CN103333111A - 氯卡色林盐酸盐的制备方法 - Google Patents
氯卡色林盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103333111A CN103333111A CN2013102360454A CN201310236045A CN103333111A CN 103333111 A CN103333111 A CN 103333111A CN 2013102360454 A CN2013102360454 A CN 2013102360454A CN 201310236045 A CN201310236045 A CN 201310236045A CN 103333111 A CN103333111 A CN 103333111A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- preparation
- phenyl
- solvent
- chlorine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- ITIHHRMYZPNGRC-QRPNPIFTSA-N lorcaserin hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 ITIHHRMYZPNGRC-QRPNPIFTSA-N 0.000 title abstract 5
- 229960003283 lorcaserin hydrochloride Drugs 0.000 title abstract 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- -1 4-Chlorophenylacetic acid ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YKDZEZDQPMEHGB-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)acetamide Chemical compound CC(O)CNC(C)=O YKDZEZDQPMEHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 5
- RKSJALDVDDPATL-UHFFFAOYSA-N N-(2-chloropropyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(C)Cl RKSJALDVDDPATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical group [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- KEUPLGRNURQXAR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KEUPLGRNURQXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 abstract 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 6
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical compound C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940063656 aluminum chloride Drugs 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116892 5 Hydroxytryptamine 2B receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100024956 5-hydroxytryptamine receptor 2B Human genes 0.000 description 1
- 101710138092 5-hydroxytryptamine receptor 2B Proteins 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 229940055858 aluminum chloride anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical class Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N lorcaserin Chemical compound C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960005060 lorcaserin Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供的一种氯卡色林盐酸盐即(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的制备方法，其方法是以对氯苯乙酸酯为原料，与异丙醇胺进行胺解反应后，经氯代，还原，付克烷基化，再经L-酒石酸拆分，成盐得到氯卡色林盐酸盐。本发明提供的一种氯卡色林盐酸盐的制备方法，该方法成本低廉、操作简单且得到产品的纯度较高，本发明工艺可连续操作，大大降低生产周期，同时试剂价廉易得，操作简单，后处理简便，因此是一种全新的、经济的可工业化生产的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及一种减肥药氯卡色林盐酸盐的制备方法。
背景技术
氯卡色林盐酸盐式（I），英文名Lorcaserin，化学名(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐，应用于肥胖症患者，于2005年由美国艾尼纳制药公司开发研制，2012年6月27日，由美国食品药品管理局首先批准在美国上市，其特异性靶点为5-HT2C,对于控制食欲有很强的作用，对于5-HTM或者5-HT2B受体则没有作用，因此与以往的减肥药相比具有更少的副作用，与此同时，氯卡色林在减肥的同时，还能改善心率，血压以及低密度脂蛋白胆固醇水平。
目前已报道的合成路线有以下方法：
线路一：
线路二：
线路三：
在已公开的文件WO2005003096中报道了路线一的合成方法，以对氯苯乙胺为起始原料，与2-氯丙酰氯反应，再经付克烷基化，还原拆分得到氯卡色林，该路线虽然只有四步，但是起始原料对氯苯乙胺市场需求少，为非常规化工原料，因此价格昂贵。
US20090143576合成氯卡色林采用了路线二的方法，以相对易得的对氯苯乙醇为起始原料，经溴化，取代，付克烷基化，拆分得到产品，此路线使用危险性大的三溴化磷，工业污染大，后处理产生大量的溴化氢，同时在进行取代时，容易产生多取代的产物，反应要求苛刻。
随着对氯卡色林的研究，有文献报道了路线三的合成方法，用更为易得的对氯苯乙酸为起始原料，跟异丙醇胺进行缩合，后还原酰胺，氯代，付克烷基化，拆分得到产品，但是在合成2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺式（V）的过程中，缩合试剂昂贵，大大提高了生产成本，或者应用廉价的缩合剂后产品纯化困难，WO2008070111对缩合反应进行了改进，采用硼酸，苯硼酸催化的方式进行缩合，大大降低了反应成本，但该反应需要长时间分水才能进行完全，反应对水分要求高，生产周期长。
发明内容
本发明解决了现有技术中的不足，提供一种成本低廉，操作简单全新的合成高纯度氯卡色林盐酸盐的制备方法。
本发明的具体合成路线概括如下：
本发明提供一种氯卡色林盐酸盐的制备方法，包括以下几步：
(1)2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺的制备：
在对氯苯乙酸酯溶液中加入异丙醇胺，反应完全，得到2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺；
(2)2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺的制备：
将步骤（1）中得到的2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺溶液中加入卤化试剂，完全反应后得到2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺；
(3)2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺的制备：
将步骤（2）中得到的2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺溶液加入还原试剂或体系，完全反应后得到2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺；
(4)8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备：
将步骤（3）得到的2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺溶液加入路易斯酸，完全反应后得到8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；
(5)氯卡色林的制备：
将步骤（4）中得到的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓溶液中加入拆分剂，析晶得到酒石酸盐，再重结晶，游离，成盐得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐即氯卡色林盐酸盐。
优选地，步骤（1）中所述的异丙醇胺与对氯苯乙酸酯物质的量的比为1.01：1～2：1。
优选地，步骤(1)中对氯苯乙酸酯溶液中的溶剂为质子性溶剂和非质子性溶剂，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、异丁醇和乙二醇中的一种或其混合物，所述非质子性溶剂为二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或其混合物，所述溶剂的质量与所述对氯苯乙酸酯的质量比为1:1～10:1。
优选地，步骤(2)中2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺溶液的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯和二甲苯中的一种或其混合物，所述溶剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺的质量比为1：1～10:1。
优选地，其特征在于，步骤(2)中所述卤化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷和三溴化磷中的一种或其混合物氯化试剂或溴化试剂，加入所述卤化试剂的温度为0～100℃，所述卤化试剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺的物质的量比为0.5：1～2.0：1，反应温度为0～150℃。
优选地，步骤（3）中2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺溶液中的溶剂为甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯苯和二氯苯中的一种或其混合物；所述溶剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺的质量比为1：1～10：1。
优选地，步骤（3）中所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾和红铝中的一种或者多种，所述还原剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺的物质的量比为0.6～3，所述反应的温度控制在30～150℃。控制反应温度有利提高反应速度。
优选地，步骤(4)中2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺溶液中的溶剂为氯苯或二氯苯，所述溶剂与2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺的质量比为3：1～15：1。
优选地，步骤(4)中所述的路易斯酸为三氯化铝、氯化亚锡、氯化锡和氯化锌中的一种或多种，所述路易斯酸与2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺的物质的量比为0.8～2，所述反应的温度控制在60～160℃。控制反应温度有利提高反应速度。
优选地，步骤(5)中所述的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓溶液在的溶剂为甲醇、乙醇、水和丙酮中的一种或多种，所述溶剂与8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓质量比为5：1～30：1，所述拆分剂为L-酒石酸或L-苹果酸，所述拆分剂与8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的物质的量比为0.2：1～0.5：1，所述析晶温度为0～30℃，所述析晶时间为1～24小时。
本发明提供的一种氯卡色林盐酸盐的制备方法，该方法成本低廉、操作简单且得到产品的纯度较高，本发明工艺可连续操作，大大降低生产周期，同时试剂价廉易得，操作简单，后处理简便，因此是一种全新的、经济的可工业化生产的合成方法。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明，并使本发明的上述优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
（1）2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺式（V）的制备
3000ml的三口瓶中加入甲醇900ml，异丙醇胺82.6g（1.1mol），搅拌均匀后加入对氯苯乙酸甲酯184.6g（1mol），加热至50℃，保温6小时后，减压回收溶剂，加入5L工业用水，控温20～25℃析晶，过滤，滤饼干燥得到2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺式（V），白色固体223g，收率97.9%。
（2）2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺式（IV）的制备
1000ml的三口瓶中加入甲苯500ml，2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺式（V）114g（0.5mol），搅拌溶解，冰水浴降温至0～5℃，缓慢滴加氯化亚砜90g（0.6mol），滴加完毕后，加入5ml三乙胺，控温10～20℃，反应2～3小时，回收溶剂，再加入2-甲基四氢呋喃500ml，1mol/L的氢氧化钠溶液200ml，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接进行下一步反应。
（3）2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺式（III）的制备
上步反应得到的溶液500ml，加入硼氢化钠38g，滴加三氟化硼四氢呋喃溶液50ml，滴加完毕后，升温至60～65℃，保温至反应完全，加入2mol/L的盐酸100ml，回流30分钟后，分液，水相用饱和碳酸钠调节P小时至10，加入200ml乙酸乙酯萃取，有机相加入50ml饱和的氯化氢乙酸乙酯，控温0～5℃，析出白色固体，2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺式（III）盐酸盐，107.4g，两步收率80.2%。
（4）8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓式（II）的制备
3000ml的三口瓶中加入2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺式（III）盐酸盐200g，三氯化铝150g，二氯苯1L，缓慢升温至120～125℃，保温至反应完全，降温至20℃，加入500ml冰水，分液，水相调节P小时至12，甲苯萃取，有机层回收溶剂得灰色粗品固体8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓式（II），无需进一步纯化。
（5）氯卡色林盐酸盐式（I）的制备
1000ml的三口瓶中加入上步反应得到的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓粗品，加入丙酮600ml，加热至回流，加入20g活性炭脱色20分钟，过滤后加入L-酒石酸的水溶液（28gL-酒石酸溶解于50ml水中），降温至0～5℃，析晶3小时，过滤，滤饼经重结晶后，加入到200ml水中，用碳酸钾调节P小时至10，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，通入小时Cl气体至饱和，控温0～5℃析晶6小时，过滤，干燥得白色晶体(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓即氯卡色林盐酸盐式（I）56.6g，两步收率38.5%，对映体相对含量大于99%，纯度大于99.5%。
实施例2
（1）2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺式（V）的制备
3000ml的三口瓶中加入乙醇1000ml，异丙醇胺82.6g（1.1mol），搅拌均匀后加入对氯苯乙酸甲酯184.6g（1mol），加热至70℃，保温4小时后，减压回收溶剂，加入5L工业用水，控温20～25℃析晶，过滤，滤饼干燥得到2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺式（V），白色固体224g，收率98.3%。
（2）2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺式（IV）的制备
1000ml的三口瓶中加入二氯甲烷500ml，2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺式（V）114g（0.5mol），搅拌溶解，冰水浴降温至0～5℃，缓慢加入五氯化磷52g（0.25mol），加入完毕后，控温30～40℃，反应2～3小时，回收溶剂，再加入2-甲基四氢呋喃600ml，1N的氢氧化钠溶液200ml，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接进行下一步反应。
（3）2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺式（III）的制备
上步反应得到的溶液550ml，加入硼氢化钠38g，加入碘254g，加完后，升温至60～65℃，保温至反应完全，加入2N的盐酸100ml，回流30分钟后，分液，水相用饱和碳酸钠调节P小时至10，加入200ml甲叔醚萃取，有机相通入氯化氢至饱和，控温0～5℃，析出白色固体，2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺式（III）盐酸盐111.3g，两步收率83.1%。
（4）8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓式（II）的制备
3000ml的三口瓶中加入2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺式（III）盐酸盐200g，无水氯化锌180g，二氯苯1L，缓慢升温至110～120℃，保温至反应完全，降温至20℃，加入500ml冰水，分液，水相调节P小时至12，氯仿萃取，有机层回收溶剂得灰色粗品固体8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓式（II），无需进一步纯化。
（5）氯卡色林盐酸盐式（I）的制备
1000ml的三口瓶中加入上步反应得到的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓粗品，加入甲醇600ml，加热至回流，加入20g活性炭脱色20分钟，过滤后加入L-酒石酸的水溶液（32gL-酒石酸溶解于50ml水中），降温至0～5℃，析晶3小时，过滤，滤饼经重结晶后，加入到200ml水中，用碳酸钾调节P小时至10，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，通入小时Cl气体至饱和，控温0～5℃析晶6小时，过滤，干燥得白色晶体(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓即氯卡色林盐酸盐式（I）54.4g，两步收率37.1%，对映体相对含量大于99%，纯度大于99.5%。
实施例3
（1）2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺式（V）的制备
3000ml的三口瓶中加入二氧六环1000ml，异丙醇胺82.6g（1.1mol），搅拌均匀后加入对氯苯乙酸甲酯184.6g（1mol），加热至70℃，保温5小时后，减压回收溶剂，加入5L工业用水，控温20～25℃析晶，过滤，滤饼干燥得到2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺式（V），白色固体223.8g，收率98.0%。
（2）2-（4-氯苯基）-N-（2-溴丙基）乙酰胺式（IV）的制备
1000ml的三口瓶中加入二氯甲烷500ml，2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺式（V）114g（0.5mol），搅拌溶解，冰水浴降温至0～5℃，缓慢加入三溴化磷68g（0.25mol），加入完毕后，控温30～40℃，反应2～3小时，回收溶剂，再加入2-甲基四氢呋喃600ml，1mol/L的氢氧化钠溶液200ml，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接进行下一步反应。
（3）2-溴-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺式（III）的制备
上步反应得到的溶液550ml，加入硼氢化钠38g，加入氯化锌200g，加完后，升温至60～65℃，保温至反应完全，加入2mol/L的盐酸100ml，回流30分钟后，分液，水相用饱和碳酸钠调节P小时至10，加入200ml乙酸乙酯萃取，有机相通入氯化氢至饱和，控温0～5℃，析出白色固体，2-溴-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺式（III）盐酸盐111.3g，两步收率79.2%。
（4）8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓式（II）的制备
3000ml的三口瓶中加入2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺式（III）盐酸盐200g，无水氯化铝180g，二氯苯1L，缓慢升温至110-120℃，保温至反应完全，降温至20℃，加入500ml冰水，分液，水相调节P小时至12，氯仿萃取，有机层回收溶剂得灰色粗品固体8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓式（II），无需进一步纯化。
（5）氯卡色林盐酸盐式（I）的制备
1000ml的三口瓶中加入上步反应得到的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓粗品，加入乙醇600ml，加热至回流，加入20g活性炭脱色20分钟，过滤后加入L-酒石酸的水溶液（30gL-酒石酸溶解于50ml水中），降温至0～5℃，析晶3小时，过滤，滤饼经重结晶后，加入到200ml水中，用碳酸钾调节P小时至10，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，通入小时Cl气体至饱和，控温0～5℃析晶6小时，过滤，干燥得白色晶体(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1小时-3-苯并氮杂卓即氯卡色林盐酸盐式（I）52.4g，两步收率35.1%，对映体相对含量大于99%，纯度大于99.5%。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下几步：
(1) 2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺的制备：
在对氯苯乙酸酯溶液中加入异丙醇胺，反应完全，得到2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺；
(2) 2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺的制备：
将步骤（1）中得到的2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺溶液中加入卤化试剂，完全反应后得到2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺；
(3) 2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺的制备：
将步骤（2）中得到的2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺溶液加入还原试剂或体系，完全反应后得到2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺；
(4) 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备：
将步骤（3）得到的2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺溶液加入路易斯酸，完全反应后得到8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；
(5)氯卡色林的制备：
将步骤（4）中得到的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓溶液中加入拆分剂，析晶得到酒石酸盐，再重结晶，游离，成盐得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐即氯卡色林盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的异丙醇胺与对氯苯乙酸酯物质的量的比为1.01：1～2：1。
3.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中对氯苯乙酸酯溶液中的溶剂为质子性溶剂和非质子性溶剂，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、异丁醇和乙二醇中的一种或其混合物，所述非质子性溶剂为二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或其混合物，所述溶剂的质量与所述对氯苯乙酸酯的质量比为1:1～10:1。
4.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺溶液的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯和二甲苯中的一种或其混合物，所述溶剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺的质量比为1：1～10:1。
5.根据权利要求1或4任一项所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述卤化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷和三溴化磷中的一种或其混合物氯化试剂或溴化试剂，加入所述卤化试剂的温度为0～100℃，所述卤化试剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺的物质的量比为0.5：1～2.0：1，反应温度为0～150℃。
6.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（3）中2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺溶液中的溶剂为甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯苯和二氯苯中的一种或其混合物；所述溶剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺的质量比为1：1～10：1。
7.根据权利要求6所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾和红铝中的一种或者多种，所述还原剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺的物质的量比为0.6～3，所述反应的温度控制在30～150℃。
8.根据权利要求1中所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)中2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺溶液中的溶剂为氯苯或二氯苯，所述溶剂与2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺的质量比为3：1～15：1。
9.根据权利要求8中所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的路易斯酸为三氯化铝、氯化亚锡、氯化锡和氯化锌中的一种或多种，所述路易斯酸与2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺的物质的量比为0.8～2，所述反应的温度控制在60～160℃。
10.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓溶液在的溶剂为甲醇、乙醇、水和丙酮中的一种或多种，所述溶剂与8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓质量比为5：1～30：1，所述拆分剂为L-酒石酸或L-苹果酸，所述拆分剂与8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的物质的量比为0.2：1～0.5：1，所述析晶温度为0～30℃，所述析晶时间为1～24小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013102360454A CN103333111A (zh) | 2013-06-14 | 2013-06-14 | 氯卡色林盐酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013102360454A CN103333111A (zh) | 2013-06-14 | 2013-06-14 | 氯卡色林盐酸盐的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103333111A true CN103333111A (zh) | 2013-10-02 |
Family
ID=49241335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013102360454A Pending CN103333111A (zh) | 2013-06-14 | 2013-06-14 | 氯卡色林盐酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103333111A (zh) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103601645A (zh) * | 2013-11-07 | 2014-02-26 | 上海适济生物科技有限公司 | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 |
| CN103755635A (zh) * | 2014-01-20 | 2014-04-30 | 中国计量学院 | 氯卡色林衍生物及其盐的合成方法 |
| CN104130188A (zh) * | 2014-08-05 | 2014-11-05 | 南京工业大学 | 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备方法 |
| CN104730167A (zh) * | 2015-03-24 | 2015-06-24 | 南京昂谷医药科技有限公司 | 一种盐酸氯卡色林对映异构体检测方法及其质量控制标准 |
| WO2015170346A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine its enantiomers |
| CN105348196A (zh) * | 2015-10-23 | 2016-02-24 | 湖北朗昕生化药业有限公司 | 氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法 |
| CN106957237A (zh) * | 2017-03-24 | 2017-07-18 | 苏州汇和药业有限公司 | 一种合成溴芬酸钠的方法 |
| CN111499575A (zh) * | 2020-05-05 | 2020-08-07 | 河北师范大学 | 一种制备氯卡色林的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005019179A2 (en) * | 2003-06-17 | 2005-03-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| CN1805938A (zh) * | 2003-06-17 | 2006-07-19 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 |
| WO2007120517A2 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto |
| CN101547892A (zh) * | 2006-12-05 | 2009-09-30 | 艾尼纳制药公司 | 制备(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 |
-
2013
- 2013-06-14 CN CN2013102360454A patent/CN103333111A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005019179A2 (en) * | 2003-06-17 | 2005-03-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| CN1805938A (zh) * | 2003-06-17 | 2006-07-19 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 |
| WO2007120517A2 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto |
| CN101466684A (zh) * | 2006-04-03 | 2009-06-24 | 艾尼纳制药公司 | 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备工艺和其相关中间体 |
| CN101547892A (zh) * | 2006-12-05 | 2009-09-30 | 艾尼纳制药公司 | 制备(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 钟杭: "绿卡色林", 《中国药物化学杂志》 * |
| 黄敏: "绿卡色林的合成及生产工艺的研究", 《杭州师范大学硕士论文》 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103601645A (zh) * | 2013-11-07 | 2014-02-26 | 上海适济生物科技有限公司 | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 |
| CN103601645B (zh) * | 2013-11-07 | 2016-05-25 | 上海适济生物科技有限公司 | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 |
| CN103755635A (zh) * | 2014-01-20 | 2014-04-30 | 中国计量学院 | 氯卡色林衍生物及其盐的合成方法 |
| WO2015170346A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine its enantiomers |
| CN104130188A (zh) * | 2014-08-05 | 2014-11-05 | 南京工业大学 | 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备方法 |
| CN104130188B (zh) * | 2014-08-05 | 2016-08-31 | 南京工业大学 | 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备方法 |
| CN104730167A (zh) * | 2015-03-24 | 2015-06-24 | 南京昂谷医药科技有限公司 | 一种盐酸氯卡色林对映异构体检测方法及其质量控制标准 |
| CN105348196A (zh) * | 2015-10-23 | 2016-02-24 | 湖北朗昕生化药业有限公司 | 氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法 |
| CN106957237A (zh) * | 2017-03-24 | 2017-07-18 | 苏州汇和药业有限公司 | 一种合成溴芬酸钠的方法 |
| CN111499575A (zh) * | 2020-05-05 | 2020-08-07 | 河北师范大学 | 一种制备氯卡色林的方法 |
| CN111499575B (zh) * | 2020-05-05 | 2022-03-25 | 河北师范大学 | 一种制备氯卡色林的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103333111A (zh) | 氯卡色林盐酸盐的制备方法 | |
| CN102229613B (zh) | 阿森纳平的合成工艺 | |
| CN104520275B (zh) | 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间产物 | |
| CN105085360A (zh) | 一种高纯度维格列汀的制备方法 | |
| CN105330582B (zh) | (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN103012275A (zh) | 一种生产高纯度n-烷基咪唑的方法 | |
| CN103242179B (zh) | 一种高纯度盐酸沙格雷酯的制备方法 | |
| CN106432032A (zh) | 一种左乙拉西坦的制备方法 | |
| CN105061230A (zh) | 一种盐酸达泊西汀的制备方法 | |
| CN107954821A (zh) | 一种钌催化二苄基甲酮与内炔环化反应制备多芳取代萘衍生物的方法及应用 | |
| CN106631823B (zh) | 一种氯卡色林中间体的制备方法 | |
| CN105367497B (zh) | 一种减肥药盐酸绿卡色林及其中间体的制备方法 | |
| CN107216256A (zh) | 一种n，n‑二异丙基乙二胺的合成方法 | |
| CN103804234B (zh) | α-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈的合成方法 | |
| CN104311471A (zh) | 一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法 | |
| CN102731265B (zh) | 一种高纯度丙泊酚的制备方法 | |
| KR101557702B1 (ko) | 미티글리니드 칼슘 이수화물의 제조방법 | |
| CN113493385B (zh) | 一种合成盐酸布替萘芬的方法 | |
| CN101265201B (zh) | 一种盐酸曲马多的合成方法 | |
| CN108033902B (zh) | 一种高纯度贝利司他顺式异构体的制备方法 | |
| CN105348196A (zh) | 氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法 | |
| CN101134740A (zh) | 一种酮咯酸氨丁三醇关键中间体苯甲酰吡咯的合成方法 | |
| CN113493388B (zh) | 一种盐酸布替萘芬的合成方法 | |
| CN106632303A (zh) | 一种6‑噻唑基吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN102875388B (zh) | 9,9-二(4-氨基苯基)芴的制备新方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20131002 |