CN1809541A

CN1809541A - 苯胺衍生物

Info

Publication number: CN1809541A
Application number: CN 200480015726
Authority: CN
Inventors: J·阿克曼; J·埃比; A·宾杰利; U·格雷特尔; G·伊尔特; B·库恩; H-P·梅尔基; M·迈尔; P·莫尔; M·B·赖特
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-06-01
Publication date: 2006-07-26

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中X、Y、R¹到R¹¹和n如说明书中所定义，以及所有对映异构体及其药用盐和/或酯。本发明还涉及含有这样的化合物的药物组合物，它们的制备方法，以及它们用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL－胆甾醇、高LDL－胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；炎性疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病；以及增殖疾病。

Description

苯胺衍生物

本发明涉及以下通式的新型苯胺衍生物：

其中，

X是N，并且Y是S或O；或者

X是S或O，并且Y是N；

R¹是氢或C_1-7-烷基；

R²和R³彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基和C_1-7-烷氧基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷基-C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-链烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基和氰基；

R⁸选自氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基和氟代-C_1-7-烷基；

R⁹选自氢、C_1-7-烷基、C_2-7-炔基、C_3-7-环烷基和氟代-C_1-7-烷基；

R¹⁰选自氢、C_1-7-烷基、C_2-7-炔基、C_3-7-环烷基和氟代-C_1-7-烷基；

R¹¹是芳基或杂环基；

n是0、1或2；

以及所有对映异构体及其药用盐和/或酯。

已经发现式I化合物可用作脂质调节剂和胰岛素敏化剂。具体而言，式I化合物是PPAR活化剂。

过氧化物酶体增生剂活化的受体(PPARs)是核激素受体超家族的成员。PPARs是调节基因表达和控制多条代谢途径的配体-活化的转录因子。据描述有三种亚型，即PPARα、PPARδ(也已知为PPARβ)和PPARγ。PPARδ是普遍表达的。PPARα主要表达在肝、肾和心中。至少有两种主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多数组织中表达，是较长的同工型，而PPARγ2几乎只在脂肪组织中表达。PPARs调节多种生理响应，包括调节葡萄糖-和脂质体内稳态和代谢、能量平衡、细胞分化、炎症和心血管事件。

接近半数患有冠心病的患者的血浆HDL胆甾醇浓度低。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是在大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL水平的基因和环境因子的探索。HDL的保护作用来自其在称作反相胆甾醇运输过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶的细胞中的清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并排出。Framingham的研究数据显示，HDL-C水平是独立于LDL-C水平的冠心病风险的前兆(Gordon等，Am.J.Med.1977，62，707-714)。在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相对大的副作用限制了该方法的治疗潜力。

在US的一千四百万确诊的II型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。总胆甾醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。LDL-C＞160mg/dl时，各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl时分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发展中国家有80-90％的糖尿病患者受其折磨。在T2D中，郎格罕氏胰岛持续产生胰岛素，但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出极度的抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种共发病(comorbidities)相关的心血管-代谢综合症，所述共发病包括胰岛素抗性、血脂异常、高血压、内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化。

最早的血脂异常和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺从性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢不足的治疗变得必需起来，所用药物例如，用于血脂异常的脂质调节剂，如statins和抑制素，以及用于胰岛素抗性的低血糖药，例如磺酰脲类或二甲双胍。最近提出了新的一类有希望的药物，该药物使患者对其自身的胰岛素重新敏感(胰岛素敏化剂)，从而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢复正常，在许多情况下，消除或减小对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(Actos^TM)和罗西格列酮(Avandia^TM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂，并且在这类物质中首先在几个国家被批准用于NIDDM。但是，这些化合物，副作用大，包括少有但却严重的肝毒性(如使用曲格列酮时所见的)。它们还增加了患者的体重。因此，迫切需要更安全且副作用影响较低的新的更加有效的药物。最近的研究提供了以下证据：PPARs的促效将导致化合物具有提高的治疗潜力，即这种化合物将改善脂质分布，对HDL-C升高具有优于目前治疗的效果，并且对胰岛素水平的正常化有额外的积极效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；98：5306-11)。最近的观察还显出除了其已知的降低甘油三酯作用外，还对胰岛素敏化有独立的PPARα介导的效果(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；275：16638-16642)。因此，选择性PPARδ激动剂或者具有附加PPARα活性的PPARδ激动剂可以在没有诸如在使用PPARγ激动剂时看到的体重增加的副作用情况下，显示优良的治疗效力。

本发明的新型化合物超越了本领域已知的化合物，因为其结合到并且选择性地活化PPARδ或者将PPARδ和PPARα同时且非常有效地共同活化，并且具有极大改善的药代动力学性质。因此，这些化合物在对PPARγ没有影响的情况下，结合了PPARδ和PPARα活化的抗血脂异常和抗升血糖(anti-glycemic)效果。因而，HDL胆甾醇增加，甘油三酯下降(＝改善的脂质分布)，并且血浆葡萄糖和胰岛素降低(＝胰岛素敏化)。另外，这种化合物还可以降低LDL胆甾醇、降低血压和抵消炎性动脉粥样硬化。此外，这种化合物还可以用于治疗诸如类风湿性关节炎、骨关节炎和牛皮癣的炎性疾病。由于PPARδ-选择性激动剂以及PPARδ和α共激动剂针对的是血脂异常和T2D疾病综合症合在一起的多个方面，据期这些化合物与本领域已知的化合物相比，具有提高的治疗潜力。

本发明的化合物还显示出比已知化合物改善的药理学性质。

除非另外指出，如下所述的定义是用于说明和限定此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。

单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”或“C_1-7-烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团，以及此处具体示例的基团。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

术语“氟代-低级烷基”或“氟代-C_1-7-烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如-CF₃、-CH₂CF₃和-CH(CF₃)₂以及此处具体示例的基团。

术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”或“C_1-7-烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。优选的是此处具体示例的低级烷氧基。

单独或组合的术语“低级链烯基”或“C_2-7-链烯基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选实例是2-丙烯基。

单独或组合的术语“低级炔基”或“C_2-7-炔基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含三键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。

术语“环烷基”或“C_3-7-环烷基”表示含有3到6个碳原子的饱和碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，该基团可以被以下基团任选单-或多取代，特别是单-或二取代：卤素、羟基、CN、CF₃、NO₂、NH₂、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)₂、羧基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素、CF₃、低级烷基和/或低级烷氧基。优选的是具体示例的芳基。术语“杂芳基”是指可含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳香族5-或6-元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基“还指包含两个5-或6-元环的双环芳香族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳香族基团，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有如先前和术语“芳基”相关的描述中所述的取代模式。优选的杂芳基为，例如噻吩基和呋喃基，这些基团可以任选如上所述地被取代，取代基优选为卤素、CF₃、低级烷基和/或低级烷氧基。

术语“保护基”是指例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亚胺-衍生物的基团，这些基团用于临时封闭官能团的反应性。公知的保护基为，例如可用于保护氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亚甲基，或可用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。

“异构体”是具有相同分子式但是特性或原子结合顺序或原子空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作光学异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。

术语“药用盐”包括式(1)化合物和可药用碱的盐，如碱金属盐，例如Na-和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-和Mg-盐，以及铵或取代铵盐，例如三甲基铵盐。术语“药用盐”同样涉及这样的盐。

还可以将式(I)化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式(I)化合物吸湿性的结果而发生。术语药用盐也包括可药用溶剂化物。

术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“药用酯”还包括这样的式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。

具体而言，本发明涉及式(I)化合物：

其中

X是N，并且Y是S或O；或者

X是S或O，并且Y是N；

R¹是氢或C_1-6-烷基；

R²和R³彼此独立地是氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷彼此独立地是氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷基-C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-6-链烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基、氰基；

R⁸是氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基、氟代-C_1-7-烷基；

R⁹是氢、C_1-7-烷基、C_2-7-炔基、C_3-7-环烷基、氟代-C_1-7-烷基；

R¹⁰是氢、C_1-7-烷基、C_2-7-炔基、C_3-7-环烷基、氟代-C_1-7-烷基；

R¹¹是芳基或杂环基；

n是0、1或2；

以及所有对映异构体及其药用盐和/或酯。

本发明优选的式I化合物是其中X是S且Y是N的式I化合物。

此外，其中R¹是氢的式I化合物是优选的。

式I化合物，其中R²和R³是氢，也是优选的。

还优选的是这样的式I化合物，其中R⁴是氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷基-C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-链烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基或氰基，并且R⁵、R⁶和R⁷是氢。更优选的是那些化合物，其中R⁴是氢、C_1-7-烷基、卤素、C_1-7-烷氧基或氟代-C_1-7-烷基，特别优选的是其中R⁴是C_1-7-烷基、卤素或氟代-C_1-7-烷基的那些式I化合物。

根据本发明其它优选的式I化合物是其中R⁸是氢或C_1-6-烷基的那些式I化合物，那些化合物中，特别优选其中R⁸是甲基的式I化合物。

式I化合物，其中R⁹是氢或C_1-7-烷基，也是优选的。

根据本发明还优选的式I化合物是那些式I化合物，其中R¹⁰是氢或C_1-7-烷基，那些化合物中，特别优选其中R¹⁰是甲基的式I化合物。

优选其中R¹¹是芳基的式I化合物。更优选那些式I化合物，其中R¹¹是未取代的苯基，或者被1到3个选自C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤素、氟代-C_1-7-烷基和氰基的基团取代的苯基，那些化合物中，特别优选其中R¹¹是被卤素或氟代-C_1-7-烷基取代的苯基的式I化合物。特别优选的是那些化合物，其中R¹¹是4-三氟甲基-苯基。

还优选其中n是0的式I化合物。还优选的是其中n是1的式I化合物。

优选的式I化合物的实例如下：

(2-甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(2-甲基-4-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(R，S)-[2-甲基-4-(甲基-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸，

(2-氯-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(2-氟-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸，

(2-乙基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(2-甲氧基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，和

(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸。

本发明还优选的式I化合物包括如下化合物：

(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸，

(2，6-二甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(R，S)-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸，

(2-甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，

(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，和

(2-碘-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸。

本发明特别优选的式I化合物如下：

(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸，和

(2-乙基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸。

还特别优选的是(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸和(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸。

此外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯各自组成本发明的

优选实施方案。

式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。

应当理解，可以将本发明通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。

本发明的再一方面是用于制造如上所述的式(I)化合物的方法，该方法包括将式II化合物：

其中L是离去基团，并且X、Y、R⁹、R¹⁰、R¹¹和n如此前所定义，和式III的苯胺衍生物反应：

其中R¹是C_1-7-烷基，并且R²到R⁸如此前所定义，获得式I化合物：

其中R¹是C_1-7-烷基，

并且任选水解酯基以获得其中R¹是氢的式I化合物。

可能的离去基团L是，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、氯或溴。

如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合症(综合症X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态(procoagulantstate)；血脂异常；多囊卵巢综合征；炎性疾病(例如局限性回肠炎、炎性肠病、结肠炎、胰腺炎、胆汁郁积/肝的纤维化、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病，以及含有炎性成分的疾病，例如阿尔茨海默氏病或削弱/可改善的认知功能)；以及增殖疾病(癌症，例如脂肉瘤、结肠癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。这些化合物还可用作治疗和/或预防肥胖的药物。作为治疗低HDL甾醇水平、高LDL胆甾醇水平、高甘油三酯水平和代谢综合症(综合症X)的药物的用途是优选的。

因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和可药用载体和/或辅料的药物组合物。

此外，本发明涉及如上定义的化合物，这些化合物用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的治疗活性物质。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合症(综合症X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将式(I)化合物向人或动物给药。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合症；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。

本发明还涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合症；肥胖症；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。

另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合症；肥胖症；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。这样的药物包含如上定义的化合物。

可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式(I)化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。

方案1

方案1中的硫代酰胺1是已知的或者可以用本领域已知的方法制备，例如用五硫化磷或者用Lawesson试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷庚烷-2，4-二硫化物]，在如甲苯的溶剂中，在优选60℃至溶剂回流温度之间的温度下，处理相应的甲酰胺。可以在如丙酮或乙腈的溶剂中和从室温到溶剂回流温度之间的温度下，将方案1中的硫代酰胺1和1，3-二氯丙酮缩合，随后优选在室温下，用强酸，例如浓硫酸，进行处理(步骤a)。备选地，在如乙醇的溶剂中，优选在回流温度下，将方案1的硫代酰胺1和方案1的α-溴代或α-氯代酮4缩合，得到在4位上带有甲基官能团的方案1的芳基-噻唑5(步骤b)[对照欧洲专利申请(1987)，EP207453 A2]。通过在如乙腈的溶剂中，优选在回流温度下，用N-氯琥珀酰亚胺处理方案1的芳基-噻唑5，获得方案1的氯甲基化合物6(步骤C)[对照PCT国际申请.(2001)，WO 0119805 A1]。

方案2

将方案2的硫代酰胺1和合适的双-亲电试剂，例如方案2的4-溴-或4-氯-3-氧代-链烷酸甲酯2，优选在如甲苯的溶剂中，在升高的温度下(例如在回流温度下)进行缩合，得到在4位上带有乙酸酯官能团的方案2的噻唑3(步骤a)[对照PCT国际申请.(1997)，W O97/31907 A1]。方案2的4-溴-3-氧代-链烷酸酯2是已知的，或者可以用本领域已知的方法制备[对照PCT国际申请.(2001)，WO 01/79202 A1]。然后，可以用例如氢化铝锂，将方案2的噻唑3还原成方案2的醇4(步骤b)。然后任选用标准方法进行侧链的延长，例如将醇转化成离去基团，例如甲磺酸酯，接着用氰化物处理，皂化和还原，得到含有连接在4位的羟基-丙基官能团的方案2的噻唑5(步骤C)。最后，通过例如以下方法将方案2的醇4或5转化成方案9式11化合物：优选在-20℃至室温范围内的温度下，在如三乙胺的碱存在下，在二氯甲烷中用甲磺酰氯进行处理，或者优选在室温到溶剂回流温度范围内的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应；如此，分别得到甲磺酸酯、氯化物或溴化物形式的方案9的式11化合物(R⁹＝H)。

方案3

可以将方案3的硫代酰胺1和方案3的2-卤代-乙酰乙酸酯在如乙醇的溶剂中，优选在回流温度下反应，得到噻唑-羧酸酯3(步骤a)。2-卤代-乙酰乙酸酯2是已知的或者可以用本领域已知的方法制备[对照PCT国际申请.(2002)，WO 02/062774 A1]。方案3的酯3的还原，优选使用氢化铝锂，在如醚或四氢呋喃的溶剂中，优选在0℃和室温之间的温度下，得到一级醇4(步骤b)，该醇可以直接使用，或者可以通过以下方法转化成相应的卤化物5：例如，优选在-20℃和二氯甲烷回流温度之间的温度下，在2，6-二甲基吡啶存在下，在二氯甲烷中用甲磺酰氯处理[对照PCT国际申请.(2002)，WO 02/28433]；优选在-20℃和+50℃之间的温度下，在如二氯甲烷或氯仿的溶剂中，用亚硫酰氯处理；或者在0℃和四氢呋喃回流温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中，用四溴甲烷和三苯膦处理(步骤c)。可以用本领域已知的方法将方案3的一级醇4氧化成醛6，例如优选在室温和二氯甲烷回流温度之间的温度下，在二氯甲烷中用氯铬酸吡啶鎓处理，或者优选在室温下，在如二氯甲烷的溶剂中，用二氧化锰处理(步骤d)。然后可以通过和烷基有机金属化合物反应，优选使用烷基Grignard化合物，在如四氢呋喃或醚的溶剂中，优选在-15℃和溶剂回流温度之间的温度下，将方案3的这些醛6转化成相应的二级醇7[对照PCT国际申请.(2002)，WO 02/062774 A1](步骤e)。

方案3的硫代酰胺1和2-卤代-1，3-二酮8在如乙醇的溶剂中，优选在回流温度下反应，产生噻唑酮9(步骤f)。备选地，可以用本领域已知的方法，例如用如琼斯试剂的Cr(VI)试剂进行处理，从二级醇7获得方案3的酮9(Jones等，J.Chem.Soc.1953，2548)(步骤h)。然后，可以用本领域已知的方法，例如用硼氢化钠在醇中，优选在-15℃和40℃之间的温度下进行处理，将这些酮9还原成相应的二级醇7(步骤g)。还可以以对映异构体选择方式进行该反应得到方案3的(R)-或(S)-醇7，例如按照Corey等(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，用硼烷-二甲硫配合物和作为手性催化剂的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)在四氢呋喃中，优选在-78℃和环境温度之间的温度下进行处理；或者按照Brown等(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovie，H C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯二异松蒎基硼烷(DIP-Cl)处理。方案3的醇4和7对应于或者可以转化成方案9的通式11化合物(n＝0)，例如在如三乙胺的碱存在下，优选在-20℃至室温范围内的温度下的温度下，在二氯甲烷中用甲磺酰氯处理，或者在室温和溶剂回流温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应。

方案4

可以用本领域公知的方法，例如将一级醇转化成合适的离去基团例如卤化物(步骤a)，和氰化物反应(步骤b)，皂化(步骤C)，接着例如使用乙硼烷在四氢呋喃中将形成的酸(方案4的化合物4)还原成一级醇5(R⁹＝H)(步骤d)，将链长为n个碳原子的方案4的芳基-噻唑烷醇1转化成链长为n+1个碳原子的类似物。为了引入不同于氢的取代基R⁹，可以在0℃和溶剂回流温度之间的温度下，在如醚或四氢呋喃的溶剂中，将氰基中间体3和烷基Grignard试剂R⁹MgX反应，形成相应的R⁹CO-烷基酮，可以用本领域公知的方法将该化合物还原成相应的方案4的二级醇5，例如优选在-15℃到40℃之间的温度下，在醇中用硼氢化钠处理(步骤e)。还可以以对映异构体选择方式进行该反应得到方案4的(R)-或(S)-醇5，例如按照Corey等(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，用硼烷-二甲硫配合物和作为手性催化剂的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷在四氢呋喃中，优选在-78℃和环境温度之间的温度下进行处理；或者按照Brown等(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯二异松蒎基硼烷(DIP-C1)进行处理。可以用本领域已知的方法将方案4的一级醇4氧化成醛，例如优选在室温和二氯甲烷回流温度之间的温度下，在二氯甲烷中用氯铬酸吡啶鎓处理，或者优选在室温下，在如二氯甲烷的溶剂中，用二氧化锰处理。然后可以通过本领域已知的反应，将这些醛转化成相应的二级醇5，例如优选使用烷基Grignard化合物，在如四氢呋喃或醚的溶剂中，优选在-15℃和溶剂回流温度之间的温度下，和烷基有机金属化合物反应[对照PCT国际申请.(2002)，WO02/062774 A1](步骤f)。最后，通过以下方法将方案4的醇5转化成方案9的式11化合物：例如，优选在-20℃至室温范围内的温度下，在如三乙胺的碱存在下，在二氯甲烷中用甲磺酰氯进行处理，或者优选在室温到溶剂回流温度范围内的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应；如此分别得到甲磺酸酯、氯化物或溴化物形式的方案9的式11化合物。

方案5

方案5的醛1是可商购的或已知的。按照文献方法(Diels，O.，Riley，K.，Chem.Ber.1915，48，897)，在强酸(典型地为HCl)存在下，在极性溶剂如AcOH中，将它们和方案5的二酮-单肟2缩合，得到噁唑-N-氧化物3(步骤a)。接着用POCl₃在二氯甲烷中在回流下进行处理，得到相应的方案5的一级氯化物4(Goto，Y.，Yamazaki，M.，Hamana，M.，Chem.Pharm.Bull.1971，19，2050，步骤b)。这些中间体直接原样使用，按照沿用已久的方法转化成相应的醇或活化醇如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或者转化成溴化物或碘化物，或者最终，经过使用NaCN的S_N2-反应进一步加工，以经由腈5(步骤C)、彻底水解(步骤d)和还原(步骤e)，例如用硼烷在四氢呋喃进行还原，得到方案5的砌块7。

其中R¹⁰等于氢的方案5的4-氯甲基-2-芳基或2-杂芳基-噁唑4优选从相应的芳基或杂芳基甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备，如例如Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10(17)，2041-2044中所述。

最后，例如可以通过以下方法将方案5的醇7转化成方案9的式11化合物(n＝1，R⁹＝H)：优选在-20℃至室温范围内的温度下，在碱如三乙胺存在下，在二氯甲烷中用甲磺酰氯进行处理，或者优选在室温到溶剂回流温度范围内的温度下，在溶剂如四氢呋喃中，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应；这样分别得到甲磺酸酯、氯化物或溴化物形式的方案9的式11化合物。

方案6

方案6的N-酰基-甘氨酸酯1或者是可商购的，已知的，或者可以通过N-酰化的标准操作制备。可以通过以下方法容易地获得方案6的单-烯丙基化的酯2：在非质子溶剂如THF中，典型地在-78℃下，用强非亲核性碱如LiHMDS将1双去质子化，随后用烯丙基溴处理，选择性地得到C-烯丙基化产物2(步骤a)。标准水解产生中间体酸3(步骤b)，然后按照沿用已久的文献方法(J.Med.Chem.1996，39，3897)，将该酸转化成方案6的化合物4(步骤c)。使用三氟乙酸和三氟乙酸酐作为试剂的生成噁唑的闭环反应，产生关键中间体5(步骤d)，最后，该中间体经过硼氢化作用给出方案6的目标醇6，例如用9-BBN在THF中处理，接着用H₂O₂和NaOH进行氧化处理(步骤e)。

最后，例如可以通过以下方法将方案6的醇6转化成方案9的式11化合物(n＝2，R⁹＝H)：在二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在下，优选在-20℃至室温范围内的温度下，用甲磺酰氯进行处理，或者在溶剂如四氢呋喃中，优选在室温到溶剂回流温度范围内的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应；如此分别得到甲磺酸酯、氯化物或溴化物形式的方案9的式11化合物。

可以例如按照方案7获得其中X是氧、Y是氮且n是1的方案9的式11化合物。

方案7

如(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995，2335-2336)中所述，可以从方案7的N-芳酰基-氨基酸1获得4-取代的2-芳基噁唑-5-羧酸酯2(R¹⁰等于烷基)：i)在溶剂如苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，优选在室温下，将它们用草酰氯处理，随后在加入甲苯后小心蒸发溶剂；ii)优选在0℃和室温之间的温度下，将如此获得的粗的环化酰氯中间体用三乙胺和甲醇(或另一种醇)处理(步骤a，方案7)。通过公知的方法，例如在溶剂如四氢呋喃中用二异丁基氢化铝还原方案7的化合物2的酯官能团，得到一级醇7.3(步骤b)。最后，例如可以通过以下方法将方案7的这些醇3转化成方案9的式11化合物(n＝0，R⁹＝H)：在二氯甲烷中，在如三乙胺的碱存在下，优选在-20℃至室温范围内的温度下，用甲磺酰氯进行处理，或者在如四氢呋喃的溶剂中，优选在室温到溶剂回流温度范围内的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应；如此分别得到甲磺酸酯、氯化物或溴化物形式的方案9的式11化合物。

最终的通式I的化合物的合成方法描述于方案8和方案9中。

方案8

方案8的硝基-苯酚2是可商购的，或者可以从通式1的苯酚合成，这类苯酚可以按照沿用已久的方法在对位硝化，例如用NaNO₃水溶液/溶于溶剂如Et₂O中的浓盐酸，接着在RT下加入乙酸酐[按照P.Keller，Bull.Soc.Fr.1994，131，27-29的方法](步骤a)。或者还可以通过在RT到120℃之间的温度下，在乙酸中用62％的HBr水溶液去保护，从茴香醚3合成方案8的苯酚2(步骤b)。然后将硝基-苯酚2在如EtOH或MeOH的醇中，在Pd/C和如HCl或AcOH的酸存在下，用氢在RT下氢化，得到苯胺4(步骤C)。然后在氧气下，用乙酸酯，如溴乙酸酯5，在K₂CO₃或Cs₂CO₃存在下，在如乙腈或丙酮的溶剂中，在10℃和RT之间的温度下，将中间体4烷基化，得到方案8的中间体6(步骤d)。卤代-乙酸酯5是可商购的，或者可以用本领域已知的方法合成。可以从相应的醇制备三氟甲磺酸酯5。还可以从乙酸酯5和硝基苯酚2以两步方法合成苯胺6：首先进行如上所述的O-烷基化，接着在AcOH或HCl存在下，在如MeOH或EtOH的醇中，用Pd/C氢化(步骤e)。在RT到回流的温度下，在THF中，用二碳酸二叔丁酯进行BOC-保护，得到方案8的化合物7(步骤f)。备选地，还可以如合成6时所述的，用K₂CO₃或Cs₂CO₃从溴乙酸酯5和BOC-保护的苯胺8直接合成7(步骤g)。

方案9

在氮气下使用氢化钠和活性烷基卤化物/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯将方案9的中间体7任选烷基化，得到9(步骤h，方案9)。在0℃到RT下的标准BOC-去保护(TFA/CH₂Cl₂，或HCl二噁烷溶液)，得到方案9的苯胺10(步骤i)。使用氢化钠，在DMF、DMA或THF中，在0℃到RT下和中间体11反应，得到12(步骤k)。备选地，可以在0℃下CH₂Cl₂中用三氟甲磺酸酐/2，6-二-叔丁基吡啶进行处理，将11(X＝OH)在原位转化成相应的三氟甲磺酸酯。然后在RT和60℃之间的温度下，在硝基甲烷中，在作为碱的2，6-二-叔丁基吡啶存在下，将该三氟甲磺酸酯和苯胺10反应，得到12[按照Belostotskii，Anatoly M.，Hassner，A.，Tetrahedron Lett.1994，35(28)，5075-6的方法](步骤k)。可以在RT和65℃之间的温度下，用NaH₂PO₃水溶液和甲醛将二级苯胺12(R⁸＝H)还原性地甲基化[Loibner，H.，Pruckner，A.，Stuetz，A.，Tetrahedron Lett.1984，25，2535-2536]。接着在THF/EtOH或另一合适的溶剂中，用LiOH，NaOH或KOH水溶液进行水解，得到方案9的最后的酸13(步骤l)。

进行如下测试是为了确定式(I)化合物的活性。

在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息：Nichols JS等，″Development of a scintillation proximity a ssay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。

通过RT-PCR，分别从克隆到质粒载体并且经过DNA序列验证的人脂肪和小鼠肝cRNA获得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全长cDNA克隆。构建细菌和哺乳动物表达载体，以得到融合到PPARδ(aa 139至442)、PPARγ(aa 174至476)和PPARα(aa 167至469)的配体结合结构域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4 DNA结合结构域蛋白。为了达到这一目的，通过PCR从全长克隆中将编码LBDs的克隆序列部分放大，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆用DNA序列分析验证。

GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化是在E.coli株BL21(pLysS)细胞中用标准方法进行的(参考：Current Protocols in MolecularBiology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。

放射性配体结合分析

在HNM10(50mM Hepes，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl₂，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中分析PPARδ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将500ng当量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配体，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二曲硫甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基}-乙酸，结合到10μg SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片再次悬浮在50μl HNM中。加入放射性配体，并将反应物在RT下温育1h，测定在测试化合物存在下进行的闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。在10^-10M到10^-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。

在TKE50(50mM Tris-HCI，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARα受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARα-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二曲硫-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10^-4M未标记化合物存在下测定的。在10^-10M到10^-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。

在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARγ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如，加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10^-4M未标记化合物存在下测定的。在10^-10M到10^-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。

荧光素酶转录受体基因分析

将刚出生的仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)在37℃下，95％ O₂：5％CO₂气氛下，在含有10％ FBS的DMEM培养液中生长。将细胞以10⁵细胞/孔的密度接种到6孔板上，然后用pFA-PPARδ-LBD，pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒加报道质粒进行批转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecμlar Biochemicals)按照建议的草案完成转染。转染6小时后，通过胰酶消化收集细胞，并以10⁴细胞/孔的密度接种到96孔板上。在让细胞附着24小时后，除去培养液，换上100μl含有测试物或对照配体的不含酚红的培养液(最终的DMSO浓度：0.1％)。在将细胞和上述物质温育24小时后，抛弃50μl上清液，然后加入50μl Luciferase Constant-LightReagent(Roche Molecular Biochemicals)以溶解细胞，并且开始荧光素酶反应。荧光素酶的发光是在Packard TopCount上测量的。测试化合物存在下的转录激活是以超过该物质不存在时温育的细胞的激活倍数(fold-activation)表示的。EC₅₀值是使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算的。

本发明化合物(R¹是氢)的游离酸对于PPARδ显示出的IC₅₀值为0.1nM到10μM，优选1nM到100nM，而对于PPARα，IC₅₀值为10nM到10μM，优选100nM到5μM。另外，这些化合物表现出的PPARδ/PPARα选择性大于100。其中R¹不是氢的化合物在体内转化成R¹是氢的化合物。下表显示了一些选出的本发明化合物的测量值。

	PPARαIC₅₀(μmol/l)	PPARγIC₅₀(μmol/l)	PPARδIC₅₀(μmol/l)
	PPARαIC₅₀(μmol/l)	PPARγIC₅₀(μmol/l)	PPARδIC₅₀(μmol/l)	实施例1.6	1.75	＞10	0.0177
实施例4.6	0.412	＞10	0.021	实施例1.6	1.75	＞10	0.0177
实施例4.6	0.412	＞10	0.021	实施例5.7	1.06	＞10	0.0498
实施例6.8	0.463	＞10	0.0162	实施例5.7	1.06	＞10	0.0498
实施例6.8	0.463	＞10	0.0162	实施例7.8	0.308	2.21	0.0101
实施例13.10	3.96	＞10	0.034	实施例7.8	0.308	2.21	0.0101

可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。

药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐和酯和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形式。

合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。

根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。

药物制剂通常包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。

如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。

实施例

缩写词：

BOC＝叔丁氧羰基，CH₂Cl₂＝二氯甲烷，CH₃I＝甲基碘，DMA＝二甲基乙酰胺，DMF＝二甲基甲酰胺，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et₂O＝乙醚，Et₃N＝三乙胺，eq＝当量，LAH＝氢化铝锂，MeOH＝甲醇，NaH＝氢化钠，NaBH₄＝硼氢化钠，NaI＝碘化钠，NaCl＝氯化钠，THF＝四氢呋喃。

一般说明：所有反应都是在氩气下进行的。

实施例1

1.1)(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

将溴乙酸乙酯(7.19ml，63mmol)和4-氨基-邻甲酚(7.39g，60mmol)的无水乙腈(420ml)溶液在15℃下用Cs₂CO₃(42.03g，129mmol)处理，并且在RT下搅拌2h。加入另外的溴乙酸乙酯(0.33ml，3mmol)，并且在4h后将混合物过滤、用乙腈洗涤并蒸发。将残余物悬浮在CH₂Cl₂中，过滤并蒸发，得到13.34g(定量)的(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯绿色油状物，MS：210(MH⁺)。

1.2)(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

将(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(10.46g，50mmol)的THF(150ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(11.69g，52.5mmol)处理，并在80℃下加热2h。蒸发溶液，并且用10％ KHSO₄/Et₂O水溶液(3x)萃取。有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，蒸发并用快速色谱纯化，用正庚烷∶EtOAc 9∶1到7∶1梯度洗脱，得到11.02g(71％)的(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯浅黄色结晶残余物，MS：308(M-H)^-，MP：78-81℃。

1.3)[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯

在10分钟内向冰冷却的和搅拌着的(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(3.09，10mmol)的DMF(30ml)溶液中加入NaH(55％油溶液，0.65g，15mmol)，1h后加入CH₃I(4.98ml，80mmol)。将反应物升温到RT过夜，在0℃下用10％ KHSO₄水溶液中和，并且用10％ KHSO₄/Et₂O水溶液(3x)萃取。将有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到3.46g(定量)的[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯，其中含有约20％(¹H-NMR)的[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯，MS：323(M，乙酯)和309(M，甲酯)。

1.4)(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯

将粗的[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯/[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(3.42g，含有3.196g，9.88mmol)的CH₂Cl₂(100ml)溶液在0℃下用TFA(38ml)处理，并在RT下搅拌2.5h。将反应物蒸发，用寒冷的饱和NaHCO₃水溶液/Et₂O(3x)处理。将有机相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到粗的(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，其中含约20％的(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯。经快速色谱纯化，用正庚烷∶EtOAc 95∶5到2∶1梯度洗脱，得到0.83g(38％)的(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯橙色油状物，MS：224(MH⁺)和0.44g(21％)的(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯橙色油状物，MS：210(MH⁺)。

1.5)(2-甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯

向冰冷却的和搅拌着的(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.357g，1.6mmol)、5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(0.513g，1.76mmol，WO02/28433)和NaI(0.24g，1.6mmol)的DMF(4.8ml)溶液中加入NaH(55％油溶液，0.105g，2.4mmol)。将反应物在RT下搅拌2.75h，用Et₂O稀释，并用10％ KHSO₄水溶液/Et₂O(3x)萃取。将有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到0.87g(定量)的粗制(2-甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯黄色固体，MS：479(MH⁺)。

1.6)(2-甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基-乙酸

将粗制(2-甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯(0.84g，含0.74g，1.54mmol)的THF/EtOH(9.2ml，1∶1)溶液在0℃下用1M LiOH(4.6ml，4.6mmol)处理2分钟。在RT下2h后，加入10％ KHSO₄水溶液将溶液酸化，混合物用Et₂O(3x)萃取。有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥并蒸发。结晶(CH₂Cl₂/Et₂O)得到0.57g(82％)(2-甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸浅黄色粉末，MS：449(M-H)^-，MP：146-149℃。

实施例2

2.1)2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯

向NaOEt溶液(21％ EtOH溶液，215ml，584mmol)中加入甲酸乙酯(46.97ml，584mmol)，然后在冷却下(最高28℃)，加入氯乙酸乙酯的Et₂O(200ml)溶液。将混合物在RT下搅拌20h，在加入Et₂O(200ml)后过滤。将所得到的固体溶解在EtOH(400ml)中，并且在加入4-(三氟甲基)苯-1-硫代酰胺(11.98g，58.4mmol)后，搅拌至回流20h。过滤后，减压除去EtOH，并且用CH₂Cl₂(3x)/H₂O萃取。将有机相用H₂O洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到粗制化合物，将其结晶(Et₂O/正戊烷)得到12.43g(71％)的2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯灰白色晶体，MS：301(M⁺)，MP：98-110℃。

2.2)[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇

向2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯(5.122g，17.00mmol)的THF(85ml)溶液中滴加冷却的(15℃)LAH(1M THF溶液，17.34ml，17.34mmol)。将所得到的混合物在RT下搅拌30分钟，通过小心加入20ml饱和NH₄Cl水溶液在约15℃下淬灭反应。将沉淀物过滤，用THF洗涤，蒸发，并且悬浮在CH₂Cl₂中。加入Na₂SO₄，将有机相过滤并蒸发得到4.46g(定量)的[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇黄色结晶残余物，MS：259(M⁺)，MP：95-98℃。

2.2)5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑

向冰冷却的[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(1.556g，6.0mmol)和Et₃N(1.67ml，12.0mmol)的CH₂Cl₂(14ml)溶液中缓慢加入甲磺酰氯(0.75ml，9.6mmol)。2h后，在0℃下加入更多的Et₃N(0.17ml，1.2mmol)和甲磺酰氯(0.07ml，0.96mmol)。将反应物在0℃保持16h，RT下保持4h，直至TLC(正庚烷/EtOAc 4∶1)显示反应完全。然后将反应物在Et₂O(3x)/饱和NaHCO₃水溶液之间分配。将有机相用10％ KHSO₄水溶液和10％ NaCl水溶液洗涤一次，Na₂SO₄干燥并且蒸发，得到1.58g(95％)的5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑浅黄色固体，MS：277(M，1Cl)，MP：55-57℃。

2.4)(2-甲基4-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

类似于实施例1.5和1.6，从(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯和5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑制备(2-甲基-4-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸。浅棕色泡沫，MS：437(MH⁺)。

实施例3

3.1)1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酮

将4-(三氟甲基)苯-1-硫代酰胺(carbothiamide)(5.03g，24.5mmol)溶解在30ml EtOH中，用1.05eq的3-氯-2，4-戊二酮(3.46g，25.7mmol)处理；将混合物保持在55-60℃下过夜。将总体积减小到～1/4并且冷却到0℃，使其结晶。过滤，并且用很少量的冷EtOH洗涤，得到5.49g 1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酮(79％)黄色晶体，MS：285(M⁺)，MP：89-90℃。

3.2)(R，S)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇

在0℃下，在50ml EtOH中用NaBH₄(0.253g，6.69mmol)处理上面制备的1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酮(1.90g，6.66mmol)，并且在环境温度下再保持30分钟。蒸发大部分溶剂，将残余物置于EtOAc中，用水洗涤两次，并且用MgSO₄干燥。蒸发溶剂，得到1.92g(R，S)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇(99％)无色晶体，MS：287(M⁺)。

3.3)(R，S)-5-(1-氯-乙基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑

将上面制备的(R，S)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇(0.90g，3.13mmol)溶解在40ml CH₂Cl₂中，并且于0℃、在氩气中用2eqSOCl₂(0.454ml，6.26mmol)处理。在置于RT下60分钟后，通过蒸发小心除去溶剂和过量的试剂，留下0.95g纯的(R，S)-5-(1-氯-乙基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(99％)无色固体，MS：305(M⁺，1Cl)。

3.4)(R，S)-[2-甲基-4-(甲基-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸

类似于实施例1.5和1.6，从(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯和(R，S)-5-(1-氯-乙基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑制备(R，S)-[2-甲基-4-(甲基-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸浅黄色泡沫，MS：463(M-H)^-。

实施例4

4.1)(4-氨基-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.1，从4-氨基-2-氯苯酚和溴乙酸乙酯制备(4-氨基-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯蜡状棕色固体，MS：230(MH⁺，1Cl)。

4.2)(4-叔丁氧羰基氨基-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.2，从(4-氨基-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯和二碳酸二叔丁酯制备(4-叔丁氧羰基氨基-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯浅黄色粉末，MS：328[(M-H)^-，1Cl]，MP：119-120℃。

4.3)[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-氯-苯氧基]-乙酸甲酯

类似于实施例1.3，从(4-叔丁氧羰基氨基-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯和CH₃I制备[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-氯-苯氧基]-乙酸乙酯，其中含有[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-氯-苯氧基]-乙酸甲酯，MS：344(MH⁺，1Cl)和330(MH⁺，1Cl)。

4.4)(2-氯-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.4，将含有[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-氯-苯氧基]-乙酸甲酯的粗制[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-氯-苯氧基]-乙酸乙酯用TFA去保护，得到(2-氯-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，其中含有(2-氯-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：244(MH⁺，1Cl)和230(MH⁺，1Cl)。

4.5)(2-氯-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.5，从含有(2-氯-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯的粗制(2-氯-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(WO 02/28433)制备(2-氯-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯，其中含(2-氯-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：499(MH⁺，1Cl)和485(MH⁺，1Cl)。

4.6)(2-氯-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

类似于实施例1.6，从含有(2-氯-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯的粗制(2-氯-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯和LiOH制备(2-氯-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸黄色粉末，MS：469[(M-H)^-，1Cl]，MP：149-150℃。

实施例5

5.1)(2-氟-4-硝基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.1，从2-氟-4-硝基苯酚和溴乙酸乙酯制备(2-氟-4-硝基-苯氧基)-乙酸乙酯棕色结晶固体，MS：243(M⁺)，56-59℃。

5.2)(4-氨基-2-氟-苯氧基)-乙酸乙酯

将(2-氟-4-硝基-苯氧基)-乙酸乙酯(17.0g，55.92mmol)的EtOH(330ml)溶液和1M HCl水溶液(55.92ml，55.92mmol)在10％ Pd/C(1.7g)存在下氢化2天。在除去催化剂后，将反应物蒸发，并且用水/Et₂O(3x)处理，将水相用NaHCO₃处理，用Et₂O(3x)萃取。将有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到5.39g(45％)的(4-氨基-2-氟-苯氧基)-乙酸乙酯棕色结晶残余物，MS：213(M⁺)。

5.3)(4-叔丁氧羰基氨基-2-氟-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.2，从(4-氨基-2-氟-苯氧基)-乙酸乙酯和二碳酸二叔丁酯制备(4-叔丁氧羰基氨基-2-氟-苯氧基)-乙酸乙酯wight蜡状固体，MS：331[(M+NH₄)⁺。

5.4)[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-氟-苯氧基]-乙酸乙酯

类似于实施例1.3，从(4-叔丁氧羰基氨基-2-氟-苯氧基)-乙酸乙酯和CH₃I制备[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-氟-苯氧基]-乙酸乙酯无色油状物，其中含有[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-氟-苯氧基]-乙酸甲酯，MS：327(M⁺)和313(M⁺)。

5.5)(2-氟-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.4，将含有[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-氟-苯氧基]-乙酸甲酯的粗制[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-氟-苯氧基]-乙酸乙酯用TFA去保护，得到橙色油状(2-氟-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，其中含有(2-氟-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：228(MH⁺)和214(MH⁺)。

5.6)(2-氟-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似实施例1.5，从含有(2-氟-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯的粗制(2-氟-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(WO 02/28433)制备粘稠橙色油状的(2-氟-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯，其中含有(2-氟-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：483(MH⁺)和469(MH⁺)。

5.7)(2-氟-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}苯氧基)-乙酸

类似于实施例1.6，从含(2-氟-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯的粗制(2-氟-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯和LiOH制备(2-氟-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸黄色固体，MS：453(M-H)^-，MP：113-114℃。

实施例6

6.1)4-硝基-2-三氟甲基-苯酚

将6-甲氧基-5-硝基苯并三氟化物(24.73g，110.7mmol)的乙酸(260ml)溶液和HBr水溶液(62％，130ml)加热到回流96h，冷却，蒸发，并且置于饱和NaHCO₃水溶液/Et₂O(3x)中。将有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥并且蒸发，得到19.27g(83％)的4-硝基-2-三氟甲基-苯酚黄色固体，MS：207(M⁺)，MP：103-104℃。

6.2)(4-硝基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.1，从4-硝基-2-三氟甲基-苯酚和溴乙酸乙酯制备(4-硝基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯白色固体，MS：293(M⁺)，MP：45-46℃。

6.3)(4-氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例5.2，从(4-硝基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯制备(4-氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯灰白色固体，MS：264(MH⁺)，MP：78-80℃。

6.4)(4-叔丁氧羰基氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.2，从(4-氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯和二碳酸二叔丁酯制备(4-叔丁氧羰基氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯wight固体，MS：381(M+NH₄)⁺，MP：104-105℃。

6.5)[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-三氟甲基-苯氧基]-乙酸甲酯

类似于实施例1.3，从(4-叔丁氧羰基氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯和CH₃I制备浅黄色油状[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-三氟甲基-苯氧基]-乙酸乙酯，其中含有[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-三氟甲基-苯氧基]-乙酸甲酯，MS：377(M⁺)和363(M⁺)。

6.6)(4-甲氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.4，将含有[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-三氟甲基-苯氧基]-乙酸甲酯的粗制[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-三氟甲基-苯氧基]-乙酸乙酯用TFA去保护，得到为浅黄色蜡状固体的(4-甲氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯，其中含有(4-甲氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：278(MH⁺)和264(MH⁺)。

6.7)(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.5，从含有(4-甲氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸甲酯的粗制(4-甲氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(WO 02/28433)制备为黄色固体的(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯，其中含有(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：533(MH⁺)和519(MH⁺)。

6.8)(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸

类似于实施例1.6，从含有(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸甲酯的粗制(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯和LiOH制备(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸黄色固体，MS：503(M-H)^-，MP：180-181℃。

实施例7

7.1)2-乙基-6-硝基-苯酚

向搅拌着的NaNO₃(8.5g，100mmol)的水(112ml)溶液和HCl水溶液(25％，73ml)中加入2-乙基苯酚的Et₂O(560ml)溶液，接着加入乙酸酐(3.4ml，36mmol)[P.Keller，An efficient two-phase nitration of para-substituted phenols：application to the synthesis of key intermediates forferroetectric liquid crystalline compounds，Bull.Soc.Fr.(1994)131，27-29]。用水浴将反应物保持在RT。在RT下16h后，加入另外的NaNO₃(4.25g，50mmol)。3h后将反应物用水/Et₂O(3x)处理。将有机相用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。经快速色谱纯化，用正庚烷∶EtOAc 95∶5到4∶1梯度洗脱，得到7.27g(43％)2-乙基-6-硝基-苯酚浅红色液体，MS：167(M⁺)和7.49g(45％)的2-乙基-4-硝基-苯酚橙色固体，MS：167(M⁺)。

7.2)4-氨基-2-乙基-苯酚·HCl

将2-乙基-4-硝基-苯酚(3.34g，20.00mmol)的MeOH(40ml)溶液和1MHCl水溶液(20ml，20.00mmol)在10％ Pd/C(0.33g)存在下氢化4h。在除去催化剂后，将反应物蒸发，悬浮在CH₂Cl₂和少量MeOH中，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到3.35g(96％)的4-氨基-2-乙基-苯酚·HCI，MS：138(MH⁺)，MP：239-240℃。

7.3)(4-氨基-2-乙基-苯氧基)-乙酸叔丁酯

类似于实施例1.1，用3.15eq的Cs₂CO₃从4-氨基-2-乙基-苯酚·HCl和溴乙酸乙酯制备(4-氨基-2-乙基-苯氧基)-乙酸叔丁酯，MS：252(MH⁺)。

7.4)(4-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-苯氧基)-乙酸甲酯

将(4-氨基-2-乙基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(0.77g，3.06mmol)的THF(9ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(0.70g，3.22mmol)处理，并且在80℃下加热1.5h。加入另外的二碳酸二叔丁酯(0.20g，0.92mmol)，在80℃下加热1.5h。将溶液蒸发并且用10％ KHSO₄水溶液/Et₂O(3x)萃取。将有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥。将残余物溶解在MeOH(20ml)中，用Cs₂CO₃(0.1g(0.31mmol)处理，并且在3h后，再次用Cs₂CO₃(0.9g(0.276mmol)处理。在RT下2h后，将悬浮液在4℃下保持16h，过滤并且蒸发。在用10％KHSO₄水溶液/Et₂O(3x)萃取后，将有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，得到1.63g(定量)的(4-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-苯氧基)-乙酸甲酯粘稠深棕色油状物，MS：309(M⁺)。

7.5)[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-乙基-苯氧基]-乙酸甲酯

类似于实施例1.3，从(4-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-苯氧基)-乙酸甲酯和CH₃I制备[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-乙基-苯氧基]-乙酸甲酯粘稠黄色油状物，MS：324(MH⁺)。

7.6)(2-乙基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯

类似于实施例1.4，将[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-乙基-苯氧基]-乙酸甲酯用TFA去保护，得到(2-乙基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯浅棕色油状物，MS：224(MH⁺)。

7.7)(2-乙基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯

类似于实施例1.5，从粗制(2-乙基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(WO 02/28433)制备(2-乙基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯黄色粘稠油状物，MS：479(MH⁺)。

7.8)(2-乙基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

类似于实施例1.6，从粗制(2-乙基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯和LiOH制备(2-乙基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸浅灰色固体，MS：463(M-H)^-，MP：142-143℃。

实施例8

8.1)(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.1，从4-硝基愈创木酚和溴乙酸乙酯制备(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙酸乙酯黄色粉末，MS：255(M⁺)。

8.2)(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例7.2，从(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙酸乙酯制备(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯深棕色油状物，MS：284(M+OAc)^-。

8.3)(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.2，从(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯和二碳酸二叔丁酯制备(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯浅黄色固体，MS：343(M+NH₄)⁺，MP：81-83℃。

8.4)[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙酸乙酯

类似于实施例1.3，从(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯和CH₃I制备浅棕色粘稠油状的[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙酸乙酯，其中含有[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙酸甲酯，MS：339(M⁺)和325(M⁺)。

8.5)(2-甲氧基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.4，将含有[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙酸甲酯的粗制[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙酸乙酯用TFA去保护，得到棕色油状的(2-甲氧基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，其中含有(2-甲氧基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：240(MH⁺)和226(MH⁺)。

8.6)(2-甲氧基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.5，从含有(2-甲氧基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯的粗制(2-甲氧基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(WO02/28433)制备浅棕色半固体的(2-甲氧基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯，其中含有(2-甲氧基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：495(MH⁺)和481(MH⁺)。

8.7)(2-甲氧基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

类似于实施例1.6，从含有(2-甲氧基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯的粗制(2-甲氧基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯和LiOH制备(2-甲氧基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸浅黄色粉末，MS：465(M-H)^-，MP：129-131℃。

实施例9

9.1)(4-叔丁氧羰基氨基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.1，从(4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯和溴乙酸乙酯制备(4-叔丁氧羰基氨基-苯氧基)-乙酸乙酯灰白色半固体，MS：296(MH⁺)。

9.2)[4-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯

类似于实施例1.3，从(4-叔丁氧羰基氨基-苯氧基)-乙酸乙酯和碘乙烷制备[4-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯，MS：324(MH⁺)。

9.3)(4-乙氨基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.4，将粗制[4-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯用TFA去保护，得到(4-乙氨基-苯氧基)-乙酸乙酯浅棕色油状物，MS：224(MH⁺)。

9.4)(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

向冰冷却的和搅拌着的粗制(4-乙氨基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.243g，含0.214g，0.96mmol)、5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(0.308g，1.05mmol，WO02/28433)和NaI(0.144g，0.96mmol)的DMF(3ml)溶液中加入NaH(55％油溶液，0.063g，1.44mmol)。将反应物在RT下搅拌4h，加入水，用Et₂O稀释，并且用饱和NaHCO₃水溶液/Et₂O(3x)萃取。有机相用NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到0.32g(70％)粗制(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯橙色油，MS：479(MH⁺)。

将水相合并，用KHSO₄酸化，并且用Et₂O(3x)萃取。有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，蒸发，并且通过快速色谱纯化，用CH₂Cl₂∶MeOH99∶1到95∶5梯度洗脱，得到0.078g(1.8％)的(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸浅黄色固体，MS：451(MH⁺)。

实施例10

10.1)(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

类似于实施例9.4，从(4-乙氨基-苯氧基)-乙酸乙酯和5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(如实施例2.3中所制备)制备(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸浅棕色泡沫，MS：437(MH⁺)。

实施例11

11.1)(4-{叔丁氧羰基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯

向冰冷却的和搅拌着的(4-叔丁氧羰基氨基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.295，1mmol)和5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(0.292，1mmol)的DMA(10ml)溶液中加入NaH(55％油溶液，0.065g，1.5mmol)。将反应物升温并且在RT下搅拌5h，在0℃下用10％ KHSO₄水溶液中和，并且用10％KHSO₄水溶液/Et₂O(3x)萃取。有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。经快速色谱纯化，用CH₂Cl₂∶Et₂O 99∶1到98∶2梯度洗脱，得到0.207g(38％)的(4-{叔丁氧羰基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯黄色粘稠油，MS：551(MH⁺)。

11.2)(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.4，将(4-{叔丁氧羰基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯用TFA去保护，得到(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯，MS：451(MH⁺)。MP：153-155℃。

11.3)(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

类似于实施例1.6，从(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯、(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸制备浅黄色粉末，MS：421(M-H)^-。

实施例12

12.1)(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯

将(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯(0.09g，0.2mmol)的二噁烷(1ml)溶液用1N NaH₂PO₃溶液(1ml)和37％甲醛水溶液(1ml)处理。将混合物加热到60℃ 7.5h。加入另外的二噁烷(1ml)，并且加热11.5h。混合物用饱和NaHCO₃水溶液/Et₂O(3x)萃取。有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到0.08g(86％)的(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯黄色蜡状固体，MS：465(MH⁺)。

12.2)(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

类似于实施例1.6，从(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯和LiOH制备(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸黄色粉末，MS：435(M-H)^-。

实施例13

13.1)(2-碘-苯氧基)-乙酸乙酯

将9.10g(41.4mmol)的邻碘苯酚溶解在102ml丙酮中，并且随后在0℃下用14.8g(1.1eq.)碳酸铯和4.57ml(1.0eq.)溴乙酸乙酯处理。在室温下剧烈搅拌1h并且过滤后，蒸发大部分溶剂，将残余物再溶解在EtOAc中。用水洗涤，硫酸镁干燥，最后蒸发溶剂，得到12.66g纯的标题化合物，为无色油，MS：306.0(M)⁺。

13.2)[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯氧基]-乙酸乙酯

向三颈反应瓶中依次装入12.65g(41.3mmol)如上制备的(2-碘-苯氧基)-乙酸乙酯、128ml乙腈、5.793g(2eq.)3-甲氧基-1-丙炔、17.28ml(3eq.)NEt₃、1.45g(0.05eq.)的(PPh₃)₂PdCl₂和0.394g(0.05eq.)CuI。在搅拌4h后，除去大部分溶剂(i.V.)，将残余物在HCl和EtOAc之间分配。将有机层用冷水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，随后经过快速色谱(SiO₂，己烷/EtOAc＝8/2)，得到9.54g标题化合物，为浅棕色油，MS：248.2(M)⁺。

13.3)[2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯

在RT下，在130ml EtOAc中将9.54g(38.4mmol)如上制备的[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯氧基]-乙酸乙酯在2.39g Pd/C(10％)上在1atm.H₂压下氢化。在环境温度下2h后，将反应混合物用C盐过滤，并且用EtOAc仔细清洗。蒸发溶剂，最后得到9.39g标题化合物，为无色油，MS：252.2(M)⁺。

13.4)[2-(3-甲氧基-丙基)-4-硝基-苯氧基]-乙酸乙酯

将4.00g(15.9mmol)如上制备的[2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯溶解在5.0ml TFAA中，通过滴液漏斗向混合物中缓慢小心地加入保持在-10℃下的5ml TFAA和4ml浓HNO₃(65％)；然后让反应再进行30分钟。用冰小心淬灭，用EtOAc萃取两次，NaHCO₃和盐水洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，留下粗产物，将该粗产物用快速色谱(SiO₂，己烷/EtOAc＝75/25)纯化，最后得到3.00g标题化合物，为浅棕色油，其中含有根据NMR分析为约35％的邻位异构体，将其在下一步后分离，MS：298.3(MH)⁺。

13.5)[4-氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯

在RT下，在50ml EtOAc中将3.00g(约65％，6.56mmol)如上制备的[2-(3-甲氧基-丙基)-4-硝基-苯氧基]-乙酸乙酯在0.60g Pd/C(10％)上在1atm H₂压下氢化。在环境温度下3h后，将反应混合物用C盐过滤，并且用EtOAc仔细清洗。蒸发溶剂，随后经过快速色谱(SiO₂，己烷/EtOAc＝1/1)得到1.69g标题化合物，为浅棕色油；从极性更大的馏分中分离出0.784g8-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(环化的还原邻-氨基衍生物)，MS：268.3(MH)⁺；副产物：221.1(M)⁺。

13.6)[4-叔丁氧羰基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯

将1.68g(6.28mmol)如上制备的[4-氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯溶解在7ml THF中，用1.646g(1.2eq.)二碳酸二叔丁酯处理，并且回流1h。冷却后，将反应混合物倒在碎冰/EtOAc上，将有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发至干。快速色谱(SiO₂，己烷/EtOAc＝75/25)得到2.22g标题化合物，为浅棕色油，MS：387.2(M)⁺。

13.7)[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯

在0℃下，向溶解在18ml无水DMF中的2.21g(6.01mmol)如上制备的[4-叔丁氧羰基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯中加入0.313gNaH(60％矿物油溶液，1.3eq.)。5分钟后，加入0.75ml(2eq.)MeI，让反应在0℃下进行10分钟，在环境温度下进行1h。倒在碎冰/10％ KHSO₄水溶液上，用EtOAc萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发溶剂，随后经过快速色谱(SiO₂，己烷/EtOAc＝8/2)，得到1.55g标题化合物，为浅黄色油。

13.8)[2-(3-甲氧基-丙基)-4-甲氨基-苯氧基]-乙酸乙酯

将1.55g(4.06mmol)如上制备的[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯溶解在41ml CH₂Cl₂中，滴加10ml TFA进行处理。在RT下30分钟后，除去大部分溶剂(i.V.)，并且将残余物在冷NaHCO₃溶液和EtOAc之间分配。用冷水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，得到1.15g标题化合物，为褐色油，将其直接用于下一步骤。

13.9)(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯

在0℃下，向溶解在2.4ml无水DMF中的0.216g(0.77mmol)如上制备的[2-(3-甲氧基-丙基)-4-甲氨基-苯氧基]-乙酸乙酯中相继加入0.037gNaH(60％矿物油溶液，1.2eq.)、0.115g(1eq.)NaI和0.215g(0.96eq.)5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(WO02/28433)。让反应在0℃下进行5分钟，在环境温度下进行0.5h。倒在碎冰/10％ KHSO₄水溶液上，用EtOAc萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，随后经过快速色谱(SiO₂，己烷/EtOAc＝78/22)，得到0.284g标题化合物，为浅黄色油，MS：537.5(MH)⁺。

13.10)(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

将0.280g(0.52mmol)如上制备的(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯溶解在3.3mlTHF/EtOH＝1/1中，用1.56ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度下保持0.5h。然后将反应混合物倒在碎冰/稀HCl上，用EtOAc萃取两次，将有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并且蒸发至干。用己烷/EtOAc结晶，最后得到0.209g标题化合物，为灰白色晶体，mp.142-143℃，MS：507.5(M-H)^-。

实施例14

(2-甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

类似于实施例1.5和1.6，但是在偶联步骤中使用5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(WO01/000603)代替5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑，获得标题化合物，为灰白色晶体，mp.156-157℃，MS：433.0(M-H)^-。

实施例15

15.1)(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

将4.35g(19.48mmol)的(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯溶解在22ml THF中，用5.103g(1.2eq.)二碳酸二叔丁酯处理，回流1h。冷却后，将反应混合物倒在碎冰上，用EtOAc萃取两次，有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发至干。从而分离出6.85g标题化合物，为微红色固体，该产物的纯度足以用于下一步骤。

15.2)(4-{叔丁氧羰基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

在0℃下，向溶解在4ml无水DMF中的0.312g(0.94mmol)如上制备的4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯中相继加入0.045gNaH(60％矿物油溶液，1.2eq.)、0.140g(1eq.)NaI和0.273g(0.96eq.)5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(WO02/28433)。让反应在0℃下进行5分钟，在环境温度下进行0.5h。倒在碎冰/10％ KHSO₄水溶液中，用EtOAc萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，随后经过快速色谱(SiO₂，己烷/EtOAc＝82/18)，得到0.363g标题化合物，为浅黄色固体，MS：579.3(MH)⁺。

15.3)(2，6-二甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯

将0.360g(0.62mmol)如上制备的(4-{叔丁氧羰基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯溶解在6.25ml CH₂Cl₂中，滴加1.59ml TFA(33eq.)进行处理。在RT下30分钟后，除去大部分溶剂(i.V.)，将残余物在冷NaHCO₃溶液和EtOAc之间分配。用冷水和盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，得到0.292g标题化合物，为灰白色固体，其直接用于下一步，MS：479.4(MH)⁺。

15.4)(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

将0.102g(0.21mmol)如上制备的(2，6-二甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯溶解在1.5ml无水DMSO中，用0.066g(0.43mmol)乙基碘和0.032g(0.23mmol)K₂CO₃处理。在环境温度下剧烈搅拌18h后，将反应混合物倒在碎冰/10％ KHSO₄水溶液上，用EtOAc萃取两次，有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发至干。经快速色谱(SiO₂，己烷/EtOAc＝8/2)，最终得到0.067g标题化合物，为黄色油，MS：507.6(MH)⁺。

15.5)(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸

将0.66g(0.13mmol)如上制备的(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯溶解在0.80mlTHF/EtOH＝1/1中，用0.40ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度下保持1h。然后将反应混合物倒在碎冰/EtOAc/稀HCl上，有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并且蒸发至干。用己烷/EtOAc结晶，最后得到0.056g标题化合物，为灰白色晶体，mp.161-162℃，MS：477.0(M-H)^-。

实施例16

16.1)(4-{叔丁氧羰基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

类似实施例15.2，但是使用5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(WO01/000603)代替5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑，制备标题化合物，为浅黄色油，MS：563.6(MH)⁺。

16.2)(2，6-二甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例15.3，从如上制备的(4-{叔丁氧羰基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯制备标题化合物，为微黄色固体，MS：463.4(MH)⁺。

16.3)(2，6-二甲基4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯

类似于实施例15.4，使用甲基碘作为亲电试剂代替乙基碘，从如上制备的(2，6-二甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯制备标题化合物，为灰白色固体，MS：477.5(MH)⁺。

16.4)(2，6-二甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

类似于实施例15.5，从如上制备的(2，6-二甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯制备标题化合物，为灰白色晶体，mp.122-123℃，MS：447.0(M-H)^-。

实施例17

17.1)(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯

将溴乙酸甲酯(15.76ml，171mmol)和2-甲基-4-硝基苯酚(25.0g，163mmol)的无水乙腈(300ml)溶液用Cs₂CO₃(61.3g，188mmol)处理，并且在RT下搅拌4h。将混合物过滤，用乙腈洗涤并蒸发。将残余物悬浮在CH₂Cl₂(700ml)中，过滤并蒸发，得到36.4g(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯黄色晶体，MS：225M⁺。

17.2)(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯

将(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯(36.3g，161mmol)在MeOH(400ml)和AcOH(11.2ml，177mmol)中的溶液在10％ Pd/C(3.63g)存在下氢化7h。除去催化剂后，将反应物蒸发，溶解在甲苯中并且蒸发(5x)，得到32.5g(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯棕色结晶残余物，MS：196(MH⁺)。

17.3)(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯

将(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(21.1g，108mmol)的THF(210ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(24.7g，111mmol)处理，并且在80℃下加热3h。将溶液蒸发，并且通过快速色谱纯化，用正庚烷∶EtOAc 9∶1到4∶1梯度洗脱，得到28.1g(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯浅粉红色结晶残余物，MS：295M⁺。

17.4)[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯

在10分钟内，向冰冷却的和搅拌着的(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(22.8g，77mmol)的DMF(230ml)溶液中加入NaH(3.7g，55％油溶液，85mmol)，1h后，加入CH₃I(14.5ml，232mmol)。将反应物在0℃下搅拌2h，用10％ KHSO₄水溶液中和，并且用10％ KHSO₄水溶液/Et₂O(3x)萃取。有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到25.8g[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯，MS：310(MH⁺)。

17.5)(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯

将粗制[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(25.8g，77mmol)的CH₂Cl₂(600ml)溶液在0℃下用TFA(198ml)处理，并且在RT下搅拌30分钟。将反应物蒸发，用寒冷的饱和NaHCO₃水溶液/Et₂O(3x)处理。有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到16.2g粗的(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯。经快速色谱纯化，用正庚烷∶EtOAc 9∶1到4∶1梯度洗脱，得到12.7g(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯橙色油，MS：210(MH⁺)。

17.6)(R，S)-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸甲酯

将碳酸钾(106mg，0.77mmol)、碘化钠(105mg，0.70mmol)和(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯(146mg，0.70mmol)在DMSO(4.2ml)中的悬浮液用(R，S)-5-(1-氯-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(204mg，0.70mmol，实施例17.8)分3份处理2h。将反应混合物在RT下总共搅拌16h，置于乙醚中，并且用KHSO₄溶液(10％)洗涤。有机相用NaCl(10％)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。经快速色谱(SiO₂，正庚烷/AcOEt＝9/1)纯化，得到161mg纯的(R，S)-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸甲酯，MS：465.4(MH)⁺。

17.7)(R，S)-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸

在0℃下，将(R，S)-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸甲酯(148mg，0.32mmol)在THF(0.96ml)和乙醇(1ml)中的溶液用1N LiOH(0.96ml)处理，并且在RT下搅拌1h。将反应物用10％ KHSO₄水溶液/Et₂O(3x)萃取。有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥并且蒸发，得到纯的(R，S)-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸，MS：449.1(M-H)^-。

17.6)中使用的试剂的合成方法如下：

17.8)(R，S)-5-(1-氯-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑

类似于实施例3.3)，从(R，S)-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇(WO02/062774)得到(R，S)-5-(1-氯-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑，MS：291(M⁺，1Cl)。

实施例18

18.1)(4-{叔丁氧羰基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯

在10分钟内，向冰冷却的和搅拌着的(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(1.00g，3.39mmol，实施例17.3)、碘化钠(0.51g，3.39mmol)和5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(1.09g，3.72mmol，WO02/28433)的DMF(10ml)溶液中加入NaH(0.19g，55％油溶液，4.40mmol)。将反应物在0℃下搅拌2h，在RT下30分钟，然后用寒冷的10％ KHSO₄水溶液中和，用10％ KHSO₄水溶液/Et₂O(3x)萃取。将有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到2.14g(4-{叔丁氧羰基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：551.3(MH⁺)。

18.2)(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯

将粗制(4-{叔丁氧羰基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(2.1g，含1.83g，3.32mmol)的CH₂Cl₂(33ml)溶液在0℃下用TFA(12.7ml)处理，并且在RT下搅拌45分钟。将反应物蒸发，用寒冷的饱和NaHCO₃水溶液/Et₂O(3x)处理。有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。经快速色谱纯化，用正庚烷∶EtOAc95∶5到4∶1梯度洗脱，得到0.34g(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯浅黄色固体，MS：451.3(MH⁺)。

18.3)(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

将(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(330mg，0.73mmol)在THF(2.2ml)和乙醇(2.2ml)中的溶液在0℃下用1N LiOH(2.2ml)处理，并且在RT下搅拌1.25h。将反应物用10％KHSO₄水溶液/Et₂O(3x)萃取。有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，Na₂SO₄干燥并且蒸发。将产物在CH₂Cl₂/Et₂O中结晶，得到纯的(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，MS：437.4(MH)⁺，MP：201-203℃。

实施例19

19.1)(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯

将碳酸钾(76mg，0.55mmol)和(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(225mg，0.50mmol，实施例18.2)在DMSO(3ml)中的悬浮液用碘乙烷(0.04ml，0.53mmol)的DMSO(0.5ml)溶液处理，并且在RT下搅拌19h。再次将碘乙烷(0.34ml，4.20mmol)分2份经7h加入。将反应混合物置于乙醚中，并且用KHSO₄溶液(10％)洗涤。有机相用NaCl(10％)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。经快速色谱(SiO₂，正庚烷/AcOEt＝9/1)纯化，得到141mg纯的(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：479.5(MH)⁺。

19.2)(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸

类似于实施例18.3)，从(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯得到(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，MS：465.4(MH)⁺，MP：147-154℃，缓慢分解。

实施例20

20.1)(2-碘-苯氧基)-乙酸甲酯

类似于实施例1.1)，从溴乙酸甲酯和2-碘苯酚得到(2-碘-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：292.0(M⁺)。

20.2)(2-碘-4-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯

类似于实施例13.4)，从(2-碘-苯氧基)-乙酸甲酯得到(2-碘-4-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：336.9(M⁺)。

20.3)(4-氨基-2-碘-苯氧基)-乙酸甲酯

将在水(105ml)中的NH₄Cl(4.49g，84.00mmol)加入到Fe(粉末，2.85g，51.00mmol)在水(18ml)中的悬浮液中，用在MeOH(105ml)中的(2-碘-4-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯(5.06g，15.00mmol)处理。将反应在90℃下加热28h，过滤并用盐水/EtOAc(3x)萃取。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发，得到1.2g(4-氨基-2-碘-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：308.1(MH)⁺。

20.4)(4-叔丁氧羰基氨基-2-碘-苯氧基)-乙酸甲酯

类似于实施例17.3)，从(4-氨基-2-碘-苯氧基)-乙酸甲酯得到(4-叔丁氧羰基氨基-2-碘-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：325.4(M+NH₄)⁺。

20.5)[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-碘-苯氧基]-乙酸甲酯

类似于实施例17.4)，从(4-叔丁氧羰基氨基-2-碘-苯氧基)-乙酸甲酯得到[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-碘-苯氧基]-乙酸甲酯，MS：421(M⁺)。

20.6)(2-碘-4-甲基氨基-苯氧基)-乙酸甲酯

类似于实施例17.5)，从[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-碘-苯氧基]-乙酸甲酯得到(2-碘-4-甲基氨基-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：322.2(MH)⁺。

20.7)(2-碘-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯

将碳酸钾(45mg，0.33mmol)、碘化钠(45mg，0.30mmol)和(2-碘-4-甲基氨基-苯氧基)-乙酸甲酯(73mg，0.35mmol)在DMSO(4ml)中的悬浮液用5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(96mg，0.30mmol，WO02/28433)分3份用1.5h进行处理。将反应混合物在RT下搅拌总共2.5h，置于乙醚中，并且用KHSO₄溶液(10％)洗涤。有机相用NaCl(10％)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。经快速色谱(SiO₂，正庚烷/AcOEt＝4/1)纯化，得到151mg纯的(2-碘-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯，MS：577.2(MH)⁺。

20.8)(2-碘-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸

将(2-碘-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(140mg，0.24mmol)在THF(1.2ml)和乙醇(1.2ml)中的溶液在0℃下用1N LiOH(0.73ml)处理，并且在RT下搅拌3h。将反应物用10％ KHSO₄水溶液/Et₂O(3x)萃取。有机相用10％ NaCl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并且蒸发。产物用CH₂Cl₂结晶，得到79mg纯的(2-碘-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，MS：561.1(M-H)^-，MP：172.5-173.0℃。

实施例A

可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：

成分	每片
成分	每片	核：式(I)化合物微晶纤维素含水乳糖聚乙烯基吡咯烷酮K30淀粉羟乙酸钠硬脂酸镁(核重)薄膜包衣：羟丙基甲基纤维素聚乙二醇6000滑石氧化铁(Iron oxyde)(黄)二氧化钛	10.0mg 200.0mg23.5mg 43.5mg60.0mg 70.0mg12.5mg 15.0mg12.5mg 17.0mg1.5mg 4.5mg120.0mg 350.0mg3.5mg 7.0mg0.8mg 1.6mg1.3mg 2.6mg0.8mg 1.6mg0.8mg 1.6mg

将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。

实施例B

可以按照常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：

成分	每个胶囊
成分	每个胶囊	式(I)化合物乳糖玉米淀粉滑石	25.0mg150.0mg20.0mg5.0mg

将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有如下组成：

式(I)化合物明胶苯酚碳酸钠注射液用水

3.0mg150.0mg4.7mg使最终pH为7.0补足1.0ml

实施例D

可以按照常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：

胶囊内容物式(I)化合物黄蜡氢化大豆油部分氢化的植物油大豆油胶囊内容物重量明胶胶囊明胶甘油85％Karion 83二氧化钛氧化铁黄

5.0mg8.0mg8.0mg34.0mg110.0mg165.0mg75.0mg32.0mg8.0mg(干物质)0.4mg1.1mg

将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。

实施例E

可以按照常规方式制造含有如下成分的小药囊：

式(I)化合物乳糖，细粉微晶纤维素(AVICEL PH 102)羧甲基纤维素钠聚乙烯基吡咯烷酮K30硬脂酸镁香味添加剂

50.0mg1015.0mg1400.0mg14.0mg10.0mg10.0mg1.0mg

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims

1、式I的化合物：

其中，

X是N，并且Y是S或O；或者

X是S或O，并且Y是N；

R¹是氢或C_1-7-烷基；

R²和R³彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基和C_1-7-烷氧基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷基-C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基和氰基；

R⁸选自氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基和氟代-C_1-7-烷基；

R¹¹是芳基或杂环基；

n是0、1或2；

以及所有对映异构体及其药用盐和/或酯。

2、根据权利要求1的式I化合物，其中X是S且Y是N。

3、根据权利要求1或2的式I化合物，其中R¹是氢。

4、根据权利要求1到3中任何一项的式I化合物，其中R²和R³是氢。

5、根据权利要求1到4中任何一项的式I化合物，其中R⁴是氢、C_{1- 7}-烷基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷基-C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基或氰基，并且R⁵、R⁶和R⁷是氢。

6、根据权利要求5的式I化合物，其中R⁴是氢、C_1-7-烷基、卤素、C_1-6-烷氧基或氟代-C_1-7-烷基。

7、根据权利要求6的式I化合物，其中R⁴是C_1-7-烷基、卤素或氟代-C_1-7-烷基。

8、根据权利要求1到7中任何一项的式I化合物，其中R⁸是氢或C_1-7-烷基。

9、根据权利要求8的式I化合物，其中R⁸是甲基。

10、根据权利要求1到9中任何一项的式I化合物，其中R⁹是氢或C_1-7-烷基。

11、根据权利要求1到10中任何一项的式I化合物，其中R¹⁰是氢或C_1-7-烷基。

12、根据权利要求11的式I化合物，其中R¹⁰是甲基。

13、根据权利要求1到12中任何一项的式I化合物，其中R¹¹是芳基。

14、根据权利要求13的式I化合物，其中R¹¹是未取代的苯基，或者被1到3个选自C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤素、氟代-C_1-7-烷基和氰基的基团取代的苯基。

15、根据权利要求14的式I化合物，其中R¹¹是被卤素或氟代-C_1-7-烷基取代的苯基。

16、根据权利要求15的式I化合物，其中R¹¹是4-三氟甲基苯基。

17、根据权利要求1的式I化合物，其选自：

18、根据权利要求1的式I化合物，其选自：

(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，和

(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸。

19、根据权利要求1的式I化合物，其选自：

(2-甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(2-甲基-4-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

[2-甲基-4-(甲基-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸；

(2-氯-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(2-氟-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸；

(2-乙基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(2-甲氧基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(4-{乙基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(2-甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸；

(2，6-二甲基-4-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(R，S)-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸；

(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸；

(4-{乙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；和

20、一种用于制造权利要求1到19中任何一项的式I化合物的方法，

该方法包括：

将式II的化合物：

其中L是离去基团，并且X、Y、R⁹、R¹⁰、R¹¹和n如权利要求1所定义，和式III的苯胺衍生物反应：

其中R¹是C_1-7-烷基，并且R²到R⁸如权利要求1所定义，获得式I的化合物：

其中R¹是C_1-7-烷基，

和任选地水解酯基，以获得其中R¹是氢的式I的化合物。

21、用权利要求19的方法制造的根据权利要求1到19中任何一项的化合物。

22、药物组合物，其包含根据权利要求1到19中任何一项的化合物以及药学可接受的载体和/或辅料。

23、用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的根据权利要求22的药物组合物。

24、用作治疗活性物质的根据权利要求1到19中任何一项的化合物。

25、用作用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物活性物质的根据权利要求1到19中任何一项的化合物。

26、一种治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将根据权利要求1到19中任何一项的式I化合物给药到人或动物。

27、根据权利要求1到19中任何一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物的用途。

28、根据权利要求26或27的用途和/或方法，用于治疗和/或预防糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇，高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平，动脉粥样硬化疾病，代谢综合征(综合征X)，升高的血压，内皮功能紊乱，促凝血状态，血脂异常，多囊卵巢综合征，炎性疾病，以及增殖疾病

29、根据权利要求28的用途和/或方法，用于治疗和/或预防低HDL胆甾醇水平，高LDL胆甾醇水平，高甘油三酯水平，以及代谢综合征(综合征X)。

30、根据权利要求26或27的用途和/或方法，用于治疗和/或预防肥胖。

31、基本上如上所述的新型化合物、过程和方法，以及这样的化合物的用途。