CN1810775B - 一种制备4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法 - Google Patents
一种制备4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了制备4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法，它是以间三氟甲基氟苯为主原料，经过定位溴化、氰基置换和氨解取代三步法合成获得。制备所用冰乙酸、浓硫酸、二溴海因、喹啉、氰化亚铜、液氨和乙醇都是市场易购产品，且强酸和氰化亚铜的用量比现有制备方法少，使用量较大的是冰乙酸、二溴海因、喹啉、液氨和乙醇。这种制备工艺不仅原料易取、工艺简单、路线短、操作简便，只需三步就能获得含量99％以上的高纯度的目标物，产品的总收率达到73％～75％，排放物中有害物极少且容易处理，产品色泽一致，生产成本低。
Description
技术领域：
本发明涉及一种制备4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的方法。
技术背景：
比卡鲁胺是一种抗雄激素的非皮质类固醇，广泛应用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等顽症的治疗与预防。比卡鲁胺具有很好的耐受性，服用后无任何甾体活性的效应，没有明显血管和代谢方面的副作用，很少有病人(包括高龄者)因服药有不良反应而停药。该药是Casodex(英国Zeneca)研制生产的，于1994年在英国上市，而后陆续在美国、中国等几十个国家和地区获准上市。从国家医药监督管理局查证，比卡鲁胺(进口)在我国行政保护期已于2005年10月截止。国内所有医药生产企业均可生产各种剂型的比卡鲁胺。目前除了英国捷利康有限公司生产50毫克片剂外，国内浙江台州市东东医药化工有限公司等几家公司已开始仿造生产销售该产品。由于4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈是合成比卡鲁胺的关键中间体，4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的需求量将急剧上升。目前合成该中间体的方法是以邻三氟甲基苯胺为起始原料，通过重氮化反应、硝化反应、氨基置换、铁粉还原四步法合成该产品。这种制备方法的技术路线如下：
从上述技术路线可以清楚地看出，在重氮化步骤中所使用原料多，需要氢溴酸、氢氧化钠、亚硝酸钠等原料，操作烦琐，副产物多，必须提纯，且邻三氟甲基溴苯的收率低，只有60％左右。在铁粉还原步骤中，必须使用溶剂萃取目标物，在萃取过程中4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈很容易与铁粉混合在一起，因而萃取十分困难，必须反复萃取，一般需萃取5～6次，不仅需要大量的溶剂，而且铁粉还原后还会影响目标物的色泽和纯度，整个制备过程的反应条件不易控制，目标物的收率仅有30％左右，质量不稳定，产品色泽差，生产成本明显偏高，同时制备过程中所产生的污水量大，不宜于工业化生产。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种适合于工业化生产4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法。
本发明所述生产4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法，是以间三氟甲基氟苯为主原料，经过定位溴化、氰基置换和氨解取代三步法合成4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈。
制备步骤如下：
第一步定位溴化：将间三氟甲基氟苯、冰乙酸、浓硫酸放入反应锅中，通过混合搅拌、升温回流，分批加入二溴海因，反应5～7小时，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯，其中二溴海因与间三氟甲基氟苯之间的摩尔比为0.6:1，冰乙酸用量为每公斤间三氟甲基氟苯4～5升；浓硫酸与间三氟甲基氟苯的重量比为(5～20)：100；
第二步氰基置换：取喹啉、氰化亚铜在搅拌回流状态下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反应20小时左右，水汽蒸馏出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈，喹啉的用量为每公斤4-氟-2-三氟甲基溴苯3～5升；氰化亚铜与4-氟-2-三氟甲基溴苯摩尔比为(1～1.1):1；
第三步氨解取代：将4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于乙醇中，并通入液氨，密闭升温至120℃反应8小时，得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品，最后用甲苯精制得成品。液氨与4-氟-2-三氟甲基苯甲腈摩尔比为1.5:1，乙醇用量为每公斤4-氟-2-三氟甲基苯甲腈3～5升；甲苯用量为每公斤4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品4～8升。
本发明的制备路线如下：
由于本发明是以间三氟甲基氟苯为初始原料，制备过程中所用冰乙酸、浓硫酸、二溴海因、喹啉、氰化亚铜、液氨和乙醇都是市场易购产品，且强酸和氰化亚铜的用量比现有制备方法少，使用量较大的是冰乙酸、二溴海因、喹啉、液氨和乙醇，这种制备工艺不仅原料易取、工艺简单、路线短、操作简便，只需三步就能获得含量99％以上的高纯度的目标物，产品的总收率达到73％～75％，排放物中有害物极少且容易处理，产品色泽一致，生产成本低。
附图说明：图1为本发明的工艺流程图；
具体实施方式：
下面举例说明本发明的具体实施方法，
实施例1：
第一步定位溴化：将200kg间三氟甲基氟苯、80kg冰乙酸、35kg浓硫酸放入反应锅中，混合搅拌、升温回流，分批加入188kg二溴海因，反应6小时，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯260kg，含量98％以上；
第二步氰基置换：取250kg喹啉、106kg氰化亚铜在搅拌回流状态下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反应20小时，水汽蒸馏出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈200kg；
第三步氨解取代：将第二步获得的4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于350kg的乙醇中，通入液氨27kg，密闭升温至120℃反应8小时得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品185kg，最后用170kg甲苯精制得成品168kg；
经HPLC分析目标产品的纯度达到99.2％。
实施例2：
第一步定位溴化：将250kg间三氟甲基氟苯、100kg冰乙酸、44kg浓硫酸放入反应锅中，混合搅拌、升温回流，分批加入235kg二溴海因，反应6.5小时，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯；
第二步氰基置换：取310kg喹啉、132kg氰化亚铜在搅拌回流状态下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反应22小时，水汽蒸馏出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈；
第三步氨解取代：将第二步获得的4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于440kg的乙醇中，通入液氨34kg，密闭升温至122℃反应10小时得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品211kg，最后用215kg甲苯精制得成品186kg；
经HPLC分析目标产品的纯度达到99.3％。
Claims (1)
1.制备4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法，其特征是：以间三氟甲基氟苯为主原料，经过定位溴化、氰基置换和氨解取代三步法合成获得，制备步骤如下：第一步定位溴化：将间三氟甲基氟苯、冰乙酸、浓硫酸放入反应锅中，通过混合搅拌、升温回流，分批加入二溴海因，反应5～7小时，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯，其中二溴海因与间三氟甲基氟苯之间的摩尔比为0.6∶1，冰乙酸用量为每公斤间三氟甲基氟苯4～5升；浓硫酸与间三氟甲基氟苯的重量比为(5～20)∶100；第二步氰基置换：取喹啉、氰化亚铜在搅拌回流状态下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反应20小时左右，水汽蒸馏出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈，喹啉的用量为每公斤4-氟-2-三氟甲基溴苯3～5升；氰化亚铜与4-氟-2-三氟甲基溴苯摩尔比为(1～1.1)∶1；
第三步氨解取代：将4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于乙醇中，并通入液氨，密闭升温至120℃反应8小时，得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品，最后用甲苯精制得成品，液氨与4-氟-2-三氟甲基苯甲腈摩尔比为1.5∶1，乙醇用量为每公斤4-氟-2-三氟甲基苯甲腈3～5升；甲苯用量为每公斤4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品4～8升。
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