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CN1876648A - 作为5－羟色胺5ht－2受体的激动剂或拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物 - Google Patents

作为5－羟色胺5ht－2受体的激动剂或拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为5－羟色胺5HT－2受体激动剂或拮抗剂的通式(I)哌嗪基吡嗪化合物，其中R1、R2、X、Y和Z如权利要求所述。

Description

作为5-羟色胺5HT-2受体的激动剂或 拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物
本发明是申请日为2001年11月20日的中国专利申请01820405.8的分案申请，原申请的发明名称为“作为5-羟色胺5HT-2受体的激动剂或拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物”。
技术领域
本发明涉及新型化合物、含有该化合物的组合物、其制备方法以及该化合物用于制备特别作用于中枢神经系统的药物的用途。
背景技术
中枢神经系统的多种疾病受肾上腺素能、多巴胺能和5-羟色胺能神经介质系统的影响。例如，5-羟色胺与源自中枢神经系统的疾病和病症有关。许多涉及5-羟色胺受体的药理学和遗传学实验强有力地说明5-HT2c亚型受体调节食物的摄入(Obes.Res.1995，3，Suppl.4，449S-462S)。所述5-HT2c亚型受体在与食欲调节有关的下丘脑结构中被转录和表达。已经证实5-HT2c受体激动剂间-氯苯基哌嗪(mCPP)降低小鼠的食物摄入，其中所述间-氯苯基哌嗪对5-HT2c受体具有某些倾向性并且所述小鼠体内表达正常的5-HT2c受体，然而所述化合物在表达突变失活形式的5-HT2c受体的小鼠体体内不具有活性(Nature1995，374，542-546)。最近的研究结果表明，对肥胖受试者进行两个星期的mCPP处理后，体重出现轻微而持续的减轻(Psychopharmacology 1997，133，309-312)。最近，已经将一系列的吡咯[3，2，1-ij]喹啉衍生物确定为比对5-HT2A受体更具有选择性的5-HT2c受体激动剂(IsaacM等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，919-921)。据说所述化合物提供了一种治疗肥胖症和癫痫症的新方法。
临床研究结果表明采用其它“5-羟色胺能”剂也能减轻体重(参见例如IDrugs 1998，1，456-470)。例如，5-HT重摄取抑制剂氟西汀和5-HT释放剂/再摄取抑制剂右旋酚氟拉明在对照实验中具有减轻体重的作用。然而，最近得到的能够促进5-羟色胺能传递的药物对体重似乎只有中等的、有时甚至是短暂的影响。
5-HT2c受体亚型还可能与CNS病症如抑郁症和焦虑症有关(Exp.Opin.Ivest.Drug 1998，7，1587-1599；IDugs，1999，2，109-120)。
5-HT2c受体亚型还进一步可能与泌尿疾病如尿失禁有关(IDugs，1999，2，109-120)。
因此对5-HT2c受体具有选择性作用的化合物可能具有治疗上述疾病的治疗潜力。当然，选择性还降低了由其它5-羟色胺受体介导的副作用的可能性。
信息公开
US-A-3253989公开了mCPP作为降低食欲剂的用途。
EP-A1-863136公开了氮杂环丁烷和吡咯烷衍生物，这些衍生物是具有抗抑郁活性的5-HT2c受体选择性激动剂以及可被于治疗或预防包括饮食紊乱和焦虑症在内的5-羟色胺-相关疾病。
EP-A1-330263公开了作为降血糖药剂的哌嗪基烷基嘧啶类化合物。
WO8704928公开了作为神经病治疗剂的2-(1-哌嗪基)嘧啶类化合物。
EP-A2-226842公开了作为包括2-(3-溴苯基)-4-(1-哌嗪基)-嘧啶在内的作为抗变态反应药和抗哮喘药的1，4-萘二酮杂环衍生物。
EP-A-657426公开了对5-HT2c受体具有活性而且特别是可以用于治疗饮食紊乱的三环吡咯衍生物。
EP-A-655440公开了对5-HT2c受体具有活性而且特别是可以用于治疗饮食紊乱的1-氨基乙基吲哚。
EP-A-572863公开了对5-HT2c受体具有活性而且特别是可以用于治疗饮食紊乱的吡嗪并吲哚。
J.Med.Chem.1978，21，536-542和US-A-4081542公开了一系列具有中枢5-羟色胺样活性的哌嗪基吡嗪。
US4078063公开了一系列的具有食欲缺乏活性的哌嗪基吡啶。
J.Med.Chem.1981，24，93-101公开了一系列具有中枢5-羟色胺样活性的哌嗪基喹喔啉。
ES514549公开了具有降低食欲作用的哌嗪衍生物。
EP370560公开了作为中枢神经系统剂的1-[单-或双(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪。
J.Med.Chem.1987，30，1974-1798公开了包括2-苯氧基-4-哌嗪-1-基嘧啶在内的2-(4-杂环哌嗪-1-基)衍生物。
DE2202385公开了包括2-(5-硝基-2-呋喃基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶和2-(5-硝基-2-呋喃基)-4-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]嘧啶在内的抗微生物剂(5-硝基-2-呋喃基)嘧啶和噻二唑。
J.Med.Chem.1987，30，1210-1214公开了作为抗惊厥剂的N，N-二取代6-烷氧基-2-吡啶胺，包括1-(6-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-乙氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-异丙氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-异丁氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-环丙甲氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-环己甲氧基-2-吡啶基)哌嗪和1-(6-环己氧基-2-吡啶基)哌嗪。
J.Med.Chem.1989，32，1237-1242公开了作为抗惊厥剂的N，N-二取代的-2-吡啶胺，包括1-(6-丁硫基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-环己甲基-2-吡啶基)哌嗪和1-[6-(2-苯乙基)-2-吡啶基]哌嗪。
JP07300474公开了用于治疗5-羟色胺能神经相关疾病的药物，所述药物包括1-(6-苯氧基-2-吡啶基)哌嗪和1-[6-(取代的)苯氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-苄氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-环丁氧基-2-吡啶基)哌嗪和1-(6-环戊氧基-2-吡啶基)哌嗪。
EP580465公开了作为5-TH3激动剂的杂环哌嗪，所述激动剂包括6-氯-2-(3-甲基哌嗪基)吡啶和6-氯-2-(4-甲基哌嗪基)吡啶。
WO 00/12475公开了作为5-TH2b和/或5-TH2c受体配体、尤其是用于治疗肥胖症的二氢吲哚衍生物。
WO 00/12510公开了作为5-TH2c受体激动剂、尤其是用于治疗肥胖症的吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮杂并吲哚。
WO 00/12482公开了作为选择性的、直接作用的5-TH2c受体配体、优选5-TH2c受体激动剂、尤其是被用作治肥胖剂的吲唑衍生物。
WO 00/12502公开了作为5-TH2c受体激动剂、尤其是被用作治肥胖剂的吡咯并喹啉。
WO 00/35922公开了作为5-TH2c激动剂的2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)酮，其被用于治疗肥胖症。
WO 00/44737公开了作为5-TH2c受体激动剂的氨基烷基苯并呋喃，其被用于治疗肥胖症。
被报道作为5-TH2c受体激动剂的其它化合物是例如WO 00/12481中所记载的吲唑基丙胺类；WO 00/17170中所记载的吲唑类；WO00/76984中所记载的哌嗪基吡嗪类；WO 00/77001、WO 00/77002和WO 00/77010中所记载的杂环稠合的γ-咔啉类；WO 01/09111和WO01/9123中所记载的苯并呋喃基哌嗪类；WO 01/09122中所记载的苯并呋喃类；WO 01/09126中所记载的苯并噻吩类；WO 98/30548中所记载的氨基烷基吲唑类；WO 01/12603中所记载的吲哚类；WO01/12602中所记载的二氢吲哚类；WO 00/44753中所记载的吡嗪并(氮杂)吲哚类和WO 98/56768中所记载的三环吡咯或吡唑类。
WO 96/11920公开了CNS-活性吡啶基脲衍生物。
WO 95/01976公开了作为5-TH2c拮抗剂和可能用于治疗CNS综合症的二氢吲哚衍生物。
WO 99/58490公开了在生物体内可部分或完全阻断5-羟色胺能5-TH2c受体的芳香基-氢萘-链烷胺(alkanamine)。
本发明的内容
本发明提供了通式(I)的新型化合物：
其中：
(i)X和Y都代表氮原子以及Z代表CH，从而形成一种吡嗪衍生物，或
(ii)X和Z都代表CH以及Y代表氮原子，从而形成一种吡啶衍生物，或
(iii)X代表C-CF3，Z代表CH，以及Y代表氮原子，从而形成了一种4-三氟甲基吡啶衍生物，或
(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，从而形成一种嘧啶衍生物，并且其中R1和R2各自独立地选自组A或组B，组A由下列结构式的化合物组成：
组B由芳基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷氧基、芳氧基-C2-C6烷氧基、杂芳氧基-C2-C6烷氧基、1-二氢化茚氧基、2-二氢化茚氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、C5-C6环烷硫基、C5-C8烷氧基、C5-C8烷硫基、C3-C6炔氧基、C3-C6烯氧基、氟-C2-C4-烷氧基、C4-C8环烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C4烷氧基、卤原子、芳基-C1-C4烷硫基、杂芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷氨基、杂芳基-C1-C4烷氨基、杂芳基和芳基组成；
条件是：
(i)R1和R2不相同而且不都同时选自组A或组B；
(ii)当式(I)是吡嗪衍生物时，R1和R2不是苯硫基、苯甲硫基、苯基或被卤素原子取代的苯基；
(iii)只有当(I)是吡嗪衍生物同时R2是2-甲基哌嗪-1-基、2-乙基哌嗪-1-基或反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基时，式(I)中的R1是卤素，尤其是氯；
(iv)当式(I)是吡嗪衍生物并且R1是4-哌啶氧基时，R2不是3-吡啶基甲氧基、4-喹啉基甲氧基、2，4-二甲氧苄氧基和3-(4-吡啶基)丙氧基；
(v)当式(I)中的X和Z是CH且Y是N时，从而形成吡啶衍生物，并且R1是1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基时，R2不是2-苯乙基、苄氧基、苄氨基、苯硫基、苯氧基、被取代的苯氧基、C4-C8环烷氧基和C3-C8环烷甲氧基；
(vi)当式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，从而形成嘧啶衍生物，并且当R2是1-哌嗪基时，R1不是苯氧基、苯基或被溴原子取代的苯基和C5-C8烷氧基；而且当R2是4-甲基哌嗪-1-基或4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基时，R1不是5-硝基-2-呋喃基；
(vii)当式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，从而形成嘧啶衍生物，并且R1是1-哌嗪基时，R2不是C5-C8烷氧基；
并且其中：
R3是H或C1-C4-烷基、烯丙基、2-羟乙基、或2-氰乙基、或氮原子保护基团、或前药部分如形成可裂解的酰胺或氨基甲酸酯键的酰基或烷氧羰基基团；
R3优选氢；
R4是氢或C1-4烷基，优选地是氢、甲基或乙基，更优选地是氢或甲基；
其中R1或R2中的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上、优选地是一个或两个位置上独立地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-酰基，C1-4烷基磺酰基，氰基，硝基，羟基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，卤素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基或杂芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；
其中R1或R2中的作为芳基或杂芳基上的取代基的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上、优选地是一个位置上彼此独立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，羟基或二甲基氨基所取代；和
R5和R6彼此独立地是氢，甲基或乙基，或者与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷，哌嗪，吗啉，硫代吗啉或哌啶环；
和药用盐，水合物，几何异构体，互变异构体，光学异构体，N-氧化物及其前药形式。
当R3作为氮原子的保护基团时，R3是叔-丁氧羰基(t-BOC)，苄基或三苯甲基。
如果式(I)化合物可以是光学异构体的形式，本发明则包括外消旋混合物以及各自对映体本身。
如果式(I)化合物含有以互变异构体形式存在的基团，本发明则包括互变异构体形式的化合物及其混合物。
如果式(I)化合物可以是几何异构体的形式，本发明则包括几何异构体及其混合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗的上述式(I)化合物。
而且另一方面发明提供了一种含有作为活性成分的上述式(I)化合物的药物组合物，优选地是还含有药用载体，如果需要，还含有其它药学活性剂。
而且另一方面，本发明提供了一种用于治疗患有5-羟色胺-相关疾病、特别是5HT2c受体-相关疾病的人或动物受试体的方法，所述5HT2c受体-相关疾病尤其是进食障碍、特别是肥胖症；记忆障碍，精神分裂症，情感障碍，焦虑症，疼痛，物质滥用，性功能障碍，癫痫症和泌尿疾病。
另一方面发明提供了上述式(I)化合物用于制备治疗5-羟色胺-相关疾病、特别是5HT2c受体-相关疾病的药物的用途，所述5HT2c受体-相关疾病尤其是进食障碍、特别是肥胖症；记忆障碍，精神分裂症，情感障碍，焦虑症，疼痛，物质滥用，性功能障碍，癫痫症和泌尿疾病。
最后用于调节5HT2c受体功能的方法也是本发明的一个方面。
本发明的详细描述
根据本发明，研制出了一类新型化合物，该化合物与5HT2c受体(激动剂和拮抗剂)结合因而可被用于治疗5-羟色胺-相关疾病。
首先，将对单独用于或结合用于定义上述本发明式(I)化合物的各种术语进行解释。
″杂原子″是指氮，氧，硫，并且在杂环(包括芳香杂环以及饱和的和部分饱和的杂环)中，还指硒。
术语″芳基″旨在包括含有6至10个碳原子的芳香环(单环或双环)，诸如苯基，1-萘基，2-萘基，1，2，3，4-四氢萘基(可以通过任何环中的碳原子与分子的其余部分连接)和2，3-二氢化茚基(可以通过任何环中的碳原子与分子的其余部分连接)。
术语″杂芳基″是指单或双环的芳香环系统，该系统只需要一个环是芳香环，且可以通过任何环中的碳或氮原子与其它分子连接，并且含有5至10个环原子(单或双环的)，其中一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮原子、硫原子、氧原子和硒原子。这种杂芳环的实例是吡咯，咪唑，噻吩，呋喃，噻唑，异噻唑，噻二唑，唑，异唑，二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡唑，三唑，四唑，苯并二氢吡喃，异苯并二氢吡喃，香豆素，喹啉，喹喔啉，异喹啉，酞嗪，噌啉，喹唑啉，吲哚，异吲哚，二氢吲哚，异二氢吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，2，3-二氢苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并唑，2，1，3-苯并二唑，苯并噻唑，2，1，3-苯并噻二唑，2，1，3苯并硒二唑，苯并咪唑，吲唑，2，3-二氢-1，4-苯并二英，1，3苯并间二氧杂环戊烯，1，2，3，4-四氢喹啉，3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪，1，5二氮杂萘，1，8-二氮杂萘，3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪，和2，3-二氢-1，4-苯并黄嘌呤(benzoxathiine)。如果对二环芳基或杂芳环进行取代，可以在任何环上进行取代。
范例性的芳基-C1-C6-烷基包括苯基，2-苯乙基，3-苯基-1-丙基，1-苯乙基，1-苯基-2-丙基等，其中所述芳基-C1-C6-烷基中的烷基部分可以是直链的或支链的。
范例性的芳基-C1-C6-烷氧基包括苄氧基，2-萘甲氧基，2-苯乙氧基，3-苯基-1-丙氧基，1-苯乙氧基，1-苯基-2-丙氧基，2-苯基-1-丙氧基等，其中所述芳基-C1-C6-烷基中的烷基部分可以是直链的或支链的。
范例性的芳氧基-C2-C6-烷氧基包括2-苯氧乙氧基，2-(1-萘氧基)乙氧基，3-(2-萘氧基)-1-丙氧基，3-苯氧基-1-丙氧基，4-苯氧基-1-丁氧基，5-苯氧基-1-戊氧基，1-苯氧基-2-丙氧基等，其中所述芳氧基-C1-C6-烷氧基中的烷基部分可以是直链的或支链的。
范例性的C3-C8-环烷基-C1-C4-烷氧基包括环丙甲氧基，环戊甲氧基，2-环己乙氧基，1-环己乙氧基，1-环丙乙氧基，1-环丁乙氧基等，其中所述C3-C8-环-C1-C4-烷氧基中的烷基部分可以是直链的或支链的。
范例性的杂芳基-C1-C4-烷氨基包括2-(2-吡啶基)乙氨基，3-吡啶甲氨基，2-(2-噻吩基)乙氨基，2-(1H-吲哚-3-基)乙氨基等。
范例性的杂芳氧基-C2-C6-烷氧基包括2-(8-喹啉氧基)乙氧基，2-(3-吡啶氧基)乙氧基，3-(8-喹啉氧基)丙氧基等。
范例性的C3-C6-炔氧基包括炔丙氧基，1-己炔氧基，2-己炔氧基，3-丁炔氧基，3-戊炔氧基等。
C5-8-烷氧基可以是直链的或支链的。范例性的烷氧基基团包戊氧基，异戊氧基，己氧基和异己氧基。
卤素包括氟，氯或溴。
如上所述芳基和杂芳基残基可以被取代(在一个或多个位置上)，这适用于芳基和杂芳基本身以及含有芳基或杂芳基残基的任何组合基团，诸如杂芳氧基-C2-C6-烷氧基，杂芳氧基，芳基-C1-C6-烷氧基等。
术语″N-氧化物″是指一种化合物中的一个或多个氮原子是N-氧化物的形式(N→O)。
术语″前药形式″是指药用衍生物，诸如氨基甲酸酯或酰胺，所述衍生物在体内被生物转化为活性药物。参考Goodman和Gilman的“治疗学的药理学基础(Pharmacological basis ofTherapeutics)”，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″药物的生物转化(Biotran sformation of Drugs)″，第13-15页。
″药学上可接受的(药用)″是指在制备药物组合物中有用，所述药物组合物通常是安全的、非毒性的以及在生物学上和其它方面无不良作用，而且适用于兽用以及人类的药物应用。
″药用盐″是指如上所定义的在药学上可接受的盐，其具有理想的药学活性。这种盐包括与有机酸或无机酸形成的酸加成盐，诸如氯化氢，溴化氢，碘化氢，硫酸，磷酸，醋酸，乙醇酸，马来酸，丙二酸，草酸，甲苯磺酸，甲磺酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苄酸，抗坏血酸等。
本发明优选的实施方案是：
-一种式(I)化合物，其中X和Y均代表氮以及Z代表CH，从而形成一种吡嗪衍生物；
-一种式(I)化合物，其中Y和Z均代表氮以及X代表CH，从而形成一种嘧啶衍生物；
-一种式(I)化合物，其中R1或R2选自
Figure A20061009172100171
并且其中R3是氢；
-一种式(I)化合物，其中R1或R2选自
Figure A20061009172100172
并且其中R3是氢以及R4选自氢或甲基或乙基；
-一种式(I)化合物，其中R1或R2是
Figure A20061009172100181
并且其中R3是氢以及R4选自氢或甲基或乙基；
-一种式(I)化合物，其中R1或R2选自
在一个优选的实施方案中，式(I)化合物选自其中X和Y都是氮原子以及Z是CH，从而给出式(II)的吡嗪衍生物。
其中
R2和R3如上所定义，其中R2中的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上、优选地是一个或两个位置上彼此独立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-酰基，C1-4烷基磺酰基，氰基，硝基，羟基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，卤素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基或杂芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；
其中R2中的作为芳基或杂芳基上取代基的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上、优选地是一个位置上彼此独立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，羟基或二甲基氨基所取代；
R5和R6如上所定义；和
R7是氢或C1-4烷基。
本发明的另一方面涉及本文中任何结构式的化合物，其中R3是氢；或者其中R7是氢，甲基或乙基；或者其中R7是甲基，并且该甲基与哌嗪环的C2-位置相连；或者R7是氢。
在式(II)中，R3优选地是氢，和R7优选地是氢或C14-烷基。当R7是C1-4-烷基时，最优选地是在哌嗪环的2-位上发生取代。R7最优选地是氢或甲基。
上述通式(I)的优选化合物是：
2-(苄氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(3-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(3，5-二氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(1-萘甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(1-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[1-(3-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2[1-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(2-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2-苯氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(4-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2-苯基乙基)硫基(sulfanyl)]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(5-氟-2-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(3-氰基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2-氯苄基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(1H-吲哚基-3-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(1H-吲哚基-1-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
4-(苄氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶，
4-[(2-甲氧苄基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶，
2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶，
2-苄基-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，
1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-乙基哌嗪，
1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-反式-2，5-二甲基哌嗪，
2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(4-苯氧基丁氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(5-苯氧戊基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2，5-二甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-{[2-(2-苯乙基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
(2R)-1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，
2-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(1-甲基-2-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-{[2-(苯氧甲基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2，5-二氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2-氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(5-甲基-2-苯基-唑基-4-基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(2-萘-2-基-乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基甲氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
及其药用盐和溶剂化物；和
2-(苄氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2-甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(3-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(3，5-二氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(1-萘甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(1-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[1-(3-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[1-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(2-苯基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2-苯氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(4-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2-苯乙基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(5-氟-2-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(3-氰基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2-氯苄基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(4-二甲氨基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-1H-吲哚-3-基]乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
4-(苄氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶，
4-[(2-甲氧苯基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶，
2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶，
2-苄基-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(3，5-二甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，
及其药用盐和溶剂化物。
如上所述，本发明的化合物被用于治疗(包括预防性治疗)人或动物(包括，例如宠物)的5-羟色胺-相关性疾病，尤其是5-HT2C受体-相关性疾病，诸如饮食紊乱，尤其是肥胖症；记忆障碍，诸如阿耳茨海默氏病；精神分裂症；忧郁症，包括但不限于重性抑郁症和双极性抑郁症，包括但不限于轻度型或躁狂型双极性精神障碍，季节性情感性疾病(SAD)；焦虑症，包括处境性焦虑症，泛化性焦虑症，原发性焦虑症(恐慌症，恐怖症，强迫症和创伤后紧张症)，以及继发性焦虑症(例如与物质滥用相关性焦虑症)；疼痛；物质滥用症；性功能障碍；癫痫症；以及泌尿疾病，诸如尿失禁。本发明的化合物还通常被用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和失调症。
经放射性标记的本发明化合物可被用作诊断试剂。
本发明涉及制备本文任何结构式所示化合物的方法，该方法包括使本文结构式所示的一种或多种化合物发生反应，包括这里所述的任何方法。
在一个方面，本发明涉及一种制备本文式(I)所示化合物的方法，以下式化合物为例：
其中；(i)X和Y都代表氮原子以及Z代表CH，从而形成一种吡嗪衍生物，或(ii)X和Z都代表CH以及Y代表氮原子，从而形成一种吡啶衍生物，或(iii)X代表C-CF3，Z代表CH，以及Y代表氮原子，从而形成了一种4-三氟甲基吡啶衍生物，或(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，从而形成一种嘧啶衍生物，并且其中每个Hal独立地是卤素；并且使所述化合物与一种或多种化学试剂在一个或多个步骤中发生反应从而生产出本文通式(I)所示的化合物。
上述通式(I)化合物可以通过常规方法或其类似方法，尤其是按照下列方法或其类似方法来进行制备。
方法A：
其中R1(或R2)通过R1(或R2)中的O、S或N原子与(I)中的吡嗪-，吡啶-或嘧啶环键接的式(I)化合物是通过使其中Hal是卤素的结构式(III)，(IV)，(V)或(VI)的化合物
与适当的胺、醇或硫醇或其相应阴离子发生反应从而产生式(VII)，(VIII)，(IX)或(X)化合物而制备的：
其中R1(或R2)如上定义而且条件是其中R1(或R2)不是下列基团中的任何一个基团
Figure A20061009172100242
通过采用碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，K2CO3，NaOH，NaH，KO-t-Bu，二异丙酰胺锂等进行处理可以将适当的醇、胺或硫醇完全或部分转化成其相应的阴离子。该反应于0-200℃下在溶剂如二烷，四氢呋喃，叔-丁醇或N，N二甲基甲酰胺(DMF)中进行1-24小时。式(VII)，(VIII)，(IX)或(X)化合物与1至10摩尔当量的选自下列的胺
Figure A20061009172100243
于0-200℃下在溶剂如乙腈，二烷，四氢呋喃，正-丁醇，DMF，或溶剂混合物DMF/二烷中，任选地在有碱如K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，NaOH，三乙胺，吡啶等存在的条件下反应1-24小时从而产生式(I)化合物，其中R3和R4如上所定义。当R3是如上所定义的氮保护基团时，通过常规方法如由John Wiley & Sons撰写的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in organic Synthesis)”，1991或其再版中所记载的方法进行后面的N-去保护。
方法B：
式(I)化合物可以通过使上述式(VII)，(VIII)，(IX)或(X)化合物与式(XI)所示的4-羟基取代的哌啶化合物发生反应来制备，
其中R3如上述定义。
所述反应于0-200℃下在溶剂如甲苯，DMF，叔-丁醇或二烷中，在有碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，KOH，KO-t-Bu，NaH等存在的条件下进行1-24小时。
(XI)中的氮原子可以利用合适的保护基团，优选地是叔-丁氧羰基，三苯甲基或苄基进行保护。然后通过常规方法如John Wiley &Sons撰写的“有机合成中的保护基团(Protective Groups inorganic Synthesis)”，1991或其再版中所记载的方法进行N-去保护。
方法C：
式(I)化合物可以通过使上述式(III)，(IV)，(V)或(VI)化合物与选自以下结构式的适当胺
Figure A20061009172100252
或4-羟基取代的哌啶化合物(XI)
并且其中R3和R4如上定义，
发生反应从而产生式(XII)或(XIII)化合物来制备
其中Hal如上定义，以及X，Y，Z与式(I)中的含义相同，而且Am是一种选自以下结构式的胺残基：
Figure A20061009172100263
并且其中R3和R4如上定义。该反应的条件如上述方法A和B中所述。式(XII)或(XIII)化合物与适当的醇、胺(非上文用于定义Am的那些胺)或硫醇或其对应的阴离子发生反应生成式(I)化合物。反应条件如上述方法A中所述。当R3是如上所定义的氮保护基团时，通过常规方法如由John Wiley & Sons撰写的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in organic Synthesis)”，1991或其再版中所记载的方法进行后面的N-去保护。
方法D：
按照另一个普通方法(Suzuki反应；参见：Chem.Rev.1995，95，2457-2483)，其中R1或R2是芳基或杂芳基的式(I)化合物可以通过使式(III)，(IV)，(V)或(VI)化合物与其中杂芳基和芳基如上所定义的杂芳基-B(OH)2或芳基-B(OH)2型的硼酸衍生物在有过渡金属催化剂如其中Ph是代表苯基的(Ph3P)4Pd存在的条件下以及有或者无水或芳香烃(例如甲苯)存在的条件下，于适当溶剂如醚(例如，1-2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中发生反应来进行制备的。该反应优选地是在有碱如碱或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钠)存在的条件下于高至回流的适当温度下进行从而产生式(XIV)或(XV)的化合物
式(XIV)或(XV)的化合物与1至10摩尔当量的选自以下结构式的适当胺
Figure A20061009172100272
或4-羟基取代的哌啶化合物(XI)
发生反应从而产生式(I)化合物并且其中R3和R4如上定义。该反应条件如上述方法A和方法B中所述。
方法E：
式(XII)或(XIII)化合物与硼酸衍生物杂芳基-B(OH)2或芳基-B(OH)2发生反应从而产生式(I)化合物。杂芳基和芳基如上所定义。该反应的条件如方法D中所述。
通过本技术领域中熟知的方法可以将所获得的式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。
通过上述方法可以产生游离碱形式的或酸加成盐形式的本发明化合物。按照由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在一种适当有机溶剂中并利用酸处理该溶液可以得到药用酸加成盐。
形成加成盐的酸的实例是马来酸，富马酸，琥珀酸，甲磺酸，醋酸，草酸，苯甲酸，盐酸，硫酸，磷酸等。
式(I)化合物可以含有一个或多个手性碳原子，因而可以以光学异构体的形式如纯对映体或对映体混合物(消旋体)或含有非对映体的混合物的形式获得式(I)化合物。分离光学异构体从而得到纯对映体的方法在本技术领域中是熟知的并且可以例如通过对具有光学活性(手性)酸的盐进行的分级结晶或通过利用手性柱进行的色谱分离来达到分离的目的。
用于制备式(I)化合物的必需起始物是已知的或可以通过与已知化合物制备方法类似的方法来制备。
根据本发明，游离碱形式的或与生理学上可接受的酸形成的盐形式的式(I)化合物可以按照可取的制药步骤被制成盖仑制剂，诸如用于口服、注射、鼻喷雾用药等的组合物。本发明的这种药物组合物含有有效量的式(I)化合物和本技术领域中已知的相容性药用载体物质或稀释剂。所述载体可以是任何有机的或无机的，适于肠内、经皮、皮下或非肠道用药的惰性物质，诸如：水，明胶，阿拉伯胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，羟基乙酸淀粉钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石粉，胶体二氧化硅等。这种组合物可以含有其它药理学活性剂和传统添加剂如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等。
本发明的组合物可以例如被制成适于口服的固体或液体形式，诸如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、可分散的粒剂、扁囊剂、栓剂等，适于经皮给药的无菌溶液、混悬液或乳化液形式，喷雾剂，例如鼻喷雾剂，透皮制剂，例如贴剂等。
如上所述，本发明的化合物可以被用于治疗人或动物的5-羟色胺-相关性疾病，诸如饮食紊乱，尤其肥胖症，记忆障碍，精神分裂症，忧郁症，焦虑症，疼痛，物质滥用，性功能障碍，癫痫症，和泌尿疾病。特定化合物的剂量和用药次数随多种因素而变化，所述因素包括所用化合物的效力、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、用药方式和时间、排泄速率、药物结合、待处理症状的严重程度和患者正在进行的治疗。日用剂量的范围例如是从约0.001mg至约100mg/每千克体重，例如以约0.01mg至约25mg的单次剂量进行单次或多次用药。通常进行口服给药，但也可选择非肠道用药。
本文所引用的所有参考资料，无论是印刷品、电子的、计算机可读储存媒体还是其它形式，都被全文引入作为参考，所述参考资料包括但不限于文摘、文章、期刊、出版物、正文、专著、因特网址、数据库、专利和专利出版物。
本发明将通过下列实施例得到说明，然而，这些实施例只是用于说明目的而不意味着对本发明的范围进行限制。
实施例
概述：
所制备的化合物的结构是通过标准的光谱学方法以及元素分析法和/或高分辨MS进行证实的。NMR数据是利用JEOL JNM-EX 270、aBruker 400 DPX或Bruke DRX 500光谱仪得到的。IR光谱是利用Perkin Elmer SPECTRUM 1000 FT-IR光谱仪得到的。高分辨MS是利用Micromass LCT光谱仪得到的。元素分析是通过Mikro Kemi AB，Uppsala，瑞典或在Pharmacia AB，Stoekholm，瑞典进行的。如果给出熔点，该熔点则是利用Büchi或Gallenkamp熔点装置得到的并且未作校正。
实施例1
2-(1-萘基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
在室温下向2，6-二氯吡嗪(298mg，2.00mmol)和1-萘基甲醇(348mg，2.20mmol)溶于二烷(5mL)的溶液中加入NaH(55％的矿物油溶液，96mg，2.2mmol)。反应在室温下搅拌进行并且通过GC进行监控。3小时后，在室温下将哌嗪(189mg，2.20mmol)和NaH(55％的油溶液，96mg，2.2mmol)加入烧瓶。将反应混合物在室温下搅拌24小时。蒸发掉溶剂。向剩余物中加入哌嗪(671mg，7.80mmol)和乙腈(5mL)并在回流条件下将溶液加热5小时。将反应混合物直接上样到用于闪式柱层析的短硅胶柱上。利用MeOH/二氯甲烷(1∶9)进行洗脱从而给出0.41g(64％)的标题化合物。C19H20N4O(M)+的HRMS m/z计算值为321.1715，实测值为321.1721。元素分析(C19H20N4O·0.1H2O)C，H，N。
实施例2
2-[1-(3-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
步骤1：2-氯-6-[1-(3-氟苯基)乙氧基]吡嗪
在室温下向2，6-二氯吡嗪(298mg，2.00mmol)和1-(3-氟苯基)乙醇(308mg，2.2mmol)溶于二烷(5mL)的溶液中加入NaH(55％的油溶液，96mg，2.2mmol)。将反应混合物搅拌过液。加入水(0.5mL)并将该混合物搅拌15分钟。干燥(K2CO3)，过滤并真空浓缩后给出油状标题化合物(0.55g)，该化合物被直接用于下一个步骤。MS m/z 254(M+H)+。
步骤2：2-[1-(3-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
将由上述步骤1得到的产物(粗制品，1.09g，～4.3mmol)，哌嗪(1.03g，12.0mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)溶于乙腈(5mL)的混合物在回流条件下过夜加热(20h)。冷却后，加入乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)。以MeOH/乙醚(1∶1)为洗脱剂通过硅胶短柱过滤乙酸乙酯层从而得到0.72g(55％)的油状标题化合物。C16H19N4O4F(M)+的HRMS m/z计算值为302.1543，实测值为302.1528。元素分析(C16H19N4OF·0.5H2O)C，H，N。
实施例3
2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
步骤1：2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-6-氯吡嗪
在室温下向2，6-二氯吡嗪(298mg，2.00mmol)和胡椒基醇(335mg，2.20mmol)溶于二烷(5mL)的溶液中加入NaH(55％的矿物油溶液，96mg，2.2mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入水(0.5mL)后将混合物搅拌15分钟。用Na2CO3干燥、过滤并真空浓缩从而得到一种被直接用于下一个步骤的油状物(0.54g)。C12H9ClN2O3(M)+的HRMS m/z计算值为264.0302，实测值为264.0303。
步骤2：2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
将由上述步骤1得到的产物(0.54g，2.0mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在回流条件下加热5小时。冷却后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)。以甲醇/乙醚(1∶1)为洗脱剂通过硅胶短柱过滤保留下的乙酸乙酯层。由此得到游离碱形式的油状标题化合物(0.43g)。将该物质溶解于甲醇中并且加入醋酸(0.5mL)。将该溶液浓缩。加入乙醚(25mL)后摇动烧瓶直至开始结晶。收集结晶体并用乙醚冲洗，然后风干从而得到0.34g(45％)的标题化合物：mp 124-127℃。C16H18N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为314.1379，实测值为314.1308。分析结果(C16H18N4O3·CH3COOH·1.6H2O)C，H，N。
实施例4
2-[(3-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
步骤1：2-氯-6-[(3-甲氧苄基)氧基]吡嗪
在室温下向2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)和3-甲氧苄基醇(455mg，3.30mmol)溶于二烷(5mL)的溶液中加入NaH(55％的油溶液，144mg，3.30mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。加入(0.5mL)和乙酸乙酯(10mL)并将该混合物搅拌15分钟，然后过滤。用K2CO3进行干燥并进行浓缩从而得到将被用于下一个步骤中的油状物(0.86g)。MS m/z 250(M+H)+。
步骤2：2-[(3-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
将油上述步骤1得到的产物(0.57g，～2.0mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在回流条件下加热10小时。冷却后，加入乙酸乙酯(30mL)用水和盐水冲洗乙酸乙酯层，利用Na2CO3进行干燥，并在减压的条件下进行浓缩。将剩余物溶解在乙醚中。加入醋酸(0.5mL)并将该溶液放置在室温下进行结晶。收集晶体，用乙醚进行冲洗并在真空中进行干燥从而得到0.54g(75％)的标题化合物：mp 111-113℃。C16H20N4O2(M)+的HRMSm/z计算值为300.1586，实测值为300.1589。元素分析(C16H20N4O2-CH3COOH)C，H，N。
实施例5
2-[(2-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪二盐酸盐
步骤1：2-氯-6-[(2-甲氧苄基)氧基]吡嗪
按照实施例4的步骤1的方法由2，6-二氯吡嗪(298mg，2.00mmol)，2-甲氧苄醇(303mg，2.20mmol)和NaH(55％矿物油溶液，96mg，2.2mmol)来制备标题化合物。粗产物的产量是0.49g(98％)并被直接用于下一个步骤。C12H11ClN2O2(M)+的MS m/z 250(M)+.HRMSm/z计算值为250.0509，实测值为250.0522。
步骤2：2-[(2-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪二盐酸盐
按照实施例4的步骤2的方法由上述步骤1的产物(0.49g)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)来制备标题化合物。由此得到游离碱形式的油状标题化合物。产量为0.43g(73％)。将该游离碱溶解于乙醚中并加入HCl溶于乙醚的溶液直至没有沉淀形成。收集沉淀，用二乙醚冲洗，并真空干燥从而得到0.41g(56％)的标题化合物：mp 171-173℃。C16H20N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为300.1586，实测值为300.1586。元素分析(C16H20N4O2·2HCl)C，H，N。
实施例6
2-[(3，5-二氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
步骤1：2-氯-6-[(3，5-二氟苄基)氧基]吡嗪
按照实施例4的步骤1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)，3，5-二氟苄醇(475mg，3.30mmol)和NaH(55％矿物油溶液，144mg，3.30mmol)来制备标题化合物。收集固体产物，用水冲洗并进行干燥从而得到0.77g(100％)的将被直接用于下一个步骤的粗产物。分析样品利用乙醚/己烷进行重结晶：mp 70-71℃。MS m/z 257(M+H)+。元素分析(C11H7ClFN2O)C，H，N.
步骤2：2-[(3，5-二氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
按照实施例4的步骤2的方法由上述步骤1的产物(0.51g，～2.0mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)来制备标题化合物。产量为0.49g，(67％)；mp 70-72℃；C15H16F2N4O(M)+的HRMS m/z计算值为306.1292，实测值为306.1292。元素分析(C15H16F2N4O·CH3COOH·H2O)C，H，N。
实施例7
2-([1，1’-联苯基]-4-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
步骤1：2-([1，1’-联苯基]-4-基甲氧基)-6-氯吡嗪
按照实施例4的步骤1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)，对-苯基苄醇(607mg，3.30mmol)和NaH(55％矿物油溶液，144mg，3.30mmol)来制备标题化合物。利用己烷进行重结晶从而得到0.55g(88％)标题化合物：mp 86-87℃。MS m/z：297(M+H)+。元素分析(C17H13ClN2O)C，H，N。
步骤2：2-([1，1’-联苯基]-4-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
按照实施例4的步骤2的方法由上述步骤1的产物(0.54g，1.87mmol)，哌嗪(0.86g，10.0mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)来制备标题化合物.产量：0.35g(44％)；mp 102-104℃。C21H22N4O(M)+的HRMS m/z的计算值为346.1794，实测值为346.1777。元素分析(C21H22N4O·CH3COOH·0.55H2O)C，H，N。
实施例8
2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
步骤1：2-氯-6-[2-(3-氯苯基)乙氧基]吡嗪
按照实施例4的步骤1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)和间-氯苯乙醇(515mg，3.30mmol)和NaH(55％矿物油溶液，144mg，3.30mmol)来制备标题化合物。将粗产物(0.92g)直接用于下一个步骤。MS m/z 269(M+H)+。
步骤2：2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
按照实施例4的步骤2的方法由上述步骤1的产物(0.81g，3.02mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)来制备标题化合物。产量：0.75g(65％)；mp 118-119℃。C16H19ClN4O(M)+的HRMS m/z计算值为318.1247，实测值为318.1249。元素分析(C16H19ClN4O·CH3COOH)C，H，N。
实施例9
6-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基-1，2，3，4-四氢-1-萘醚乙酸盐
步骤1：2-氯-6-(1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)吡嗪
按照实施例4的步骤1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)和1，2，3，4-四氢-1-萘酚(488mg，3.30mmol)和NaH(55％油溶液，144mg，3.30mmol)来制备标题化合物。将粗产物(0.86g)直接用于下一个步骤。MS m/z 261(M+H)+。
步骤2：6-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基1，2，3，4-四氢-1-萘醚乙酸盐
按照实施例4的步骤2的方法由上述步骤1的产物(0.75g，2.88mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)来制备标题化合物。产量：0.59g(55％)；mp 160-162℃。MS m/z310(M)+。C18H22N4O(M)+的HRMS m/z计算值为310.1794，实测值为310.1799。元素分析(C18H22N4O·CH3COOH)C，H，N。
实施例10
2-(1-哌嗪基)-6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡嗪乙酸盐
步骤1：2-氯-6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡嗪
按照实施例4的步骤1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)和4-三氟甲基苄醇(581mg，3.30mmol)和NaH(55％矿物油溶液，144mg，3.30mmol)来制备标题化合物。利用己烷进行重结晶从而得到0.81g(93％)的标题化合物：mp 67-69℃。MS m/z289(M+H)+。元素分析(C12H8ClF3N2O)C，H，N。
步骤2：2-(1-哌嗪基)-6-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡嗪乙酸盐
按照实施例4的步骤2的方法由上述步骤1的产物(0.54g，1.89mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.20mmol)来制备标题化合物。产量：0.36g(48％)；mp 84-85℃。MS m/z338(M)+。C16H17F3N4O(M)+的HRMS m/z计算值为338.1054，实测值为338.1063。元素分析(C16H17F3N4O·CH3COOH)C，H，N。
实施例11
2-(1-哌嗪基)-6-(3-吡啶基甲氧基)吡嗪乙酸盐
步骤1：2氯-6-(3-吡啶基甲氧基)吡嗪
按照实施例4的步骤1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)，溶于二烷(5mL)的烟醇(360mg，3.30mmol)和NaH(55％的油溶液，144mg，3.30mmol)来制备标题化合物。获得的油状粗产物(0.72g)被直接用于下一个步骤。MS m/z 221(M)+。
步骤2：2-(1-哌嗪基)-6-(3-吡啶基甲氧基)吡嗪乙酸盐
按照实施例4的步骤2的方法由上述步骤1的产物(0.74g，3.35mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)来制备标题化合物。产量：0.73g(44％)；mp 98-99℃；MS m/z271(M)+。C14H17N5O(M)+的HRMSm/z计算值为271.1433，实测值为271.1425。元素分析(C14H17N5O·CH3COOH)C，H，N。
实施例12
2-(1-哌嗪基)-6-[2-(3-吡啶基)乙氧基]吡嗪乙酸盐
步骤1：2-氯-6-[2-(3-吡啶基)乙氧基]吡嗪
按照实施例4的步骤1的方法由2，6-二氯吡嗪(444mg，3.00mmol)和2-(3-吡啶基)乙醇(405mg，3.30mmol)和NaH(55％矿物油溶液，144mg，3.30mmol)来制备标题化合物。将获得的油状粗产物(0.62g，88％产量)直接用于下-个步骤。MS m/z 235(M)+。
步骤2：2-(1-哌嗪基)-6-[2-(3-吡啶基)乙氧基]吡嗪乙酸盐
按照实施例4的步骤2的方法由上述步骤1的产物(0.62g，2.64mmol)，哌嗪(0.86g，10mmol)和K2CO3(1.00g，7.2mmol)来制备标题化合物。产量：0.40g(44％)；mp 90-91℃。MS m/z285(M)+。C15H19N5O(M)+的HRMS m/z的计算值为285.1590，实测值为285.1598，元素分析(C15H19N5O·CH3COOH)C，H，N。
实施例13
2-(2-呋喃甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
步骤1：叔-丁基4-(6氯-2-吡嗪基)-1-哌嗪羧酸盐
将一种叔-丁基1-哌嗪羧酸盐(5.07g，27.2mmol)，2，6二氯吡嗪(3.38g，22.7mmol)和K2CO3(4.09g，30.0mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在65℃下搅拌12.5小时后再在室温下搅拌15小时。加入醚并将悬浮液过滤。真空浓缩后通过静置结晶得到油状粗产物以乙酸乙酯/正-己烷(6∶4)为洗脱剂通过硅胶柱层析进行纯化后得到6.1g(90％)的固体标题化合物。C13H19ClN4O2(M)+的HRMS m/z计算值为298.1197，实测值为298.1211。元素分析(C13H19ClN4O2)C，H，N。
步骤2：6氯-2-(1-哌嗪基)吡嗪*
在0℃下将三氟醋酸(TFA；6mL)溶于二氯甲烷(24mL)的溶液加到上述步骤1的产物(5.79g，19.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)的搅拌溶液中。搅拌1小时和1.5小时后，加入另外一部分TFA(10mL和5mL)。加入碎冰和5M的NaOH水溶液并用二氯甲烷(12×200mL)萃取该混合物。对合并的有机层进行干燥(K2CO3)，过滤并进行真空浓缩。由此得到3.48g(90％)淡黄色固体形式的标题化合物。
*之前被记载在a)J.Med.Chem.1978，21，536-542；b)US4,082,844中。
步骤3：2-(2-呋喃甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
将K-t-BuO(1.55g，13.8mmol)加入上述步骤2的产物(1.40g，7.05mmol)和2-呋喃甲醇(5.3g，54mmol)的混合物中。在110℃下搅拌7.5小时后，将该混合物加载到硅胶柱(16×6cm)上。用CHCl3/MeOH(95∶5接着90∶10)洗脱后得到1.35g(74％)的油状标题化合物。C13H16N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为260.1273，实测值为260.1276。元素分析(C13H16N4O2)C，H，N。
实施例14
2-(2-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
将K-t-BuO(0.80g，7.13mmol)上述实施例13步骤2的产物(0.638g，3.21mmol)与2-苯基乙醇(5.62g，46.0mmol)的混合物中。在105℃下在密封烧瓶中搅拌5小时后，将混合物加载到硅胶柱(16×5cm)上。用CHCl3/MeOH(97∶3接着90∶10)洗脱得到0.68g的米色稠油状物。将该物质重新溶解在乙酸乙酯中并加入K2CO3。过滤并进行真空浓缩从而得到0.67g(74％)的游离碱形式的油状标题化合物。C16H20N4O(M)+的HRMS m/z计算值为284.1637，实测值为284.1630。将游离碱转化成其马来酸盐，将该马来酸盐用MeOH/醚中重结晶：mp 166-168℃。元素分析(C16H20N4O·C4H4O4)C，H，N。
实施例15
2-(2-呋喃)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
步骤1：2氯-6-(2-呋喃)吡嗪
将1，2-二甲氧基乙烷(130mL)加到四(三苯膦)钯(0)(0.93g，0.80mmol)和2，6二氯吡嗪(2.55g，17.1mmol)的混合物中。在室温下搅拌5分钟后，加入呋喃-2-硼酸(1.91g，17.1mmol)，接着加入Na2CO3水溶液(30mL；2M)。在回流条件下将该混合物加热1小时[通过SiO2/正己烷/乙酸乙酯(90∶10)的TLC监控]。进行分层并用二氯甲烷(2×200mL)提取浅褐色的水层。对合并的有机层进行干燥(K2CO3)，过滤并真空浓缩。通过采用正己烷/乙酸乙酯(90∶10)进行洗脱的硅胶柱层析(18.5×4cm)来纯化黄褐色油状物。由此得到浅黄色固体形式的1.47g(48％)的标题化合物。C8H5ClN2O(M)+的HRMSm/z计算值为180.0090，实测值为180.0092。元素分析(C8H5ClN2O)C，H，N。
步骤2：2-(2-呋喃基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
在85℃下将上述步骤1得到的产物(0.94g，5.2mmol)，哌嗪(1.28g，14.9mmol)，K2CO3(0.87g，6.3mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热3小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。利用硅胶柱层析柱(18×4cm)对油状剩余物进行纯化。将纯化物质重新溶解到少量的CHCl3/醚(9∶1)中并通过一个短(4cm)氧化铝塞体过滤同时采用醚/MeOH(96∶4)进行洗脱。真空浓缩滤液从而得到0.77g(64％)的浅黄色固体形式的标题化合物。C12H14N4O(M)+的HRMS m/z的计算值为230.1168，实测值为230.1170。元素分析(C12H14N4O)C，H，N。
实施例16
2-(1-哌嗪基)-6-(3-噻吩基)吡嗪
步骤1：2-氯-6-(3-噻吩基)吡嗪
将1，2-二甲氧基乙烷(120mL)加到四(三苯膦)钯(0)(0.87g，0.75mmol)和2，6二氯吡嗪(2.43g，16.3mmol)的混合物中。在室温下搅拌后，加入噻吩-3-硼酸(2.09g，16.3mmol)后接着加入Na2CO3的水溶液(2M；25mL)。在回流条件下将该混合物加热2小时[通过SiO2/正己烷/乙酸乙酯(85∶15)的TLC监控]。分层并利用醚(2×100mL)提取浅褐色的水层。对合并的有机层进行干燥(K2CO3)，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(18×5cm)并利用正己烷/乙酸乙酯(85∶15)进行洗脱来纯化所获得的褐色油状物。由此得到1.46g(45％)米色固体形式的标题化合物。C8H5ClN2S(M)+的HRMS m/z计算值为195.9862，实测值为195.9868。元素分析(C8H5ClN2S)C，H，N。
步骤2：2-(1-哌嗪基)-6-(3-噻吩基)吡嗪
在85℃下将上述步骤1得到的产物(1.04g，5.29mmol)，哌嗪(1.32g，15.3mmol)和K2CO3(0.81g，5.82mmol)于乙腈(6mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热8.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂在硅胶柱(18×5cm)上进行柱层析来对半固体剩余物进行纯化从而得到油状物。将该物质重新溶解在乙酸乙酯中，过滤并真空浓缩。由此得到0.98g(75％)黄色粘性油状标题化合物。C12H14N4S(M)+的HRMS m/z计算值为246.0939，实测值为246.0943。元素分析(C12H14N4S)C，H，N。
实施例17
N-苄基-6-(1-哌嗪基)-2-吡嗪胺
步骤1：N-苄基-6-氯-2-吡嗪胺
在85℃下将2，6-二氯吡嗪(1.31g，8.8mmol)，苄胺(1.15g，10.7mmol)和K2CO3(1.65g，11.9mmol)于乙腈(6mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热13小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。将黄色固体剩余物重新溶解到少量的甲醇中并以CHCl3/MeOH(98∶2)为洗脱剂通过硅胶柱(18×4cm)层析进行纯化。以CHCl3为洗脱剂进行第二次纯化(SiO2；16×4cm)从而得到1.55g(81％)浅黄色固体形式的标题化合物。C11H10ClN3(M)+的HRMS m/z计算值为219.0563，实测值为219.0568元素分析(C11H10ClN3)C，H，N。
步骤2：N-苄基-6-(1-哌嗪基)-2-吡嗪胺
在160℃下将上述步骤1得到的产物(1.25g，5.7mmol)，哌嗪(1.0g，11.6mmol)和K2CO3(1.0g，7.3mmol)于二烷(3mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热11小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。将红褐色剩余物重新溶解到少量的CHCl3/MeOH(9∶1)中并以CHCl3/MeOH(95∶5接着9∶1)为洗脱剂通过硅胶柱(15×4cm)层析进行纯化。以重新溶解在甲醇(10mL)中的褐色固体(0.9g，3.33mol)获得了游离碱。加入溶于甲醇(5mL)中的马来酸(0.45g，3.83mmol)并通过加入醚将盐沉淀出来。利用MeOH-醚对该盐进行重结晶并最终通过碱化(10％的Na2CO3水溶液)再次将其转化成游离碱并用醚提取(5×60mL)。对合并的醚层进行干燥(K2CO3)，过滤和浓缩。由此得到0.36g(23％)浅黄色粉状标题化合物。C15H19N5(M)+的HRMS m/z计算值为269.1640，实测值为269.1641。元素分析(C15H19N5)C，H，N。
实施例18
1-[6-(2-噻吩基甲氧基)-2-吡啶基]哌嗪
步骤1：2-氯-6-(2-噻吩基甲氧基)吡啶*
在室温下将K-t-BuO(1.70g，15.1mmol)分批加到搅拌的2-噻吩甲醇(2.14g，18.7mmol)和2，6-二氯吡啶(2.13g，14.4mmol)于二烷(3mL)中的混合物中。开始进行放热反应并再次加入二烷(3mL)。在室温下搅拌3小时后，使反应混合物通过以正己烷/乙酸乙酯(85∶15)为洗脱剂的硅胶柱。利用正己烷/乙酸乙酯(9∶1)通过硅胶柱(16×4cm)进行第二次纯化从而得到3.0g(93％)淡米色油状标题化合物。C10H8ClNOS(M)+的HRMS m/z计算值为225.0015，实测值为225.0022。元素分析(C10H8ClNOS)C，H，N。*之前已被记载在EP 693490中。
步骤2：1-[6-(2-噻吩基甲氧基)-2-吡啶基]哌嗪
在125℃下将上述步骤1得到的产物(1.35g，5.98mmol)，哌嗪(1.55g，17.9mmol)和K2CO3(0.91g，6.58mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热6.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂进行硅胶(16×4cm)层析来纯化半固体剩余物。蒸发掉溶剂并将油状剩余物重新溶解在CHCl3/醚(1∶1)中。过滤并真空浓缩从而得到0.78g(47％)的淡米色油状标题化合物。C14H17N3OS(M)+的HRMS m/z计算值为275.1092，实测值275.1101。元素分析(C14H17N3OS)C，H，N。
实施例19
2-(2-苯氧基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
步骤1：2-氯-6-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪
在0℃(冰浴)下将K-t-BuO(1.61g，14.3mmol)分批加到搅拌的2，6二氯吡嗪(2.03g，13.6mmol)和2-苯氧基乙醇(2.54g，18.4mmol)于二烷(8mL)中的混合物中。搅拌5分钟后，取消冰浴并在室温下将该混合物搅拌1小时。用醚稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以正己烷/乙酸乙酯(92∶8)为洗脱剂通过硅胶柱层析(18×5cm)纯化油状剩余物。由此得到2.92g(86％)白色固体形式的标题化合物。C12H11ClN2O2(M)+的HRMSm/z计算值为250.0509，实测值为250.0511。元素分析(C12H11ClN2O2)C，H，N。
步骤2：2-(2-苯氧基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
在100℃下将上述步骤1得到的产物(1.29g，5.15mmol)，哌嗪(1.30g，15.1mmol)和K2CO3(0.71g，5.14mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热4小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂进行硅胶(15×4cm)层析来纯化浅褐色半固体剩余物。蒸发掉溶剂并将油状剩余物重新溶解在CHCl3/醚(1∶1)中。过滤并真空浓缩从而得到1.05g(68％)白色固体形式的标题化合物。C16H20N4O2(M)+的HRMSm/z计算值为300.1586，实测值为300.1578。元素分析(C16H20N4O2)C，H，N。
实施例20
2-(苄氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪*
将实施例13步骤2的产物(0.73g，3.68mmol)，苄醇(9.4g，87mmol)与K-t-BuO的混合物在125℃下搅拌4.5小时。以CHCl3/MeOH(7∶3接着9∶1)为洗脱剂通过硅层析(13×5cm)纯化该混合物。蒸发掉溶剂并将剩余物重新溶解到乙酸乙酯中。过滤并真空浓缩从而得到0.90g(90％)淡米色油状标题化合物。C15H18N4O(M)+的HRMS m/z计算值为270.1481，实测值为270.1482。元素分析(C15H18N4O)C，H，N。*该化合物的马来酸盐的特征还在于t：mp155-156℃。C15H18N4O(M)+的HRMS m/z计算值为270.1481，实测值为270.1482。元素分析(C15H18N4O·C4H4O4)C，H，N。
实施例21
2-苯氧基-6-(1-哌嗪基)吡嗪
在165℃下将在实施例13步骤2获得的产物(1.97g，9.92mmol)，苯酚(2.43g，25.8mmol)，CuO(1.0g，12.6mmol)和K2CO3(1.43g，10.3mmol)于二烷(2mL)中的混合物在密封pyrex试管中搅拌4.5小时。用CHCl3稀释该反应混合物并通过C盐垫过滤。用CHCl3/MeOH(95∶5)分几份冲洗所述垫。真空除去溶剂从而得到一种深褐色油状物，以CHCl3/MeOH(95∶5接着90∶10)为洗脱剂通过硅胶柱(14×5cm)层析纯化得到的油状物。对该褐色油状物(1.66g)进行重复柱层析，首先以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂进行硅胶柱(18×4cm)层析以及最后以醚/MeOH(95∶5)为洗脱剂进行氧化铝柱(4×5cm)层析。由此得到1.37g(54％)淡棕色油状标题化合物。C14H16N4O(M)+的HRMS m/z计算值为256.1324，实测值为256.1321。元素分析(C14H16N4O)C，H，N。
实施例22
2-(1-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
步骤1：2-氯-6-(1-苯乙氧基)吡嗪
在0℃(冰浴)下将K-t-BuO(2.1g，18.7mmol)加到搅拌的1-苯基-1-乙醇(2.45g，20.1mmol)于二烷(30mL)中的溶液中。搅拌10分钟后，加入2，6-二氯吡嗪(2.49g，16.7mmol)由此使该反应混合物变成橙色。在搅拌1.5小时后，加入醚并将该混合物过滤。真空浓缩从而得到橙黄色的油状物，以正己烷乙酸乙酯(9∶1)为洗脱剂通过硅胶柱层析(15×5cm)纯化所述油状物。得到3.29g(84％)无色油状标题化合物。C12H11ClN2O(M)+的HRMS m/z计算值为234.0560，实测值为234.0551。
步骤2：2-(1-苯基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
在90℃下将上述步骤1的产物(1.53g，6.5mmol)，哌嗪(1.62g，18.9mmol)和K2CO3(0.90g，6.5mmol)于乙腈(6mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热3.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂进行硅胶(13×4cm)层析来纯化半固体剩余物。蒸发掉溶剂并将剩余的油状物重新溶解在CHCl3中，通过一个氧化铝短塞体过滤并真空浓缩。由此得到1.34g(72％)的油状标题化合物，该油状化合物在被冷冻时固化。C16H20N4O(M)+的HRMS m/z计算值为284.1637，实测值为284.1650元素分析(C16H20N4O·C4H4O4)C，H，N。
实施例23
2-(2-氟乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
步骤1：2-氯-6-(2-氟乙氧基)吡嗪
在0℃(冰浴)下将K-t-BuO(1.32g，11.8mmol)分批加到搅拌的2-氟乙醇(2.16g，33.7mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.61g，10.8mmol)于二烷(2mL)中的混合物中。然后将该反应混合物在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释，过滤并真空浓缩。剩余物通过以正己烷/乙酸乙酯(85∶15)为洗脱剂的硅胶柱层析(19×4cm)来进行纯化。由此得到1.49g(78％)米色液体形式的标题化合物。元素分析(C6H6FClN2O)C，H，N。
步骤2：
2-(2-氟乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
将上述步骤1的产物(0.94g，5.31mmol)，哌嗪(1.40g，16.3mmol)和K2CO3(0.81g，5.9mmol)于乙腈(5mL)中混合物在室温下搅拌8.5小时然后在65℃下搅拌4小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂进行硅胶(17×4cm)层析来纯化半固体剩余物。蒸发掉溶剂并将剩余的油状物(0.73g)重新溶解在醚/CHCl3(1∶1)中，并通过一个氧化铝短塞体(4cm)以醚/MeOH(96∶4)为洗脱剂过滤。蒸发掉溶剂并将剩余物重新溶解在醚中并加入K2CO3。过滤并真空浓缩从而得到0.57g(47％)游离碱形式的油状标题化合物，该油状化合物然后被转化成其马来酸盐。利用MeOH/醚进行重结晶从而得到0.58g白色粉状标题化合物。元素分析(C10H15FN4O·C4H4O4)C，H，N。
实施例24
2-(环戊基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
步骤1：2-氯-6-(环戊基甲氧基)吡嗪
在0℃(冰浴)下将K-t-BuO(1.65g，14.7mmol)分批加到搅拌的环戊烷甲醇(2.99g，29.9mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.90g，12.8mmol)于二烷(6mL)中的混合物中。将温度降到室温后再将该反应混合物搅拌2.5小时。用二氯甲烷/醚(1∶1)稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以正己烷/乙酸乙酯(94∶6)为洗脱剂通过硅胶柱层析(18×4cm)来纯化所述米色液体。通过两次柱层析得到1.66g(61％)无色油状标题化合物。C10H13ClN2O(M)+的HRMS m/z计算值为212.0716，实测值为212.0723。元素分析(C10H13ClN2O)C，H，N。
步骤2：2-(环戊基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
在100℃下将上述步骤1的产物(1.12g，5.27mmol)，哌嗪(1.36g，15.8mmol)和K2CO3(0.77g，5.6mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热4.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂进行硅胶(15×4cm)层析来纯化半固体剩余物。蒸发掉溶剂并将剩余的稠油状物重新溶解在醚中。过滤并真空浓缩从而得到1.02g(74％)米色油状标题化合物。C14H22N4O(M)+的HRMS m/z计算值为262.1794，实测值为262.1800。元素分析(C14H22N4O)C，H，N。
实施例25
2-苄基-6-(1-哌嗪基)吡嗪
步骤1：2-氯-6-苄基吡嗪
按照稍加改动的WO 94/26715中记载的方法以20mmol的规模制备标题化合物。反应在50℃下进行8小时后接着在室温下进行10小时。产量：0.75g(18％)。C11H9ClN2(M)+的HRMS m/z计算值为204.0454，实测值为204.0450。
步骤2：
2-苄基-6-(1-哌嗪基)吡嗪
在85℃下将上述步骤1的产物(0.83g，4.0mmol)，哌嗪(1.1g，12.8mmol)和K2CO3(0.62g，4.49mmol)于乙腈(7mL)中的混合物搅拌8.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂进行硅胶(20×4cm)层析来纯化半固体剩余物。将得到的油状物重新溶解在CHCl3中并通过一个氧化铝短塞体(4cm)以醚/MeOH(96∶4)为洗脱剂过滤。真空除去溶剂从而得到0.59g(57％)的油状标题化合物，该化合物通过冷冻变成半固体。C15H18N4(M)+的HRMS m/z计算值为254.1531，实测值为254.1527。元素分析(C15H18N4)C，H，N。
实施例26
2-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
步骤1：2-氯-6-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基氧基)吡嗪
在0℃(冰浴)下将K-t-BuO(1.28g，11.42mmol)加到搅拌的4-苯并二氢吡喃醇(chromanol)(1.81g，12.0mmol)于二烷(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌5分钟后，将该混合物冷却到0℃(冰浴)冰加入2，6-二氯吡嗪(1.49g，10.0mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌15分钟并用二氯甲烷稀释。过滤并真空浓缩从而得到一种橙色稠油状物，然后以正己烷/乙酸乙酯(8∶2)为洗脱剂通过凝胶柱层析(15×4cm)进行纯化。由此得到1.87g(71％)的无色油状标题化合物。C13H13ClN2O2(M)+的HRMS m/z计算值为262.0509，实测值262.0520。元素分析(C13H11ClN2O2)C，H，N。
步骤2：2-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
在110℃下将上述步骤1的产物(1.53g，5.81mmol)，哌嗪(1.45g，16.9mmol)和K2CO3(0.80g，5.81mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热6.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂进行硅胶(13×4cm)层析来纯化半固体剩余物。以粘稠油状物的形式获得游离碱形式的标题化合物，然后将该化合物转化成其马来酸盐。利用MeOH/醚进行重结晶从而得到1.78g(74％)浅黄色粉状标题化合物：mp 179.5-182℃。C17H20N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为312.1586，实测值312.1581。元素分析(C17H20N4O2·C4H4O4)C，H，N。
实施例27
2-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
步骤1：2-氯-6-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]吡嗪
在0℃(冰浴)下将K-t-BuO(2.27g，20.3mmol)加到搅拌的4-(二甲基氨基)苯乙基醇(3.55g，21.5mmol)于二烷(35mL)中的混合物中。在0℃下搅拌5分钟后再在室温下搅拌12分钟，将该混合物冷却到0℃(冰浴)并加入2，6-二氯吡嗪(2.62g，17.6mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌5分钟后再在室温下搅拌20分钟，并用二氯甲烷/醚(1∶1)稀释。通过覆盖了K2CO3的C盐垫过滤，真空浓缩从而得到黄色油状物。该物质通过以正己烷/乙酸乙酯(85∶15)为洗脱剂的硅胶柱层析(15×5cm)来进行纯化。以正己烷/乙酸乙酯(88∶12)为洗脱剂进行第二次硅胶柱层析(14×5cm)纯化从而得到3.91g(80％)的无色油状标题化合物。元素分析(C14H16ClN3O)C，H，N。
步骤2：2-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
在回流条件下将上述步骤1的产物(1.83g，6.59mmol)，哌嗪(1.69g，19，6mmol)和K2CO3(0.92g，6.7mmol)于乙腈(25mL)中的混合物加热8.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，通过C盐垫过滤，并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(92∶8)为洗脱剂通过硅胶柱层析(13×4cm)来纯化半固体剩余物。获得米色粘稠的游离碱形式的标题化合物(1.17g，54％)，然后将该标题化合物转化成其马来酸盐。利用MeOH/醚进行重结晶从而得到1.33g浅黄色粉状标题化合物。C18H25N5O(M)+的HRMS m/z计算值为327.2059，实测值为327.2066元素分析(C18H25N5O·C4H4O4)C，H，N。
实施例28
2-[2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
步骤1：2-(1H-吲哚-1-基)乙醇*
在回流条件下将吲哚(5.71g，48.7mmol)，碳酸亚乙酯(4.72g，53.6mmol)和K2CO3(6.73g，48.7mmol)于DMF(20mL)中的混合物加热2小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以正己烷/乙酸乙酯(1∶1)为洗脱剂通过硅胶柱层析(13×6cm)纯化浅褐色油状剩余物。由此得到1.78g(23％)淡褐色油状标题化合物。C10H11NO(M)+的HRMS m/z计算值为161.0841，实测值为161.0849。元素分析(C10H11NO·0.1H2O)C，H，N。*之前被记载在a)J.Med.Chem.1992，35，994-1001；b)同前.1998，41，1619-1630中。
步骤2：2-氯-6-[2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基]吡嗪
在0℃(冰浴)下将K-t-BuO(0.67g，5.93mmol)加到搅拌的上述步骤1的产物(0.67g，5.93mmol)于二烷(20mL)中的溶液中。在0℃搅拌7分钟并在室温下搅拌5分钟后将该混合物冷却到0℃(冰浴)并加入2，6-二氯吡嗪(2.62g，17.6mmol)。在0℃下将淡黄色反应混合物搅拌20分钟并在室温下搅拌10分钟，然后用二氯甲烷稀释。干燥(K2CO3)，过滤并真空浓缩从而得到淡棕色油状物。以正己烷/乙酸乙酯(80∶20)为洗脱剂通过硅胶柱层析(13×4cm)纯化该物质。由此得到1.39g(94％)的油状标题化合物，该合物通过放置一段时间后固化。C14H12ClN3O(M)+的HRMS m/z计算值为273.0669，实测值为273.0671。元素分析(C14H12ClN3O)C，H，N。
步骤3：2-[2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
在85℃下将上述步骤1的产物(1.05g，3.84mmol)，哌嗪(0.96g，11.1mmol)和K2CO3(0.53g，3.84mmol)加热7小时。CHCl3稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂通过硅胶柱层析(11×4cm)纯化半固体剩余物。将得到的油状物重新溶解在CHCl3中并通过短(4cm)氧化铝塞体过滤，该塞体覆盖了K2CO3并以CHCl3为洗脱剂。真空除去溶剂从而得到1.02g(82％)游离碱形式的米色油状标题化合物，然后将该化合物转化为其马来酸盐。利用MeOH/醚进行重结晶从而得到1.00g(75％)浅黄色粉状标题化合物：mp 160.5-163℃。C18H21N5O(M)+的HRMS m/z计算值为323.1746，实测值为323.1757。元素分析(C18H21N5O·C4H4O4)C，H，N。
实施例29
2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
步骤1：2-氯-6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]吡嗪
在0℃(冰浴)下将K-t-BuO(2.32g，20.6mmol)加到搅拌的色醇(1.7g，10.6mmol)于二烷(30mL)中的溶液中。在0℃搅拌10分钟再在室温下搅拌10分钟，将该混合物冷却到0℃(冰浴)并加入2，6-二氯吡嗪(1.37g，9.17mmol)。在0℃将浅黄色反应混合物搅拌30分钟后再于室温下搅拌20分钟。用二氯甲烷稀释该混合物，过滤并真空浓缩从而得到褐色油状物。以正己烷/乙酸乙酯(75∶25)为洗脱剂通过硅胶柱层析(14×5cm)纯化该物质。由此得到1.38g(55％)米色固体标题化合物。通过在CDCl3中的1H NMR检测的纯度＞90％。
步骤2：
2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
将上述步骤1的产物(1.07g，3.90mmol)，哌嗪(0.98g，11.3mmol和K2CO3(0.54g，3.9mmol)于乙腈(11mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中于85℃加热5小时后在于110下加热8小时。用CHCl3稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂通过硅胶柱层析(11×4cm)纯化半固体剩余物。将得到的油状物重新溶解在CHCl3中并通过短(4cm)氧化铝塞体过滤，该塞体覆盖了K2CO3并以CHCl3为洗脱剂。真空除去溶剂从而得到0.50g(23％)的油状标题化合物，该化合物通过静止一段时间固化：mp 133-135℃。C18H21N5O(M)+的HRMS m/z计算值为323.1746，实测值323.1763。元素分析(C18H21N5O)C，H，N。
实施例30
4-[(4-氟苄基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶二盐酸盐
将K-t-BuO(0.224g，2.00mmol)加到4-氟苄醇(0.252g，2.00mmol)于叔-丁醇(5.4mL)中的溶液中。在室温搅拌30分钟后，加入2，4-二氯嘧啶(0.298g，2.00mmol)于-丁醇(2mL)。将该反应混合物搅拌过夜，倒入5％NaOH水溶液并采用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)和真空浓缩。加入哌嗪(0.516g，6.00mmol)于THF(5mL)的溶液并将得到的混合物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并利用二氯甲烷/MeOH(1％HCl)(利用99∶1至9∶1的梯度)通过硅胶柱层洗进行纯化从而得到0.24g(33％)的标题化合物。MS m/z 288(M)+和支持所述结构的5个片段。C15H17FN4O(M)+的HRMSm/z计算值为288.1386，实测值为288.1378。
实施例31
4-[(2-甲氧基苄基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶二盐酸盐
按照实施例30的方法由2-甲氧苄醇(0.28g，2.0mmol)制备标题化合物从而得到0.30g(40％)的标题化合物。MS m/z 300(M)+和支持所述结构的3个片段。C16H20N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为300.1586，实测值为300.1586。
实施例32
4-(苄氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶二盐酸盐
按照实施例30的方法由苄醇(0.22g，2.0mmol)制备标题化合物从而得到0.23g(31％)的所述标题化合物。MS m/z 270(M)+和支持所述结构的6个片段。C15H18N4O(M)+的HRMS m/z计算值为270.1481，实测值为270.1488。
实施例33
4-(1-哌嗪基)-2-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}嘧啶三氟乙酸盐
步骤1：2-氯-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶*
将1-叔-丁氧羰基哌嗪(3.72g，0.02mol)加到搅拌的2，4-二氯嘧啶(2.98g，0.02mol)和二异丙乙胺(2.58g，0.02mol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌48小时，然后减压浓缩。以二氯甲烷/醚(4∶1)为洗脱剂通过快速硅胶柱层析纯化得到的剩余物从而提供了3.44g(58％)无色固体形式的标题化合物，该化合物的NMR和MS光谱与预测结构相符。MS(ES+)m/z299和301(M+H)+。*之前被记载在WO 9911657中。
步骤2：2-氯-4-(1-哌嗪基)嘧啶*
将2-氯-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶(2.00g，6.7mmol；由上步骤1得到的)溶解到25％v/v的三氟醋酸于二氯甲烷(25mL)中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌40分钟，然后通过减压蒸发除溶剂。将剩余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。对有机提取物进行干燥并进行减压蒸发从而得到1.04g(79％)无色固体形式的标题化合物，该化合物的NMR和MS光谱与预测结构相符。MS(ES+)m/z 199和301(M+H)+。*之前被记载在WO 9535293中。
步骤3：4-(1-哌嗪基)-2-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}嘧啶三氟乙酸盐
用K-t-BuO于叔-丁醇(1M；0.4mL，0.4mmol)中的溶液处理2-氯-4-(1-哌嗪基)嘧啶(0.04g，0.2mmol；由上述步骤2获得)和3-三氟甲氧基苄醇(0.077g，0.4mmol)于四氢呋喃(4.0ml)中的溶液。将该反应混合物在70℃下过夜加热，然后进行冷却。减压蒸发掉溶剂后将粗制反应混合物在乙酸乙酯(4.0mL)与水(2.0mL)之间分配。蒸发有机相，然后利用CH3CN/H2O/TFA(梯度：CH3CN 20％至97％，TFA 0.1％)通过制备型C-18 HPLC进行纯化从而得到11mg(12％)的标题化合物。纯度85％(HPLC)。MS(ES+)m/z 355(M+H)+。
实施例34
2-[(3-甲氧苄基)氧基]-4-(1-哌嗪基)嘧啶三氟乙酸盐
按照实施例33步骤3的方法由3-甲氧基苄醇(0.055g，0.40mmol)制备标题化合物从而得到5mg(6％)的预期产物。纯度＞90％(HPLC)。MS(ES+)m/z 301(M+H)+。
实施例35
2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶三氟乙酸盐
按照实施例33步骤3的方法由3-苄氧基苄醇(0.086g，0.40mmol)制备所述标题化合物从而得到10mg(10％)的预期产物。纯度＞90％(HPLC).MS (ES+)m/z 377(M+H)+。
实施例36
2-[(3-苯氧基苄基)氧基]-4-(1-哌嗪基)嘧啶三氟乙酸盐
按照实施例33步骤3的方法由3-苯氧基苄醇(0.08g，0.4mmol)制备所述标题化合物从而得到8mg(8％)的预期产物。纯度＞90％(HPLC).MS(ES+)m/z 363(M+H)+。
实施例37
2-(2-萘基甲氧基)-4-(1-哌嗪基)嘧啶三氟乙酸盐
按照实施例33步骤3的方法由2-萘基甲醇(0.063g，0.4mmol)制备所述标题化合物从而得到10mg(12％)的预期产物。纯度＞90％(HPLC).MS (ES+)m/z 321(M+H)+。
实施例38
4-(1-哌嗪基)-2-{[3-(2-三氟甲基)苄基]氧基}嘧啶三氟乙酸盐
用K-t-BuO于叔-丁醇(1M；0.2mL，0.2mmol)中的溶液处理2-氯-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶(由实施例33步骤1获得；0.04g，0.2mmol)和2-三氟甲基苄醇(0.035g，0.20mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的溶液。将得到的混合物在65℃下过夜加热，然后进行冷却。减压蒸发掉溶剂后将粗制反应混合物在乙酸乙酯(4.0mL)与水(2.0mL)之间分配。蒸发有机相，然后利用CH3CN/H2O/TFA(梯度：CH3CN 20％至97％，TFA 0.1％)通过制备型C-18HPLC进行纯化从而得到BOC保护的产物。然后将该物质溶解到25％(v/v)的三氟醋酸于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中并在室温下放置30分钟。减压除去溶剂从而得到40mg(44％)的标题化合物。纯度＞90％(HPLC)。MS (ES+)m/z 339(M+H)+。
实施例39
(2S)-1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪
步骤1：(3S)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪
向2-(S)-甲基哌嗪(2.62g，26.2mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三苯甲基氯(7.30g，26.2mmol)并在室温下搅拌1.5小时。用1M K2CO3水溶液、水和盐水冲洗(x1)有机相。干燥(MgSO4)并真空除去溶剂从而得到一定产量的透明油状标题化合物，该化合物通过放置一段时间固化。将该物质直接用于下一个步骤。
步骤2：(2S)-1-(6-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪
将2-6-二氯吡嗪(1.10g，7.39mmol)和上述步骤1的产物(2.30g，6.72mmol)和K2CO3(1.0g，7.39mmol)于干燥的DMF(40mL)中的混合物在110℃下过夜加热。通过二氧化硅塞体过滤深色反应混合物并减压除去溶剂。将剩余的油状物溶解在CHCl3/正庚烷(1∶1)中并通过二氧化硅塞体进行第二次过滤。蒸发掉溶剂并将剩余的黄色油状物悬浮在EtOH(80mL)中。
加入4M HCl(2mL)水溶液并将该混合物超声处理20分钟。蒸发掉溶剂并并将剩余油状物在水/CHCl3之间分配。将有机相调成碱性(11M NaOH水溶液)并用CHCl3提取。真空浓缩合并的干燥(MgSO4)有机层从而得到0.75g(54％)的黄色油状标题化合物。MS m/z212/214(M)+(35Cl/37Cl-同位素方式)。C9H13ClN4(M)+的HRMS m/z计算值为212.0829，实测值212.0827。
步骤3：(2S)-1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪乙酸盐
向(2S)-1-(6氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(由上述步骤2得到的；0.16g，0.72mmol)和苄醇(0.12g，1.1mmol)于DMF(4mL)的溶液中加入Na-t-BuO(0.14g，1.4mmol)并将该混合物在在150℃下过夜加热。减压蒸发掉溶剂并在CHCl3/H2O之间分配剩余物。浓缩有机相并通过利用乙腈/H2O/HOAc以及带有254nm紫外检测装置的制备型C18-HPLC对粗制产物进行纯化。产量：1mg(0.4％).。MS m/z284(M)+。C16H20N4O(M)+的HRMS m/z计算值为284.1637，实测值为284.1640。
实施例40
(2S)-1-[6-(苄氧基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-甲基哌嗪乙酸盐
步骤1：(2S)-1-[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-甲基哌嗪
油状标题化合物是按照由实施例39步骤2的方法由实施例39步骤1的产物(2.62g，7.62mmol)和2，6-二氯-4-三氟甲基吡啶(1.81g，8.38mmol)制备的。产量：0.24g(11％)。MS m/z279/281(M)+(35Cl/37Cl-同位素方式)。C11H13ClF3N3(M)+的HRMSm/z计算值为279.0750，实测值为279.0751。
步骤2：(2S)-1-[6-(苄氧基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2甲基哌嗪乙酸盐
标题化合物是按照由实施例39步骤3的方法由上述步骤1的产物(0.24g，0.86mmol)，苄醇(0.14g，1.29mmol)和Na-t-BuO(0.165g，1.72mmol)制备的。MS m/z 351(M)+。C18H20F3N3O(M)+的HRMS m/z计算值为351.1558，实测值351.1555。
实施例41
1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-乙基哌嗪乙酸盐
步骤1：1-苄基-3-乙基哌嗪*
以不使温度超过20℃的速率将苄基溴(38.7g，0.22mol)分批加到2-乙基哌嗪(25g，0.22mol)于DMF(150mL)中的冷却溶液(～0℃)中。将该混合物搅拌1小时，蒸发溶剂并将剩余物在CHCl3/0.5M HCl水溶液之间分配。将水相调成碱性(11M NaOH)并用CHCl3提取三次。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)并浓缩。先以CHCl3为洗脱剂，接着以CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.3)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化得到的油状物从而提供出31.6g(70％)的淡黄色标题化合物。元素分析(C13H20N2)H，N；C：计算值，76.42；实测值，75.85.*已被记载在WO 00/76984中。
步骤2：4-苄基-1-(6-氯-2-吡嗪基)-2-乙基哌嗪
按照实施例39步骤2的方法由上述步骤1的产物(4.60g，22.5mmol)，2，6二氯吡嗪(3.90g，26.2mmol)和K2CO3(6.22g，45.0mmol)制备标题化合物。产量：6.15g(86％)。MS m/z316/318(M)+(35Cl/37Cl-同位素方式)。C17H21ClN4(M)+的HRMS m/z计算值为316.1455，实测值为316.1455。
步骤3：1-(6-氯-2-吡嗪基)-2-乙基哌嗪
在0℃下于2小时内将1-氯乙基氯甲酸酯(4.16g，29.1mmol)滴加到搅拌的由上述步骤2获得的产物(6.15g，19.4mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(75mL)中的溶液中。在室温下搅拌15小时后，真空浓缩该反应混合物并加入甲醇。在回流的条件下将该混合物加热2小时并进行浓缩。将剩余物溶解在CHCl3中并以CHCl3/MeOH(8∶2)为洗脱剂流经一根短(4cm)硅胶塞体。蒸发掉溶剂并以CHCl3/MeOH/Et3N(95∶5∶0.2)为洗脱剂通过硅胶柱层析(12×5cm)纯化剩余物。由此得到1.9g(43％)的油状标题化合物。MSm/z 226/228(M)+(35Cl/37Cl-同位素方式)。C10H15ClN4(M)+的HRMSm/z计算值为226.0985，实测值为226.0986。
步骤4：1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-乙基哌嗪乙酸盐
按照实施例39，步骤3的方法由上述步骤3的产物(0.163g，0.72mmol)，苄醇(0.12g，1.08mmol)和Na-t-BuO(0.14g，1.4mmol)制备标题化合物。纯度为90％(HPLC).MS m/z 298(M)+。C17H22N4O(M)+的HRMS m/z计算值为298.1794，实测值298.1802。
实施例42
2-[(4-氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
将4-氟苄醇(0.189g，1.50mmol)溶解到THF(1mL)中并用NaH(0.065g，55％分散在矿物油中，1.5mmol)处理。在室温将该反应混合物搅拌3小时。加入2，6-二氯吡嗪(1.57g，10.5mmol)溶于THF(7mL)中的溶液并在室温下将得到的混合物搅拌4小时。加入哌嗪(0.580g，6.75mmol)和K2CO3(0.43g，4.5mmol)并在60℃下将混合物搅拌过夜。过滤，浓缩并以乙酸乙酯/醋酸/甲醇/水(24∶3∶3∶2)为洗脱剂通过硅胶柱层析进行纯化从而得到0.20g(46％)的白色固体标题化合物：mp 183℃。C15H17FN4O(M)+的HRMSm/z计算值为288.1386，实测值为288.1380。元素分析(C15H17FN4O·2.6H2O)C，H，N。
实施例43
2-[(4甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
标题化合物是按照实施例42的方法由4-甲氧基苄醇(0.207g，1.50mmol)制备的并被分离，其为黄色固体。产量：0.79g(67％)。C16H2ON4O2(M)+的HRMS m/z计算值为1586，实测值为300.1584。
实施例44
2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪0.5乙酸盐
标题化合物是按照实施例42的方法由2-(4-氟苯基)乙醇(0.210g，1.50mmol)制备的并被分离，其为黄色固体。产量：0.145g(27％)。C16H19FN4O(M)+的HRMS m/z计算值为302.1543，实测值为302.1554。元素分析(C16H19FN4O·0.5CH3COOH·H2O)C，H，N。
实施例45
2-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪
步骤1：叔-丁基-4-[(6-氯-2-吡嗪基)氧基]-1-哌啶甲酸盐
在室温下将2，6-二氯吡嗪(5.00g，33.6mmol)，叔-丁基-4-羟基-1-哌啶甲酸盐(6.76g，33.6mmol)和K-t-BuO(1M的叔-丁醇溶液；35mL，35mmol)在Et3N(200mL)中的混合物搅拌12小时。用水(50mL)骤冷终止该反应并真空浓缩。将剩余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和KH2PO4水溶冲洗，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。用乙醇/水对剩余物进行重结晶从而得到9.50g(90％)的白色固体标题化合物：mp 86-87℃；MS m/z 313(M)+。元素分析(C14H20ClN3O3)C，H，N。
步骤2：2-氯-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪
将3.0M HCl水溶液(12mL)加到由上述步骤1得到的产物(5.00g，15.9mmol)于甲醇(200mL)中的溶液。在50℃下将该反应混合物搅拌5小时并真空浓缩。将剩余物溶解在水(50mL)中并用K3PO4进行碱化。用乙酸乙酯(5×40mL)提取水相，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。由此得到3.08g(91％)的无色油状标题化合物，该化合物通过放置一段时间而发生分解。C9H12ClN3O(M)+的HRMS m/z计算值为213.0669，实测值为213.0663。
步骤3：2-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪
将由上述步骤2获得的产物(0.043g，0.20mmol)溶于DMF(1.1mL)中的溶液加到3-甲氧苯乙基醇(0.061g，0.40mmol)和K-t-BuO(1.0M的叔-丁醇溶液；0.4mL，0.40mmol)于DMF(0.8mL)中的混合物中。在50℃下将该反应混合物于氮气中涡动搅拌16小时，用水(0.1mL)骤冷终止反应并真空浓缩。将剩余物在水(2mL)和乙酸乙酯(4mL)之间进行分配，然后倾倒通过hydromatrix柱，并用乙酸乙酯/Et3N(95∶5)析脱柱。蒸发掉溶剂并将剩余物溶解在甲醇/水(50mL)中并加载到弱阳离子交换SPE柱(1g，Amberlyst CG-50I)上。用水(10mL)和甲醇(10mL)冲洗该柱。用2.0M氨水于甲醇(20m)中的混合物洗脱该化合物并真空浓缩。通过LC-UV/MS分析剩余物的一致性和纯度。产量：8mg(12％)。C18H23N3O3(M)+的HRMSm/z计算值为329.1739，实测值329.1743。
实施例46
2-(2-苯基乙氧基)-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪
按照实施例45步骤3的方法由2-苯乙醇(49mg，0.40mmol)制备标题化合物。通过LC-UV/MS分析产物的一致性和纯度。产量：7mg(12％)。C17H21N3O2(M)+的HRMS m/z计算值为299.1634，实测值299.1630。
实施例47
2-(3-苯氧基丙氧基)-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪
按照实施例45步骤3的方法由3-苯氧基-1-丙醇(61mg，0.40mmol)制备标题化合物。通过LC-UV/MS分析产物的一致性和纯度。产量：28mg(43％)。C18H23N3O3(M)+的HRMS m/z计算值为329.1739，实测值为329.1743。
实施例48
2-[(5-苯基戊基)氧基]-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪
按照实施例45步骤3的方法由5-苯基-1-戊醇(66mg，0.40mmol)制备标题化合物。通过LC-UV/MS分析产物的一致性和纯度。产量：17mg(25％)。
实施例49
2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-6-(4-哌啶基氧基)吡嗪
按照实施例45步骤3的方法由3-苄氧基苄醇(86mg，0.40mmol)制备标题化合物。通过LC-UV/MS分析产物的一致性和纯度。产量：43mg(55％)。C23H25N3O3(M)+的HRMS m/z计算值为391.1896，实测值391.1905。
实施例50
2-[1-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
步骤1：2-氯-6-[1-(2-甲氧基苯基)乙氧基]吡嗪在0℃(冰浴)下将K-t-BuO(0.67g，5.97mmol)加到搅拌的1-(2-甲氧基苯基)乙醇(0.96g，6.28mmol)溶于二烷(15mL)中的溶液中。在室温下搅拌5分钟后，将该反应混合物冷却到0℃(冰浴)并加入2，6-二氯吡嗪(0.78g，5.23mmol)，与此同时该反应混合物变成黄色。搅拌35分钟后，加入二氯甲烷和K2CO3并将该混合物过滤。真空浓缩从而得到黄色油状物，以正己烷/乙酸乙酯(8∶2)为洗脱剂通过硅胶柱(15×4cm)层析纯化该黄色油状物。由此得到1.21g(92％)的无色油状标题化合物。C13H13ClN2O2(M)+的HRMS m/z计算值为264.0666，实测值为264.0677。元素分析(C13H13ClN2O2)C，H，N。
步骤2：2-[1-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
在90℃下将上述步骤1的产物(0.93g，3.53mmol)，哌嗪(0.88g，10.2mmol)和K2CO3(0.49g，3.53mmol)于乙腈(7mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热6.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂通过硅胶柱(13×4cm)层析对半固体剩余物进行纯化。蒸发掉溶剂并将剩余油状物重新溶解到CHCl3中，以CHCl3为洗脱剂通过覆盖了K2CO3的短氧化铝塞体进行过滤。真空除去溶剂从而得到0.74g(67％)的米色油状标题化合物。C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为314.1743，实测值为314.1733。元素分析(C17H22N4O2·0.5H2O)C，H，N。
实施例51
1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-反-2，5-二甲基哌嗪
步骤1：1-(6-氯-2-吡嗪基)-反-2，5-二甲基哌嗪
在90℃下将2，6-二氯吡嗪(0.40g，2.68mmol)，反-2，5-二甲基哌嗪(0.62g，5.43mmol)，K2CO3(0.41g，3.0mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在密封pyrex试管中加热6小时。冷却后，过滤反应混合物并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂通过硅胶柱层析对油状剩余物进行纯化。由此得到0.15g(25％)的油状标题化合物。C10H15ClN4(M)+的HRMS m/z计算值为226.0985，实测值为226.0983。
步骤2：1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-反式-2，5-二甲基哌嗪
按照实施例20的方法由1-(6氯-2-吡嗪基)-反式-2，5-二甲基哌嗪(1.23g，5.40mmol；由上述步骤1获得)，苄醇(8.36g，77.3mmol)和K-t-BuO(1.99g，17.7mmol)制备标题化合物。在95℃下将该反应混合物加热5.5小时。获得的油状标题化合物的产量是0.47g(29％)，纯度99％(HPLC)。MS m/z 298(M)+。C17H22N4O(M)+的HRMS m/z计算值为298.1794，实测值为298.1798。
实施例52
2-[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙氧基]吡嗪[0.65g，2.2mmol；按照实施例50步骤1由2-(2，3-二甲氧基苯基)乙-1-醇获得]，哌嗪(0.57g，6.7mmol)和K2CO3(0.31g，2.22mmol)制备标题化合物。将游离碱形式的标题化合物转化成其马来酸盐。利用MeOH-醚进行重结晶从而得到0.45g(44％)的标题化合物。纯度为98％(HPLC)。MS m/z 345(M+H)+。C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为344.1848，实测值为344.1861。
实施例53
2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[2-(2-氟苯基)乙氧基]吡嗪(2.76g，10.9mmol；按照实施例50步骤1的方法由2-氟苯乙醇获得)，哌嗪(2.91g，33.8mmol)和K2CO3(1.51g，10.9mmol)制备标题化合物。游离碱形式的标题化合物的产量是1.88g(57％)，将该标题化合物转化成其马来酸盐。利用MeOH-醚进行重结晶从而得到2.11g的标题化合物。纯度100％(HPLC).MS m/z 303(M+H)+。C16H19FN4O(M)+的HRMS m/z计算值为302.1543，实测值为302.1550。
实施例54
2-[(2，3-二甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[(2，3-二甲氧基苄基)氧基]吡嗪(2.51g，8.93mmol；按照实施例50步骤1的方法由2，3-二甲氧基苄醇获得)，哌嗪(2.38g，27.7mmol)和K2CO3(1.23g，8.9mmol)制备标题化合物。获得的油状标题化合物的产量是1.66g(56％)。纯度为100％(HPLC)。MS m/z 331(M+H)+。C17H22N4O3(M)+的HRMSm/z计算值为330.1692，实测值为330.1690。
实施例55
2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基甲氧基)吡嗪(3.22g，13.1mmol；按照50步骤1的方法由1-茚满醇获得)，哌嗪(3.49g，40.5mmol)和K2CO3(1.8g，13.0mmol)制备标题化合物。获得的油状游离碱形式的标题化合物的产量是2.19g(57％)。将该游离碱转化成其马来酸盐。纯度为100％(HPLC)。MS m/z 296(M)+。C17H20N4O(M)+的HRMSm/z计算值为296.1637，实测值为296.1643。
实施例56
2-(4-苯氧基丁氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(4-苯氧基丁氧)吡嗪(1.99g，7.14mmol；按照50步骤1的方法由4-苯氧基-1-丁醇*获得)，哌嗪(1.84g，21.4mmol)和K2CO3(0.99g，7.14mmol)制备标题化合物。获得的油状标题化合物的产量是1.52g(65％)。纯度为100％(HPLC)。MS m/z 329(M+H)+。C18H24N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为328.1899，实测值为328.1894。*通过还原(LiAlH4)相应的酸制备的(参考J.org.Chem.1965，30，2441-2447；同前1968，33，2271-2284)。
实施例57
2-[(5-苯氧基戊基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[(5-苯氧基戊基)氧基]吡嗪(2.06g，7.03mmol；按照50步骤1的方法由5-苯氧基-1-戊醇*)，哌嗪(1.88g，21.8mmol)和K2CO3(0.97g，7.03mmol)制备标题化合物。白色固体标题化合物的产量是1.15g(48％)。纯度为100％(HPLC)。MS m/z 343(M+H)+。C19H26N4O2(M)+的HRMSm/z计算值为342.2056，实测值为342.2054.*被记载在J.org.Chem.1968，33，2271-2284当中。
实施例58
2-[(2，5-二甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[(2，5-二甲氧基苄基)氧基]吡嗪(1.02g，3.63mmol；按照50步骤1的方法由2，5-二甲氧基苄醇获得)，哌嗪(0.94g，10.9mmol)和K2CO3(0.50g，3.63mmol)制备标题化合物。米色固体标题化合物的产量是0.64g(53％)。纯度为100％(HPLC)。MS m/z 331(M+H)+。C17H22N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为330.1692，实测值为330.1692。
实施例59
2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]吡嗪[2.13g，7.23mmol；按照50步骤1的方法由2-(3，4-二甲氧基苯基)乙-1-醇]，哌嗪(1.93g，22.4mmol)和K2CO3(1.0g，7.2mmol)制备标题化合物。淡棕色油状标题化合物的产量是1.72g(69％)。纯度100％(HPLC)。MS m/z 345(M+H)+。将游离碱转化成其马来酸盐。C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为344.1848，实测值为344.1832。
实施例60
2-{[2-(2-苯乙基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-{[2-(2-苯乙基)苄基]氧基}吡嗪(1.72g，5.30mmol；按照50步骤1的方法由2-苯乙基苄醇获得)，哌嗪(1.37g，16.0mmol)和K2CO3(0.73g，5.3mmol)制备标题化合物。油状标题化合物的产量是1.38g(69％)。纯度为100％(HPLC)。MS m/z 375(M+H)+。C23H26N4O(M)+的HRMSm/z计算值为374.2107，实测值为374.2113。
实施例61
2-[(3-苯氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[(3-苯氧基苄基)氧基]吡嗪(1.99g，6.36mmol；按照50步骤1的方法由3-苯氧基苄醇获得)，哌嗪(1.94g，22.5mmol)和K2CO3(0.88g，6.4mmol)制备标题化合物。油状标题化合物的产量是1.58g(69％)。纯度为100％(HPLC)。MS m/z 363(M+H)+。C21H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为362.1743，实测值为362.1739。
实施例62
(2R)-1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪马来酸盐
步骤1：(3R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪
除了用(2R)-甲基哌嗪替换(2S)-甲基哌嗪，按照实施例39步骤1的方法制备标题化合物。该标题化合物以淡黄色的脆性固体的形式得到。
步骤2：(2R)-1-(6-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪马来酸盐
在120℃下将2，6-二氯吡嗪(2.33g，15.7mmol)，上述步骤1的产物(5.11g，14.9mmol)和K2CO3(3.09g，22.4mmol)于干燥的DMF(50mL)中的混合物搅拌7.5小时。用醚稀释该深色反应混合物并滤掉固体。用CHCl3冲洗滤饼。减压浓缩过滤物。将剩余物溶解在CHCl3(150mL)中并加入5M HCl水溶液(20mL)并在室温下将该混合物搅拌8.5小时。小心加入5M NaOH(25mL)水溶液并进行分层。用CHCl3(2×150mL)提取水层。真空浓缩合并的、干燥(K2CO3)的有机相。以CHCl3/MeOH(92∶8)为洗脱剂通过硅胶柱(柱床尺寸：11×6cm)层析纯化褐色油状剩余物。游离碱形式的褐色油状标题化合物的产量是1.74g(55％)。将部分游离碱(0.41g，1.9mmol)转化成其马来酸盐。纯度为99％(HPLC)。C9H13ClN4(M)+的HRMSm/z计算值为212.0829，实测值为212.0819
步骤3：(2R)-1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪马来酸盐
将K-t-BuO(2.07g，18.4mmol)加到(2R)-1-(6氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(由上述步骤2制得；1.31g，6.15mmol)与苄醇(10.0g，92.5mmol)的混合物中。在95℃下搅拌7小时后，将混合物上样到硅胶柱(12×6cm)上。用CHCl3/MeOH(97∶3接着92∶8)洗脱得到1.44g(82％)游离碱形式的淡黄色油状标题化合物。将所述游离碱转化为马来酸盐。纯度为99％(HPLC)。MS m/z 284(M)+。C16H20N4O(M)+的HRMS m/z计算值为284.1637，实测值为284.1633。
实施例63
(2R)-1-[6-(苄氧基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-甲基哌嗪
除步骤1中用(2R)-甲基哌嗪替换(2S)-甲基哌嗪以及在步骤2中利用溶于二氯甲烷中的三氟醋酸(3∶1)进行N-去保护(N-去三苯甲基化)外，按照实施例40的方法制备标题化合物。MS m/z 352(M+H)+。C18H20F3N3O(M)+的HRMS m/z计算值为351.1558，实测值为351.1549。
实施例64
(2R)-1-[6-(苄氧基)-2-吡啶基]-2-甲基哌嗪
除步骤1中用(2R)-甲基哌嗪替换(2S)-甲基哌嗪以及在步骤2中用2，6-二氯吡啶替换成2，6-二氯吡嗪，并在步骤2中进一步利用溶于二氯甲烷(3∶1)中的三氟醋酸进行N-去保护(N-去三苯甲基化)外，按照实施例39的方法制备标题化合物。MS m/z 284(M+H)+。
实施例65
2-(1-哌嗪基)-6-{[3-(1H-吡咯-1-基)-2-噻吩基]甲氧基}吡嗪
步骤1：2-氯-6-{[3-(1H-吡咯-1-基)-2-噻吩基]甲氧基}吡嗪
按照实施例50步骤1的方法由3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲醇(2.5g，14mmol)，K-t-BuO(1.43g，12.7mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.73g，11.6mmol)制备标题化合物。获得的油状标题化合物的产量是3.05g(90％)。元素分析(C13H10ClN3OS)C，H，N。
步骤2：
2-(1-哌嗪基)-6-{[3-(1H-吡咯-1-基)-2-噻吩基]甲氧基}吡嗪
按照实施例50步骤2的方法由上述步骤1的产物(1.78g，6.10mmol)，哌嗪(1.58g，18.3mmol)和K2CO3(0.86g，6.2mmol)制备标题化合物。获得的米色固体标题化合物的产量是1.43g(69％)。C17H19N5OS(M)+的HRMS m/z计算值为341.1310，实测值为341.1301。
实施例66
2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪
步骤1：2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-6氯吡嗪
按照实施例50步骤1的方法由3-苄氧基苄醇(3.46g，16.2mmol)，K-t-BuO(1.69g，15.1mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.97g，13.2mmol))制备标题化合物。获得的半固体形式的标题化合物的产量是2.64g(61％)。元素分析(C18H15ClN2O2)C，H，N。
步骤2：2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪
按照实施例50步骤2的方法由上述步骤1的产物(1.62g，4.96mmol)，哌嗪(1.28g，14.9mmol)和K2CO3(0.70g，5.1mmol)制备标题化合物。获得的油状标题化合物的产量是1.16g(62％)。C22H24N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为376.1899，实测值为376.1890。元素分析(C22H24N4O2)C，H，N。
实施例67
2-(1-哌嗪基)-6-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡嗪马来酸盐
步骤1：2-氯-6-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡嗪
按照实施例50步骤1的方法由2-吡啶丙醇(4.08g，29.7mmol)，K-t-BuO(3.17g，28.3mmol)和2，6-二氯吡嗪(3.69g，24.8mmol)制备标题化合物。获得的油状标题化合物的产量是5.18g(84％)。元素分析(C12H12ClN3O)C，H，N。
步骤2：
2-(1-哌嗪基)-6-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡嗪马来酸盐
按照实施例50步骤2的方法由上述步骤1的产物(1.80g，7.20mmol)，哌嗪(1.87g，21.6mmol)和K2CO3(1.0g，7.2mmol)制备标题化合物。将游离碱形式的标题化合物(1.23g)转化成其马来酸盐。利用MeOH-醚进行重结晶从而得到1.32g(38％)的标题化合物。C16H21N5O(M)+的HRMS m/z计算值为299.1758，实测值为299.1748。元素分析(C16H21N5O·1.5C4H4O4·0.5H2O)C，H，N。
实施例68
2-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
步骤1：2-氯-6-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]吡嗪
按照实施例50步骤1的方法由3，5-二甲氧基苄醇(2.16g，12.8mmol)，K-t-BuO(1.34g，11.9mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.59g，10.7mmol)制备标题化合物。获得的白色固体标题化合物的产量是2.56g(84％)。C13H13ClN2O3(M)+的HRMS m/z计算值为280.0615，实测值为280.0627。元素分析(C13H13ClN2O3)C，H，N。
步骤2：
2-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪来酸盐
按照实施例50步骤2的方法由上述步骤1的产物(1.26g，4.50mmol)，哌嗪(1.12g，13.0mmol)和K2CO3(0.62g，4.5mmol)制备标题化合物。将游离碱形式的标题化合物(1.14g)转化成其马来酸盐。利用MeOH-醚进行重结晶从而得到1.05g(68％)标题化合物：mp134-137℃。C17H22N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为330.1692，实测值为330.1699。元素分析(C17H22N4O3·C4H4O4)C，H，N。
实施例69
2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
步骤1：2-氯-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]吡嗪
按照实施例50步骤1的方法由4-甲氧基苯乙醇(1.99g，13.1mmol)，K-t-BuO(1.34g，12.0mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.56g，10.5mmol)制备标题化合物。获得的白色固体标题化合物的产量是2.14g(77％)。元素分析(C13H13ClN2O2)C，H，N。
步骤2：2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
按照实施例50步骤2的方法由上述步骤1的产物(1.31g，4.95mmol)，哌嗪(1.24g，14.4mmol)和K2CO3(0.68g，4.9mmol)制备标题化合物。将游离碱形式的标题化合物(1.29g)转化成其马来酸盐。利用MeOH-醚进行重结晶从而得到1.41g(79％)标题化合物：mp 149-151℃。C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为314.1743，实测值为314.1727。元素分析(C17H22N4O2·C4H4O4)C，H，N。
实施例70
2-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
按照实施例42的方法由4-甲基-5-羟乙基噻唑(0.215g，1.50mmol)制备标题化合物并以褐色油状物的形式分离出来。产量：0.41g(66％)。C14H19N5OS(M)+的HRMS m/z计算值为305.1310，实测值为300.1325。元素分析(C14H19N5OS·1.5CH3COOH·0.7H2O)。用于合成实施例71-96中所记载的标题化合物的常规方法
向适当醇或硫醇(1.8mmol)于干燥的DMF(5mL)中的溶液加入Na-t-BuO(1.20ml，2.5M DMF溶液)并在室温下将所述混合物搅拌15分钟。向所述混合物中加入适当哌嗪子基取代的氯代杂环的溶液中(0.625mL，2.0M的DMF溶液)并将混合物在100℃下搅拌5小时。用水(0.2mL)淬火终止反应并减压除去溶剂。使剩余物被水/CHCl3(20∶80；5mL)吸收并加载到已经加水(5mL)的Hydromatrix柱(40mL)上。用CHCl3(4×8mL)洗脱从而得到粗制产物。减压浓缩并通过制备型HPLC纯化残余物从而得到所需的其乙酸盐形式的产物。
实施例71
2-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪醋酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪*和2-(3-甲氧基苯氧基)-乙醇。纯度90％(HPLC)。碎片质量分析证实了所述结构。C17H22N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为330.1692，实测值为330.1681。
*由实施例13步骤2获得。
实施例72
2-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪醋酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(2，6-二氟苯氧基)乙醇。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C16H18F2N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为336.1398，实测值为336.1403。
实施例73
2-[2-(喹啉-8-基氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(喹啉-8-基氧基)乙醇*。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z计算值为351.1695，实测值为351.1683。*已被记载在WO 00/76984中。
实施例74
2-[(2R)-2，3-二氢-1，4-苯并二英(dioxin)-2-基甲氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(2R)-2-羟基甲基1，4-苯并二英*。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C17H20N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为328.1535，实测值为328.1524。
*已被记载在Tetrahedron Lett.1988，29，3671-4中。
实施例75
2-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(萘-2-基氧基)乙醇。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C20H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为350.1743，实测值为350.1752。
实施例76
2-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(2-乙氧基吡啶-3-基氧基)-乙醇*。碎片质量分析证实了所述结构。纯度80％(HPLC)。C17H23N5O3(M)+的HRMS m/z计算值为345.1801，实测值为345.1793。
*被记载在WO 00/76984中。
实施例77
2-{[4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-甲醇。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C23H26N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为406.2005，实测值为406.1967。
实施例78
2-{[5-(苯基乙炔基)-2-噻吩基]甲氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(5-苯基乙炔基噻吩-2-基)-甲醇。碎片质量分析证实了所述结构。纯度80％(HPLC)。C21H20N4OS(M)+的HRMS m/z计算值为376.1358，实测值为376.1346。
实施例79
2-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基)-甲醇。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C17H20N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为328.1535，实测值为328.1543。
实施例80
2-(1-甲基-2-苯基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
除在100℃下将反应混合物加热过夜外，按照常规方法进行。起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和1-苯基丙-2-醇。碎片质量分析证实了所述结构。纯度70％(HPLC)。C17H22N4O(M)+的HRMS m/z计算值为298.1794，实测值为298.1801。
实施例81
2-[(2-氯苄基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(2-氯苯基)甲硫醇。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C15H17ClN4S(M)+的HRMSm/z计算值为320.0862，实测值为320.0868。
实施例82
2-[(2-苯乙基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-苯基-乙硫醇。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C16H20N4S(M)+的HRMS m/z计算值为300.1409，实测值为300.1419。
实施例83
2-[(4-苯氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和4-苯氧基苄醇*。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C21H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为362.1743，实测值为362.1738.*通过4-苯氧基苯甲醛的还原制备的。
实施例84
2-{[4-(3-二甲氨基-丙氧基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-甲醇。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C20H29N5O2(M)+的HRMS m/z计算值为371.2321，实测值为371.2314。
实施例85
2-{2-[2-(苄氧基)苯基]乙氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(2-苄氧基-苯基)乙醇*。碎片质量分析证实了所述结构。纯度70％(HPLC)。C23H26N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为390.2056，实测值为390.2043。
*通过(2-苄氧基-苯基)-乙酸的还原而制得。
实施例86
2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(2，5-二甲氧基苯基)-乙醇*。碎片质量分析证实了所述结构。纯度80％(HPLC)。C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为344.1848，实测值为344.1861。
*通过(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸的还原而制得。
实施例87
2-(1-苯并呋喃-2-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和苯并呋喃-2-基-甲醇*。碎片质量分析证实了所述结构。纯度80％(HPLC)。C17H18N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为310.1430，实测值为310.1419.*通过苯并呋喃-2-甲醛的还原而制得。
实施例88
2-{2-[3-甲氧基-2-(苯氧基甲基)苯基]乙氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(3-甲氧基-2-苯氧基甲基-苯基)-甲醇*。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C23H26N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为406.2005，实测值为406.2011。
*通过3-甲氧基-2-苯氧基甲基-苯甲醛的还原而制得。
实施例89
2-[2-(异喹啉-7-基氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
步骤1：2-(7-异喹啉氧基)乙醇
在145℃下将7-羟基异喹啉(1.15g，7.9mmol)，碳酸亚乙酯(0.98g，11.1mmol)，粉状K2CO3(0.65g，4.7mmol)于干燥的DMF(20mL)中的混合物搅拌两小时。用MeOH(1mL)骤冷终止反应，过滤并减压去除溶剂。在碱性水溶液(K2CO3)和CHCl3之间吸收剩余物。浓缩干燥的(MgSO4)有机相从而得到1.4g(94％)的黄色油状标题化合物，该化合物通过放置而固化。纯度91％(HPLC)。碎片质量分析证实了所述结构。
步骤2：2-[2-(异喹啉-7-基氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
由2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(7-异喹啉氧基)乙醇开始按照常规方法进行。碎片质量分析证实了所述结构。纯度80％(HPLC)。C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z计算值为351.1695，实测值为351.1696。
实施例90
2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-茚满醇。除了在100℃下将反应混合物加热过夜外，按照常规方法进行。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C17H20N4O(M)+的HRMS m/z计算值为296.1637，实测值为296.1652。
实施例91
2-{[2-(苯氧基甲基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-苯氧基甲基-苄醇*。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C22H24N4O2(M)+的HRMSm/z计算值为376.1899，实测值为376.1889。
*通过在THF中利用氢化铝锂还原2-苯氧基甲基苯甲酸而制得，参见J.Chem.Soc.1954，2819.
实施例92
2-(2-环己基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-环己基-乙醇。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C16H26N4O(M)+的HRMS m/z计算值为290.2107，实测值为290.2109。
实施例93
2-[2-(2-氨基-喹啉-8-基氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(2-氨基-喹啉-8-基氧基)-乙醇*。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C19H22N6O2(M)+的HRMS m/z计算值为366.1804，实测值为366.1791。
*制备方法见WO 00/76984。
实施例94
2-[(3-氰基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和3-氰基苄醇。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C16H17N5O(M)+的HRMS m/z计算值为295.1433，实测值为295.1431。
实施例95
2-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲醇*。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C16H19FN4O2(M)+的HRMS m/z计算值为318.1492，实测值为318.1490。*通过5-氟-2-甲氧基苯甲醛的还原制备得到的。
实施例96
2-(1-环戊基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐
起始物，2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和1-环戊基-乙醇。除了以二烷作溶剂以及在160℃下将反应混合物于密封试管中微波加热20分钟外，按照常规步骤进行。碎片质量分析证实了所述结构。纯度90％(HPLC)。C15H24N4O(M)+的HRMS m/z计算值为276.1950，实测值为276.1955。
实施例97
2-[(2，5-二氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[(2，5-二氟苄基)氧基]吡嗪(3.43g，13.4mmol；按照实施例50步骤1的方法由2，5-二氟苄醇得到)，哌嗪(3.51g，40.7mmol)和K2CO3(1.94g，14.0mmol)制备标题化合物。游离碱形式的油状标题化合物的产量为2.84g(69％)。将该游离碱转化成其马来酸盐。纯度100％(HPLC)。MS m/z 306(M)+。C15H16F2N4O(M)+的HRMS m/z计算值为306.1292，实测值为306.1297。
实施例98
2-[(3-二甲氨基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[(3-二甲氨基苄基)氧基]吡嗪(3.04g，11.5mmol；按照实施例50步骤1的方法由3-二甲氨基苄醇得到)，哌嗪(3.08g，35.7mmol)和K2CO3(1.59g，11.5mmol)制备标题化合物。所述淡棕色油状标题化合物的产量为2.06g(57％)，该化合物被冷冻时发生凝固。MS m/z 313(M)+。C17H23N5O(M)+的HRMS m/z计算值为313.1903，实测值为313.1910。
实施例99
2-[{4-(2-吡啶基)苄基}氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[{4-(2-吡啶基)苄基}氧基]吡嗪(2.73g，9.16mmol；按照实施例50步骤1的方法由4-(2-吡啶基)苄醇*得到)，哌嗪(2.41g，27.9mmol)和K2CO3(1.33g，9.62mmol)制备标题化合物。所述米色油状标题化合物的产量为2.06g(65％)，该化合物被冷冻时发生固化。纯度100％(HPLC)MS m/z 347(M)+。C20H21N5O(M)+的HRMS m/z计算值为347.1746，实测值为347.1749。*通过4-(2-吡啶基)苯甲醛的还原(NaBH4)而得到。
实施例100
2-[(2-氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[(2-氟苄基)氧基]吡嗪(3.68g，15.4mmol；按照实施例50步骤1的方法由2-氟苄醇得到)，哌嗪(4.06g，47.1mmol)和K2CO3(2.24g，16.2mmol)制备标题化合物。游离碱形式的油状标题化合物的产量是3.28g(74％)。将该游离碱转化其马来酸盐。纯度100％(HPLC)。MS m/z 288(M)+。C15H17FN4O(M)+的HRMSm/z计算值为288.1386，实测值为288.1378。
实施例101
2-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)吡嗪(2.88g，10.4mmol；按照实施例50步骤1的方法由2-氟苄醇得到苯并[b]噻吩-3-甲醇得到)，哌嗪(2.73g，31.7mmol)和K2CO3(1.51g，10.9mmol)制备标题化合物。游离碱形式的米色油状标题化合物的产量是2.34g(69％)。将该游离碱转化其马来酸盐。纯度99％(HPLC)。MSm/z 326(M)+。C17H18N4OS(M)+的HRMS m/z计算值为326.1201，实测值为326.1207。
实施例102
2-(3-苯氧基-噻吩-2-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(3-苯氧基-噻吩-2-基甲氧基)吡嗪[2.83g，8.88mmol；按照实施例50步骤1的方法由(3-苯氧基-2-噻吩基)甲醇获得]，哌嗪(2.33g，27.1mmol)和K2CO3(1.29g，9.3mmol)制备标题化合物。游离碱形式的米色油状标题化合物的产量是1.80g(55％)。将该游离碱转化其马来酸盐。纯度98％(HPLC)。MS m/z368(M)+。ClsH20N402S(M)+的HRMS m/z计算值为368.1307，实测值为368.1306。
实施例103
2-[5-(2-吡啶基)-噻吩-2-基甲氧基]]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[5-(2-吡啶基)-噻吩-2-基甲氧基]]吡嗪[2.17g，7.13mmol；按照实施例50步骤1的方法由5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲醇]，哌嗪(1.84g，21.4mmol)和K2CO3(0.99g，7.1mmol)制备标题化合物。游离碱形式的米色油状标题化合物的产量是1.66g(66％)。将该游离碱转化其马来酸盐。纯度100％(HPLC)。MSm/z 353(M)+。C18H19N5OS(M)+的HRMS m/z计算值为353.1310，实测值为353.1307。
实施例104
2-[2-(5-甲基-2-苯基-唑基-4-基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[2-(5-甲基-2-苯基-唑基-4-基)-乙氧基]吡嗪[2.90g，9.18mmol；按照实施例50步骤1的方法由2-(5-甲基-2-苯基唑基-4-基)乙醇获得]，哌嗪(2.37g，27.5mmol)和K2CO3(1.27g，9.19mmol)制备标题化合物。游离碱形式的淡黄色油状标题化合物的产量是2.09g(62％)，该化合物在被冷冻时发生凝固。纯度100％(HPLC)。MS m/z 365(M)+。C20H23N5O2(M)+的HRMSm/z计算值为365.1852，实测值为365.1855。
实施例105
2-[1-(2，6-二氟苯基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[1-(2，6-二氟苯基)-乙氧基]吡嗪(3.20g，11.8mmol；按照实施例50步骤1的方法由2，6-二氟-α-甲基苄醇获得)，哌嗪(3.05g，35.4mmol)和K2CO3(1.63g，11.8mmol)制备标题化合物。游离碱形式的无色油状标题化合物的产量是2.95g(78％)。将该游离碱转化其马来酸盐。纯度100％(HPLC)。MS m/z320(M)+。C16H18F2N4O(M)+的HRMS m/z计算值为320.1449，实测值为320.1447。
实施例106
2-(2-萘-2-基-乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(2-萘-2-基-乙氧基)吡嗪(2.73g，9.60mmol；按照实施例50步骤1的方法由2-萘-乙醇获得)，哌嗪(2.89g，33.5mmol)和K2CO3(1.39g，10.1mmol)制备标题化合物。游离碱形式的无色油状标题化合物的产量是2.63g(82％)。将该游离碱转化其马来酸盐。纯度99％(HPLC)。MS m/z 334(M)+。C20H22N4O(M)+的HRMS m/z计算值为334.1794，实测值为334.1794。
实施例107
2-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]吡嗪[2.24g，7.12mmol；按照实施例50步骤1的方法由3-(萘-2-基氧基)-丙烷-1-醇*获得]，哌嗪(1.90g，22.1mmol)和K2CO3(1.03g，7.45mmol)制备标题化合物。游离碱形式的淡棕色色油状标题化合物的产量是1.10g(42％)。将该游离碱转化其马来酸盐。纯度100％(HPLC)。MSm/z 364(M)+。C21H24N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为364.1899，实测值为364.1895.*被记载在J.Am.Chem Soc.1929，51，3417和同前1954，76，56中。
实施例108
2-(4-苯乙炔基-噻吩-2-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(4-苯乙炔基-噻吩-2-基甲氧基)吡嗪[2.05g，6.28mmol；按照实施例50步骤1的方法由4-(苯乙炔基)-噻吩-2-甲醇*获得]，哌嗪(1.62g，18.8mmol)和K2CO3(0.89g，6.4mmol)制备标题化合物。游离碱形式的淡米色油状标题化合物的产量是1.80g(76％)。将该游离碱转化其马来酸盐。纯度100％(HPLC)。MS m/z 376(M)+。C21H20N4OS(M)+的HRMS m/z计算值为376.1358，实测值为376.1351*。通过4-(苯乙炔基)噻吩-2-甲醛的还原(NaBH4)来得到。
实施例109
2-(1-环丙基-乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(1-环丙基-乙氧基)吡嗪(2.38g，12.0mmol；按照实施例50步骤1的方法由甲基环丙烷甲醇获得)，哌嗪(3.60g，41.8mmol)和K2CO3(1.75g，12.7mmol)制备标题化合物。游离碱形式的无色油状标题化合物的产量是2.05g(69％)。将该游离碱转化其马来酸盐。纯度100％(HPLC)。MS m/z 248(M)+。C13H20N4O(M)+的HRMS m/z计算值为248.1637，实测值为248.1636。
实施例110
2-[2-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[2-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]吡嗪[0.94g，2.8mmol；按照实施例50步骤1的方法由2-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)乙醇*获得]，哌嗪(1.00g，11.6mmol)和K2CO3(0.50g，3.6mmol)制备标题化合物。游离碱形式的米色固体标题化合物的产量是0.52g(48％)制备标题化合物。纯度100％(HPLC)。MS m/z380(M)+。C21H24N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为380.1848，实测值为380.1845。*按照WO 00/76984中的实施例134步骤1的方法由6-甲氧基-2-奈酚和碳酸亚乙酯制得。将反应混合物回流2小时。通过利用MeOH/CHCl3/正己烷进行重结晶来获得纯2-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)乙醇。
实施例111
2-[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]吡嗪[1.19g，3.60mmol；按照实施例50步骤1的方法由2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)乙醇*获得]，哌嗪(1.25g，14.5mmol)和K2CO3(0.60g，4.3mmol)制备标题化合物。油状标题化合物的产量是0.98g(71％)，该化合物被冷冻时发生固化。纯度100％(HPLC)。MS mlz380(M)+。C21H24N4O3(M)+的HRMS m/z计算值为380.1848，实测值为380.1851。
*按照WO 00/76984中的实施例134步骤1的方法由7-甲氧基-2-萘酚和碳酸亚乙酯制备得到。将反应混合物回流2小时。以正己烷/乙酸乙酯(6∶4)为洗脱剂通过硅胶柱层析得到纯2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)乙醇。
实施例112
2-[5-(4氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基甲氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[5-(4氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基甲氧基]吡嗪[3.14g，9.39mmol；按照实施例50步骤1的方法由5-(4-氯苯基)-3-羟甲基-2-甲基呋喃获得]，哌嗪(2.47g，28.6mmol)和K2CO3(1.36g，9.86mmol)制备标题化合物。米色固体标题化合物的产量是2.11g(58％)。纯度100％(HPLC)。MS m/z 384(M)+。C20H21ClN4O2(M)+的HRMS m/z计算值为384.1353，实测值为384.1357。
实施例113
2-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(1H-吲哚-4-基甲氧基)吡嗪[0.486g，1.87mmol；按照实施例50步骤1的方法由(1H-吲哚-4-基)-甲醇*获得]，哌嗪(0.491g，5.71mmol)和K2CO3(0.272g，1.96mmol)制备标题化合物。游离碱形式的油状标题化合物的产量是0.198g(34％)。将该游离碱转化成其马来酸盐。纯度100％(HPLC)。MSfalz 309(M)+。C17H19N5O(M)+的HRMS m/z计算值为309.1590，实测值为309.1582。*利用(1H-吲哚-4-基)-甲醇(0.712g，4.84mmol)，K-t-BuO(0.517g，4.61mmol)，和2，6-二氯吡嗪(0.687g，4.61mmol)进行反应。
实施例114
2-(2-苯基-丙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(2-苯基-丙氧基)吡嗪(2.39g，9.61mmol；按照实施例50步骤1的方法由2-苯基-1丙醇获得)，哌嗪(2.90g，3.36mmol)和K2CO3(1.40g，10.1mmol)制备标题化合物。游离碱形式的无色油状标题化合物的产量是1.66g(58％)。将该游离碱转化成其马来酸盐。纯度99％(HPLC)。C17H22N4O(M)+的HRMS m/z计算值为298.1794，实测值为298.1795
实施例115
2-[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-6-1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]吡嗪(0.967g，3.65mmol；按照实施例50步骤1的方法由2-甲氧基苯乙基醇获得)，哌嗪(0.913g，10.6mmol)和K2CO3(0.505g，3.65mmol)制备标题化合物。游离碱形式的无色油状标题化合物的产量是0.63g(55％)。将该游离碱转化成其马来酸盐。纯度100％(HPLC)。MS m/z 314(M)+。C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为314.1743，实测值为314.1750。
实施例116
2-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[2-(3-氧基苯基)乙氧基]吡嗪(1.12g，4.23mmol；按照实施例50步骤1的方法由3-甲氧苯乙基醇获得)，哌嗪(1.06g，12.3mmol)和K2CO3(0.585g，4.23mmol)制备标题化合物。淡棕色油状标题化合物的产量是0.91g(69％)。C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为314.1743，实测值为314.1759。元素分析(C17H22N4O2)C，H，N。
实施例117
2-[(2-苯氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-[(2-苯氧苄基)氧基]吡嗪(0.981g，3.14mmol；按照实施例50步骤1的方法由2-苯氧基苄醇获得)，哌嗪(0.784g，9.10mmol)和K2CO3(0.434g，3.14mmol)制备标题化合物。游离碱形式的无色油状标题化合物的产量是0.80g(70％)将该游离碱转化成其马来酸盐。元素分析(C21H22N4O2·C4H4O4)C，H，N.
实施例118
2-苄基氨基-4-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐
步骤1：2-苄基氨基-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶
在110℃下将2-氯-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶(由实施例33步1获得；1.80g，6.02mmol)，苄胺(10mL，大量的过量)和碳酸钾(0.91g，6.62mmol)的混合物在50mL丙腈中搅拌1.5小时。将该混合物倾注倒水(200mL)中并放置过液。收集标题化合物，用水+10％甲醇冲洗并进行干燥。产量：2.08g(94％)。纯度＞90％(HPLC)。C20H27N5O2(M)+的HRMS m/z计算值为369.2165，实测值为369.2152。
步骤2：2-苄基氨基-4-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐
向2-苄基氨基-4-[1-(4-叔-丁氧羰基)哌嗪基]嘧啶(37mg，0.10mmol)溶于甲基叔丁基醚(3mL)和甲醇(1mL)的混合物中的溶液中加入4.0M HCl的二烷溶液(1mL)中。使反应振荡过夜。加入甲基叔丁基醚(2mL)。收集白色固体标题化合物。产量：29mg(95％)。纯度＞90％(HPLC)。MS m/z 270(M+H)+。
实施例119
(2R)-1-[6-{(2-氯苄基)硫基}-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪盐酸盐
将Na-t-BuO(8.7mmol 0.84g)加到2-氯苄基硫醇(5.7mmol0.90g)溶于干燥DMF(25mL)中的溶液中并在室温下将该混合物搅拌10分钟。加入(2R)-1-(6-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(0.92g，4.35mmol；由实施例62，步骤2获得)并在70℃下通过搅拌使反应进行2小时。通过二氧化硅塞体过滤该混合物并减压蒸发掉过滤物中的溶剂。以CHCl3/MeOH/NH3水90/10/0.25为洗脱剂通过硅胶柱对剩余物进行层析。由此得到游离碱形式的黄色油状标题化合物。利用HCl/醚将该游离碱沉淀成其盐酸盐的形式从而产生1.10g(68％)的浅黄色晶体形式的标题化合物。纯度98％(HPLC)。C16H19ClN4S(M)+的HRMS m/z计算值为334.1019，实测值为334.1036。
实施例120
2-(3-噻吩基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
按照实施例20的方法由3-噻吩甲醇(6.05g，53.0mmol)，K-t-BuO(0.897g，7.99mmol)和6-氯-2-(1-哌嗪基)吡嗪(0.845g，4.25mmol：由实施例13步骤2获得)制备标题化合物。在105℃下通过搅拌使反应进行7.5小时。硅胶柱层析后蒸发掉溶剂。将剩余油状物溶解在乙酸乙酯中并以醚/MeOH(96∶4)为洗脱剂通过氧化铝短塞体(5×3cm)进行过滤。真空除去溶剂从而得到0.76g(64％)的无色油状标题化合物。C13H16N4OS(M)+的HRMS m/z计算值为276.1045，实测值为276.1037。元素分析(C13H16N4OS·0.25H2O)C，H，N。
实施例121
2-(3-苯氧基丙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(3-苯氧基丙氧基)吡嗪(1.04g，3.93mmol；按照实施例50步骤1的方法由3-苯氧基-1-丙醇获得)，哌嗪(0.981g，11.4mmol)和K2CO3(0.543g，3.93mmol)制备标题化合物。硅胶柱层析后蒸发掉溶剂。将半固体剩余物(0.83g)重新溶解到CHCl3中并过滤。真空浓缩澄清的溶液并将得到的游离碱形式的标题化合物转化成其马来酸盐。产量：0.90g(53％)。C17H22N4O2(M)+的HRMSm/z计算值为314.1743，实测值为314.1728。元素分析(C17H22N4O2·C4H4O4)C，H，N。
实施例122
2-{[4-(苄氧基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-{[4-(苄氧基)苄基]氧基}吡嗪(1.15g，3.52mmol；按照实施例50步骤1的方法由4-苄氧基苄醇获得)，哌嗪(0.894g，10.4mmol)和K2CO3(0.486g，3.52mmol)制备标题化合物。粘性油状标题化合物的产量为0.57g(43％)，该化合物通过放置发生固化。碎片质量分析证实了所述结构。C22H24N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为376.1899，实测值为376.1892。
实施例123
2-(正-己氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪
按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(正-己氧基)吡嗪(1.54g，7.17mmol；按照实施例50步骤1的方法由n-己醇获得)，哌嗪(1.90g，22.1mmol)和K2CO3(0.99g，7.16mmol)制备标题化合物。无色油状标题化合物的产量为1.21g(64％)。C14H24N4O(M)+的HRMSm/z计算值为264.1950，实测值为264.1953。元素分析(C14H24N4O)C，H，N。
实施例124
2-(炔丙基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪马来酸盐
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(炔丙基氧基)吡嗪(1.70g，10.1mmol；按照实施例50步骤1的方法由炔丙基醇获得)，哌嗪(1.91g，22.2mmol)和K2CO3(1.39g，10.1mmol)制备标题化合物。重复硅胶柱层析后蒸发掉溶剂。游离碱形式的米色油状标题化合物的产量为0.48g(22％)。将该游离碱转化成其马来酸盐。C11H14N4O(M)+的HRMS m/z计算值为218.1168，实测值为218.1158。元素分析(C11H14N4O·C4H4O4)C，H，N。
药物组合物的制备
实施例：片剂的制备
组分                            mg/片剂
1.活性化合物                    10.0
2.微晶纤维素                    57.0
3.磷酸氢钙                      15.0
4.羟基乙酸淀粉钠                5.0
5.二氧化硅胶体                  0.25
6.硬脂酸美                      0.75
将活性组分1与组分2，3，4和5混合约10分钟。然后加入硬脂酸镁并将该混合物混合约5分钟，然后压成有或无膜包衣的片剂。
药理学试验
通过本技术领域中已知的体外或体内试验方法检测本发明化合物对特异性5-HT型受体的结合或作用活性。利用不同的试验测试由实施例制备的化合物的生物学活性。
亲合力试验
各实施例中的化合物对5-HT2C受体的亲合力利用竞争实验来检测，其中系列稀释的各化合物取代3H-标记的5-HT的能力、与由稳定表达人5-HT2C受体蛋白的转染HEK293细胞系制备的膜的结合能力通过闪烁亲近测定法技术监控。非特异性的结合通过利用5uM米安色林来确定。针对本发明的示例性化合物获得的结果由以下表1所示。典型地5-HT2C受体的亲合力值(Ki，nM)范围为1nM至1500nM.。
表1.5-HT2C受体的亲合力
化合物                  Ki(nM)
实施例2                 8
实施例12                197
实施例15                616
实施例18                92
实施例20                28
实施例23                478
实施例32                48
实施例48                37
效力分析
各实施例的化合物对5-HT2C受体的激动剂效力通过利用钙-螯合剂荧光染料FLUO-3(Sigma，St.Louis，MO，美国)检测各化合物调动稳定表达人5-HT2C受体蛋白的转染HEK293细胞中的胞内钙的能力来确定。
典型地，在1μM的浓度下，5-HT2C激动剂相对于5-HT(5-羟色胺)最大应答的最大应答范围为20-100％。

Claims (24)

1.通式(I)化合物：
Figure A2006100917210002C1
其中：
(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，从而形成一种嘧啶衍生物，并且其中
R1和R2各自独立地选自组A或组B，组A由下列结构式的化合物组成：
组B由芳基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷氧基、芳氧基-C2-C6烷氧基、杂芳氧基-C2-C6烷氧基、1-二氢化茚氧基、2-二氢化茚氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、C5-C6环烷硫基、C5-C8烷氧基、C5-C8烷硫基、C3-C6炔氧基、C3-C6烯氧基、氟-C2-C4-烷氧基、C4-C8环烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C4烷氧基、卤原子、芳基-C1-C4烷硫基、杂芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷氨基、杂芳基-C1-C4烷氨基、杂芳基和芳基组成；
条件是：
(i)R1和R2不相同而且不都同时选自组A或组B；
(vi)当式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，从而形成嘧啶衍生物，并且当R2是1-哌嗪基时，R1不是苯氧基、苯基或被溴原子取代的苯基和C5-C8烷氧基；而且当R2是4-甲基哌嗪-1-基或4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基时，R1不是5-硝基-2-呋喃基；
(vii)当式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，从而形成吡啶衍生物，并且R1是1-哌嗪基时，R2不是C5-C8烷氧基；并且其中：R3是H或C1-C4-烷基、烯丙基、2-羟乙基、2-氰乙基、或氮原子保护基团、或药物前体部分如酰基或形成可裂解的酰胺或氨基甲酸酯键的烷氧羰基基团；
R4是氢或C1-4烷基；
其中R1或R2中的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上独立地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-酰基，C1-4烷基磺酰基，氰基，硝基，羟基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，卤素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基或杂芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；和
其中R1或R2中的作为芳基或杂芳基上的取代基的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上彼此独立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，羟基或二甲基氨基所取代；和
R5和R6彼此独立地是氢，甲基或乙基，或者与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷，哌嗪，吗啉，硫代吗啉或哌啶环；
和药用盐，水合物，几何异构体，互变异构体，光学异构体，N-氧化物及其前药形式。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢并且R1或R2选自
Figure A2006100917210004C1
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1或R2选自
Figure A2006100917210004C2
并且其中R3是氢且R4选自氢、甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1或R2是
Figure A2006100917210004C3
并且其中R3是氢而且R4选自氢、甲基或乙基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1或R2选自
6.如权利要求1所述的化合物，具有通式(II)的结构：
其中
其中R2和R3如上所定义；
R7是氢或C1-4烷基；
并且R2中的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上彼此独立地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-酰基，C1-4烷基磺酰基，氰基，硝基，羟基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，卤素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基或杂芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；和
其中R2中的作为芳基或杂芳基上的取代基的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上彼此独立地也被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，羟基或二甲基氨基所取代；
R5和R6如上所定义。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R3是氢。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R7选自氢、甲基或乙基。
9.如权利要求6所述的化合物，其中R7是甲基并且所述甲基与哌嗪环的C2-位置相连。
10.如权利要求6所述的化合物，其中R7是氢。
11.如权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：
4-(苄氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶，
4-[(2-甲氧苄基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶，
2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶，及其药用盐和溶剂化物。
12.药物组合物，其含有作为活性组分的权利要求1至11中任意一项所述化合物以及一种药用载体。
13.权利要求1至11中任意一项所述化合物用于制备预防或治疗5-羟色胺相关病症的药物的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述医学病症与5-HT2C受体相关。
15.如权利要求13所述的用途，其中所述医学病症是进食障碍。
16.如权利要求13所述的用途，其中所述医学病症是肥胖症。
17.如权利要求13所述的用途，其中所述医学病症是记忆障碍。
18.如权利要求13所述的用途，其中所述医学病症是情感障碍。
19.如权利要求13所述的用途，其中所述医学病症是焦虑症。
20.如权利要求13所述的用途，其中所述医学病症选自性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病。
21.如权利要求13所述的用途，其中所述医学病症是疼痛症。
22.如权利要求13所述的用途，其中所述医学病症是物质滥用症。
23.如权利要求13所述的用途，其中所述医学病症是精神分裂症。
24.制备权利要求1所述化合物的方法，取以下结构式化合物：
其中
(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，从而形成一种嘧啶衍生物，和其中
每个Hal独立地为卤素；并且使所述化合物与一种或多种化学试剂在一个或多个步骤中发生反应从而生产权利要求1所述的化合物。
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