细胞肺肿瘤，尤其是这些肿瘤中对使用一种或多种其它化疗药的治疗不显疗效(尤其是由于多药耐药性造成的)、尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、特别是TAXOL的治疗不显疗效的任何一种肿瘤；或(5)乳腺肿瘤，更优选具有多药耐药性的乳腺肿瘤，尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、特别是TAXOL的治疗不显疗效的乳腺肿瘤；还尤其涉及多药耐药性肺肿瘤(优选非小细胞肺肿瘤)、多药耐药性乳腺肿瘤或多药耐药性表皮样肿瘤的治疗，或者在本发明的更广的含义上，涉及用于治疗上述肿瘤或(在本发明更广的含义上)任何其它肿瘤的治疗方案，尤其是当其对一种或多种化疗药不显疗效、尤其是具有多药耐药性和/或对TAXOL不显疗效时，如黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头颈癌或膀胱癌，或者在更广的含义上，肾癌、脑癌和胃癌；所述治疗的实现方法是施用为细胞毒性物质的埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B；术语“治疗”还包括(i)治疗所述疾病的方法，其包括在至少一种治疗中向温血动物、尤其是需要这类治疗的温血动物以治疗有效量施用所述的细胞毒性物质(优选埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B，在每种情况下优选与可药用的载体联用)；(ii)所述的细胞毒性物质用于治疗增殖性疾病的用途；(iii)所述的细胞毒性物质在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂用于治疗所述的增殖性疾病(包括将所述的细胞毒性物质与可药用载体相混合)；(iv)药物制剂，其包含适于治疗所述增殖性疾病剂量的所述细胞毒性物质。在一个优选实施方案中，本发明涉及其它治疗、尤其是使用其它化疗药、尤其是5-氟尿嘧啶的标准治疗或使用紫杉烷类抗癌药成员如TAXOL的治疗失败时(人类)患者或患者群体的治疗。本发明还涉及用于治疗增殖性疾病、尤其是当所述疾病对使用标准治疗药的治疗不显疗效时用于治疗增殖性疾病的埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B。
发明背景
癌症仍代表一种主要的未被满足的医疗需要。该疾病的初始治疗常常是手术、放疗或其组合，但是复发(转移)疾病很常见。对大部分癌症而言，化疗药治疗一般不是治愈性的，仅能延缓疾病的进展。通常，在被称为发生多药耐药性的情况中，肿瘤和其转移灶会变得对化疗不显疗效。在许多情况下，肿瘤天生就对某些种类的化疗药具有耐药性[参见DeVita V.T.，Principles of Cancer Management：Chemotherapy.来自：Cancer.Principles and Practice of Oncology.DeVita V.T.等(编辑)，第5版，Lippincott-Raven，费城，纽约(1997)，333-347页；或Cleton，F.J.，Chemotherapy：general aspects.来自：Oxford Textbook of Oncology；Peckham，M.等，Oxford University Press，Oxford，纽约，东京(1995)，第1卷，445-453页]。这种情况有例如肺肿瘤，尤其是非小细胞肺癌；或表皮样肿瘤，如表皮样头颈肿瘤，尤其是口腔肿瘤；或乳腺肿瘤。其它造成肿瘤不可治疗(对治疗不显疗效)的机制可能有例如存在微管蛋白变异或由谷胱甘肽介导的机制。
肠道的癌症、尤其是结肠直肠癌是癌症治疗中医疗需要未被满足的一个特殊例子。该疾病的初始治疗常常是手术、放疗或其组合，但是复发(转移)疾病很常见。复发性结肠直肠癌的一线化疗药治疗包括5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和(可能的话)奥沙利铂。但是这种治疗充其量仅能延缓疾病的进展，因为肿瘤通常会变得对治疗不显疗效。该不显疗效阶段的疾病的化疗涉及其它经典细胞毒性物质，但均被认为存在不足[参见Cohen等，Cancer of the colon.来自：Cancer.Principles and Practice of Oncology；DeVita等(编辑)，第5版，Lippincott Raven.费城，纽约1997，1144-1197页；或Rowinsky，Ann.Rev.Med. 48，353-74(1997)]。对生殖泌尿道肿瘤、尤其是卵巢和前列腺癌而言，也是一种未被满足的医疗需要，初始治疗与前述的结肠直肠癌相同，但存在相似的问题。复发性前列腺癌的一线化疗药治疗包括抗雄激素药，复发常是雄激素依赖性的。但这种治疗仅能延缓疾病的进展，因为肿瘤几乎总是会在6个月至2年内变得对抗雄激素药不显疗效(激素不显疗效的前列腺癌)。这类抗雄激素药不显疗效阶段的前列腺癌的化疗涉及米托蒽醌或其它经典抗癌细胞毒性物质，但均被认为存在不足[参见Oesterling等，Cancer of the prostate.来自：Cancer.Principlesand Practice of Oncology.DeVita，V.T.等(编辑)，第5版，Lippincott-Raven，费城，纽约1997，1322-86页；Sternberg，Cancers of the genitourinary tract.来自：Cavalli等(编辑)，Textbook of Medical Oncology；或Roth，B.J.，Semin.Oncol. 23(6增刊14)，49-55(1996)]。卵巢癌的一线治疗包括手术和使用包括紫杉烷和铂剂的组合的化疗。但是大多数III期和IV期患者将出现复发，其后的治疗对延长生命无效[DeVita V.T.等(编辑)，第5版，Lippincott-Raven，费城，纽约1997，1322-86页；Sternberg，Cancers of thegenitourinary tract.来自：Cavalli等(编辑)，Textbook of Medical Oncology；或Roth，B.J.，Semin.Oncol. 23(6增刊14)，49-55(1996)]。
在治疗肿瘤的细胞毒性物质中，微管稳定剂TAXOL(紫杉醇)已经成为一种非常重要的化合物，在经济上取得了成功[参见Rowinsky E.K.，紫杉烷类抗微管化疗药的开发和临床效用；Ann.Rev.Med. 48，353-374(1997)]。Taxotere(紫杉萜)是另一种微管稳定剂，其也是一种重要的化合物。但是TAXOL和Taxotere均具有很多缺点。尤其是它们极低的水溶性造成了严重问题。TAXOL必须在含有Cremopher EL(聚氧乙烯蓖麻油；BASF，Ludwigshafen，德国)的制剂中进行施用，而Cremopher EL具有严重的副作用，尤其可导致过敏反应，在一个报道的病例中甚至导致患者死亡。更严重地，已知当TAXOL和Taxotere作为一线治疗被施用时一些肿瘤种类就对它们不显疗效，或者在多个疗程后对TAXOL和Taxotere出现耐药性。
尽管紫杉烷类抗微管抗癌药被推崇为“最近几十年中对抗癌化疗物质装备可能最重要的补充”[参见Rowinsky E.K.，Ann.Rev.Med. 48，353-374(1997)]，并且尽管TAXOL商业上取得了成功，但是TAXOL的有效性仍然存在局限。TAXOL治疗与很多严重副作用有关，一些主要种类的实体瘤、即结肠和前列腺肿瘤对该化合物反应很差(参见Rowinsky E.K.，局部引用)。特别地，作为单一药物，TAXOL已经被认为对结肠直肠癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌和脑癌临床活性差[参见Rowinsky E.K.，局部引用；Bitton，R.J.等，Drug Saf. 12，196-208(1995)；或Arbuck，S.G.等，J.Natl.Cancer Inst.Monogr. 15，11-24(1993)]。例如，TAXOL的有效性可被后天获得的耐药性机制严重限制，所述耐药性机制通过多种机制出现，例如作为药物流出泵发挥作用的磷酸糖蛋白的过表达。
因此，急需寻找化合物和使用这些化合物的合适治疗方案以扩增癌症治疗的物质装备，尤其是在紫杉烷和其它抗癌化合物治疗不能实现长期存活的情况中。
埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和B代表一类新的微管稳定细胞毒性物质(参见Gerth，K.等，J.Antibio. 49，560-3(1996)；或Hoefle等，DE 41 38042)，例如其具有以下结构式：
Figure A20048001818900111
其中R为氢(埃坡霉素A)或甲基(埃坡霉素B)。
这些化合物存在以下优点：
(i)它们比TAXOL具有更好的水溶性，因此更适合用于配制药物；
(ii)据报道，在细胞培养实验中，它们也具有抗细胞增殖活性，所述细胞由于使其产生多药耐药性的P-糖蛋白流出泵的活性而对其它化疗药如TAXOL的治疗表现出耐药性[参见Bollag，D.M.等，“埃坡霉素，一类具有Taxol样作用机制的新的微管稳定剂”，Cancer Research  55，2325-33(1995)；和Bollag D.M.，Exp.Opin.Invest.Drugs  6，867-73(1997)]；和
(iii)尽管埃坡霉素似乎与TAXOL在微管上具有相同的或立体化学上相近的结合位点，但是埃坡霉素对β-微管蛋白改变的TAXOL-耐药性卵巢癌细胞系具有活性[参见Kowalski，R.J.等，J.Biol.Chem. 272(4)，2534-2541(1997)]。
另一方面，它们的毒性很强，因此认为它们在癌症体内治疗中的应用是基本上不可能的[参见例如PNAS  95，9642-7(1998)]。因此，本发明以一种出人意料的方式证明可以发现确定的给药方案，所述给药方案一方面使得可以用埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B治疗肿瘤；另一方面使得可以治疗由于多药耐药性而对其它类治疗如紫杉烷例如TAXOL治疗无反应的或由于多药耐药性和/或任何其它机制而不显疗效的某些患者群体。
本发明提供了用于使用埃坡霉素、优选埃坡霉素A或尤其是埃坡霉素B的有效治疗的体内方案，所述方案使得可以治疗肿瘤疾病，例如黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头颈癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、脑癌、胃癌或优选地结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌(尤其是非小细胞肺癌)或表皮样癌，如表皮样头颈癌，尤其是口腔癌。
虽然一般治疗方案使得可以治疗一线治疗中已经涉及的各种肿瘤类型，但是本发明优选涉及可能预计或已经表现出对使用其它化疗药的治疗、例如使用一种或多种其它化疗药的标准治疗、尤其是使用5-氟尿嘧啶和/或紫杉烷如TAXOL的治疗不显疗效的肿瘤的治疗。
惊人惊奇的是，现已发现甚至肿瘤的肿瘤细胞增殖可以被减少或停止并且甚至肿瘤消退或消失也是可能的，所述的肿瘤是对使用其它化疗药例如5-氟尿嘧啶的标准治疗不显疗效的肿瘤；和/或对紫杉烷类化合物成员、最尤其是TAXOL不显疗效的肿瘤，尤其是结肠直肠肿瘤，尤其是对标准治疗例如使用5-氟尿嘧啶的标准治疗不显疗效的结肠直肠肿瘤；或肺肿瘤，尤其是非小细胞肺癌；表皮样肿瘤，更优选表皮样头颈肿瘤，如口腔肿瘤；或乳腺肿瘤；和/或它们的转移灶。
本发明优选方面的详细描述
本发明优选涉及以下主题内容，它们是本发明的一部分：
在整个说明书中，无论何时提及“增殖性疾病的治疗/治疗增殖性疾病”或“肿瘤、癌的治疗/治疗肿瘤、癌”等，意指：
a)治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括以可治疗所述疾病的剂量(＝治疗有效量)、优选以上下文中作为优选给出的剂量(量)将埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B、尤其是B(优选在可药用的载体材料中)施用于需要这类治疗的温血动物、尤其是人(达至少一次治疗)的步骤；
b)埃坡霉素、优选埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B用于治疗增殖性疾病的用途或用于(尤其是在人中)治疗所述疾病的埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B；
c)埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B在制备用于治疗增殖性疾病的药物制剂中的用途；和/或
d)药物制剂，其包含适合用于治疗增殖性疾病剂量的埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B、最尤其是埃坡霉素B；或者在提交本申请的国家中可获得专利的主题内容a)、b)、c)和d)的任何组合；
e)使用埃坡霉素制备用于治疗增殖性疾病的药物制剂的方法，其包括将所述的埃坡霉素与可药用的载体相混合。当所提及的是肿瘤疾病或特定肿瘤(例如结肠肿瘤、结肠瘤或结肠癌；或者前列腺肿瘤、前列腺瘤或前列腺癌)而不是“增殖性疾病”时，还包括表示各个肿瘤疾病可被补充在以上的可获得专利的主题内容a)至e)项下代替“增殖性疾病”的a)至e)类的内容；优选地，a)至e)项下的任何治疗涉及人的治疗。
第一方面，本发明涉及一种 体内方案，其用于治疗增殖性疾病，尤其是对使用一种或多种其它化疗药、尤其是紫杉烷类如TAXOL和/或5-氟尿嘧啶的治疗不显疗效的癌症，其中每天施用埃坡霉素，尤其是埃坡霉素A和/或B，尤其是埃坡霉素B，施用约1至14天，优选约1至10天，更优选约1至7天，还更优选约1至5天，甚至更优选约1、2、3、4或5天，最优选约1或5天，其中每天的施用是连续静脉内(i.v.)施用，该连续静脉内施用持续6至24小时，优选约8至24小时，更优选约8至12小时，还更优选约16至24小时，最优选约15至17小时，如16或23至24小时，例如24小时。例如1天中的施用可以是单次24小时连续静脉内输注，或5天中的施用可以是5天中5次16小时的连续静脉内输注，例如5天中每天一次16小时的连续静脉内输注。
优选地，所述施用如上文所述并按照一个或多个(优选2至7个)治疗周期进行，其中一个治疗周期由1天至2周、优选1天至1周、最优选1天或1周的给药期和6天至10周、优选1周至6周、更优选1周至4周、最优选3周至4周的休息期组成。
给药期是治疗周期的一部分，在此期间如上文所述施用埃坡霉素。所述施用可以在给药期开始时或在给药期的任何其它时间进行。给药期不是进行施用所历经的时间，它仅仅是所定义的在治疗周期内施用埃坡霉素的一段时间。给药期不可能短于埃坡霉素的施用时间。
例如，一个3周的治疗周期可能有1周的给药期，在此期间，在第1天中进行施用，其中所述施用是在该一周长的给药期的第1天进行8小时的连续静脉内输注，在该周的第2至7天不进行施用。在该1周的给药期后是2周的休息期；或者一个3周的治疗周期可能有1周的给药期，在此期间，在5天中进行施用，其中所述施用是在该周的第1至5天进行5次8小时的连续静脉内输注，在该周的第6和7天不进行施用。在该1周的给药期后是2周的休息期。
第二方面，本发明涉及一种 体内方案，其用于治疗增殖性疾病，尤其是对使用一种或多种其它化疗药、尤其是紫杉烷类如TAXOL和/或5-氟尿嘧啶的治疗不显疗效的癌症，其中如上文所述施用埃坡霉素，尤其是埃坡霉素A和/或B，尤其是埃坡霉素B，优选施用于人，剂量为：
剂量(mg/m2)＝4.0至10    (I)；
更优选地，治疗剂量为：
剂量(mg/m2)＝5.0至10    (II)；
甚至更优选地，
剂量(mg/m2)＝5.4至8     (III)；
或者最优选地，根据公式IV：
剂量(mg/m2)＝5.4至7.0   (IV)。
所述剂量是1至14天中所施用的总剂量或每个治疗周期所施用的总剂量。其不是每次连续输注的剂量。
优选地，对于约1天中的施用而言，剂量为约4.0至约10、优选约5.0至约10mg/m2，更优选约5.4至约8mg/m2，甚至更优选约5.4至约7mg/m2，最优选约7至约8mg/m2；对于约5天中的施用而言，剂量为约4.0至约10、优选约5.0至约10mg/m2，更优选约5.4至约8mg/m2，最优选约5.4至约6.5mg/m2，甚至更优选约5.4至约6.5mg/m2，最优选约7至约8mg/m2。
优选地，在前面的治疗后可能需要1周以上、更优选2至10周、更优选3至6周的休息期，例如在3、4、6、8或更多个治疗周期后，这取决于患者的情况，以便使患者从前面的治疗中充分恢复。
第三方面，本发明涉及一种 体内方案，其用于治疗对使用一种或多种其它化疗药、尤其是5-氟尿嘧啶或紫杉烷类微管稳定剂、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的增殖性疾病，例如多药耐药性肿瘤，其中将埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B施用于温血动物、尤其是人。
第四方面，本发明涉及一种 体内方案，其用于治疗增殖性疾病，尤其是对使用一种或多种其它化疗药的治疗不显疗效的增殖性疾病，其实现方法是组合施用(a)埃坡霉素，优选埃坡霉素A和/或埃坡霉素B，尤其是埃坡霉素B，以及与之组合的(b)其它抗肿瘤化疗药，优选所述组合治疗是定时的，以便将组分(a)和(b)在组合中以对抗增殖性疾病联合治疗有效的量施用于温血动物、尤其是人(尤其是需要这类治疗的温血动物)，所述增殖性疾病优选能通过施用埃坡霉素、更优选埃坡霉素A和/或埃坡霉素B、尤其是埃坡霉素B而被治疗；所述施用优选针对的对象是患有对其它化疗药治疗例如尤其是使用5-氟尿嘧啶或尤其是使用紫杉烷类抗癌药成员如TAXOL的治疗不显疗效的肿瘤的人。
在这点上，本发明还涉及一种组合制剂，其包含上一段中所定义的组分(a)和(b)。
本发明还涉及一种用于治疗增殖性疾病的产品，其包含以上从“第四方面”开始的第二段中所定义组分(a)和组分(b)，存在或不存在一种或多种可药用的载体材料，其为组合制剂，用于在一段时间内同时或按时间顺序交错施用于温血动物，尤其是人，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够在所述的温血动物中相互增强抗增殖活性(尤其是对抗增殖细胞的活性)。
如果没有另外进行定义，上下文中所用的通用术语优选具有以下含义：
增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移灶)(无论肿瘤或转移灶位于何处)，更尤其是选自以下的肿瘤：乳腺癌、生殖泌尿系癌、肝癌、肺癌、胃肠道癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头颈癌(无论在何处使用，该术语意指头和/或颈的癌症，意指不仅包括头和颈的癌症，还包括头或颈的癌症)或膀胱癌，或者在更广的含义上，脑癌或胃癌；更优选(i)选自以下的肿瘤：乳腺肿瘤；表皮样肿瘤，尤其是表皮样头颈肿瘤，优选口腔肿瘤；以及肺肿瘤，尤其是非小细胞肺肿瘤；或者胃肠道肿瘤，尤其是结肠直肠肿瘤；以及生殖泌尿系肿瘤，尤其是前列腺肿瘤(尤其是激素不显疗效的前列腺肿瘤)；或(ii)(更优选)对使用其它化疗药的治疗不显疗效的增殖性疾病，尤其是相应的肿瘤(和/或任何转移灶)，更尤其是选自以下的肿瘤：对使用其它一种或多种化疗药、尤其是使用5-氟尿嘧啶和/或(优选地)紫杉烷类微管稳定剂、最尤其是TAXOL的标准治疗不显疗效的肿瘤，还更优选选自以下的肿瘤：胃肠道肿瘤，例如结肠直肠肿瘤(尤其是对标准的例如5-氟尿嘧啶和/或TAXOL治疗不显疗效的胃肠道肿瘤)；以及生殖泌尿系肿瘤，例如前列腺肿瘤和卵巢肿瘤(和/或其转移灶，尤其是其转移灶)；最优选胃肠道肿瘤，尤其是结肠直肠癌；或(iii)由于多药耐药性对使用其它化疗药的治疗不显疗效的肿瘤，尤其是对紫杉烷类微管稳定剂成员、优选TAXOL不显疗效的肿瘤，最尤其是多药耐药性、尤其是TAXOL耐药性肺肿瘤(尤其是非小细胞肺肿瘤)、多药耐药性乳腺肿瘤或多药耐药性表皮样肿瘤，优选表皮样头颈肿瘤，最优选口腔肿瘤。
在本发明更广的含义上，增殖性疾病还可以选自过度增殖性疾病，如增生、纤维化(尤其是肺纤维化，还有其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增殖，如狭窄或血管成形术后的再狭窄。
当在上文或下文中提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症时，同时也意指或另外还意指原发器官或组织和/或任何其它部位的转移灶，无论肿瘤或转移灶位于何处。
词语“不显疗效”意指在温血动物、尤其是人中，当用一种(意指至少一种)埃坡霉素以外的化疗药治疗时，用这类药物治疗后，各增殖性疾病(尤其是肿瘤和/或其任何转移灶)未显示出或仅显示出弱的抗增殖反应(无或仅有弱的肿瘤生长抑制作用)，也就是说，使用其它(优选标准)化疗药(优选上文所定义的化疗药，尤其是5-氟尿嘧啶(尤其是在结肠直肠癌如结肠癌的情况中)、抗雄激素药或优选地米托蒽醌(尤其是在前列腺癌的情况中)或抗雌激素药如来曲唑(尤其是在乳腺癌的情况中)；或尤其是紫杉烷类化疗药成员如TAXOTERE或TAXOL)，肿瘤根本不能被治疗或仅产生不能令人满意的结果；例如肿瘤生长没有停止，仅仅是被轻微延缓，或者未发现消退。当提及不显疗效的肿瘤等的治疗时，本发明应理解为不仅包括在患者的治疗过程中一种或多种化疗药已经失败的一种或多种肿瘤，而且包括可以通过其它手段例如活组织检查或化疗药存在下的培养证明为不显疗效的肿瘤。当在上下文中使用诸如“对TAXOL不显疗效”等术语时，除成品以外，该术语还用于意指TAXOL的活性物质一紫杉醇。在生殖泌尿系肿瘤、尤其是前列腺肿瘤的情况中，“对激素治疗不显疗效”或“激素不显疗效的”意指对使用抗雄激素药的治疗不显疗效。
TAXOL优选表示包含紫杉醇的成品，但是在更广的含义上，还旨在包括含有一种或多种载体材料的任何其它制剂中的紫杉醇本身。
优选地，术语“不显疗效”意指在标准剂量下，与无化疗药的对照相比，例如通过 体内或 体外测量相比，获得小于50％的肿瘤生长减少(即T/C％值等于或大于50％)。
多药耐药性肿瘤疾病是发现其对一种或多种化疗药具有耐药性的肿瘤疾病，所述化疗药包括紫杉烷类化疗药，尤其是TAXOL，或蒽环类化疗药，尤其是ADRIAMYCIN耐药的肿瘤。这种耐药性的基础是经由位于各肿瘤细胞表面的能量(尤其是ATP)依赖性泵的排出、尤其是P-糖蛋白家族、尤其是P-糖蛋白本身的排出。在本发明中，作为替代选择或除此之外的补充，其它机制也可导致肿瘤对使用埃坡霉素以外的其它化疗药的治疗不显疗效。例如，药物靶标(在这种情况中尤其是微管蛋白)的改变、可使化合物失活的细胞内代谢的变化或有助于药物作用机制被避开或被无效掉的细胞生理学变化均可导致这类耐药性。
术语“其它化疗药”或“标准化疗药”尤其意指埃坡霉素以外的任何化疗药；优选在介绍中所定义的那些化疗药，尤其是5-氟尿嘧啶(尤其是在结肠直肠癌如结肠癌的情况中)、抗雄激素药或米托蒽醌(尤其是在前列腺癌的情况中)或抗雌激素药(尤其是在乳腺癌的情况中)；该术语尤其是指5-氟尿嘧啶或(更优选地)紫杉烷类(尤其是在卵巢癌的情况中)微管稳定剂成员，如优选地Taxotere或更优选地TAXOL。“使用其它化疗药的标准治疗”、“其它化疗药治疗”或“标准化疗”是指使用至少一种这类“其它”或“标准治疗”的治疗。
术语埃坡霉素是指任何一种埃坡霉素或埃坡霉素衍生物。优选地，术语“埃坡霉素”意指埃坡霉素A、埃坡霉素B、WO 98/25929(将其引入作为参考)中所公开的任何埃坡霉素衍生物或它们的任何混合物；更优选地，其意指埃坡霉素A和/或埃坡霉素B，最优选地其涉及埃坡霉素B。
在上文和下文所提及的所有情况中，施用可以经胃肠外进行，尤其是经静脉内、例如通过输注或注射进行。当在下文中使用“输注”时，其优选意指静脉内或皮下输注，静脉内是最优选的施用方式。
因此，成年人的数据是说明的基础。但是不言而喻的是本发明也涉及儿科中增殖性疾病的治疗。而且剂量必须根据标准方法以及患者的年龄、状况和其它特征进行校正。
最大耐受剂量(MTD)是通过标准方法确定的；优选地，在温血动物中，口服和静脉内施用时的MTD是以单次推注施用剂量的形式被确定的，在被治疗的温血动物个体(该术语在此主要是指动物，例如人，见下文)中，该单次推注施用剂量不造成死亡并且发现体重下降小于40％、优选小于25％。
在最大耐受剂量中使用的术语“单次推注施用”是在5至30分钟期间单次推注施用。
更优选地，治疗在第3个至第8个治疗周期后、尤其是在第3个至第5个治疗周期后停止，之后是1至5周的休息期，然后再重新开始另外的治疗周期。
组分(a)、即埃坡霉素A和/或B、尤其是B的施用优选如上文所述的那样进行，尤其是使用上文所提及的特定治疗方案进行。
组分(b)的施用优选按照本领域技术人员公知的治疗方案进行。
在一个优选的实施方案中，组分(b)在组分(a)之前施用，优选地，在开始用组分(a)治疗之前包括一次或多次组分(b)施用的治疗中，优选组分(b)的治疗在组分(a)的治疗之前至少2天、优选5至10天、例如约5天结束，之后组分(a)被施用一次或多次，优选1至5次，尤其是1或2次。
在一个更优选的实施方案中，按照上文所定义的治疗周期，组分(a)在组分(b)之前施用，优选地，在开始用组分(b)治疗之前包括一次组分(a)施用的治疗中，更优选组分(a)的治疗在组分(b)的治疗之前刚刚结束，之后组分(b)被施用。
在另一个更优选的实施方案中，按照上文所定义的治疗周期施用组分(a)。另一方面，在一个3或4周的周期中施用组分(b)，每次施用均在组分(a)施用完成后立即进行。
术语“其它化疗药”尤其意指被用于或可用于治疗肿瘤疾病的任何化疗药，例如来源于以下种类的化疗药：
(A)烷化剂，优选交联化疗药，优选双-烷化剂，
(B)抗肿瘤抗生素，优选阿霉素(ADRIAMYCIN，RUBEX)；
(C)抗代谢药；
(D)植物生物碱；
(E)激素物质和激素拮抗剂；
(F)生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；
(G)蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；
(H)反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；
(I)混杂(miscellaneous)物质或具有其它作用机制或作用机制未知的物质；
(J)单克隆抗体。
术语“对抗能通过施用埃坡霉素A和/或埃坡霉素B、尤其是埃坡霉素B而被治疗的增殖性疾病联合治疗有效的”优选意指以上所提及的增殖性疾病，尤其是肿瘤疾病，反应本身优选表现为增殖减少，例如肿瘤生长减少或甚至(更优选)肿瘤消退或(最优选)肿瘤消失(“完全反应”)。
优选地，术语“对抗能通过施用埃坡霉素A和/或埃坡霉素B、尤其是埃坡霉素B而被治疗的增殖性疾病的联合治疗有效量”意指组合中组分(a)和(b)的任何量，该量在组合使用时减少造成所述增殖性疾病的细胞的增殖，尤其是减少肿瘤(包括转移的肿瘤)细胞的增殖(尤其是肿瘤生长减少)，或优选地甚至导致这类细胞消退，更优选地甚至导致这类细胞部分或完全消失(尤其是肿瘤消退，优选完全反应意指一种或多种肿瘤消失)。该术语不仅包括其中组分(a)和(b)以未组合时已经抗增殖有效的方式给药的任何组分(a)和(b)的组合，还包括单独使用时无效或仅有极低效果但组合使用时产生明显抗增殖效果的剂量的任何这类组分，所述的明显抗增殖作用即增殖减少或优选地甚至是增殖细胞的消退或甚至是增殖性疾病的治愈。另外，此处的术语“组合”不仅用于描述组分的固定组合，还用于描述在一段时间内同时或按时间顺序交错使用的组分(a)和(b)的任何组合，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够相互增强抗增殖活性，例如在患者中相互增强抗增殖活性。
术语“包含组分(a)和(b)的组合制剂”意指药用产品形式的组分(a)和(b)的任何组合，其可以是组分包(kit of parts)，也可以是单一的复合组合，优选存在可药用的载体材料。关于优选的载体材料，参见下文“药物制剂”项下。
术语“包含组分(a)和组分(b)的产品”优选意指包含以下成分的产品：
(a)至少一种选自埃坡霉素A和(优选地)埃坡霉素B的化合物，和
(b)至少一种其它化疗药，
存在或不存在一种或多种可药用的载体材料，其为组合制剂，用于同时或按时间顺序交错使用，优选在一段时间内同时或按时间顺序交错使用，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够相互增强对抗增殖细胞的抗增殖活性，尤其是在患者中相互增强对抗增殖细胞的抗增殖活性，用于治疗对该类活性化合物有反应的增殖性疾病，尤其是“组分包”，其含义为：组合中有效的组分(a)和(b)可以在不同的时间点被独立地给药或者通过使用包含不同量的任何组分(a)和(b)的不同固定组合给药。那么，组分包中的“组分”可以被同时施用或者按时间顺序交错施用，即在不同的时间点并且以相同或不同的时间间隔施用组分包中的任何组分，优选地条件是对时间间隔进行选择以便使组合使用各组分对增殖性疾病的作用大于仅单独使用组分(a)和(b)中的任何一种或以各化合物独立作用的方式(例如具有足够长的周期以避免组分中的一种组分对其它组分的影响)使用二者所获得的作用，即，与以相同剂量仅单独施用组分(a)和(b)中的一种时或在排除了组分(a)和(b)相互影响的足够长的时间间隔后相比，产生更强的增殖抑制作用或优选地更强的消退或甚至是增殖性疾病的治愈。这也是术语“相互增强对抗增殖细胞的抗增殖活性，尤其是在患者中相互增强对抗增殖细胞的抗增殖活性”的含义；优选地，该术语意指组分(a)和(b)作用的相互增强、尤其是协同作用和/或导致增殖细胞的消退、直至并且包括它们的完全破坏，尤其是组分(a)和(b)之间的强协同作用。
术语“增殖细胞”尤其意指病态或异常增殖的细胞，例如肿瘤和/或肿瘤转移灶细胞，尤其是本文中作为优选所定义的肿瘤细胞。
优选的是当与单独的单一组分相比时表现出增强的抗增殖活性的组合，尤其是表现出协同作用的组合(协同组合)或导致增殖组织消退和/或增殖性疾病被治愈的组合。
术语“协同作用”表示强于相加的作用，即，任何组分(a)和任何组分(b)的组合所产生的作用比通过单独使用任何组分(a)或单独使用任何组分(b)所产生的增殖减少因子的简单相乘所获得的增殖减少因子所达到的作用更强，其中与未进行治疗的对照进行比较，其中无论是单独使用还是组合使用，所述的每个(a)和(b)均以与不进行组合的单次治疗中所用的相同剂量被施用(其并不意指(a)的剂量必须与(b)的剂量相同，虽然也存在这样的情况)。作为一个仅仅用于举例说明的理论实例，如果与不进行治疗的对照相比较，单独使用组分(a)使肿瘤细胞生长以因子2减少，单独使用组分(b)使生长以因子1.5减少，则相加作用将是这样的一种作用，通过组合使用组分(a)和组分(b)将产生3-倍的生长减少(2乘以1.5)。如果产生大于3-倍的增殖减少，则认为存在协同作用。协同作用的存在可以通过这种部分乘积法[Webb，来自：“Enzymes and Metabolic Inhibitors”，第1卷，66-73和488-512，Academic Press，纽约]或者也可以通过等效线图解法[参见参考文献，来自：Berenbaum Pharmacol.Rev. 41，99-141(1984)]和/或组合系数(CI)计算法[Chou等，Trends Pharmacol.Sci. 4，450-454(1983)；或Chou等，New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy；Bristol-MyersSymposium Series，K.R.Harrap和I.A.Connors(编辑)，37-64，纽约，Acedemic Press(1987)]来证明。
术语“可药用的载体材料”在下文药物制剂的定义中进行解释。
如果在相应的分子中存在成盐基团，则无论在上下文中何处被提及，组分(b)(其它化疗药)也可以以盐形式存在。
优选当出现以下情况中的一种时结束治疗：疾病进展，例如根据RECIST反应标准判断；不可接受的毒性(例如对患者、研究人员或二者的毒性)；治疗超出确定完全反应2个周期，例如根据Southwest OncologyGroup(SWOG)反应标准判断；或者患者不再同意治疗。
各组分的盐尤其是酸加成盐、与碱形成的盐或当存在多个成盐基团时，任选地还有混合盐或内盐。所述盐尤其是可药用的、例如基本上无毒的盐。
这类盐例如由含有酸性基团如羧基、磷酸二酯基或硫代磷酸酯基的化疗药形成，并且是例如它们与合适的碱的盐，如由元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族的金属衍生得到的无毒金属盐，尤其是合适的碱金属盐，例如锂、钠或钾盐，或铵盐，还有那些与有机胺形成的盐，所述的有机胺如无取代的或羟基-取代的单-、二-或三-烷基胺，尤其是单-、二-或三-低基烷基胺，或与季铵化合物形成的盐，例如与N-甲基-N-乙基胺、二乙胺、三乙胺、单-、二-或三-(2-羟基-低基烷基)胺如单-、二-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁胺或三(羟甲基)甲胺、N，N-二-低基烷基-N-(羟基-低基烷基)-胺如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺或N-甲基-D-葡糖胺形成的盐，或季铵盐，如四丁基铵盐。含有碱性基团如氨基或亚氨基的化疗药可形成酸加成盐，例如与无机酸、例如氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸形成酸加成盐，或与有机羧酸、磺酸、磺基-或磷酸基-酸或N-取代的氨基磺酸、例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、柠檬酸或苯甲酸形成酸加成盐，与氨基酸例如α-氨基酸形成酸加成盐，以及与甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、N-环己基氨基磺酸(形成环己基氨基磺酸盐)或与其它酸性有机化合物如抗坏血酸形成酸加成盐。含有酸性和碱性基团的化合物也可以形成内盐。如果存在一个以上的成盐基团，也可能存在混合盐。
当上下文中使用数字术语时，它们均旨在包括表示上限和下限的数字。例如，“1至3”表示“从1且包括1至3且包括3”的一个范围，“在1至3的范围内”表示“从1且包括1至3且包括3”。当使用表示数字的词语(如“三”)而不是数字(如“3”)时也是如此。
当使用“包含”时，其优选可以用“基本上由…组成”代替，更优选可以用“由…组成”代替。
当与数字相连接使用“约”时，其优选意指该数字±15％，更优选意指该数字加5％，最优选意指没有“约”的该数字本身。例如，“约100”表示“从85且包括85至115且包括115”。当与数字范围相连接使用“约”时，例如“约1至约3”或“在约一至约三之间”，上一个句子中关于数字所给出的“约”的定义适用于分别定义该范围起点和终点的每个数字。优选地，当与任何数值相连接使用“约”时，“约”可以被删除。
“每周”表示“约每周一次”，此处的约优选意指±1天(即解释为“每6至8天”)；最优选地，“每周”表示“每7天一次”。
在以下的本发明的优选实施方案中，合适时通用定义可以被上下文中所给出的更具体的定义代替。
(1)本发明尤其涉及增殖性疾病、尤其是癌症、尤其是对使用其它化疗药和/或紫杉烷类抗癌药成员、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的癌症、更尤其是上文或下文中所定义的优选疾病之一的治疗，其特征在于：向人每天施用埃坡霉素，尤其是埃坡霉素A或最尤其是埃坡霉素B，施用约1至14天，优选约1至10天，更优选约1至7天，还更优选约1至5天，甚至更优选约1、2、3、4或5天，最优选约1或5天，其中每天的施用是连续静脉内(i.v.)施用，该连续静脉内施用持续6至24小时，优选约8至24小时，更优选约8至12小时，还更优选约16至24小时，最优选约15至17小时，如16或23至24小时，例如24小时，上述施用进行一次以上，时间间隔为1周至6周，优选3周至4周，施用剂量为：
剂量(mg/m2)＝4.0至10    (I)；
更优选地，治疗剂量为：
剂量(mg/m2)＝5.0至10    (II)；
甚至更优选地，
剂量(mg/m2)＝5.4至8     (III)；
或者最优选地，根据公式IV：
剂量(mg/m2)＝5.4至7     (IV)。
该剂量是1至14天中所施用的总剂量。其不是每次连续输注的剂量。
(2)本发明还优选涉及对使用其它化疗药、尤其是选自5-氟尿嘧啶和优选地紫杉烷类微管稳定剂、最尤其是TAXOL的化疗药的治疗不显疗效的肿瘤疾病的治疗，所述的肿瘤选自胃肠道肿瘤，如结肠直肠肿瘤；肾肿瘤；生殖泌尿系肿瘤，如前列腺肿瘤；胰腺肿瘤；和脑肿瘤(和/或它们的任何转移灶)，最优选胃肠道肿瘤，尤其是结肠直肠癌，更尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的胃肠道癌、尤其是结肠直肠癌，或非常尤其是对标准化疗如标准化疗药、尤其是5-氟尿嘧啶治疗不显疗效的所述肿瘤；或生殖泌尿道癌，尤其是前列腺癌，更尤其是激素不显疗效的前列腺癌，甚至更尤其是卵巢癌，最尤其是对紫杉烷和/或铂剂治疗不显疗效的卵巢癌；其中将埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B施用于温血动物，尤其是人。
(3)本发明还优选涉及肿瘤疾病、尤其是肺肿瘤、尤其是非小细胞肺癌、尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的所述肺癌；乳腺肿瘤、尤其是具有多药耐药性的乳腺肿瘤；或表皮样肿瘤、优选表皮样头颈肿瘤、尤其是口腔肿瘤、尤其是具有多药耐药性和/或对使用紫杉烷类抗癌药成员、特别是TAXOL的治疗具有耐药性的表皮样肿瘤的治疗；其中将埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B施用于温血动物，尤其是人。
(4)本发明还优选地涉及一种 体内方案，其用于治疗肿瘤疾病，尤其是(i)胃肠道肿瘤，最尤其是结肠和/或直肠的肿瘤(结肠直肠肿瘤)；和/或(ii)生殖泌尿道肿瘤，尤其是前列腺、卵巢肿瘤(优选紫杉烷和/或铂剂不显疗效的卵巢肿瘤)；尤其是当所述肿瘤对使用其它化疗药、尤其是5-氟尿嘧啶和/或紫杉烷类之一、最尤其是TAXOL的治疗不显疗效时；其中将埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B如上文所述以I、II、III或IV的剂量一次性施用于人；并且如果需要，在进一步的治疗周期中施用一个或多个(优选2至7个)另外的均在上文所述剂量范围内的剂量，优选地每个剂量在可使所治疗的个体从前一个剂量施用中充分恢复的一段时间后施用，尤其是在前一次治疗后一周以上，更尤其是在前一次治疗后1至6周，甚至更尤其是在前一次治疗后3至6周，最尤其是在前一次治疗后3至4周。
更优选地，在(1)至(4)项下，在1天中施用埃坡霉素B，剂量是约4.0至约10、优选约5.0至约10mg/m2，更优选约5.4至约8mg/m2，甚至更优选约5.4至约7mg/m2，最优选约7至约8mg/m2；对于在5天中的施用而言，剂量是约4.0至约10、优选约5.0至约10mg/m2，更优选约5.4至约8mg/m2，更优选约5.4至约6.5mg/m2，甚至更优选约5.4至约7mg/m2，最优选约7至约8mg/m2。该剂量优选每天施用，优选施用于人，施用约1至14天，优选约1至10天，更优选约1至7天，还更优选约1至5天，甚至更优选约1、2、3、4或5天，最优选约1或5天，其中每天的施用是连续静脉内(i.v.)施用，该连续静脉内施用持续6至24小时，优选约8至24小时，更优选约8至12小时，还更优选约16至24小时，最优选约15至17小时，如16或23至24小时，例如24小时。
更优选地，所述的治疗周期重复1至10个周期，优选1至7个周期，直至出现疾病进展、不可接受的毒性、超出确定完全反应1个周期或优选地2个周期或者患者由于任何原因不再同意治疗。
(6)本发明还优选涉及肿瘤疾病得的体内治疗，方法是组合施用(a)埃坡霉素A和/或埃坡霉素B，尤其是埃坡霉素B，以及与之组合的(b)其它选自以下的化疗药：
(A)烷化剂，优选交联化疗药，优选双-烷化剂，
(B)抗肿瘤抗生素，优选阿霉素(ADRIAMYCIN，RUBEX)；
(C)抗代谢药；
(D)植物生物碱；
(E)激素物质和激素拮抗剂；
(F)生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；
(G)蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；
(H)反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或
(I)混杂物质或具有其它作用机制或作用机制未知的物质；
组合治疗是定时的，以便将组分(a)和(b)组合用于在一段时间内同时或按时间顺序交错使用，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够相互增强抗增殖活性，例如在患者中相互增强抗增殖活性。
(J)单克隆抗体。
(7)本发明还涉及一种产品，其包含上文(6)项下所定义的组分(a)和组分(b)，存在或不存在一种或多种可药用的载体材料，其为组合制剂，用于在一段时间内同时或按时间顺序交错施用于人，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够相互增强对抗肿瘤疾病的活性，所述的肿瘤疾病尤其是(i)胃肠道肿瘤，最尤其是结肠和/或直肠的肿瘤(结肠直肠肿瘤)；和/或(ii)生殖泌尿道肿瘤，尤其是卵巢肿瘤；尤其是当所述肿瘤对施用其它化疗药、尤其是紫杉烷类之一、最尤其是TAXOL的治疗不显疗效时。
在(1)至(7)项下或本发明下面的实施方案中，埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B的施用优选通过输注、尤其是通过静脉内输注进行。
以下是一些本发明尤其优选的实施方案：
A1.埃坡霉素在制备药物制剂中的用途，所述的药物制剂适合用于在温血动物中以约4.0至10mg/m2的剂量、优选以5.0至10mg/m2的剂量、更优选以5.4至8mg/m2的剂量或最优选以7至8mg/m2的剂量如上文所述施用于所述的温血动物以治疗增殖性疾病，尤其是对使用其它化疗药的治疗不显疗效的增殖性疾病。
A2.B1至B5中任一项的用途，其中所述的增殖性疾病是肿瘤。
A3.A1的用途，其中所述的增殖性疾病是对使用紫杉烷类微管稳定剂、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的肿瘤疾病。
A4.A1至A3中任一项的用途，其中所述的增殖性疾病是结肠直肠肿瘤和/或其转移灶。
A5.A1至A3中任一项的用途，其中所述的增殖性疾病是卵巢肿瘤和/或其转移灶；尤其是紫杉烷和铂剂不显疗效的肿瘤。
A6.A1至A5中任一项的用途，其中所述的埃坡霉素是埃坡霉素A和/或埃坡霉素B，优选埃坡霉素B。
B1.埃坡霉素在制备药物制剂中的用途，所述的药物制剂适合用于如上文所述进行施用并且适合用于组合施用(a)埃坡霉素，优选埃坡霉素A和/或埃坡霉素B和与之组合的(b)其它抗肿瘤化疗药，所述施用是施用于患有对使用其它化疗药的治疗不显疗效的增殖性疾病、尤其是结肠直肠肿瘤或前列腺肿瘤和/或它们的转移灶的温血动物。
B2.B2的组合制剂，其包含(a)埃坡霉素A或优选地埃坡霉素B，和(b)一种或多种其它抗肿瘤化疗药，以及可药用的载体。
C1.一种产品，其包含作为组分(a)的埃坡霉素A和/或B，优选埃坡霉素B，和作为组分(b)的任何其它抗肿瘤化疗药，存在或不存在一种或多种可药用的载体材料，其为组合制剂，用于在一段时间内如上文所述同时或按时间顺序交错施用于温血动物、尤其是人以治疗增殖性疾病，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够在所述的温血动物中相互增强抗肿瘤活性。
本发明最尤其涉及使用埃坡霉素B对以下肿瘤/癌症类型的治疗：
(i)胃肠道肿瘤，尤其是结肠直肠肿瘤，其对典型的紫杉烷类抗癌药、特别是TAXOL不显疗效；或者更尤其是对使用标准化疗、尤其是使用5-氟尿嘧啶和/或TAXOL的治疗不显疗效。
(ii)生殖泌尿道肿瘤，尤其是卵巢肿瘤，包括原发性的和尤其是转移性的肿瘤；更尤其是对5-氟尿嘧啶不显疗效的生殖泌尿道肿瘤。
(iii)表皮样肿瘤，更尤其是表皮样头颈肿瘤，最尤其是表皮样口腔肿瘤，尤其是对使用其它化疗药的治疗不显疗效、尤其是由于多药耐药性而对其不显疗效、尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的这些肿瘤之一。
(iv)肺肿瘤，尤其是非小细胞肺癌，其对使用其它化疗药的治疗不显疗效、尤其是(主要)由于多药耐药性而对其不显疗效，尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、尤其是TAXOL的治疗不显疗效；和/或
(v)乳腺肿瘤，尤其是具有多药耐药性的乳腺肿瘤，更尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的乳腺肿瘤。
优选地，本发明涉及上述肿瘤类型(i)至(v)中任何一种的治疗，最优选涉及(i)、(ii)、(iv)和(v)的治疗。
更优选地，本发明涉及上文(i)至(v)项下所述的肿瘤类型中任何一种的治疗，尤其涉及通过上文所述的治疗方案治疗的它们中的任何一种。
所述的治疗周期重复1至8次，优选1至5次；
其中埃坡霉素B的剂量优选为
剂量(mg/m2)＝4.0至10    (I)；
更优选地，治疗剂量为
剂量(mg/m2)＝5.0至10    (II)；
甚至更优选地，
剂量(mg/m2)＝5.4至8     (III)；
或者最优选地，根据公式IV：
剂量(mg/m2)＝5.4至7.0   (IV)；
所述剂量是1至14天中所施用的总剂量。其不是每次连续输注的剂量。
优选地，对于约1天中的施用而言，剂量是约4.0至约10、优选约5.0至约10mg/m2，更优选约5.4至约8mg/m2，甚至更优选约5.4至约7mg/m2，最优选约7至约8mg/m2；对于约5天中的施用而言，剂量是约4.0至约10、优选约5.0至约10mg/m2，更优选约5.4至约8mg/m2，更优选约5.4至约6.5mg/m2，甚至更优选约5.4至约7mg/m2，最优选约7至约8mg/m2。
优选地，在前面的治疗后可能需要1周以上、更优选2至10周、更优选3至6周的休息期，例如在3、4、6、8或更多个治疗周期后，这取决于患者的情况，以便使患者从前面的治疗中充分恢复。
尤其优选的是与实施例中所提及的那些相似的治疗情况和制剂。
药物制剂
本发明还涉及埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素A或优选地埃坡霉素B在制备药物制剂中的用途，所述的药物制剂用于对抗以上所述的肿瘤疾病；或涉及用于治疗所述肿瘤疾病的药物制剂，其包含埃坡霉素A和/或B，尤其是埃坡霉素A或优选地埃坡霉素B，以及可药用的载体。
本发明还涉及用于治疗增殖性疾病、尤其是以上作为优选所定义的肿瘤疾病的药物组合物，其包含埃坡霉素A和/或埃坡霉素B，尤其是埃坡霉素B，还涉及用于所述治疗的药物制剂的制备。
埃坡霉素A和/或B可以用于例如制备药物组合物，所述的药物组合物包含有效量的活性成分和与其一起的或与之混合的显著量的无机或有机的、固体或液体的、可药用的载体。
本发明还涉及适于施用于温血动物、尤其是人以治疗上文所述的增殖性疾病的药物组合物，其包含治疗所述增殖性疾病有效量的埃坡霉素A和/或B、尤其是埃坡霉素B以及至少一种可药用载体。
本发明的药物组合物是用于胃肠外、如肌内或静脉内施用于温血动物(人或动物)的药物组合物，其包含单独的或与显著量的可药用载体一起的有效剂量的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体的状况、个体的药动学数据、待治疗的疾病和施用方式；优选地，剂量是上文所述的优选剂量之一，当用于儿科治疗时酌情进行调整。
药物组合物包含约0.00002％至约95％、尤其是(例如在即用型输注稀释液的情况中)0.0001％至0.02％或(例如在输注浓缩液的情况中)约0.1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分(在每种情况下均为重量比)。本发明的药物组合物可以为例如单位剂量形式，如安瓿或小瓶的形式。
优选地，对剂量进行选择以便使治疗方案以上述剂量范围为基础。
本发明的药物组合物用本身已知的方法制备，例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法制备。
优选使用活性成分的溶液和混悬液，尤其是等张的水性溶液或混悬液，可能在使用前制备这类溶液或混悬液，例如在包含单独的或与可药用载体如甘露醇一起的活性成分的冻干组合物的情况下。药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且用本身已知的方法制备，例如通过常规的溶解或冻干方法制备。所述的溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在油中的混悬液包含常规用于注射目的的植物油、合成油或半合成油作为油组分。可以提及的尤其是液体脂肪酸酯，其含有具有8至22个、尤其是12至22个碳原子的长链脂肪酸例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸例如油酸、反油酸、芥酸、顺芜酸或亚油酸作为酸组分，如果需要，还可加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素、3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分含有最多6个碳原子，是单-或多-羟基、例如单-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它们的异构体，尤其是乙二醇和甘油。由此提及以下脂肪酸酯实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯，Hüls AG，德国)，尤其是植物油，如棉子油、杏仁油、蓖麻油、芝麻油、豆油，更尤其是花生油。
注射或输注组合物是在无菌条件下用常规方法制备的；将组合物引入安瓿或小瓶中并密封也在无菌条件下用常规方法进行。
优选的是包含埃坡霉素A和/或埃坡霉素B、尤其是埃坡霉素以及可药用有机溶剂的输注制剂。
制剂不需要使用表面活性剂。表面活性剂如Cremopher可引起过敏反应，并且它们还能使增塑剂从标准PVC容器、管等中浸出。因此，当它们被使用时，需要使用特殊的输注设备，例如硝基-甘油管和无增塑剂的容器如玻璃、管等。
本发明的制剂中所用的可药用有机溶剂可选自本领域已知的任何这类有机溶剂。优选地，溶剂选自醇如无水乙醇或乙醇/水混合物，更优选70％乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚丙二醇或N-甲基吡咯烷酮，最优选聚丙二醇或70％乙醇或尤其是聚乙二醇300。
在制剂中，埃坡霉素可以优选以约0.1至约100mg/ml、更优选以约1至约100mg/ml、还更优选以约1至约10mg/ml的浓度存在(尤其是在输注浓缩液中)。
埃坡霉素A和埃坡霉素B可以以纯物质的形式或以埃坡霉素A和B的混合物形式被使用。如果埃坡霉素B具有更强的抗肿瘤活性，它可以以低于埃坡霉素A的浓度用在制剂中。当以其纯的形式使用埃坡霉素A时，优选使用的埃坡霉素A浓度为5至100mg/ml，优选10至50mg/ml，而当以其纯的形式使用埃坡霉素B时，优选使用的埃坡霉素B浓度为0.1至10mg/ml，更优选1至10mg/ml，还更优选1至2mg/ml(该数值尤其可为在治疗前被相应稀释的输注浓缩液提供参考，见下文)。
这类制剂方便地被储存在小瓶或安瓿中。通常，小瓶或安瓿是由玻璃制成的，如硼硅玻璃或钠钙玻璃。小瓶或安瓿可以具有本领域中任何常规的容量，优选它们的大小可容纳0.5至5ml制剂。在至少2至8℃的温度下制剂可稳定储存长达12至24个月。
必须将制剂稀释在适于静脉内施用的水性介质中，然后才能将埃坡霉素施用于患者。
优选地，输注溶液必须具有与体液相同或基本相同的渗透压。因此，水性介质优选含有等张剂(isotonic agent)，所述等张剂具有使输注溶液的渗透压与体液相同或基本相同的作用。
等张剂可选自本领域已知的任何等张剂，例如甘露醇、葡聚糖、葡萄糖和氯化钠。优选地，等张剂是葡萄糖或氯化钠。等张剂可以以使输注溶液具有与体液相同或基本相同的渗透压的量被使用。所需的准确量可通过常规实验确定，并且将取决于输注溶液的组成和等张剂的性质。具体等张剂的选择根据活性物质的性质进行。
等张剂在水性介质中的浓度将取决于所用的具体等张剂的性质。当使用葡萄糖时，其优选以1至5％w/v、更特别是5％w/v的浓度被使用。当等张剂是氯化钠时，其优选以不超过1％w/v、特别是0.9％w/v的浓度被使用。
输注制剂可以用水性介质稀释。作为稀释剂使用的水性介质的量根据所需的埃坡霉素在输注溶液中的浓度来选择。优选地，通过以下方法制备输注溶液：将上文所述的小瓶或安瓿中的浓缩液与水性介质混合，用水性介质将体积定容至20ml至200ml，优选约50至约100ml。
输注溶液可以含有静脉内施用的制剂中通常使用的其它赋形剂。所述赋形剂包括抗氧化剂。
抗氧化剂可用于防止埃坡霉素被氧化降解。抗氧化剂可以选自本领域已知的并适合用于静脉内制剂的任何抗氧化剂。抗氧化剂的量可通过常规实验确定。作为添加抗氧化剂的替代选择或作为其补充，也可以通过置换氧(空气)使其不与输注溶液接触来达到抗氧化剂的作用。这可以通过用惰性气体例如氮气净化装有所述输注溶液的容器来实现。
输注溶液可以通过以下方法制备：在合适的容器、例如输液袋或瓶中，将安瓿或小瓶中的制剂与水性介质、例如5％w/v的葡萄糖在WFI中的溶液或尤其是0.9％的氯化钠溶液相混合。
输注溶液优选制成后立即使用或在制成后的短时间内、例如6小时内使用。
盛装输注溶液的容器可以选自不与输注溶液反应的任何常规容器。由上文所述的那些玻璃种类制成的玻璃容器是适合的，但是也可以优选使用塑料容器，例如塑料输液袋。
塑料容器可以主要是由热塑性聚合物组成的那些塑料容器。塑料材料还可以包含添加剂，例如增塑剂、填充剂、抗氧化剂、抗静电剂和其它本领域中常规的添加剂。
适合用于本发明的塑料应能抵抗加热灭菌所需的升高的温度。优选的塑料输液袋是本领域中已知的由PVC塑料材料制成的输液袋。
可以使用各种容器大小。当选择容器大小时，应考虑埃坡霉素在水性介质中的溶解度和操作的容易程度以及酌情考虑容器的储存。
优选使用能容纳约250至1000ml输注溶液的容器，优选约50至约120ml。
输注溶液以与微管相互作用药紫杉醇的输注溶液相似的方式起作用，在治疗能使用紫杉醇的疾病中有益。对于某些肿瘤，埃坡霉素产生比紫杉醇更强的有益作用。
各剂型可以以至多100mg/m2埃坡霉素A和至多约18mg/m2埃坡霉素B的剂量方便地经静脉内施用。所需的确切剂量和施用持续时间将取决于病症的严重程度和施用速度，其优选如上文所述。由于剂量可以经静脉内递送，所以所接受的剂量和血液浓度可基于已知的体内和体外技术精确地测定。
在与其它化疗药组合的情况中，上文所述的两种或多种组分(a)和(b)的固定组合或者两种或多种独立制剂(例如组分包)如上文所述进行制备，或者以市售的和本领域技术人员已知的标准制剂使用其它一种或多种化疗药。
实施例
实施例1：在1和5天中通过8小时连续输注施用单一药物埃坡霉素B的1期、剂量探索研究。
目的
主要目的
●确定按以下方案和时间表施用的EPO906的MTD：
■每3周一次和每4周一次单次静脉内推注(bolus i.v.infusion)，
■每3周连续输注1天和每4周连续输注1天
■每3周连续输注5天和每4周连续输注5天
在具有局部晚期或转移性结肠癌的患者中使用营养补充剂和大量的CID处理。
次要目的
●评价以上施用方案和时间表中所施用的EPO906的安全性和耐受性。
●根据修订的实体瘤反应评价标准(RECIST，正文后附录(Post-textsupplement)1)通过总反应率(CR+PR)所定义的那样确定以上施用方案和时间表中所施用的EPO906的初步活性。根据修订的RECIST标准确定以上施用方案和时间表中所施用的EPO906的进展时间(TTP)、总反应持续时间和总反应时间的早期证据。
●在接受如上文所述施用的EPO906以及营养补充剂和大量CID处理的患者中评价腹泻的发生率和严重程度、评价从腹泻中的恢复时间和体重随时间的变化。使用正文后附录13中独立描述的肠通透性研究(在所选中心的患者中的任选试验)评价肠粘膜的功能恢复。使用正文后附录3和14中描述的各种胃肠道试验评价腹泻的病理生理学。
●在以MTD剂量水平每3周一次(q3w)和每4周一次(q4w)接受5-10分钟输注的患者中和在以所有剂量水平每3周一次和每4周一次接受24小时和120小时连续输注的患者中评价EPO906的PK。
●研究肿瘤特异性变异并比较肿瘤细胞与血细胞和血浆中关于生物标志物发展的基因表达改变。
●用获取自进行EPO906治疗的患者的血液样品进行遗传药理学分析。遗传药理学样品仅采集自同意参加这部分试验的那些患者。
设计
这是一项公开标签的、非随机化的、多中心的、6治疗组的、I期剂量递增研究，用于在复发/不显疗效的晚期结肠癌患者中评价EPO906的安全性和耐受性。为了提高与胃肠道毒性相关的安全性和耐受性，必须在所有患者中应用以下措施并且必须确保预防性营养补充剂和大量CID处理的顺应性：
◆营养补充剂由多种组分构成，每一种均具有可用作患有腹泻的营养不良结肠癌患者的饮食治疗的性质。这些组分有Ω-3脂肪酸、益生元、益生菌以及抗分泌因子和谷胺酰胺。
◆大量的CID处理将基于EPO906导致的腹泻的医疗处理和后处理的规则系统，并且将由腹泻的早期检测和诊断、合适的临床护理、洛哌丁胺、阿片酊、可待因或奥曲肽的使用组成。
EPO906的施用方式为(1)每3周一次单次5-10分钟静脉内推注，或(2)每3周连续静脉内输注1天(1×24小时输注)，或(3)每3周连续静脉内输注5天(5×16小时输注)，并作为腹泻的控制措施使用营养补充剂+大量CID处理。在每个每3周一次方案的施用中达到MTD后，将进行进一步的研究以确定每4周一次方案的MTD，EPO906的施用方式为(4)每4周一次推注，(5)每4周一次连续静脉内输注1天(1×24小时输注)，或(6)每4周连续静脉内输注5天(5×24小时输注)，并使用营养补充剂+大量的CID处理(表1)。
治疗组1：每3周一次推注
治疗组2：每3周一次连续静脉内输注1天
治疗组3：每3周一次连续静脉内输注5天
治疗组4：每4周一次推注
治疗组5：每4周一次连续静脉内输注1天
治疗组6：每4周一次连续静脉内输注5天
表1研究设计
EPO906每3周一次：每个3周的时间被视为1个周期—治疗组1、2和3
筛选期←——————————治疗期————————————→筛选&←——周期1————→←——周期2————→研究结束
基线
周 第1周 第2周 第3周 第1+周 第2+周 第3+周 第X#周
#患者可以在任何时间退出研究。应在该时间进行研究完成评价。
NB：在每3周一次方案中达到MTD后，患者将被纳入各个每4周一次方案中，起始剂量为每3周一次方案中所确定的MTD。
Figure A20048001818900361
EPO906每4周一次：每个4周的时间被视为1个周期—治疗组4、5和6
筛选期←—————————治疗期———————————→筛选&←——周期1————→←——周期2————→研究结束
基线
周 第1周 第2周 第3周 第4周 第1+周 第2+周 第3+周 第4+周 第X#周
#患者可以在任何时间退出研究。应在该时间进行研究完成评价。
研究结束—最后一名患者的最后一次访视
当研究纳入的所有患者完成了至少6个研究药物的周期后，将宣布最后一名患者的最后一次访视，数据库将关闭并撰写临床研究报告。
对于为CR、PR或SD并且以研究者的观点将继续从研究药物中获益的患者，患者将继续接受用EPO906作为单一药物并遵循护理标准的额外治疗。如果患者开始新的抗肿瘤治疗，则患者将中断用药。
在数据库关闭后，将继续收集不良事件、给药和肿瘤反应的数据。在所有患者均中断后将完成对临床研究报告的增补。
设计的讨论
这是一项使用“3+3”设计(Storer 1989)的I期研究，用于确定EPO906的MTD。
该研究的目的是找到EPO906的具有最低毒性和最高MTD的最佳施用方案以改善其安全性和有效性。该目的用诸如大量的CID处理(修改自JCO1998CID治疗指南，Wadler 1998)等措施来实现。其它支持性的对患有腹泻的营养不良结肠癌患者的饮食处理措施是预防性地施用营养补充剂。
为了确定MTD，对第1个周期和第2个周期内出现的DLTs均予以考虑以更好地评价剂量和给药时间间隔，而不是仅依赖于第1个周期内的观察结果。
确定MTD所需要的患者数将取决于剂量递增如何进行。在前3个治疗组中，每3周一次剂量递增需要约60名患者，在后3个治疗组中，每4周一次施用需要约30名患者。此外，在推注和连续静脉输注治疗组中所达到的最高MTD下，需要6名对于PK目的而言可评价的患者。
如果在推注治疗组中的最低剂量下，2/3或2/6的患者在第一个周期出现DLT，则停止该治疗组。如果在推注治疗组中的最低剂量下，2/3或2/6的患者在第二个周期出现DLT，则在每4周一次推注治疗组中对最低剂量进行试验。
连续静脉内输注施用治疗组可以比推注治疗组更晚开始，这取决于是否得到EPO906在低浓度下的稳定性数据。
仅对研究中的连续静脉内输注治疗组进行低于6.5mg/m2的剂量递降研究(如果在那时可以获得这些极低浓度的稳定性数据)。对于推注施用，不进行剂量递降研究，因为可获得充分的更低剂量的数据。
患者群
患有晚期结肠癌(ACC)但未进行回肠造口术或结肠造口术或无腹部或盆腔放射史的患者，所述晚期结肠癌在5-FU或5-FU与既定细胞毒性化合物(伊立替康或奥沙利铂或其它在结肠癌中使用的化合物)的组合治疗后复发或不显疗效。患者可以以前或新近接受过5-FU或5-FU与既定细胞毒性药物的组合及其辅助治疗，或以前接受过西妥昔单抗(抗EGFR)治疗或局部施用的化疗。
该研究需要约90名可评价的患者来确定MTD，这取决于所观察到的毒性。
纳入和排除标准
纳入标准
要纳入本研究必须符合以下标准：
●具有组织学或细胞学确定诊断的局部晚期进行性或转移性结肠癌的患者。
●患者应具有至少一个根据修订的RECIST标准(正文后附录1)所确定的可测量的损伤。
●用5-FU或5-FU与既定细胞毒性化合物的组合对转移性疾病进行过一线治疗的患者。
●任何种族的≥18岁的男性或女性患者。
●体力状态(Performance Status)＜2(WHO量表)的患者。
●预期寿命最少3个月的患者。
●无通过以下参数确定的肝、肾或血液功能减退的患者：
Hb≥9.0g/dL
Figure A20048001818900382
血小板计数≥100×109/L(未输血)
Figure A20048001818900383
ANC≥1.5×109/L
血浆ALT(SGPT)或AST(SGOT)≤2.5×ULN(如果存在肝转移，则≤5×ULN)
血清总胆红素≤1.5×ULN
Figure A20048001818900386
血清肌酐＜2.0×ULN
●女性患者必须血清妊娠试验呈阴性(不适用于双侧卵巢切除和/或子宫切除的患者或绝经后的患者)。
●在研究期间和治疗结束后至少3个月所有具有生殖能力的成年人必须同意使用有效的控制生育的方法。
●在EPO906输注后的前5天所有患者必须在性交时使用屏蔽避孕方法。
●必须获得书面知情同意书。
排除标准
●尚未完全从任何原因的手术中恢复的患者。
●在进入研究之前28内接受过任何化疗、免疫治疗或任何研究性药物(西妥昔单抗除外)的患者。
●以前接受过腹部或盆腔放疗的患者。
●接受过回肠造口术或结肠造口术的患者。
●具有并行恶性病变的患者，除非他们已经不存在与该恶性病变相关的疾病达＞3年。具有非黑素瘤皮肤癌和原位宫颈癌史的患者将被排除，除非存在活动性疾病的迹象。
●接受除了红细胞生成素以外的造血生长因子的患者(参看3.4.4部分)。
●以每天高于1mg的剂量使用Coumadin和其它含有华法林的药物的患者。为了维持留置管和通路所预防性施用的低剂量Coumadin(1mg或更低)是允许的。
●存在包括脓肿或瘘在内的活动性或疑似急性或慢性未控制的感染的患者。
●存在研究者认为与方案不相容的其它非恶性疾病。
●具有症状性脑转移或柔脑膜疾病的临床体征的患者。
●具有心脏病、ECG基线异常、根据纽约心脏协会分类(New York HeartAssociation classification)划分为III或IV类的患者。
●已知诊断为人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。
●具有不遵从医疗方案史的患者或被认为可能不可靠的患者。
●妊娠或哺乳期女性。
●具有＞1级的腹泻的患者。
●正在进行预防性洛哌丁胺治疗的患者。
●具有＞1级的外周多神经病的患者。
治疗
EPO906将通过每3周一次和每4周一次的单次5-10分钟静脉内推注被施用或通过每3周和每4周连续输注1天(1×24小时)或通过每3周和每4周连续输注5天(5×24小时)被施用。
对于每个方案，每个周期施用EPO906的起始总剂量为6.5mg/m2，体表面积计算基于实际体重。对于整个研究中出现的任何＞10％的体重变化均应进行剂量调整。由患者的身高和体重估算体表面积的计算图在方案正文后附录2中提供。
安全性
安全性人群包括所有参加研究的已经接受了至少一个剂量研究药物(EPO906)且在施用研究药物后已经具有至少一次安全性评价的患者。所有的安全性评价和分析均在该患者人群中进行。
有效性
该人群包括所有接受至少一次治疗且未严重违反方案(例如被错误纳入的患者)的患者。
有效性不是该剂量探索研究的主要目的。但是，将对每名患者总结最佳的总反应(CR，PR，SD，PD或UNK)。总反应率被定义为最佳总反应为完全反应(CR)或部分反应(PR)的患者的比例。将提供总反应率(CR+PR)的置信区间。所有有效性参数均将按照治疗组提供。
在肿瘤反应分析中，将首次总肿瘤反应评价之前就由于疾病或与治疗相关的原因(例如死亡、不良事件、临床病情进展等)中断研究的患者分类为无反应者。
将由每个血药浓度-时间曲线计算以下表征EPO906分布的药动学参数：
AUC0-tz从0时间至最后一个浓度在LOQ以上的取样时间(tz)的浓度-
       时间曲线下面积
AUC0-∝从0时间至无穷的浓度-时间曲线下面积
       注意：计算该值可能是不可行的。
Cmax   在5-10分钟输注的输注结束后即刻和在24小时和120小时连
       续输注的输注结束前即刻的最大(峰值)血药浓度
CL     EPO906从血液中的总的体清除率
       注意：计算该值可能是不可行的。
T1/2  与半对数浓度-时间曲线的末端斜率(λz)有关的消除半衰期
       注意：计算该值可能是不可行的。
R      AUC1剂量4/5-10分钟输注方案的AUC1剂量1所产生的药物
       蓄积
Vss    EPO906在稳态下的表观分布容积
药动学和药效学分析
如果可行，将对药动学测量结果和临床结果(反应、毒性、生物标志物等)之间的关系进行探索性评价。
统计学方法
对于剂量递增，将使用3+3设计(Storer 1989)。对于确定MTD的目的，将考虑EPO906的六个剂量水平。这些剂量水平分别是6.5mg/m2、7.0mg/m2、7.5mg/m2、8.0mg/m2、8.5mg/m2和9.0mg/m2。剂量递增将以每组患者在第一个和第二个周期中的毒性为基础。患者内剂量递增是不允许的。
将对6个治疗组中的每一个定义MTD，从每3周一次的方案开始。
在进行每3周一次方案的3个治疗组中，MTD被定义为在3至6名患者中至少2名被观察到DLT的剂量水平之下紧邻的剂量水平。发现每3周一次方案的MTD后，从各个每3周一次治疗组中所发现的MTD剂量起始，开始每4周一次方案的治疗组。
确定MTD所需要的患者数将取决于剂量递增如何进行。

Claims (41)

1.埃坡霉素用于治疗增殖性疾病的用途；埃坡霉素在制备治疗增殖性疾病的药物制剂中的用途；包含适于治疗增殖性疾病剂量的埃坡霉素的药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括在1至14天中向需要这类治疗的温血动物每天施用治疗有效量的埃坡霉素以及可药用载体的步骤，其中所述施用是持续6至24小时的连续静脉内(i.v.)施用。
2.根据权利要求1所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素是埃坡霉素B。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素被在1个以上的治疗周期中使用，其中一个治疗周期由1天至2周的给药期和6天至10周的休息期组成，其中给药期不可短于在1至14天中的施用时间。
4.根据权利要求1至3所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B被在人中以4.0mg/m2至10mg/m2的剂量使用。
5.根据权利要求1至4所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B被在人中以5mg/m2至10mg/m2的剂量使用。
6.根据权利要求1至5所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B被以5.4mg/m2至8mg/m2的剂量使用。
7.根据权利要求1至6所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B被以7mg/m2至8mg/m2的剂量使用。
8.根据以上权利要求中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B被在1至10天中通过静脉内输注施用。
9.根据以上权利要求中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素被在1至7天中通过静脉内输注施用。
10.根据以上权利要求中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素被在1至5天中通过静脉内输注施用。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素被在1天中通过静脉内输注施用。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素被在5天中通过静脉内输注施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病对使用埃坡霉素以外的一种或多种化疗药的治疗不显疗效，其中埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B被以适于治疗所述疾病的剂量施用于需要这类治疗的人。
14.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的不显疗效的肿瘤选自肺肿瘤、结肠直肠肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤、乳腺肿瘤或表皮样头颈肿瘤。
15.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对5-氟尿嘧啶不显疗效的结肠直肠肿瘤。
16.根据权利要求15所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的结肠直肠肿瘤还对至少一种其它标准化疗药不显疗效。
17.根据权利要求16所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对TAXOL和5-氟尿嘧啶治疗不显疗效的结肠直肠肿瘤。
18.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对5-氟尿嘧啶不显疗效的卵巢肿瘤和/或其任何转移灶。
19.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对使用至少一种其它化疗药的治疗不显疗效的表皮样头颈肿瘤。
20.根据权利要求19所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中表皮样头颈肿瘤对使用TAXOL的治疗不显疗效。
21.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对使用至少一种其它化疗药的治疗不显疗效的肺肿瘤。
22.根据权利要求21所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是非小细胞肺癌。
23.根据权利要求22所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中非小细胞肺癌对使用TAXOL的治疗不显疗效。
24.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是乳腺癌。
25.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对标准化疗不显疗效的结肠直肠肿瘤。
26.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是由于多药耐药性而对使用至少一种其它化疗药的治疗不显疗效的表皮样头颈肿瘤。
27.根据权利要求1至12中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的增殖性疾病选自结肠直肠肿瘤、生殖泌尿道肿瘤、表皮样肿瘤、肺肿瘤和乳腺肿瘤。
28.根据权利要求27所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的增殖性疾病是对至少5-氟尿嘧啶和/或对标准化疗不显疗效的结肠直肠肿瘤。
29.根据权利要求27所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的增殖性疾病是卵巢肿瘤。
30.根据权利要求29所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中卵巢肿瘤对5-氟尿嘧啶不显疗效。
31.根据权利要求27所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病是表皮样头颈肿瘤。
32.根据权利要求31所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中头颈肿瘤具有多药耐药性。
33.根据权利要求27所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病是非小细胞肺肿瘤。
34.根据权利要求33所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中非小细胞肺肿瘤对使用紫杉烷类抗癌药成员的治疗不显疗效。
35.根据权利要求27所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病是乳腺肿瘤。
36.根据权利要求35所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中乳腺肿瘤对使用至少一种紫杉烷类抗癌药成员的治疗不显疗效。
37.根据权利要求1至13中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的增殖性疾病是多药耐药性肿瘤。
38.根据权利要求1至13中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的增殖性疾病选自黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头颈癌、膀胱癌、肾癌、脑癌和胃癌。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其还包括施用(a)埃坡霉素B以及与之组合的(b)其它抗肿瘤药的步骤，组合治疗是定时的以便使组分(a)和组分(b)被在组合中并且以对抗所述增殖性疾病联合治疗有效的量施用于需要这类治疗的人。
40.根据权利要求1或2所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病是对使用紫杉烷类抗癌药的治疗不显疗效的肿瘤，所述的肿瘤选自结肠直肠肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤和脑肿瘤。
41.根据权利要求1或2所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中增殖性疾病是多药耐药性非小细胞肺癌、多药耐药性乳腺肿瘤或多药耐药性表皮样头颈肿瘤。
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US6302838B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
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