CN1071834A

CN1071834A - 治疗癌症的组合物和方法

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Publication number: CN1071834A
Application number: CN92111065A
Authority: CN
Inventors: L·B·陈; 穴户忠夫
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp
Priority date: 1991-08-13
Filing date: 1992-08-13
Publication date: 1993-05-12
Also published as: HUT64224A; AU2097492A; GR3021865T3; DE69215035D1; NO923126D0; FI923604A7; JP2567328B2; JPH06172330A; CA2075750A1; EP0527494A1; ES2096685T3; ZA926004B; DK0527494T3; AU649865B2; NO923126L; HU9202609D0; FI923604A0; DE69215035T2; ATE144897T1; CA2075750C

Abstract

本发明涉及一种用于治疗癌症的药物组合物的制备方法。该方法通过混合下列两种成分而实现： (A)至少一种治疗有效量的化合物，它选自由通式 (I)代表的化合物组成的一组化合物。

其中X₁、X₂、Y₁、R₁、R₂、R₃、Z₁、Z₂、L₁、R₄、R₅、 R₆、R₇、Q、l、m和n如说明书所定义；和(B)一种可药用载体或稀释剂。

Description

本发明涉及一种用于治疗许多不同类型的癌症，特别是治疗恶性肿瘤或黑素瘤的组合物和方法。更具体地说，本发明涉及一种用于治疗癌症的含有一类选择的若丹花青（rhodacyanine）染料的药物组合物和用该组合物治疗癌症的方法。

癌症是在全世界范围内严重影响健康的难题。为此，人们进行了大量的研究工作以寻求治疗和减轻人类癌症的医治手段。

在化学治疗领域，已进行的研究研制了多种有效地抗不同类型癌症的抗肿瘤剂。很不幸的是，所研制和发现能有效抗癌细胞的抗肿瘤剂通常对正常细胞也具有毒性。当给需要进行癌症治疗的患者施用抗肿瘤剂时，所产生的毒性作用导致病人脱发、恶心、体重减轻、呕吐、幻觉、疲劳、瘙痒和食欲不振等。

进一步说，常规应用的化学治疗剂不具有所需要的疗效，或者不能达到所要求的那样广泛有效地抗不同类型的癌症。因此就需要有更好抗癌效果和具有在杀伤癌细胞的同时对正常健康细胞没有影响或只有最小影响的更高选择性的化学治疗剂。尤其需要抗结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、脑癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、外阴癌、小肠癌和类似器官癌症的高效、高选择性抗肿瘤剂。抗癌症如结肠癌和黑素瘤的抗肿瘤剂同样也特别需要，因为目前对此类癌症缺乏任何特别有效的治疗方法。

已经有文献报道某些类型的花青染料具有抗癌活性（例如可参见日本公开79/151，133，80/31，024，80/69，513，80/100，318，日本公报89/54，325，EP286252A2）。然而，因为这些花青染料对健康细胞以及癌细胞同样具有高毒性，所以它们不能有效地用于人类治疗。此外，这些花青染料常常还难溶于适于人体施用的稀释剂中。

因此，本发明的一个目的是提供有效抗癌细胞的抗肿瘤剂。

本发明另外的目的是提供用于治疗癌症的抗肿瘤剂，它比现有技术已知的抗肿瘤剂具有更高的抗癌细胞存在的选择性。

本发明的目的还在于提供有效治疗现有技术的治疗对之没有特别疗效的恶性肿瘤和黑素瘤的抗肿瘤剂。

本发明的目的还在于提供药物组合物和使用该药物组合物有效地治疗和减轻哺乳动物如人类癌症的方法。

本发明的目的还在于提供适于给人体施用的在含水稀释剂中具有高溶解性的若丹花青染料，该若丹花青染料在施用于人体时采用其可药用的盐，例如采用乙酸根或氯离子作为抗衡离子。

广泛的研究发现本发明的上述目的可以通过多类若丹花青染料来达到，目前已初步知道这些染料用于制备光敏物质，它们能有效地治疗癌症，而且特别是治疗恶性肿瘤和黑素瘤。

本发明的一个具体方案是提供了含有下列组分的组合物：

（A）一种治疗有效量的若丹花青化合物，它选自由通式

（Ⅰ）所示化合物组成的一组化合物

其中，X₁和X₂可以相同或者不同，它们分别代表O，S，Se，-CH＝CH-，

;Y₁代表O，S，Se或

R₁和R₂可以相同或者不同，它们分别代表烷基;

R₂代表烷基、芳基或杂环基;

Z₁和Z₂可以相同或不同，它们分别代表形成一个5-或6-无环所必需的原子团;

L₁代表次甲基，并且L₁和R₃可以结合形成一个5或6元环;

R₄和R₅可以相同或不同，它们分别代表烷基;

R₆和R₇可以相同或不同，它们分别代表烷基或芳基;

Q代表可药用的阴离子;

l代表1或2

m和n可以相同或不同，它们分别代表0或1;和

（B）一种可药用的载体或稀释剂。

本发明另一个具体方案是提供了治疗癌症的方法，该方法包括给需要接受这种治疗的哺乳动物宿主施用如上所述的组合物。

本发明的优选具体方案包括如上所述的组合物和方法，其中若丹花青化合物选自由下列通式（Ⅱ）至（Ⅴ）化合物组成的一组化合物：

其中，Z₂、Y₁、X₁、X₂、R₁、R₂、R₃、L₁、Q、l和n都与上文定义的含义相同;

R₈和R₉可以相同或不同，它们分别代表氢原子、烷基或芳基，或者R₈和R₉可以结合形成稠合的5或6元环;

其中，X₁、Y₁、X₂、Z₂、R₁、R₂、R₃、Q、l、L₁和n都与上文定义的含义相同;

R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃可以相同或不同，它们分别代表氢原子、烷基或芳基，或者是R₁₀至R₁₃中任意二者可以结合形成一个5或6元环;

其中，Y₁、X₂、Z₂、R₁、R₂、R₃、Q、l、L₁和n都与上文定义的含义相同;

R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇可以相同或不同，它们分别代表氢原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧羰基、苯甲酰基、脲基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、卤原子、硝基、氰基、羟基或羧基，或者是R₁₄至R₁₇中任意相邻的两个结合形成一个5或6元环。

在具有通式（Ⅱ）的化合物中，更优选的是由下列式（ⅡA）和（ⅡB）所代表的化合物。

式（ⅡA）：

其中：

X₂代表O、S、Se、-CH＝CH-或-CR₄R₅-;

R₁和R₃可以相同或不同，它们分别代表含有1-8个碳原子的烷基;

R₂代表含有1-8个碳原子的烷基或含有6-8个碳原子的芳基;

R_1A、R_2A和R_3A可以相同或不同，它们分别代表氢原子、卤原子、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或烷氧羰基;

Z₂代表一个形成5或6元环所必需的原子团;

X₁、Y₁、R₄、R₅、Q、l和n都与上文定义的含义相同。

式（ⅡB）：

其中：

R₂代表含有1-8个碳原子的烷基或含有6-8个碳原子的芳基;

R_1A和R_2A可以相同或不同，它们分别代表氢原子、卤原子、羟基、含有1-5个碳原子的烷基、含有1-5个碳原子的烷氧基、苯基、苯氧基或含有2-6个碳原子的烷氧羰基;

R_4A和R_5A可以相同或不同，它们分别代表氯原子、含有1-5个碳原子的烷基或甲氧羰基;

Q和l与上文定义的含义相同。

在具有通式（Ⅳ）的化合物中，更优选的是由下列式（ⅣA）和（ⅣB）所代表的那些化合物。

式（ⅣA）：

其中：

X₂代表O、S、Se或-CH＝CH-;

R₂代表含有1-8个碳原子的烷基或含有6-8个碳原子的芳基;

R_1A和R_2A可以相同或不同，它们分别代表氢原子、卤原子、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或烷氧羰基;

Z₂代表形成噻唑环、苯并噻唑环、萘噻唑环、苯并噁唑环、萘噁唑环、苯并硒唑环、噻唑啉环、2-吡啶环、4-吡啶环、2-喹啉环或4-喹啉环所必需的原子团;

Q、l和n与上文定义的含义相同。

式（ⅣB）：

其中：

R_6A、R_7A、R_8A和R_9A分别代表氢原子、氯原子、乙氧基、羟基、甲基、二甲基氨基甲酰基或乙酰氨基，Q与上文定义的含义相同。

在本发明特定的具体方案中，本发明的药物组合物包括作为抗肿瘤剂的选自由通式（Ⅰ）至（Ⅴ）所代表的化合物组成的一组化合物和合适的可药用载体或稀释剂。

图1至图25是图解说明在下文所述实施例中获得的结果。

本发明的具体方案包括选自由上述通式（Ⅰ）至（Ⅴ）所代表的化合物组成的一组化合物作为抗肿瘤剂，以及一种合适的可药用载体或稀释剂。

更详细地说，在通式（Ⅰ）至（Ⅴ）中：

X₁和X₂分别代表氧原子、硫原子、硒原子、

-CH＝CH或式 N-R₆基团，其中R₄和R₅分别代表烷基，即未取代或取代的烷基例如直链、支链或环烷基;R₆是烷基即未取代或取代的烷基例如直链、支链或环烷基，芳基即未取代或取代的芳基例如单环或双环芳基，或者R₆可以是杂环即未取代或取代的杂环基例如5至6元杂环基，它可以是饱和的或不饱和的并且可以含有一个或多个氮原子、氧原子和硫原子。

Y₁代表氧原子、硫原子、硒原子或式

基团，其中R₇是烷基即未取代或取代的烷基例如直链、支链或环烷基，芳基即未取代或被取代的芳基例如单环或双环芳基，或者杂环基即未取代或取代的杂环基例如5至6元杂环基，它可以是饱和的或不饱和的并且可以含有1个或多个氮原子、氧原子和硫原子。

R₁、R₂和R₃各自分别代表烷基即未取代或取代的烷基例如直链，支链或环烷基，此外R₂还可以是芳基即未取代或取代的芳基例如单环、双环或三环芳基，或者杂环基即未取代或取代的杂环基例如5至6元杂环基，它可以是饱和的或不饱和的并且可以含有1个或多个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子。

Z₁和Z₂可以相同或不同，它们分别代表形成饱和的或不饱和的5或6元环所必需的原子团，它可以含有1个或多个氮原子、氧原子、硫原子或硒原子作为杂原子，并且Z₁可以被取代或者与其它的环（例如饱和的或不饱和的环）缩合。

L₁代表次甲基即未取代的或取代的次甲基，并且当L₁是取代的次甲基时，L₁和R₃可以结合形成饱和的或不饱和的5或6元环。

R₈和R₉分别代表氢原子或烷基即未取代或取代的烷基例如直链、支链或环烷基，并且此外R₈和R₉代表芳基即未取代或取代的芳基例如单环、双环或三环芳基，或者R₈和R₉可以结合形成饱和的或不饱和的稠合5或6元环，所说的稠环可以是取代的。

R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃分别代表氢原子或烷基即未取代或取代的烷基例如直链、支链或环烷基，并且此外R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃代表芳基即未取代或取代的芳基例如单环、双环或三环芳基。

更进一步，R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃中的任意两个可以结合形成未取代或取代的5或6元环，优选的是碳环。

R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇分别代表氢原子或烷基即未取代或取代的烷基例如直链、支链或环烷基，而且此外R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇分别代表芳基即未取代的或取代的芳基例如单环或双环芳基。

更进一步，R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇分别代表未取代或取代的烷氧基，例如其烷基部分是直链或支链烷基的烷氧基;未取代或取代的芳氧基，例如其芳基部分是单环或双环的芳氧基;未取代或取代的酰基，例如其烷基部分是直链或支链烷基的烷酰基或者其芳基部分是单环或双环的芳酰基;未取代或取代的烷氧羰基，例如其烷基部分是直链或支链烷基的烷氧羰基;未取代或取代的苯甲酰基;未取代或取代的脲基，例如其烷基部分是直链或支链烷基的烷脲基或者其芳基部分是单环或双环的芳脲基;未取代或取代的氨基，例如其烷基部分是直链或支链烷基的单或二烷基氨基或者其芳基部分是单环或双环的单或二芳氨基;未取代或取代的酰氨基，例如其烷基部分是直链或支链烷基的单或二烷基酰氨基或者其芳基部分是单环或双环的单或二芳基酰氨基;未取代或取代的磺酰氨基，例如其烷基部分是直链或支链烷基的烷磺酰氨基或者其芳基部分是单环或双环的芳磺酰氨基;未取代或取代的氨基甲酰基，例如其烷基部分是直链或支链烷基的烷氨基甲酰基或者其芳基部分是单环或双环的芳氨基甲酰基;未取代或取代的氨磺酰基，例如其烷基部分是直链或支链烷基的烷氨磺酰基或者其芳基部分是单环或双环的芳氨磺酰基;卤原子例如溴原子、氯原子、碘原子或氟原子;硝基;氰基;羟基;或羧基，或者是R₁₄至R₁₇中任意相邻的两个可以结合形成饱和的或不饱和的5或6元环，该环可以具有与其稠合的环。

Q代表一种为电荷平衡所需的可药用的阴离子，l是1或2，m和n分别是0或1。

更具体地说，如上文所述，R₁和R₃分别可以代表未取代或取代的烷基。烷基的适宜例子包括含有1-15个碳原子、较优选的是1-10个碳原子、最优选的是1-8个碳原子的直链、支链或环烷基。R₁和R₃所代表的烷基的具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环戊基、环己基、2-丙烯基、2-丁烯基和3-己烯基等。当R₁和R₃代表取代的烷基时，存在于烷基上的适宜的取代基的具体例子包括卤原子例如氯、溴、氟和碘，例如三氟甲基、四氟丙基和五氟丙基、芳基、烷氧基和羟基等。对于表示未取代或取代的烷基的R₁和R₃而言，优选的碳原子数范围是1-15、更优选的是1-10、最优选的是1-8。

如上所述，R₂、R₆和R₇代表可以是直链、支链或环烷基并可以被取代的烷基。所说烷基及其取代基的适宜例子如上文对R₁和R₃的描述。由R₂、R₆和R₇代表的烷基的优选碳原子数为1-15个、更优选的是1-10个碳原子，最优选的是1-8个碳原子。

由上述R₂、R₆和R₇代表的芳基可以是单环、双环或三环芳基，例如苯基、联苯基、萘基、或蒽基，并且这类芳基可以是未取代的或取代的。可以存在于由R₂、R₆和R₇所代表的芳基上的取代基的适宜例子包括一种或多种卤原子（如氯、溴、氟或碘）、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、被烷基或芳基取代的氨基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、羧基和烷氧羰基等。由R₂、R₆和R₇所代表的芳基的适宜碳原子数为6-20个、优选为6-15个、更优选的碳原子数为6-8个。

由R₂、R₆和R₇代表的杂环可以是含有1个或多个氧原子、硫原子或氮原子作为杂原子的5或6元环。由R₂、R₆和R₇所代表的杂环的适宜例子包括咪唑环、噻唑环、吡咯环、吡唑环、呋喃环、噻唑环、哌啶环、吗啉环、哌嗪（piperadine）环、吡嗪环、吡啶环和嘧啶环等。这些杂环可以被例如同上文描述R₂、R₆和R₇所代表的芳基的取代基一样的取代基取代，或者这些杂环可与另外的环例如饱和环或非饱和环缩合。

R₄和R₅代表的烷基的例子包括含有1-15个碳原子、更优选含有1-10个碳原子的未取代或取代的烷基。适宜的烷基的合适例子包括上文有关R₁和R₃描述的那些烷基，而可存在于R₄和R₅所代表的烷基上的取代基包括烷基、烷氧基、羟基、氰基和卤原子等。

上述R₆和R₇所代表的烷基的例子包括如上文所述有关R₄和R₅所代表的烷基。对于R₆和R₇所代表的烷基而言，适宜的碳原子数目是1-15个碳原子，更优选的是1-10个碳原子。更进一步，R₆和R₇代表未取代或取代的芳基，包括单环、双环和三环芳基。R₆和R₇所代表的芳基之适宜碳原子数为6-20个碳原子、更优选的是6-15个碳原子。R₆和R₇所代表的适宜芳基及其取代基的具体例子包括上文有关R₂描述的那些。

上文R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇所代表的烷基可以是直链、支链或环烷基，并且可以包括1-15个碳原子、更优选的是1-10个碳原子、最优选的是1-8个碳原子。R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇所代表的烷基也可以是取代的烷基。它们代表的烷基的具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丙烯基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环戊基和环己基等。当R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇代表取代的烷基时，可存在于烷基上的适宜的取代基的具体例子包括卤原子（如氯、溴、氟和碘）、芳基、烷氧基和羟基等。R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇所代表的未取代或取代的烷基优选的碳原子数范围是1-15个、更优选的是1-10个。

R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇所代表的芳基可以是单环、双环或三环芳基，例如苯基、联苯基、萘基或蒽基，并且这类芳基可以是未取代的或取代的。可存在于R₈-R₁₇所代表的芳基上的取代基的合适例子包括卤原子（如氯、溴、氟或碘）、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、被烷基或芳基取代的氨基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、羧基和烷氧羰基等。R₈-R₁₇所代表的芳基的适宜碳原子数为6-20个，优选的碳原子数为6-15个。

由R₈和R₉结合形成的环的例子包括苯环、萘环、二氢萘环、蒽环和菲环。当形成苯环时，可以存在于苯环上的适宜取代基R_1A、R_2A和R_3A可以相同或不同，它们代表氢原子、羟基、巯基、取代的或未取代的烷基（甲基、乙基、羟乙基、丙基、异丙基、氰丙基、丁基、支链丁基（如异丁基或叔丁基）、戊基、支链戊基（如异戊基或叔戊基）、乙烯基甲基、环己基、苄基、苯乙基、3-苯丙基或三氟甲基等）〔上述烷基最好含1-5个碳原子〕、取代或未取代的芳基（苯基、4-甲苯基、4-氯苯基或萘基等）、取代或未取代的烷氧基（甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、苄氧基或苯乙氧基等〔最好含1-5个碳原子〕、取代或未取代的芳氧基（苯氧基、4-甲苯氧基、4-氯苯氧基或萘氧基等）、卤原子（氟、氯、溴或碘原子）、取代或未取代的烷氧羰基（甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基等）（最好含有2-6个碳原子）、取代或未取代的酰氨基（乙酰氨基、三氟乙酰氨基、丙酰氨基或苯甲酰氨基等）、取代或未取代的磺酰氨基（甲磺酰氨基或苯磺酰氨基等）、取代或未取代的酰基（乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或对氯苯甲酰基等）、氰基、硝基、取代或未取代的氨基甲酰基（氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基或甲基piperadine羰基等）、取代或未取代的氨磺酰基（氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、吗啉代磺酰基或哌啶子基磺酰基等）、取代或未取代的酰氧基（乙酰氧基、三氟乙酰氧基、丙酰氧基或苯甲酰氧基等）、取代的或未取代的氨基（氨基、二甲氨基、二乙氨基、哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、苯氨基或甲基piperadino等）、取代的或未取代的烷磺酰基（甲磺酰基、三氟甲磺酰基或乙磺酰基等）、取代或未取代的芳磺酰基（苯磺酰基、对甲苯磺酰基或对氯苯磺酰基等）、取代或未取代的烷硫基（甲硫基、乙硫基或丙硫基等）、取代或未取代的芳硫基（苯硫基或对甲苯硫基等）或者取代的或未取代的杂环残基（吡啶基、5-甲基-2-吡啶基或噻吩基等）。更进一步优选的是氯原子、甲氧基、乙氧基、甲基、苯氧基、苯基和甲氧羰基。

R_1A、R_2A和R_3A中任意相邻的两个可以结合形成二价取代基（亚甲基二氧基、三亚甲基或四亚甲基等）。

R_1A、R_2A或R_3A可以被上面介绍的取代基（甲氧基、乙氧基、二甲氨基、乙氨基或二甲氨基乙硫基等）进一步取代。

而且，R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃中的二者可以结合形成5或6元碳环。碳环（包括在R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃上的取代基）的适宜碳原子数是3-15个、优选的碳原子数是3-10个。

5和6元碳环的典型例子包括环戊烷环、环戊烯环、环己烷环和环己烯环等。

Z₁和Z₂可以相同或不同，它们分别代表形成一个饱和或不饱和杂环所必需的原子团。而且，由Z₁和Z₂形成的环可以被一个或多个取代基取代，或者可以与另外的环例如饱和的或不饱和的环（如环己烯环、苯环或萘环）缩合。可以存在于由Z₁和Z₂形成的环上的取代基的适宜例子包括1个或多个下列基团：烷基、烷氧基、芳氧基、卤原子（如氯、溴、氟和碘）、芳基、羟基、氨基、被烷基或芳基取代的氨基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氧基、杂环（例如吡咯环、呋喃环、哌啶环、吗啉环、吡啶环等）、氰基和硝基等，而与Z₁和Z₂形成的环进行缩合的饱和或不饱和环的适宜例子包括环戊烯环、环己烯环、苯环、萘环、蒽环、菲环、噻吩环或吡啶环等。

由Z₁和Z₂形成的杂环的具体例子包括5和6元杂环，例如那些包括含有下列化合物类的核的5和6元杂环：噻唑类（例如噻唑、4-甲基噻唑、4-苯基噻唑、4，5-二苯基噻唑、4，5-二甲基噻唑等）、苯并噻唑类（例如苯并噻唑、5-氯苯并噻唑、5-甲基苯并噻唑、5-苯基苯并噻唑、5-甲氧基苯并噻唑、4-氟苯并噻唑、5，6-二氧亚甲基苯并噻唑、5-硝基苯并噻唑、5-三氟甲基苯并噻唑、5-甲氧羰基苯并噻唑、5-羟基苯并噻唑、6-羟基苯并噻唑、5-氰基苯并噻唑、5-碘苯并噻唑等）、萘噻唑类（例如α-萘噻唑、β-萘噻唑、γ-萘噻唑、5-甲氧基-β-萘噻唑、8-甲氧基-α-萘噻唑、6-甲氧基-8-乙酰氧基-β-萘噻唑、8，9-二氢-β-萘噻唑等）、噁唑类（例如4-甲基噁唑、4，5-二苯基噁唑、4-苯氧基噁唑等）、苯并噁唑类（例如苯并噁唑、5-氯苯并噁唑、5，6-二甲基苯并噁唑、6-羟基苯并噁唑、5-苯基苯并噁唑等）、萘噁唑类（例如α-萘噁唑、β-萘噁唑等）、硒唑类（例如4-甲基硒唑、4-苯基硒唑等）、苯并硒唑类（例如苯并硒唑、5-氯苯并硒唑、5-甲氧基苯并硒唑、5-羟基苯并硒唑等）、噻唑啉类（例如噻唑啉、4，4-二甲基噻唑啉等）、2-吡啶类（例如2-吡啶、5-甲基-2-吡啶、5-甲氧基-2-吡啶、4-氯-2-吡啶、5-氨基甲酰基-2-吡啶、5-甲氧羰基-2-吡啶、4-乙酰氨基-2-吡啶、6-甲硫基-2-吡啶、6-甲基-2-吡啶等）、4-吡啶类（例如4-吡啶、3-甲氧基-4-吡啶、3，5-二甲基-4-吡啶、3-氯-4-吡啶、3-甲基-4-吡啶等）、2-喹啉类（例如2-喹啉、6-甲基-2-喹啉、6-氯-2-喹啉、6-乙氧基-2-喹啉、6-羟基-2-喹啉、6-硝基-2-喹啉、6-乙酰氨基-2-喹啉、6-二甲基氨基羰基-2-喹啉、8-氟-2-喹啉等）、4-喹啉类（例如4-喹啉、6-甲氧基-4-喹啉、6-乙酰氨基-4-喹啉、8-氯-4-喹啉、6-三氟甲基-4-喹啉等）、1-异喹啉类（例如1-异喹啉、6-甲氧基-1-异喹啉、6-氯-1-异喹啉等）、3，3-二烷基假吲哚类（例如3，3-二甲基假吲哚、3，3，7-三甲基假吲哚、5-氯-3，3-二甲基假吲哚、5-乙氧羰基-3，3-二甲基吲哚、5-硝基-3，3-二甲基假吲哚、3，3-二甲基-4，5-亚苯基假吲哚、3，3-二甲基-6，7-亚苯基假吲哚、5-乙酰氨基-3，3-二甲基假吲哚、5-二乙氨基-3，3-二甲基假吲哚、5-甲磺酰氨基-3，3-二甲基假吲哚、5-苯甲酰氨基-3，3-二甲基假吲哚等）、咪唑类（例如咪唑、1-烷基-4-苯基咪唑、1-烷基-4，5-二甲基咪唑等）、苯并咪唑类（例如苯并咪唑、1-烷基苯并咪唑、1-烷基-5-三氟苯并咪唑、1-烷基-5-氯苯并咪唑、1-烷基-5-氨磺酰苯并咪唑、1-芳基-5-甲氧羰基苯并咪唑、1-烷基-5-乙酰氨基苯并咪唑、1-烷基-5-硝基苯并咪唑、1-烷基-5-二乙基氨基苯并咪唑、1-烷基-戊氧基苯并咪唑等）、萘咪唑（naphthimidazole）类（例如1-烷基-α-萘咪唑、1-烷基-5-甲氧基-β-萘咪唑等）以及类似的化合物。

当Z₂是吡啶环时，可以存在于环上的取代基R_4A和R_5A的例子包括卤原子（最好是氯原子）、烷基（最好是含有1-5个碳原子的烷基）和烷氧羰基（最好是甲氧羰基）。

可能存在于L₁取代的次甲基上的取代基的合适例子包括烷基（例如甲基、乙基、丁基等）、芳基（例如苯基、甲苯基等）、卤原子（例如氯、溴、氟、碘）或烷氧基（例如甲氧基、乙氧基等），而由L₁和R₃结合形成的合适的环包括5元杂环（如吡咯啉环等）和6元杂环（如四氢吡啶环、噁嗪环等）。

Q所代表的在上文介绍的化合物中进行电荷平衡所必需的“可药用阴离子”是指一种在给需要用本发明方法进行治疗的宿主施用时没有毒性并能使上述化合物溶于含水体系中的离子。

Q所代表的可药用阴离子的适宜例子包括卤化物（如氯化物、溴化物和碘化物）、磺酸盐（例如脂族磺酸盐和芳族磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐和2-羟基乙磺酸盐等）、氨基磺酸盐（例如环己氨基磺酸盐）、硫酸盐（例如甲基硫酸盐和乙基硫酸盐）、硫酸氢盐、硼酸盐、烷基和二烷基磷酸盐（例如二乙基磷酸盐和甲基磷酸氢盐）、焦磷酸盐（例如三甲基焦磷酸盐和二乙基焦磷酸氢盐）、羧酸盐、利于被羧基和羟基取代的羧酸盐和碳酸盐。优选的可药用阴离子的例子包括氯化物、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、反丁烯二酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。

尤其是，优选其中Y₁为硫原子的通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物。特别优选的是其中Y₁为硫原子并且L₁为＝CH-的通式（Ⅰ）-（Ⅴ）化合物。

下面是最优选的式（Ⅰ）至（Ⅳ）的化合物：

在式（ⅡA）的化合物中，X₁是O、S、Se、-CH＝CH-、-C（CH₃）₂-、-NCH₂-、-NCH₂CH₃-或-N（苯基）-;X₂是O、S、Se、-CH＝CH-或-C（CH₃）₂-;Y₁是O、S、Se、-NCH₃-、-NCH₂CH₃-或-N（苯基）-;R_1A、R_2A和R_3A可以相同或不同，它们分别代表氢原子、卤原子、羟基、含1-5个碳原子的烷基、含1-5个碳原子的烷氧基、苯基、苯氧基或含2-6个碳原子的烷氧羰基;Z₂代表形成下列环所必需的原子团：噻唑、苯并噻唑、萘噻唑、苯并噁唑、萘噁唑、苯并硒唑、噻唑啉、2-吡啶、4-吡啶、2-喹啉、4-喹啉或3，3-二甲基假吲哚，而更优选的化合物是那些其中X₁是O、S或-CH＝CH-;X₂是O、S、Se或-CH＝CH-;Y₁是S;Z₂是形成上述除3，3-二甲基假吲哚环以外的环所必需的原子团的化合物，最优选的是那些其中X₁是S或O并且R_1A、R_2A和R_3A中至少一个是氢原子的化合物。

在式（ⅡB）化合物中，R₁和R₃可以相同或不同，它们分别代表甲基、乙基、丙基或丁基;R₂是甲基、乙基、烯丙基或苯基;R_1A和R_2A可以相同或不同，它们分别代表甲基、甲氧基、氯原子或甲氧羰基;R_4A和R_5A可以相同或不同，它们分别代表甲基、氯原子或甲氧羰基;Q^-是氯离子、溴离子、碘离子或乙酸根离子;l是2。

除上述之外的有关式（Ⅱ）的化合物优选的是下述化合物，其中X₁是O、S或-NR₆-;X₂是O、S、Se或-CH＝CH-;Y₁是O、S或-NR₇-;R₁和R₃可以相同或不同，它们分别代表含1-8个碳原子的烷基;R₂是含1-8个碳原子的烷基或含6-8个碳原子的芳基;R₆和R₇可以相同或不同，它们分别代表烷基或芳基;R₈和R₉可以相同或不同，它们分别代表氢原子、烷基或芳基，更优选的化合物是下列化合物，其中X₁为O、S、-NCH₃-、-NCH₂CH₃-或-NCH₂CH₂OCH₃-;Y₁是O、S、-NCH₃-、-NCH₂CH₂-或N（苯基）-;R₈和R₉可以相同或不同，它们分别代表氢原子或甲基。

还优选的式（Ⅱ）化合物是下列化合物，其中X₁为O、S或-NR₆-;X₂为O、S、Se或-CH＝CH-;Y₁是S;R₁和R₃可以相同或不同，它们分别代表含1-8个碳原子的烷基;R₂是含1-8个碳原子的烷基或含6-8个碳原子的芳基;R₆和R₇可以相同或不同，它们分别代表烷基或芳基;而R₈和R₉相互结合成一个形成萘环、二氢萘环、蒽环或菲环所必需的原子团，更优选的化合物是下列化合物，其中X₁是O或S;R₈和R₉相互结合成一个形成萘环或二氢萘环所必需的原子团;Z₂是形成下列环所必需的原子团：噻唑、苯并噻唑、萘噻唑、苯并噁唑、萘噁唑、苯并硒唑、噻唑啉、2-吡啶、4-吡啶、2-喹啉和4-喹啉，最优选的化合物是下列化合物，其中X₁是S;X₂是O、S或-CH＝CH-;R₁是甲基、乙基或丙基;R₂和R₃可以相同或不同，它们分别代表甲基或乙基;R₈和R₉相互结合成一个形成萘环或二氢萘环所必需的原子团;Z₂是形成下列环所必需的原子团：噻唑、苯并噻唑、萘噻唑、苯并噁唑、萘噁唑、苯并硒唑、噻唑啉、2-吡啶、4-吡啶、2-喹啉和4-喹啉;l是2，并且最优选的化合物还有下列化合物，其中X₁是O;X₂是O、S或-CH＝CH-;R₁是甲基;R₂是甲基;R₃是甲基或乙基;R₈和R₉相互结合成一个形成萘环所必需的原子团;Z₂是形成下列环所必需的原子团：噻唑、苯并噻唑、萘噻唑、苯并噁唑、萘噁唑、苯并硒唑、噻唑啉、2-吡啶、4-吡啶、2-喹啉和4-喹啉;l是2。

在式（Ⅲ）化合物中，最优选的化合物是下列化合物，其中X₁、X₂和Y₁是S;R₁和R₂可以相同或不同，它们分别代表含1-3个碳原子的烷基;R₃是含1-5个碳原子的烷基;R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃是氢原子;Z₂是形成噻唑环、苯并噻唑环和萘噻唑环所必需的原子团;L₁是次甲基;l是2;n是0。

在式（Ⅳ）化合物中，优选的是那些式（ⅣA）和（ⅣB）代表的化合物。在式（Ⅴ）化合物中，优选的是其中X₂是O、S、Se或-CH＝CH-;Y₁是S;R₁和R₃是含1-3个碳原子的烷基;R₂是含1-8个碳原子的烷基的化合物。

根据下列文献公开的方法，从已知的起始物质很容易产生上述通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物：GB 489，335;GB 487，051;US 2，388，963;US 2，454，629;US 2，504，468;E.B.Knott等人，J.Chem.Soc.，4762（1952）;E.B.Knott等人，J.Chem.Soc.，949（1955）。这些文献所公开的内容引入本文作为参考。

能够用于本发明的通式（Ⅰ）至（Ⅴ）化合物的典型例子包括下列化合物;然而，本发明不仅仅限于这些化合物。

在上面列举的化合物中，特别优选的化合物是编号为2、8、13、28、39、57、204、211、214、215、224、232、256、277、278、283、310、316、335、336、337、338、339、340、342和344的那些化合物。

合成实施例1-1（化合物34）

将29.7g5-〔（3-甲基-2（1H）-1，2-二氢-苯并噻唑亚基）-2-甲巯基-4-（thiazolone etho）-对甲苯磺酸盐与20g对甲苯磺酸1-乙基-4-甲基-苯并噁唑鎓在450ml乙腈中混合。

在40℃向该混合物中加入12.5ml三乙胺，并将混合物搅拌1小时。

然后将混合物冷却至室温，并搅拌1小时。

将所得沉淀物滤出，用200ml乙腈洗涤并干燥。

从乙腈/氯仿（体积比为1∶1）中结晶后，所得纯产品收率为35%，熔点为256～258℃（λ^MeoH _max＝485nm（ε＝7.54×10⁴））。

合成实施例2（化合物245）

将4g化合物34溶解于500ml甲醇-氯仿（体积比为1∶1）中。

于室温向上述溶液中加入溶于100ml甲醇中的4g碘化钠，并将溶液蒸发至约300ml。将所得的沉淀物滤出，用甲醇洗涤并干燥。所得的化合物245收率为82%，熔点是272-274℃（分解）λ^MeOH _max＝485nm（ε＝7.98×10⁴）。

合成实施例3（化合物28）

（a）乙酸银法：

将2.0g化合物245在加热条件下溶解于800ml甲醇和200ml氯仿中，再将溶液立刻过滤。将2g乙酸银加入到滤液中，所得混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物滤过之后，向滤液中加入1g乙酸银，并于室温搅拌混合物1小时。再次过滤后，于40℃或低于40℃减压蒸馏出滤液中的溶剂。向残留物中加入200ml乙酸乙酯。将形成的结晶压碎，并搅拌该混合物。经过滤回收形成的结晶，并将其溶解于200ml甲醇中。将溶液通过硅藻土（Celite545，一种商售的硅藻土，由Manville Sales Corp.出售）过滤。将滤液减压浓缩至原体积的1/5。向浓缩液中加入乙酸乙酯以沉淀结晶。滤过回收结晶，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到1.4g黄色固体。收率：80%。熔点：140-145℃。（λ^MeOH _max＝485nm（ε＝7.19×10⁴））。

（b）离子交换树脂法：

用250g离子交换树脂（DIAION WA-21，由Mitsubishi Chemical Ind.Ltd.生产）装柱，并用2.5升1N NaOH/甲醇溶液处理，然后用1.5升1N乙酸/甲醇溶液处理。

将7g溶于0.5升1N乙酸/甲醇溶液中的化合物34通过上述经平衡处理过的柱子。

用1N乙酸/甲醇溶液洗脱化合物28，并将稀释液减压浓缩至100ml，向该残留物中加入0.7升乙酸乙酯。经吸滤回收沉淀产物，并用乙酸乙酯洗涤。干燥后，得到5.0g纯化合物28，收率为87%。

熔点和λ^MeOH _max（^εmax）同上文（a）所述。

合成实施例4（化合物82）

将40.0g5-〔（3-甲基-2（3氢）-2，3-二氢萘并〔1，2-d〕噻唑亚基〕-2-甲巯基-4-噻唑酮（thiazolone）etho-对甲苯磺酸盐和29.3g对甲苯磺酸3-乙基-2-甲基萘并〔2，1-d〕噻唑鎓于1600ml乙腈中混合。

于40℃向混合物中加入40.9ml三乙胺，并搅拌2小时。

然后将混合物冷却至室温，并搅拌1小时。

将沉淀物滤出，用200ml乙腈洗涤并干燥。

从甲醇/氯仿（体积比1∶1）中结晶后，得到纯产物，其收率为62%，熔点为256-258℃。λ^MeOH _max＝525nm（ε＝7.16×10⁴）。

合成实施例5（化合物204）

用250g离子交换树脂（AMBERLYST A-26，由Rhom & Haas，Inc.生产）装柱，然后将溶于1000ml甲醇-氯仿（体积比1∶1）中的7.2g化合物82的溶液过柱。

用1L甲醇将化合物204洗脱，并将洗脱液浓缩至约200ml。向该残留物中加入500ml乙酸乙酯，然后再将混合物浓缩至约500ml。

经吸滤收集沉淀产物，并用乙酸乙酯洗涤。干燥后，得到5.3g纯化合物204，收率为90%，熔点是224-232℃。λ^MeOH _max＝525nm（ε＝6.25×10⁴）。

采用与上述相似的方法很容易合成出用于本发明的通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的其它化合物。这些化合物列于表Ⅱ中，表Ⅱ同时还列出了它们的最大吸收值和最大吸收系数值。

表Ⅱ

^＊x10⁴

本发明的药物组合物含有一种或多种上述通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物，它们可以有效地用于治疗不同类型的癌症，包括黑素瘤、肝细胞瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肉瘤和发生于肺、结肠、乳腺、膀胱、卵巢、睾丸、前列腺、子宫、胰腺、胃、小肠等其它器官的恶性肿瘤。

本发明的药物组合物可以含有一种或多种上述通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物，并且如果需要的话，它们可以与包括现有技术已知的常规抗肿瘤剂在内的其它治疗剂一起联合使用。可以使用的这类常规抗肿瘤剂的适宜例子包括阿霉素、顺氯氨铂、秋水仙素、CCNU（Lomastine）、BCNU（卡氮芥）、放线菌素D、5-氟尿嘧啶、噻替派、阿糖胞苷、环磷酰胺和丝裂霉素C等。

可与通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物联合用于本发明药物组合物中的药用载体或稀释剂的适宜例子包括葡萄糖、蔗糖、乳糖、乙醇、甘油、甘露糖醇、山梨醇、季戊四醇、二甘醇、三甘醇、1，2-亚乙基二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇400、其它的聚乙二醇、饱和脂肪酸的单、二和三酸甘油酯如三月桂酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯、果胶、淀粉、藻酸、木糖、滑石、石松科、油和脂肪如橄榄油、花生油、蓖麻油、玉米油、麦胚油、芝麻油、棉籽油、葵花籽油、鳕鱼肝油、明胶、卵磷脂、硅石、纤维素、纤维素衍生物如甲基羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、含12-22个碳原子脂肪酸的镁盐和钙盐（如硬脂酸钙、月桂酸钙、油酸镁、棕榈酸钙、山萮酸钙和硬脂酸镁）、乳化剂、饱和与不饱和脂肪酸（如含2-22个碳原子、特别是含有10-18个碳原子的饱和与不饱和脂肪酸）与单羟基脂族醇（例如含有1-20个碳原子，如烷醇）或多羟醇（如乙二醇、甘油、二甘醇、季戊四醇）、乙醇、丁醇、十八醇和聚硅氧烷如二甲基聚硅氧烷。其它常规用于药物组合物中的载体也适用于本发明。

可采用的通式（Ⅰ）至（Ⅴ）化合物的药物有效量和施用方式将取决于患者癌症的性质、采用的治疗方式、疾病的严重程度、肿瘤的恶性程度、肿瘤的转移程度、肿瘤负荷、一般健康状况、体重、年龄、性别以及遗传种族背景。但是，总的说来，适宜的施用方式包括以下列形式通过静脉内、腹膜内、肌内或膀胱内注射例如通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物在例如5%葡萄糖水溶液中或与上述其它载体或稀释剂一起施用。通式（Ⅰ）至（Ⅴ）化合物在组合物中的适宜治疗有效量是占组合物重量的约0.01%-10%（重量），更常用的是约0.1%～1%（重量）。

同样，如上所述，药用有效量一般是根据实验者观察到的临床症状和疾病的进展程度等因素决定，但是根据对所涉及的治疗的测定，通式（Ⅰ）至（Ⅴ）化合物的适宜的治疗有效量一般是每70kg体重每天施用10～500mg，更常用的是100～200mg，可以以单剂量或多剂量方式施用。

为了证明本发明的通式（Ⅰ）至（Ⅴ）化合物和药物组合物以及本发明方法的效果，给出下面的实施例以证明用于本发明组合物和方法中的通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的许多化合物以及用作对比的化合物的效果和选择性值。所得结果示于下列各表中。

实施例1

下面表Ⅲ中的数据是以下述方式获得的。

分别选用人结肠癌细胞系CX-1或正常猴肾上皮细胞系CV-1代表癌细胞和正常细胞。此项测定表明了通式（Ⅰ）至（Ⅴ）化合物对癌细胞有选择性杀伤作用。将CX-1细胞（2000细胞/孔）和CV-1细胞（1000细胞/孔）置于24孔塑料培养板中。将通式（Ⅰ）至（Ⅴ）化合物溶解于二甲基亚砜中使其浓度为1mg/ml，将浓度在20μg/ml至0.0025μg/ml内变化的在细胞培养基中的该溶液的系列稀释液加到各个孔中。对照仅加入培养基。用通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物在37℃处理细胞24小时。用新鲜培养基冲洗细胞三次后，将细胞在37℃再孵育7-10天。固定细胞集落，用溶于70%乙醇中的2%结晶龙胆紫染色10分钟，并用水冲洗。计算每孔中细胞集落的数目，并测定细胞集落数减少至对照的50%（IC₅₀）时的化合物浓度。选择性被定义为CV-1的IC₅₀和CX-1的IC₅₀之比。

用作比较的化合物A、B、C、D、E、F、G和H如下：

从上面表Ⅲ所示的结果可以很清楚地看到，本发明通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物与用于比较的化合物A、B、C、D、E、F、G和H相比具有显著高的选择性值。

根据文献中获得的信息，选择性分别为20和＜2的化合物A和B对动物、因而也对人具有高毒性。事实上已发现A和B对正常裸鼠具有高毒性。尽管化合物C、D、E和H对正常裸鼠的毒性低，但因为它们与其他通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物相比选择性较低，因此被认为对动物及人类癌症治疗只有较低的疗效。选择性分别为5和2.5的化合物G和H对动物、因而也对人具有高毒性。事实上已发现化合物G和H对正常裸鼠具有高毒性。

实施例2

为了进一步证实本发明的独特性，除了用人膀胱癌EJ细胞系代替人结肠癌细胞系CX-1之外，采用实施例1所述方案对通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物进行试验。本发明化合物对EJ和CV-1的选择性值列于下面表Ⅳ中。

表Ⅳ

实施例3

为了进一步证实本发明的独特性，除了用人黑素瘤LOX细胞系代替人结肠癌细胞系CX-1之外，采用实施例1所述方案对通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物进行试验。本发明化合物对LOX和CV-1的选择性值列于下面表Ⅴ中。

表Ⅴ

实施例4

为了进一步证实本发明的独特性，除了用人乳腺癌MCF-7细胞系代替人结肠癌细胞系CX-1之外，采用实施例1所述方案对通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物进行试验。用于本发明的通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物对MCF-7和CV-1的选择性值列于下面表Ⅵ中。

表Ⅵ

实施例5

为了进一步证实本发明的独特性，除了用人胰腺癌CRL1420细胞系代替人结肠癌细胞系CX-1之外，采用实施例1所述方案对通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物进行试验。用于本发明的通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物对CRL1420和CV-1的选择性值列于下面表Ⅶ中。

表Ⅶ

实施例6

以带有人黑素瘤的裸鼠作为模型系统

将在裸鼠皮下生长的人黑素瘤细胞系LOX切除，使用具有4mm筛孔的金属网经胰蛋白酶作用产生单细胞悬浮液。用0.17摩尔氯化铵与红细胞一起于4℃孵育20分钟以溶解红细胞。将含于0.1ml Dulbecco改性的Eagles′培养基（DME）中的5百万活的台盼兰染色阴性细胞注射到雄性无胸腺瑞士nu/nu小鼠的腹膜腔中。对照组和每个治疗组包括5-10只小鼠，治疗在腹膜腔注射后第二天开始。

在治疗组用本发明组合物注射期间，10只对照小鼠接受0.25m 12%葡萄糖。进行实验的用于本发明的通式（Ⅰ）至（Ⅴ）的化合物列于下面表Ⅷ中，并且所得试验结果列于下表Ⅷ和相应的附图1-21中。T/C是一种比值，它以治疗组的平均存活年龄对未治疗对照组的平均存活年龄的百分比来表示。

表Ⅷ

移植入人黑素瘤LOX裸鼠的存活率（%）

实施例7

用裸鼠测定抗人结肠癌CX-1活性

人结肠癌细胞系CX-1已由国立肿瘤研究所选作用于癌症药物筛选（NCI草案3C2H2）模型。它是对一位44岁患有原发性结肠腺癌而无化疗史的妇女之外科切除物进行培养建立的。被培养的CX-1细胞作为中度至良好分化的人结肠癌经皮下注射后在裸鼠体内易于生长。CEA表示所希望分化的结肠癌细胞。结果出现了与上皮起源一致的大量角蛋白。观察到离域作用的亲脂性阳离子摄入增加和滞留延长。

得自Taconic Farm的瑞士nu/nu小鼠在无病原体的环境中饲养。在无菌条件下切除经皮下传给裸鼠的肿瘤，并采用具有0.4mm网格的金属网将肿瘤组织转为单细胞悬浮液。红细胞与0.17M氯化铵一起于4℃孵育20分钟进行溶解。用台盼兰染色评判细胞活力。将含于0.1ml细胞培养基中的活性CX-1细胞（2，500，000）注射到每只裸鼠皮下。将小鼠随机分为对照组（5只）和治疗组（每组5只）。第二天开始药物治疗。根据经验和从毒性预实验获得的LD₅₀和LD₁₀数据制订剂量和日程。对照组接受等体积的羟丙基-β-环糊精-5%葡萄糖溶液。

对溶于5%葡萄糖中的含试验用的药物组合物的溶液（浓度为1mg/ml）进行超声处理。将用这种方法还不能完全溶解的那些组合物按下述方法溶解于羟丙基-β-环糊精中。将45g羟丙基-β-环糊精与100ml无菌双蒸水混合，并搅拌1小时。每一种准备进行试验的化合物（20mg）与10ml羟丙基β-环糊精溶液混合，并在暗处进行超声处理60分钟。然后用5%葡萄糖稀释上述溶液，得到0.5mg/ml的最终化合物浓度，再在黑暗处进一步超声处理60分钟以保证化合物完全溶解。

当对照组中肿瘤的生长达到指数期，并且肿瘤的大小可以触知（通常在肿瘤植入后的20-30天）时，中止实验。切除每只小鼠的肿瘤，并用分析天平称重。计算每组5只小鼠总的肿瘤重量。对每组都计算出处理组与对照组之间的肿瘤抑制百分率。

所得结果示于下面表Ⅸ中，并用图22-25进行图解说明。

表Ⅸ

本发明的化合物和上述药物载体或稀释剂的药物组合物的具体形态，有例如注射剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、坐剂等，这些可以经口，或非经口进行给药。

此外，本发明的抗肿瘤剂包含了给药单位形态的药剂。所谓给药单位形态的药剂，是指含有具有抗肿瘤剂成分的本发明所表示的化合物的、相当于每日的给药量或其整数倍（到4倍）或者是其约数（到1/40）的量，并且适合于给药的物理上可分离的整体剂形的药剂。这种给药单位形态的药剂有例如注射剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、坐剂等。

对于可成药的组合物例和方法例，用以下实施例表示。

以下表示了分别以本发明所表示的化合物作为有效成分的抗肿瘤剂的实施例。用这些方法调制的抗肿瘤剂适用于治疗胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、皮肤癌、恶性黑色肿瘤等多种癌。

实施例9 片剂

根据常规药典方法，取本发明的具体化合物1～348中的任何一个，使得每片中该化合物含量为0.1mg～10mg，并与玉米淀粉62.5mg和蔗糖脂肪酸酯7.5mg混合后，进而，再加入蔗糖调制成每片总重量为150mg的片剂。

片剂若是胃溶性剂时，用5（重量）%的羟丙基甲基纤维素包覆后，施以糖衣。片剂若是肠溶性剂时，用10（重量）%的羟丙基纤维素邻苯二酸酯包覆后，施以糖衣。

实施例10 注射剂

用常规方法，取本发明的具体化合物1～348中的任何一个0.01mg～5mg溶解在含有葡萄糖、甘露醇或食盐的水溶液0.5ml～5ml中。此时，调节葡萄糖、甘露醇或食盐的添加量，使得配制好的注射液与生理液达到等渗压的程度，然后将其充填到灭菌后的玻璃容器中，调制成注射剂。

实施例11 胶囊剂

按常规方法，每一个胶囊取本发明的具体化合物1～348中的任何一个0.1～10mg，与蔗糖脂肪酸酯3mg混合后，再向其中加入乳糖，调制胶囊剂，使得每一胶囊的总重量为150mg。

实施例12 外用剂

按常规方法，将本发明具体化合物1～348中的任何一个，与少量的流动石蜡研和后，加入凡士林或各种软膏基剂，调制成含有有效成分0.1mg～10mg/g的外用剂。

实施例13 散剂

按常规方法，作为一次用量，取本发明的具体化合物1～348中的任何一个0.1～10mg，并向其中加入玉米淀粉200mg和羟丙基纤维素5mg，加入乳糖，调制成总重量为500mg的散剂。

实施例14 坐剂

按常规方法，作为一次用量，取本发明的具体化合物1～348中的任何一个0.1～5mg，与320mg聚乙二醇400混合，然后加入聚乙二醇2000，调制成总重量为1600mg的坐剂。

虽然前面已经对本发明及其特定实施例进行了详细描述但是在不背离本发明精神和范围的情况下对本发明做出各种变化和修改是本领域专业人员显而易见的。

Claims

1、一种治疗癌症的药物组合物的制备方法，通过混合下列两种成分进行：

(A)至少一种治疗有效量的化合物，它选自由通式(Ⅰ)代表的化合物组成的一组化合物

其中，

X₁和X₂可以相同或不同，它们分别代表O、S、Se、-CH=CH-、

Y₁代表O、S、Se或

R₁和R₃可以相同或不同，它们分别代表烷基；

R₂代表烷基、芳基或杂环基；

Z₁和Z₂可以相同或不同，它们分别代表形成5或6元环所必需的原子团；

L₁代表次甲基，或者L₁和R₃可以结合形成5或6元环；

R₄和R₅可以相同或不同，它们分别代表烷基；

R₆和R₇可以相同或不同，它们分别代表烷基或芳基；

Q代表可药用的阴离子；

l代表1或2；

m和n可以相同或不同，它们分别代表0或1；和

(B)可药用载体或稀释剂。

2、权利要求1的方法，其中所说的至少一种通式（Ⅰ）的化合物是选自由通式（Ⅱ）代表的化合物组成的一组化合物中的化合物

其中，

Z₂、Y₁、X₁、X₂、R₁、R₂、R₃、L₁、Q、l和n都与权利要求1中所定义的含义相同;

R₈和R₉可以相同或不同，它们分别代表氢原子、烷基或芳基，或者是R₈和R₉可以结合形成5或6元环。

3、权利要求2的方法，其中所说的化合物选自由通式（ⅡA）所代表的化合物组成的一组化合物

其中，

X₁、Y₁、R₄、R₅、Q、l和n与权利要求2所定义的含义相同;

X₂代表O、S、Se、-CH＝CH-或-CR₄R₅-;

R₁和R₃可以相同或不同，它们分别代表具有1-8个碳原子的烷基;

R₂代表具有1-8个碳原子的烷基或是具有6-8个碳原子的芳基;

R_1A、R_2A和R_3A可以相同或不同，它们分别代表氢原子、卤原子、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、酰基、氰基、硝基、氨基甲酰基、氨磺酰基、酰氧基、氨基、烷磺酰基、丙二烯磺酰基、烷硫基、芳硫基或杂环残基;

Z₂₀代表形成5或6元环所必需的原子团。

4、权利要求3的方法，其中通式（ⅡA）中，X₁代表O、S、Se、-CH＝CH-、-C（CH₃）₂-、-NCH₃-、-NCH₂CH₃-或＝N（苯基）;

X₂代表O、S、Se、-CH＝CH-或-C（CH₃）₂-;

Y₁代表O、S、Se、-NCH₃-、-NCH₂CH₃-或＝N（苯基）;

R_1A、R_2A和R_3A可以相同或不同，它们分别代表氢原子、卤原子、羟基、含1-5个碳原子的烷基、苯基、含1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基或含2-6个碳原子的烷氧羰基;

Z₃代表噻唑环、苯并噻唑环、萘噻唑环、苯并噁唑环、萘噁唑环、苯并硒唑环、噻唑啉环、2-吡啶环、4-吡啶环、2-喹啉环、4-喹啉环或3，3-二甲基假吲哚环。

5、权利要求4的方法，其中通式（ⅡA）中，

X₁代表O、S、或-CH＝CH-;

X₂代表O、S、Se或-CH＝CH-;Y₁代表S;

Z₂代表噻唑环、苯并噻唑环、萘噻唑环、苯并噁唑环、萘噁唑环、苯并硒唑环、噻唑啉环、2-吡啶环、4-吡啶环、2-喹啉环或4-喹啉环。

6、权利要求5的方法，其中通式（ⅡA）中X₁代表S，并且R_1A、R_2A和R_3A中的至少一个是氢原子。

7、权利要求5的方法，其中通式（ⅡA）中，X₁代表O，并且R_1A、R_2A和R_3A中的至少一个是氢原子。

8、权利要求2的方法，其中的化合物选自由通式（ⅡB）代表的化合物组成的一组化合物

其中，

R₁和R₂可以相同或不同，它们分别代表具有1-8个碳原子的烷基;

R₂代表具有1-8个碳原子的烷基或具有6-8个碳原子的芳基;

R_1A和R_2A可以相同或不同，它们分别代表氢原子、卤原子、羟基、具有1-5个碳原子的烷基、苯基、具有1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基或具有2-6个碳原子的烷氧羰基;

R_4A和R_5A可以相同或不同，它们分别代表氢原子、氯原子、具有1-5个碳原子的烷基或甲氧羰基;

Q和1与权利要求2定义的含义相同。

9、权利要求8的方法，其中通式（ⅡB）中，R₁和R₃可以相同或不同，它们分别代表甲基、乙基、丙基或丁基;

R₂代表甲基、乙基、烯丙基或苯基;

R_1A和R_2A可以相同或不同，它们分别代表氢原子、甲基、甲氧基、氯原子或甲氧羰基;

R_4A和R_5A可以相同或不同，它们分别代表氢原子、氯原子、甲基或甲氧羰基;

Q代表氯离子、溴离子、碘离子或乙酸离子;

l代表2。

10、权利要求2的方法，其中通式（Ⅱ）中

X₁代表O、S或-NR₆-;

X₂代表O、S、Se或-CH＝CH-;

Y₁代表O、S或-NR₇-;

R₃代表具有1-8个碳原子的烷基或是具有6-8个碳原子的芳基;

R₆和R₇可以相同或不同，它们分别代表烷基或芳基;

R₈和R₉可以相同或不同，它们分别代表氢原子、烷基或芳基。

11、权利要求10的方法，其中X₁代表O、S、-NCH₃-、-NCH₂CH₃-或-NCH₂CH₂OCH₃-;

Y₁代表O、S、-NCH₃-、-NCH₂CH₃或-N（苯基）-;

R₈和R₉可以相同或不同，它们分别代表氢原子或甲基。

12、权利要求2的方法，其中通式（Ⅱ）中

X₁代表O、S、或-NR₆-;

X₂代表O、S、Se或-CH＝CH-;

Y₁代表S;

R₂代表具有1-8个碳原子的烷基或具有6-8个碳原子的芳基;

R₆和R₇可以相同或不同，它们分别代表烷基或芳基;

R₈和R₉一起代表形成萘环、二氢萘环、蒽环或菲环所必需的原子团。

13、权利要求12的方法，其中X₁表示O或S;

R₈和R₉一起代表形成萘环或二氢萘环所必需的原子团;

Z₂代表噻唑、苯并噻唑、萘噻唑、苯并噁唑、萘噁唑、苯并硒唑、噻唑啉、2-吡啶、4-吡啶、2-喹啉或4-喹啉。

14、权利要求12的方法，其中X₁代表S;

X₂代表O、S、或-CH＝CH-;

R₁代表甲基、乙基或丙基;

R₂和R₃可以相同或不同，它们分别代表甲基或乙基;

R₈和R₉一起代表形成萘环或二氢萘环所必需的原子团;

Z₂代表噻唑、苯并噻唑、萘噻唑、苯并噁唑、萘噁唑、苯并硒唑、噻唑啉、2-吡啶、4-吡啶、2-喹啉或4-喹啉;

l代表2。

15、权利要求2的方法，其中X₁代表O，

X₂代表O、S或-CH＝CH-;

R₁代表甲基;

R₂代表乙基;

R₃代表甲基或乙基;

R₈和R₉一起代表形成萘环所必需的原子团;

l代表2。

16、权利要求1的方法，其中所说的至少一种通式（Ⅰ）的化合物是选自由通式（Ⅲ）代表的化合物组成的一组化合物中的化合物

其中，

Z₂、Y₁、X₁、X₂、R₁、R₂、R₃、L₁、Q、l和n都与权利要求1中定义的含义相同;

R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃可以相同或不同，它们分别代表氢原子、烷基或芳基;

或者R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃中的任意二者可以结合形成稠合的5或6元环。

17、权利要求16的方法，其中X₁、X₂和Y₁代表S;

R₁和R₂可以相同或不同，它们分别代表具有1-3个碳原子的烷基;

R₃代表具有1-5个碳原子的烷基;

R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃分别代表氢原子;

Z₂代表噻唑、苯并噻唑或萘噻唑;

L₁代表次甲基;

l代表2;n代表0。

18、权利要求1的方法，其中所说的至少一种通式（Ⅰ）的化合物是选自由通式（Ⅳ）代表的化合物组成的一组化合物中的化合物

其中，

Y₁、X₂、Z₂、R₁、R₂、R₃、Q、l、L₁和n与权利要求1中定义的含义相同;

R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇可以相同或不同，它们分别代表氢原子、烷基、芳基、芳氧基、烷氧基、酰基、烷氧羰基、苯甲酰基、脲基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、卤原子、硝基、氰基、羟基或羧基，或者

R₁₄至R₁₇中任意相邻的二者可以结合形成5或6元环。

19、权利要求18的方法，其中的化合物选自由通式（ⅣA）代表的化合物组成的一组化合物

其中：

X₂代表O、S、Se或-CH＝CH-;

R₂代表具有1-8个碳原子的烷基或具有6-8个碳原子的芳基;

R_1A和R_2A可以相同或不同，它们分别代表氢原子、卤原子、羟基、烷基、芳基、芳氧基、烷氧基或烷氧羰基;

Q、l和n与权利要求18中定义的含义相同。

20、权利要求18的方法，其中的化合物选自由通式（ⅣB）所代表的化合物组成的一组化合物

其中，

R_6A、R_7A、R_8A和R_9A分别代表氢原子、氯原子、乙氧基、羟基、甲基、二甲基氨基甲酰基或乙酰氨基，Q与权利要求18中定义的含义相同。

21、权利要求1的方法，其中所说的至少一种通式（Ⅰ）的化合物是选自由通式（Ⅴ）代表的化合物组成的一组化合物中的化合物

其中，

R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇可以相同或不同，它们分别代表氢原子、烷基、芳基、烷氧基、酰基、烷氧羰基、苯甲酰基、脲基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、卤原子、硝基、氰基、羟基、羧基，或者

R₁₄至R₁₇中任意相邻的二者可以结合形成5或6元环。

22、权利要求21的方法，其中通式（Ⅴ）中

X₂代表O、S、Se或-CH＝CH-;

Y₁代表S;

R₁和R₃可以相同或不同，它们分别代表具有1-3个碳原子的烷基;

R₂代表具有1-8个碳原子的烷基。

23、权利要求1的方法，其中Y₁代表S。

24、权利要求2的方法，其中Y₁代表S。