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CN1870994A - 多种活性剂如驱虫药持续的释放送递 - Google Patents

多种活性剂如驱虫药持续的释放送递 Download PDF

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CN1870994A
CN1870994A CNA2004800310869A CN200480031086A CN1870994A CN 1870994 A CN1870994 A CN 1870994A CN A2004800310869 A CNA2004800310869 A CN A2004800310869A CN 200480031086 A CN200480031086 A CN 200480031086A CN 1870994 A CN1870994 A CN 1870994A
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animal
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anthelmintic
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CNA2004800310869A
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D·M·利希威克
R·蒙达伊
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AGRES Ltd
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Abstract

一种特征在于向动物导入一个含有两种或更多种活性剂的单一送递装置的步骤的动物治疗方法，其中的送递装置被设计成在3至14天的限定时间段内释放有效量的活性剂。

Description

多种活性剂如驱虫药持续的释放送递
技术领域
本发明涉及一种向动物施用活性剂的方法。
具体地，本发明涉及一种为减少寄生物感染水平并以所设计的实现提高对抗抗性蠕虫功效的方式向动物施用组合了两种或更多种驱虫药的驱虫药制剂的方法。
背景技术
寄生物是全世界家畜放牧系统中的一个主要生产限制因素。这个问题的大小可以通过每年约30亿美元的全球杀寄生物药市场来衡量，其中有近20亿美元用于生产性动物(羊、牛、家禽和猪)。仅牛市场每年即近9亿美元。
杀寄生物药市场的大小也反映了这样一个事实：全球大部分生产系统主要依赖于驱虫药的使用来控制家畜感染。然而，在一些国家，对驱虫药的这种依赖现已受到寄生物群体中抗性发展的威胁。
比如南非、澳大利亚这样的国家以及南美部分地区已经存在严重的绵羊和山羊寄生物抗性问题。新西兰、英国和法国也存在突出的且逐步发展的问题。例如在澳大利亚，几乎每个羊农场都存在对至少一种驱虫药“作用-家族”的抗性。调查结果表明，超过90％的澳大利亚羊农场由于抗性问题有至少2种作用-家族(苯并咪唑和左旋咪唑组)低于全效。此外，近2～3年已观察到对第三种作用-家族——大环内酯(ML)组抗性的流行快速提升。
相比而言，在新西兰约60％的羊农场有抗性，但是大部分仍然可以有效使用至少2种作用-家族。然而，这一问题继续恶化，而且近年来已经在羊群中证实了ML抗性。此外，新西兰还存在未经量化但却严重的牛寄生物中ML的抗性问题。
针对由驱虫药抗性所引起的威胁，对与驱虫药抗性发展以及预防或延缓驱虫药抗性相关的因素已作了充分的研究。
得到大量模型研究巩固的遗传学理论(Tabashnik & Croft，1982，Environmental Entomology 11，1134-1137；Barnes等人，1995，Parasitology Today 11，56-63；Leathwick & Sutherland 2002，Proceedings of the 32nd Seminar，The Society of Sheep and Beef CattleVeterinarians，N.Z.Veterinary Association，115-127)显示，驱虫药对抗抗性蠕虫，尤其是杂合子(也即，携带一种抗性和一种易感等位基因或基因的蠕虫)的功效能够对抗性发展速度产生重要影响。
当群体中抗性基因稀少时，接合概率决定它们几乎总是以杂合子形式出现。因此，如果驱虫药杀死全部或大多数杂合子，那么该群体中将很难建立抗性。然而，如果驱虫药不能杀死杂合子蠕虫，它们将在群体中累积，并且杂种繁殖甚至将产生更多的抗性纯合子。本质上，任何一种对抗抗性蠕虫的驱虫药产物的功效在延缓严重的、限制生产的抗性发展中是一个关键因素。
早在1978年(Prichard等人，1978.Veterinary Parasitology 4，309-315.)就显示，延长蠕虫暴露于苯并咪唑兽用顿服药的时间段将提高其功效。之后的大量研究已经证实，通过这种方法不仅能够提高功效，而且能够使该方法所需的每日剂量低于单剂所需的每日剂量(Le Jambre等人，1981，Research in Veterinary Science，31，289-294；Sangster等人，1991，Research in Veterinary Science 51，258-263)。据显示同样的原理也适用于ML类驱虫药，但不适用于左旋咪唑。
向大范围放牧动物重复给以驱虫药是不实际的。因此需要一种受控的释放装置，它能够延长药物暴露而仅需一次施用。
目前市场上已有一些受控的驱虫药释放装置。CapTec制备的受控释放胶囊(CRC)释放1/5至1/10正常治疗剂量(根据动物活重)的阿苯哒唑或异阿凡曼菌素100天。
目前可获得的口服产品提供约3.8至5mg/kg剂量的阿苯哒唑和约0.2mg/kg的大环内酯。目前的CRC给出的剂量低得多，数量级为0.5～1.0mg/kg/天的阿苯哒唑和0.02～0.04mg/kg/天的大环内酯。
尽管Le Jambre等人，1981(Research in Veterinary Science，31，289-294)通过在短期CRC中释放低剂量的苯并咪唑显示了提高的功效，但商业可获得的阿苯哒唑CRC对抗已建立的药物易感奥斯特线虫属(Ostertagia)的功效(＜95％)似乎并不比从5mg/kg单次口服剂量所预期的功效要好(Anderson等人，1988，Australian Advancesin Veterinary Science，60-61)。
NZ的类似研究暗示，对抗某些蠕虫物种的功效并不好于单剂(Extender 100TM Technical manual)。Barger，1993(Proceedings 23rdSeminar，Sheep and Beef Cattle Society，New Zealand VeterinaryAssociation，129-136)声称，尽管CRC对抗抗性蠕虫的功效是不定的，但其优于单次口服兽用顿服药的功效。然而，其它研究并不支持这一观点(Macchi等人，2001，New Zealand Veterinary Journal 49，48-53；Leathwick等人，2001，New Zealand Veterinary Journal，50(2)：70-76)。因此，仍然不清楚100天阿苯哒唑胶囊(ExtenderTM)是否确实提高了对抗已建立的抗性蠕虫的功效。
此外，100天异阿凡曼菌素CRC(MaximiserTM)对抗抗性成年蠕虫的功效已显示并不优于异阿凡曼菌素标准单次口服剂量(Sutherland等人，2002，Veterinary Parasitology，109：91-99)。
因此，尽管人们知道延长蠕虫暴露于某些活性物质的持续时间能够充分提高功效已经有25年了，但尚无完全利用所述知识生产的产品。此外，市场上针对羊和牛的唯一产品(至少是NZ&澳大利亚)持续100天，这导致了异阿凡曼菌素变体的长的保留时间段(withholding periods)。
此外，对小剂量驱虫药的延长的送递有可能在蠕虫群体中实际选择出抗性(Dobson R.J.、Le Jambre L.F.& Gill J.H.，1996，Management of anthelmintic resistance：inheritance of resistance andselection with persistent drugs，International Journal forParasitology，26：993-1000)。
提高对抗抗性蠕虫功效的第二种且独立的方法是将不同的作用-家族组合到单一产品中。该方法的基本原理是暴露于一种活性物质能够存活的抗性蠕虫会被混合物中的第二种(和/或第三种)活性物质杀死。例外是，如果单个蠕虫同时携带了对抗两种药物的基因。然而，如果群体中的抗性发生率低的话，那么一只蠕虫携带两组基因的机会也是非常低的。
直到最近，唯一可商业获得的将对抗相同寄生物物种的活性物质相组合的驱虫药产品是苯并咪唑和左旋咪唑的口服组合。实际上的配制问题是把ML与另两个作用家族中的任意一种相组合时存在的固有问题——ML在油中可溶且需要中性pH而左旋咪唑是水溶性的且需要酸性环境。苯并咪唑活性物质是不溶的但它在水中能够配制成稳定的悬浮液。
近来随着两种三重组合产品——Triton(描述于WO 00/74489，由CapTec(Nufarm子公司)开发并由Merial市场销售)和Erase MC(由Coopers开发的使用前混合的产品)的发布这一问题已经得到解决。后者也可以在异阿凡曼菌素+左旋咪唑变体中得到。
所有这些产品都是设计成口服给药的液体。Triton产品采用悬浮乳剂(suspoemulsion)制剂，而Erase是需要在使用前混合的两种液体。
然而，由于这些产品是作为单次口服剂量施用的，而且活性剂通常根据一级动力学原理被吸收和清除，因此有效给药速率仅能短时间段地维持。这一短的滞留期，正如前述，会导致对抗抗性蠕虫的亚最优功效。
如上述由药物抗性发展所引起的威胁并不限于在控制家畜寄生物感染中驱虫药的用途、对用于控制已经得到文献充分论述的一类动物细菌和病毒传染病的药物抗性的发展。
本说明书中所引用的所有文献，包括任何专利或专利申请，都引入本文作为参考。不承诺任何参考文献构成现有技术。对参考文献的讨论阐明作者所声称的，而申请人保留质疑所引用文献的准确性和针对性的权利。应当清楚地理解，尽管本文中提到了许多现有技术中的公开文献，但是这一提及并不构成对这些文献中的任何一篇形成在本领域、新西兰或任何其它国家中的公知常识的认可。
认为术语“含有”在不同权限下可以表示排外的或者包含的含义。本说明书中，除非另行指明，术语“含有”应当具有“包含”的含义，也即，它用于表示不仅含有其明确指示的所列的成分还含有其它不具体的成分或元素。若当术语“所含的”或“含有了”用于与某一方法或过程中的一个或多个步骤相关，也适用这一原则。
本发明的一个目的是解决前述问题或者至少为公众提供一种可以利用的选择。
通过以下仅以举例说明的方式给出的说明，本发明的其它方面和优点将变得显而易见。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种治疗动物的方法，
其特征在于如下步骤：
向动物导入包含两种或更多种活性剂的单一送递装置；
其中送递装置被设计成在3至14天的限定时间段内释放有效量的活性剂。
优选地，治疗被设计成减轻动物的寄生物负担，而且为便于参考，在整个说明书中将提到同样的治疗。然而，不应当将此视作限制，因为该治疗可能备选地涉及许多不同动物药物的施用。
例如，预计本发明可用于治疗接受抗生素、抗病毒剂或抗真菌剂治疗的动物，尤其是试图在细菌和病毒性传染病的治疗中提高功效时。
这样的治疗可能尤其可用在已经发展出对标准药物治疗抗性的动物感染或动物寄生物的治疗中。
还预期本发明可以用于其它动物治疗中，比如送递矿物质和/或营养补充物等。
术语“动物”应理解为包括任何需要减少寄生物的动物，包括人。本发明尤其适于生产性动物，包括但不限于绵羊、山羊、牛、鹿和猪。
为便于在本说明书中参考，将以绵羊作为参考来描述本发明，尽管这不应当被视作一种限制。
在本发明的优选实施方案中，活性剂优选为驱虫药。为便于整个说明书的参考，将活性剂称作驱虫药。
然而，这不应当被视为限制，因为活性剂可以包括抗生素、抗病毒剂、生物试剂比如活的生物、微生物和/或其繁殖物、治疗物质和/或其它药物治疗。
术语“寄生物”应理解为包括比如蠕虫、线虫、绦虫和吸虫这样的内寄生物，以及比如壁虱、虱、蝇、蚤等的外寄生物。
术语“驱虫药”应理解为意指：杀线虫活性化合物、杀吸虫(flukicidal)活性化合物、杀吸虫(trematocidal)活性化合物、杀绦虫(cestocidal)活性化合物和/或杀外寄生物活性化合物。
术语“有效量”应理解为意指有效降低动物体内存在的寄生物水平所需的驱虫药水平，包括对抗抗性寄生物功效的总体提高，同时使对驱虫药的不适当的抗性选择和对动物的毒性风险最小化。
在本发明的优选实施方案中，所使用的驱虫药可以是比如齐墩螨素这样的大环内酯和比如阿苯哒唑这样的苯并咪唑。
然而，这也不应被视作限制，且其它驱虫药也可以使用，比如有机磷酸酯、水杨酰苯胺/取代的苯、四咪唑或嘧啶试剂。这些化合物的衍生物和变体、以及它们的特定抗寄生物作用是本领域熟知的，而且对于熟练技术人员(addressee)是已知的。
在优选实施方案中，日剂量可以在最小化毒性风险的同时尽可能接近正常治疗(口服)剂量。因此，对于给定重量范围的靶动物，优选将全剂量靶定在该范围的低端。
优选地，送递的日剂量为3.0-5.0mg/kg/天的阿苯哒唑和为0.1-0.2mg/kg/天的齐墩螨素这一数量级。
例如，对于50-80kg范围内的成年绵羊，优选对50kg的动物送递约5mg/kg的阿苯哒唑和约0.2mg/kg的齐墩螨素，其等同于向80kg的动物送递约3.125mg/kg阿苯哒唑和约0.125mg/kg的齐墩螨素。
应当理解，这些剂量仅作为例子给出，且不应视作限制。预计给药速率将随着不同的驱虫药和寄生物抗性变化。
预计三天是相对于标准驱虫药组合物的功效显著提高所需的最小时间。
在本发明的优选实施方案中，所定义的释放驱虫药的时间段是5至10天。
时间段也是确保保证对抗抗性蠕虫的显著功效提高而言的足够持续暴露与同时使持续暴露最小化以避免不适当的抗性选择和对动物的驱虫药毒性风险之间的平衡。
预计3至5天是确保相对于传统驱虫药制剂的显著功效提高所需的最小时间。
更优选地，所定义的时间段是6至8天。
基于数周时间段的标准兽用顿服药施用方案是容易记住和计算的，这使得最终的产品对用户较为友好。此外，这样的时间段可以允许在送递速率上作一些变化，而同时维持治疗功效。
大体来说目前在市场上可以获得的有四种形式的驱虫药组合物，单剂的口服液体兽用顿服药、单剂的倾倒(pour-on)(皮的)液体、单剂的液体注射液和在延长的时间段内(约100天)从包装在塑料载体内的固体基质片剂中释放低水平驱虫药的持续受控释放装置。
口服兽用顿服药一次性送递杀死约＞95％易感线虫的高剂量驱虫药，并为动物提供短期的低蠕虫负担。
倾倒和可注射制剂根据浓度梯度释放药物。这导致动物体内的高药物初浓度，随后降低。这样的制剂并不比口服制剂更有效并具有以下缺点：持续降低的药物浓度有利于抗性的发展(Leathwick和Sutherland 2002 Proceedings of the 32nd Seminar，The Society ofSheep and Beef Cattle Veterinarians，N.Z.Veterinary Association，115-127)。因此，这些制剂中没有一种已经显示出具有提高对抗抗性蠕虫的功效和/或减缓抗性发展的潜力。
以前已经显示，五天时间段的重复口服给药(五日内每天一次)或持续瘤胃内(intraruminal)输注能够提高阿苯哒唑治疗的功效。
然而，向大范围放牧的动物重复给以驱虫药是不切实际的。对于比如牛和鹿这样的大型动物，口服药物也是非常难以施用的，这意味着绝大多数农场主利用倾倒兽用顿服药。由于市场上唯一的组合产品是口服的，所以在这些动物中只有非常有限的组合产品可供使用的选择。
重复给药的可替代方式是提供受控释放装置。大量研究已经显示，对抗寄生物的功效可以通过在延长的时间段内提供驱虫药来提高，而同时需要低于单剂所需的日剂量水平。
目前可以得到一些释放1/5至1/10正常治疗剂量(根据动物活重)的阿苯哒唑或异阿凡曼菌素100天的受控释放装置(CRC)。这些装置主要作为预防药起作用，通过预防再感染使寄生物维持在低水平。然而，这样的装置一般导致长的保留时间段。近来的研究也不支持这些装置具有比标准口服剂量更高的功效这一观点。此外，延长的小剂量驱虫药的送递可能实际上会在蠕虫群体中选择出抗性。
常规的保留在动物瘤胃中的受控释放装置是由塑料和/或金属成分制成的。显然，存在对于能够保留在动物体内而不给动物带来影响的过期装置的数目限制，且因此存在能够给以动物多少CRC的限制。而且，成分残留也给动物内脏加工时的冷冻工作带来了问题。
提高对抗抗性蠕虫的功效的第二种方法是将不同的作用家族组成以单一产品。该方法的原理是，对一种活性物质有抗性的蠕虫会被第二种活性物质杀死。然而，直到最近，组合利用了对抗相同寄生物物种的活性物质的唯一的可商业获得的驱虫药产品是口服的苯并咪唑和左旋咪唑组合。由于驱虫药类别具有不同的溶解度和pH条件，所以难以将其它活性物质制成稳定的组合物。
如果驱虫药组合物不能杀死抗性蠕虫，那么在群体中就累积许多这样的抗性蠕虫。因此，任何驱虫药产品对抗抗性蠕虫的功效都是在延迟严重的、限制生产的抗性发展中的关键特征。
为了最大化地使蠕虫暴露于驱虫药，本发明人已经开发了一种动物给药方法，该方法称作“最大积分剂量”，它在单一产品中组合了高剂量、延长的持续时间和两种或更多种驱虫药的组合，其目的是实现对抗寄生物的极高功效，包括那些对单一活性物质常规给药有抗性的寄生物。
数学中的积分用于“寻找由给定曲线所包围的面积”——本文中指蠕虫暴露于驱虫药的曲线下的面积。
为提供最大积分剂量，本发明优选利用每天送递高口服剂量等同剂量达3至14天时间段的受控释放装置，这一时间段对于提供对抗寄生物的极高功效足够长，但对于在蠕虫群体中建立抗性不够长。
本发明的实质是生产一种送递提高的对抗大多数抗性蠕虫基因型的功效，且因此可用于延迟出现对组分活性物质的抗性的产品。
如上所述，由于向大范围放牧动物重复给药存在的实际困难，以前仅向动物送递过作为单剂的高剂量水平的一种或多种驱虫药。因此，从单一送递装置开发一种送递最大积分剂量的方法具有许多显著的优点。
在优选实施方案中，将从依靠其密度保留在动物瘤胃中的短效(3-14天)受控释放装置中送递最大积分剂量，且它能够以恒定的高速率释放多种驱虫药活性物质。
通过提供对各种活性物质而言足够高的给药速率以确保提高各活性物质对抗对该药物类别具有抗性的寄生物的功效，预计延长的持续时间与多种活性物质的组合将提供一种非常高效的产品，该产品能够基本延迟抗性的发展。
通过举例，本发明人设想了一种含有齐墩螨素、阿苯哒唑和tricalbendazole的三种活性物质的送递装置。第一和第二种活性物质是杀线虫剂，而后两者是杀吸虫剂。因此这样的组合物将在含有三种活性物质的单一产品中提供两种双重组合。
因此对其它开发短效受控释放装置的人来说主要障碍是需要送递装置的整体降解。本发明的送递装置可以优选为由于其密度而保持在原位、并且完全降解而不在动物体内有残留的瘤胃内大丸剂。
许多可用于本发明的瘤胃内大丸剂是本领域已知的，比如WO95/19763和WO 01/87273中描述的那些。
在一些实施方案中，可以将两种活性剂整合进一种瘤胃内大丸剂的核心，将第三种活性剂以片剂的形式添加在大丸剂的一端。以这种方式，可以送递活性剂的三重组合——首先由于片剂降解而给予初始剂量，之后如上述组合中的第二和第三种活性剂释放。
本发明的优点包括：
1.即使面临中度抗性水平也具有高功效
2.延迟抗性的进一步发展
3.装置的完全降解，在动物体内无残留
4.在固体基质中组合另外不相容的活性物质
5.尽管是一种缓释装置，但它并不足够长效以至于引起严重的发展出新抗性的危险(如同100天CRC那样)、或需要长的保留时间段。
6.尽管是一种缓释装置，但它将以相同或接近标准口服驱虫药的速率送递剂量，显著高于其它缓释装置，从而提供更大的功效。
7.由于便于使用而能够用于超过100kg的大型动物，从而形成一种向牛和鹿送递组合产品的可行方法。
因此预计，该送递方法可以提供提高的对抗通常并不能被单次口服剂量有效杀死的寄生物的功效。
口服阿苯哒唑有一个标签声明其对抗成年肝吸虫的功效，但是该功效水平似乎是可变的而且并不令人满意(Coles & Stafford 2001.Veterinary Record 148：723-724)。与在线虫中情形一样，延长吸虫对阿苯哒唑的暴露时间相当大地提高功效(Kwan等人，1988，Journalof Controlled Release 8：31-38)。
通过本发明的方法送递阿苯哒唑预计相当大地提高对抗成年吸虫的功效。此外，虽然阿苯哒唑对于未成熟吸虫似乎无效，但这可以改变由本发明提供的长期施用。
本发明还提供一种组合物、送递工具及其生产方法，用于在所限定的3至14天时间段内向动物送递有效量的两种或更多种活性剂。
附图简述
根据以下仅作为举例给出的说明并参考附图，本发明的其它方面将变得显而易见，在附图中：
附图1显示口服驱虫药单剂的一般剂量/功效概况；
附图2显示一般缓释装置的一般剂量/功效概况，和
附图3显示本发明的一种优选实施方案的剂量/功效概况。
实施本发明的最佳方式
附图1显示口服驱虫药单次高剂量的一般剂量/功效概况。口服剂量清除了超过95％的易感寄生物，并为动物提供一段时间的低寄生物负担。然而，这之后是迅速的再次感染。
附图2显示现有缓释装置的一般剂量/功效概况。这些装置在长时间段(100天)送递低水平的单一驱虫药。其作用是预防性的，将寄生物维持在低水平。其限制再次感染约100天。功效类似于附图1所示的由单次口服剂量所提供的功效，但是使用后需要长的保留时间段。
附图3显示本发明的一种优选实施方案的剂量/功效概况。寄生物以非常高的功效被除去，同时伴随再次感染的延迟发作和抗性的延迟。延长的短持续时间(3至14天之间)还只需短的保留时间段。
概念试验的证据
本发明提高功效的两个方面包括A)延长的持续时间的概念和B)组合多种活性物质；二者独立促进提高功效。
A)延长的持续时间
通过两种不同的方式证实了用延长的持续时间提高功效的概念的证据：i)用重复口服给药完成试验以实现延长的持续时间，从而刺激受控释放装置，和ii)利用释放阿苯哒唑或齐墩螨素的原型大丸剂完成试验，下文中称作“Magnum”大丸剂。结果如下。
i)-试验1 & 2-—向羔羊重复口服给药阿苯哒唑和齐墩螨素以延长暴露持续时间。
表1a & b——阿苯哒唑对抗羔羊中的阿苯哒唑抗性寄生物的百分比功效——基于蠕虫计数的功效
  1a-皱胃   蠕虫计数的减少％
  治疗   艾士毛圆线虫(Trichostrongylus axei)   OstertagiaCircumcincta
  Alb-5mg/kg一次   82.9   42.7
  Alb-5mg/kg 7天   97.6   92.3
  Alb-3.75mg/kg 7天   96.8   70.9
  Alb-2.5mg/kg 7天   90.2   57.0
  Alb-1.75mg/kg 7天   87.5   74.9
  1b-小肠   蠕虫计数的减少％
  治疗   古柏线虫属物种(Cooperia spp.)   细颈线虫属物种(Nematodirusspp.)
  Alb-5mg/kg一次   36.9   71.2
  Alb-5mg/kg 7天   86.9   73.9
  Alb-3.75mg/kg 7天   83.3   88.1
  Alb-2.5mg/kg 7天   67.5   69.0
  Alb-1.75mg/kg 7天   57.1   58.9
表2-齐墩螨素对抗羔羊中的齐墩螨素抗性寄生物的百分比功效——基于蠕虫计数的功效
  蠕虫计数的减少％
  治疗   Ostertagiacircumcincta  蛇形毛圆线虫(Trichostrongyluscolubriformis)   古柏线虫属物种
  Aba-0.2mg/kg一次   45.0   60.7   94.9
  Aba-0.18mg/kg 7天   96.4   77.1   100.0
  Aba-0.113mg/kg 7天   89.3   55.3   99.6
  Aba-0.07mg/kg 7天   77.2   47.3   99.1
  莫斯达汀(Moxidectin)-0.2mg/kg一次   76.3   72.5   99.1
这些结果显示，延长蠕虫暴露于药物的持续时间来对抗一定范围的抗性寄生物总是与单次口服剂量施用同样好甚至远优于它。此外，改变给药速率显示，常会存在保持尽可能高的日给药速率这一优点，与本说明书中所描述的最大积分剂量的概念一致。
ii)试验3 & 4——在绵羊中释放阿苯哒唑和在牛中释放齐墩螨素以实现延长的暴露持续时间的原型Magnum大丸剂。
表3a & b-口服阿苯哒唑和原型阿苯哒唑大丸剂对抗成年母羊中的抗性寄生物的百分比功效——基于蠕虫计数的功效
  3a-皱胃   蠕虫计数的减少％
  治疗   Ostertagiacircumcincta   艾士毛圆线虫   捻转血矛线虫(HaemonchusContortus)
  阿苯哒唑-5.0mg/kg一次   59.3   91.8   91.4
  阿苯哒唑大丸剂   86.9   92.5   98.7
  3b-小肠   蠕虫计数的减少％
  治疗   古柏线虫属物种
  阿苯哒唑-5.0mg/kg一次   59.3
  阿苯哒唑大丸剂   86.9
表4——倾倒齐墩螨素、倾倒eprinomectin和释放齐墩螨素的原型Magnum大丸剂对抗牛中的抗性Cooperia oncophora的百分数功效
 蠕虫计数的减少％
  治疗  肿孔古柏线虫(Cooperiaoncophora)
  齐墩螨素倾倒  81.0
  Eprinomectin倾倒  83.6
  齐墩螨素大丸剂  97.4
B)组合活性物质.
将苯并咪唑和左旋咪唑活性物质组合对抗抗性寄生物的功效数据相当普通。此外，有相当多的证据表明这些活性物质独自起作用，且由此可以预计它们的组合功效以加性方式起作用(Anderson等人，1991.Australian Veterinary Journal 68，133-136.)。因此，可以计算将两种或更多种活性物质组合的预期功效并与测量值进行比较。
例如来自Anderson等人的Farm 4，1991
左旋咪唑的功效               88％
阿苯哒唑的功效               73％
左旋咪唑+阿苯哒唑的功效      95％
根据加性作用预计的功效       97％
难以找到将苯并咪唑和大环内酯类活性物质组合后的数据(如本说明书中所提出的)，但是存在一些对山羊的数据：
例如，来自Pomroy等人，1992(New Zealand Veterinary Journal40，76-78)的数据
异阿凡曼菌素的功效            27％
奥芬达唑的功效                82％
异阿凡曼菌素+奥芬达唑的功效   97％
根据加性作用预计的功效        87％
通过构建和测试同时释放两种活性物质的Magnum大丸剂的功效再次为本发明测试了这一概念。测试了设计成在50kg绵羊中释放5mg/kg阿苯哒唑和0.18mg/kg齐墩螨素的原型绵羊大丸剂对抗两个物种的多重兽用顿服药抗性的寄生物。试验羔羊的体重范围是48-55.5kg。
表5：基于Magnum组合大丸剂(阿苯哒唑+齐墩螨素)、单次标准口服剂量阿苯哒唑和齐墩螨素以及口服给以莫斯达汀对抗绵羊中的多种药物抗性奥斯特线虫属和毛圆线虫属的蠕虫计数的功效。
 治疗组   Ostertagiacircumcincta   蛇形毛圆线虫
 Magnum组合大丸剂   99.1   100
 阿苯哒唑口服+齐墩螨素口服   38.9   94.0
 莫斯达汀口服   59.9   90.6
结论：
该结果显示，Magnum大丸剂的功效比相同活性物质的组合作为两种单一口服剂量施用的功效有相当大提高。这支持预计的作为本发明基础的协同效应，也即，更长时间送递各活性物质给出的功效提高，但是通过组合多种活性物质，实现了更大的对抗抗性蠕虫的功效提高。这也可以通过与莫斯达汀的比较看出来，尽管只有一种活性物质被看作是市场上最有效的单一活性产品。
C)对吸虫(肝片形吸虫(Fasciola hepatica))的功效。
为测试延长暴露于阿苯哒唑的时间对于对抗肝吸虫的功效，在羊中用只含阿苯哒唑的大丸剂做了试验。通过排泄物卵计数筛选从经济农场上购买的有以前吸虫感染史的羊以鉴定携带吸虫感染的动物。
之后根据这些卵计数将这些动物随机分配至两个治疗组中的一个，并对一个组施用在50kg动物中释放5mg/kg的magnum大丸剂。治疗后二十天，宰杀所有动物，并回收肝脏进行吸虫计数。获自对照组和治疗组的回收的吸虫平均数分别是12.8和2.0，相当于治疗结果为减少84％。
因此，用包含阿苯哒唑的Magnum大丸剂导致了对抗肝脏吸虫的可以测量的功效。
本发明的各个方面已经通过仅仅是举例的方式得到了描述，且应当理解，可以对其进行修改和添加而不背离所附权利要求书中所定义的其范围。

Claims (27)

1.一种治疗动物的方法，其特征在于如下步骤
向动物中导入包含两种或更多种活性剂的单一送递装置；
其中的送递装置被设计成在3至14天的限定时间段内释放有效量的活性剂。
2.一种如权利要求1所要求的方法，其中所述的两种或更多种活性剂使动物的寄生物负担降低。
3.一种如权利要求1或2所要求的方法，其中所述的两种或更多种活性剂使动物中的抗性寄生物数目减少。
4.一种如权利要求1至3中任一项所要求的方法，其中所述的两种或更多种活性剂是驱虫药。
5.一种如权利要求4所要求的方法，其中所述驱虫药选自：杀线虫活性剂、杀吸虫活性剂、杀吸虫活性剂、杀绦虫活性剂和杀外寄生物活性剂。
6.一种如权利要求4或5所要求的方法，其中所述驱虫药来自至少两种不同的作用家族。
7.一种如权利要求4至6中任一项所要求的方法，其中所述驱虫药包括大环内酯。
8.一种如权利要求7所要求的方法，其中所述大环内酯是齐墩螨素。
9.一种如权利要求8所要求的方法，其中所述齐墩螨素以基本0.1-0.2mg/kg/天的剂量送递。
10.一种如权利要求4至9中任一项所要求的方法，其中所述的驱虫药包括苯并咪唑。
11.一种如权利要求10所要求的方法，其中所述苯并咪唑是阿苯哒唑。
12.一种如权利要求11所要求的方法，其中所述阿苯哒唑以基本3.0-5.0mg/kg/天的剂量运送。
13.一种如权利要求4至12中任一项所要求的方法，其中所述驱虫药包括tricalbendazole。
14.一种如权利要求1至13中任一项所要求的方法，其中所述的两种或更多种活性剂包括至少一种抗生素、抗病毒剂或抗真菌剂。
15.一种如权利要求1至14中任一项所要求的方法，其中所述的两种或更多种活性剂包括生物试剂、微生物和/或其繁殖物、治疗物质、矿物质或营养补充物。
16.一种如权利要求1至15中任一项所要求的方法，其中所述动物是羊。
17.一种如权利要求1至16中任一项所要求的方法，其中所限定的时间段为5至10天。
18.一种如权利要求1至17中任一项所要求的方法，其中所限定的时间段为6至8天。
19.一种如权利要求1至18中任一项所要求的方法，其中所述寄生物是选自蠕虫、线虫、绦虫和吸虫的内寄生物。
20.一种如权利要求1至18中任一项所要求的方法，其中所述寄生物是选自壁虱、虱、蝇和蚤的外寄生物。
21.一种如权利要求1至20中任一项所要求的方法，其中所述送递装置是一种受控释放装置。
22.一种如权利要求21所要求的方法，其中所述受控释放装置是一种瘤胃大丸剂。
23.一种如权利要求1至22中任一项所要求的方法，其中所述送递装置送递最大积分剂量。
24.一种在权利要求1至23中任一项所要求的方法中使用的送递装置。
25.两种或更多种活性剂在制备如权利要求24中所要求的送递装置中的用途。
26.一种基本按照本文所描述的、参考以及按照本文所附说明书和实施例所述治疗动物的方法。
27.一种基本上按照本文所述的、参考以及按照本文所附说明书和实施例所述的送递装置。
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