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CN1863588A - 制备颗粒的装置及方法 - Google Patents

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Abstract

用于连续制备颗粒的装置，由均化作用室(1)组成，均化作用室包括至少一个用于供给有机相的进口(2)、一个用于供给水相的进口(3)、一个混合系统(4)和一个出口(5)。

Description

制备颗粒的装置及方法
技术领域
本发明涉及一种制造微粒或纳米粒子的装置以及其在制造所述粒子的方法中的应用。
背景技术
通过利用有机相与水相混合的方法来生产微粒和纳米粒子已为人知。由于纳米粒子和微粒尺寸小，因此工业制备纳米粒子和微粒存在着难题。用于制备微粒和纳米粒子的装置的多种方法和应用已在文献中有过描述。特别是诸如在热空气(喷雾干燥)或冷空气(喷雾冷却)流中的喷雾法、相分离、乳化液-溶剂萃取、乳化液-溶剂蒸发或超临界流体这样的技术的应用已为人知。
此外，利用目前使用的技术，尤其难以得到形状一致、尺寸均匀的颗粒。而且，在这种粒子分离阶段，特别是通过过滤或通过筛分分离，其间遇到的困难使得不可能优化生产产量。
EP0471036公开了一种制造纳米粒子和微粒的方法，其中，在Silverson型均质器中，一种有机相分散在饱和与所述有机相中溶剂相同的溶剂的介质中，从而形成第一水包油乳化液。由微滴组成的该乳化液，被尽快地转移进介质中，这使得有可能萃取20到30％的存在于该微滴中的溶剂。该第二阶段使得能够获得硬化了的微粒和纳米粒子。而且，这个过程遇到的难题在于必须根据开始的有机相的量来改变设备。
WO98/35654公开了一种制造微粒的连续方法。利用所用的装置，该方法也不可能获得尺寸确定、形状一致的颗粒。这是因为各相进口的位置和均化作用室出口的位置如此，以至大量空气在均化作用阶段始终局部地占据着均化作用室，因此，在室内产生了湍流，导致不均匀形状粒子的形成。
WO03/033097涉及利用转子/定子装置来通过沉淀方法或结晶方法来制造精细颗粒。在该现有技术装置中，在均化作用室中没有利用中空管更不用说利用为使各相在均化作用室中更好地相扩散而穿孔的进口装置。此外，所用的转子是具有漏斗(hopper)型结构的有壁的转子。并且，有关各相在它们混合期间经受搅拌力。
最后，应当指出出口的位置如此，以至不可避免地成形真空，这不利于形状一致的微粒的形成。
发明内容
在根据本发明的装置中，由于转子/定子的齿的垂直定位，从而两相通过齿，并且存在的剪切力有助于混合物的良好均化及尺寸小的均匀粒子的制备。
通过本发明的装置及根据本发明的装置在制造纳米粒子或微粒的连续过程中的应用，过去遇到的难题得以解决。
因此，本发明的一个目的在于提供一种装置，其使得能够控制产成品的尺寸，并且因而使得能够连续地生产形状一致的纳米粒子和微粒。
本发明的另一个目的在于通过使用本发明的装置来优化纳米粒子或微粒的制造方法，以便快速地并且连续地生产形状一致的坚实且分开的纳米粒子或微粒。
本发明的一个目标是包含一个均化作用室的装置，均化作用室本身包括一个填料系统、一个转子/定子系统以及一个出口装置，用来从至少一个水相和一个有机相连续地制造微粒或纳米粒子。
本发明的另一个目标是使用所述装置制造微粒或纳米粒子的方法。
此外，在后续的说明书中，措辞“转子/定子系统”用来表示一个由一个静止部件——“定子”，其中插入运动部件——“转子”，组成的系统。在本发明的一个具体形式中，“转子”和“定子”配备有齿，这使得可以通过转动来混合多种物质并均化它们。
措辞“转子的齿”用来表示转子和定子的凸出部。
在后续的说明书中，措辞“均化作用室”用来表示各个相在其中进行接触并得到均匀混合的密闭室。
在后续的说明书中，措辞“穿孔”用来表示尺寸小于或等于1mm的孔。
在后续的说明书中，措辞“中空管”用来表示一种允许物质通过的管。
在后续的正文中，措辞“活性物质”用来表示具有至少一种药学特性(pharmaceutical characteristic)的物质。
在后续的正文中，措辞“溶剂”用来表示一种或多种聚合物溶解于其中的有机介质。
在后续的正文中，措辞“聚合物”用来表示由充当控制活性物质释放的制剂的聚合单元(polymerized units)组成的基体。
措辞“储存容器”用来表示为了收集足够量的悬浮颗粒而置于均化作用室出口处供泵启动而过滤或超滤这些颗粒用的容器。
措辞“水相”用来表示至少由水和一种表面活性剂组成的外相，其使得有机溶剂的萃取及颗粒的变硬成为可能。
措辞“表面活性剂”用来表示添加到水相中的物质，其使得有可能稳定乳化液。
措辞“有机相”用来表示包括至少一种聚合物和一种活性物质的溶液或悬浮液或乳化液。
本发明涉及一种由一个均化作用室(1)组成的用来由至少一种水相和一种有机相连续制造微粒或纳米粒子的装置，该均化作用室包括至少一个用于供应有机相的进口(2)、一个用于供应水相的进口(3)、一个混合系统(4)以及一个出口(5)，其特征在于：
a)该进口(2)是一种用于供应有机相的中空管，并且与所述混合系统(4)的轴同轴设置，
b)所述中空管的末端(6)处于由均化作用室(1)中的混合系统(4)界定的容积(A)中，
c)进口(3)的末端(7)位于由均化作用室(1)的壁(8)与混合系统(4)的端部(9)之间界定的容积(B)之中，以及
d)出口(5)位于均化作用室的顶壁上。
在本发明的装置中，进口(2)和出口(5)如此定位以便能够防止空气过度进入到均化作用室内，以防止畸形粒子的形成。
进口(2)与混合系统(4)的轴同轴设置，即设置在所述系统的轴线上，并且出口(5)位于均化作用室(1)的顶壁上。
在本发明的装置中，作为用于供应有机相的中空管的进口(2)与用于供应水相的进口(3)如此设置，以便这两个相同时并且均匀地输送到均化作用室(1)中。
此外，为了促进有机相在水相中的充分扩散，所述中空管的末端(6)位于由均化作用室(1)中的混合系统(4)界定的容积(A)中，而所述进口(3)的末端(7)位于在均化作用室(1)的壁(8)与混合系统(4)的端部(9)之间界定的容积(B)中。
优选地，在本发明的装置中，中空管在其末端(6)封闭或不封闭，并显示出穿孔(10)，以便促进均化作用室(1)中有机相在水相中的精细分散。
穿孔(10)出现在中空管进入容积(A)的最终部分上。它们可以成一排或多排，或者是随机的。
在本发明装置的一个实施例中，穿孔的数目最少，为1到5。在一个有利的实施例中，该数字为1到10，并且，在一个更为有利的实施例中，该数字为1到20。
穿孔(10)可以通过利用例如微型钻机或激光在中空管的壁上穿孔而用机械方法获得。
也能够使用这样的中空管，其具有存在于容积(A)中的最终部分，并且由一种诸如，举例来说，多孔玻璃或金属网，这样的材料制成。于是，提供了这样的中空管，其最终部分具有大量尺寸小于0.01mm的穿孔(10)。
穿孔(10)可以从0.01mm到1mm。优选地，穿孔(10)从0.01mm到0.9mm，更为优选地，还从0.01mm到0.7mm。穿孔尺寸的选择还使得有可能使得均化作用室(1)中有机相在水相中的扩散最优，然而特别能够使得纳米粒子或微粒所需尺寸的精确度最优。
在本发明的装置中，混合系统(4)的切向速度为1.5米/秒到50米/秒，最好是2.5米/秒到41米/秒。
在本发明的一个实施例中，混合系统(4)是一个转子(11)/定子(12)。
该转子(11)/定子(12)系统可以包括至少一排齿(13)，并且齿(13)之间的间距(14)为1到4mm。间距越小，越容易制得尺寸小的颗粒。反之，间距越大，越容易制得尺寸较大的颗粒。
优选地，转子(11)/定子(12)系统的尺寸如此，以便所述系统占均化作用室(1)容积的4％到40％。
本发明的另一个主题是一种使用本发明的装置制造微粒或纳米粒子的连续方法。
所述方法如此，以便包含至少一种活性物质、一种聚合物以及一种溶剂的有机相与包含至少一种表面活性剂的水相分别通过作为中空管的进口(2)以及进口(3)同时供给到均化作用室(1)，其中混合系统(4)的切向速度为1.5米/秒到50米/秒，同时能够形成所述相的乳化液并能够萃取存在于有机相中的溶剂，从而得到纳米粒子或微粒从其中分离出来的颗粒悬浮液。
优选地，在本发明使用所述装置的方法中，混合系统(4)的切向速度为1.5米/秒到50米/秒，至少为2.5米/秒到41米/秒。
优选地，在本发明的方法中，混合系统(4)是一个转子(11)/定子(12)系统。
在本发明方法的一个优选形式中，有机相通过这样的中空管供给，其末端(6)封闭或不封闭，并显示出穿孔(10)，以便在均化作用室(1)中使所述相放射状分散于水相中。
为了从颗粒悬浮液中分离出纳米粒子或微粒，可以通过均化作用室(1)的出口(5)而排出所述悬浮液，接着进行一种直接过滤或切向过滤。也可以在通过均化作用室(1)的出口(5)排出所述悬浮液以后，进行简单沉淀或进行使用连续离心分离装置或干燥机类型装置的人工沉淀。
在根据本发明的用于制造纳米粒子的方法的一个实施例中，纳米粒子通过下述方法从颗粒悬浮液中分离出来：将所述悬浮液经过均化作用室(1)的出口(5)排出到一个储存容器中，接着使所述悬浮液经受连续的超滤作用。
在根据本发明的用于制造微粒的方法的另一个实施例中，微粒通过下述方法来从颗粒悬浮液中分离出来：将所述悬浮液经过均化作用室(1)的出口(5)排出到一个储存容器中，接着使所述悬浮液经受连续过滤。
在本发明的方法中，有机相可以包括在至少一种溶剂中的1到30％的聚合物，但至少包括2到25％，在任何场合可包括5到20％。
存在于有机相中的聚合物/活性物质混合物可以包括0.1到50％的活性物质，但至少包括0.5到40％的活性物质，在任何场合包括1到30％的活性物质。
在本发明使用所述装置的方法中，有机相可以呈现为溶液、乳化液或悬浮液形式。
当活性物质溶解于与有机相的其他化合物溶解时，有机相呈现为溶液的形式。
当活性物质溶于水并接着与有机相的其他化合物乳化时，有机相呈现为乳化液形式。
最后，当活性物质没有溶解并且当它呈现为分散在有机相中的形式时，该有机相处于悬浮液形式。
水溶性的活性物质具体可以是肽、多肽、蛋白质或各自的从药学观点可接受的盐类。
根据本发明，活性物质可以是促性激素释放素(LHRH)或它的一种衍生物(激动剂及对抗剂)、促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、促卵泡激素(FSH)、甲状旁腺素(PTH)、胰岛素及其他低血糖的肽、C-肽、exenatide类似物、GLP-1的类似物及其他抗肥胖(antiobesity)肽、淋巴细胞TCR受体的对抗剂、生长激素释放抑制激素或它的一种衍生物、促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)、生长释素(somatorelin)(GHRH)、生长激素释放肽(GHRP)、降血钙素、内啡肽、干扰素、白细胞间介素、肿瘤坏死因子(TNF)、促红细胞生成素(EPO)、菌落刺激因子(G-CSF、GM-CSF、M-CSF)、神经生长因子(NGF)、促生长因子(IGF)、糊精及它的合成类似物、骨形成蛋白质(BMP)、5-羟色胺(serontonin)、γ-氨基丁酸(GABA)、过氧化物歧化酶、免疫调节剂(EGF(表皮生长因子)、LPS(磷脂多糖体))，抗癌剂，如放线菌素D、争光霉素、白消安、卡铂、顺氯氨铂、奥沙利铂、亚硝脲氮芥、苯丁酸氮芥、克拉屈滨(cladribine)、环磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺、道诺红菌素、阿霉素、雌氮芥、依托泊甙、5-氟脱氧尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶、六甲三聚氰胺、羟基脲、黄胆素、异环磷酰胺(ifosfamide)、天冬酰胺酶、环己亚硝脲、氮芥、苯丙氨酸氮芥、6巯基嘌呤、氨甲蝶呤、光神霉素、自力霉素、米托坦、米托蒽醌、戊糖苷、甲基苄肼、链脲霉素、替尼泊甙、2-氨基嘌呤-6-硫醇、thiopeta、长春花碱、长春新碱及其类似物；抗病毒剂；止痛剂，例如戊二烯盐酸哌替啶、酒石酸左吗南、盐酸吗啡或氧吗啡酮；麻醉药对抗剂，例如纳洛酮、环丙甲羟二氢吗啡酮或其它；局部麻醉剂，例如利多卡因、木卡因及其类似物；环孢菌素及衍生物；镇癫痫剂；抗抑郁剂；抗凝剂，例如天然或合成肝素；弹性蛋白酶抑制剂，例如EPI-hNE、尤其是EPI-hNE-4；用于治疗视网膜变性的物质，例如类固醇或别的肽物质；抗真菌剂；骨吸收抑制剂，例如双膦酸盐、阿仑特罗(alendronate)及其类似物；细菌、病毒的抗原；抗糖尿病药，例如glizipide；酶；核酸；抗精神病药、神经安定药，例如奥兰扎品(olanzapine)、瑞斯哌东(risperidone)及其类似物；α-还原酶抑制剂，如非那雄胺(finasteride)或dutasteride；芳香酶抑制剂，如阿纳托唑(anas trozole)和依西美坦(exemestane)；激素，如甲状腺素或雌激素；激素治疗物质，如三苯氧胺及4-氢氧三苯氧胺(4-OH tamoxifen)；维生素；石杉碱及其衍生物。
活性物质可以是肽盐。其可以是单、二或三酸盐。根据本发明，肽盐可以是，举例来说，与诸如盐酸、硫酸或硝酸这样的无机酸形成的盐。其也可以是与诸如，举例来说，碳酸、重碳酸、丁二酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸这样的有机酸形成的盐。优选地，肽盐是与有机酸形成的盐，一种有利的优选方式为该有机酸是醋酸或双羟萘酸。
优先的活性物质是奥兰扎品、阿仑特罗、三苯氧胺、4-氢氧三苯氧胺、以及衍生物、促黄体素释放激素衍生物、尤其是曲普瑞林双羟萘酸盐(triptorelin pamoate)、生长激素释放抑制激素衍生物、尤其是伐普肽双羟萘酸盐(vapreotide pamoate)、天然或合成肝素、安定药、甲状旁腺激素、胰岛素及其他低血糖肽、C-肽、exenatide及其类似物、GLP 1及其类似物、环孢菌素及其衍生物、降血钙素、干扰素、白细胞间介素、EPO、脑脊髓液(CSF)、奥沙利铂、抗糖尿病药，例如glizipide、α-还原酶抑制剂、甲状腺素、雌激素、石杉碱及其衍生物。
根据本发明，所用的聚合物优选为选自聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸与羟基乙酸共聚物、乳酸与己内酯共聚物的生物可降解的或生物相容的聚合物，或者其他可生物降解的聚合物，如其他的脂肪族聚合物、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚琥珀酸酯、聚(丁基琥珀酸酯)、聚反丁烯二酸酯、聚羟基丁酸酯、聚己酸内酯、聚碳酸酯、聚酯氨化物、聚酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯或它们与PEG的共聚物、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、聚醚酯纤维、聚(对-二烷酮)(polydioxanones)，与聚乙二醇的共聚物，如，举例来说，WO 99/55760中公开的共嵌段PBS PEG(PBS PEG coblocks)、US5766635中公开的共嵌段PLA-PEG(PLA-PEG coblocks)、或共嵌段PLGA-PEG(PLGA-PEG coblocks)、生物可降解的聚氨基甲酸酯、聚磷腈或他们与PEG的共聚物。
合适的非生物降解的聚合物是聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸与甲基丙烯酸的共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素、硝化纤维及其类似物。这些聚合物可以是两个单体或更多的均聚物或共聚物或者也可以是聚合物的混合物。
优选地，聚合物选自乳酸与羟基乙酸的共聚物；聚乳酸(polylacticacid)、聚乳酸与己内酯的共聚物；聚乙二醇或者聚丙二醇与其他的基团的共聚物，如共嵌段PLGA-PEG(PLGA-PEG coblocks)、PLA-PEG或者PBS PEG；聚原酸酯和聚磷腈以及它们与PEG的共聚物。
根据本发明，所用的有机溶剂选自与水不混溶的或者实际上不溶于水的溶剂，如酯，举例来说乙酸乙酯、或者醋酸丁酯；卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷或者三氯乙烷；醚，如乙醚或者异丙醚；芳香族烃，如甲苯或者二甲苯，碳酸盐，如碳酸二乙酯，或其类似物。
优选地，所用的溶剂是酯或者卤代烃。
优选地，所用的溶剂是乙酸乙酯。
水溶性溶剂，如，乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、如N-甲基吡咯烷酮这样的取代吡咯烷酮、或者丙二醇，可以加入不溶于水的溶剂中。
在本发明方法的一个实施例中，可以单独地或者作为混合物来使用上述溶剂。
在根据本发明的方法的优选形式中，有机相包含至少
——作为活性物质，奥兰扎品、阿仑特罗、三苯氧胺、4-氢氧三苯氧胺；以及衍生物，促黄体素释放激素衍生物、尤其是triptorelin双羟萘酸盐、生长激素释放抑制激素衍生物、尤其是伐普肽双羟萘酸盐、天然的或者合成的肝素、安定药、甲状旁腺激素、胰岛素及其他低血糖肽、降血钙素、干扰素、白细胞间介素、EPO、脑脊髓液、奥沙利铂、抗糖尿病药、如glizipide、α-还原酶抑制剂、甲状腺素、雌激素、石杉碱及其衍生物，
——作为聚合物，乳酸与羟基乙酸、聚乳酸的共聚物；聚乳酸与己内酯的共聚物；聚乙二醇或者聚丙二醇与其他的基团的共聚物、如，共嵌段PLGA PEG(PLGA-PEG coblocks)、PLA-PEG或者PBS PEG；聚原酸酯和聚磷腈以及它们与PEG的共聚物，以及
——作为溶剂，乙酸乙酯。
在根据本发明的方法中，水相可以包括0.05到5％的表面活性剂，至少0.1到2％。
根据本发明，所用的表面活性剂是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、卵磷脂或者白明胶、离子表面活性剂，如油酸钠硬脂酸钠或者十二烷基硫酸钠或者非离子型表面活性剂，如聚氧化乙烯山梨聚糖酯或者聚氧化乙烯蓖麻油衍生物。
优选地，所用的表面活性剂是聚乙烯醇。
下面的例子是对本发明的解释而不是意图限定本发明。
微粒的尺寸是利用Mastersizer装置(Malvern Instruments公司)用激光颗粒测定法来测量的，纳米粒子的尺寸是利用装置Zetasizer(Malvern Instruments工具公司)来测量的。
一个均质器，如Polytron PT 3000/PT 3100，被用来制备有机相。
胶囊包封度(degree of encapsulation)通过合适的分析方法来测得，例如，对于肽可在萃取成三乙醇胺磷酸盐(TEAP)后通过HPLC-UV法(高性能液体色谱-紫外法)测得，或者对于奥兰扎品，在完全溶解在二甲基甲酰胺(DMF)之后用紫外-可见光分光光度测定法测得。
胶囊包封成品率(encapsulation yield)，表示为％，相当于测量到的胶囊包封度与理论胶囊包封度的比值。
附图说明
本发明是参考附图来进行描述的，其中：
图1是本发明制造微粒或纳米粒子的装置的图示，
图2是本发明制造微粒或纳米粒子的装置的容积(A)的图示，
图3是本发明制造微粒或纳米粒子的装置的容积(B)的图示，容积(B)由均化作用室(1)的壁(8)与混合系统(4)的端部(9)界定，
图4是一个由转子(11)/定子(12)组成并存在于均化作用室(1)中的混合系统(4)的图示，
图5是利用本发明的方法制得的纳米粒子的照片，
图6也是一个由转子(11)/定子(12)组成并存在于均化作用室(1)中的混合系统(4)的图示，
图7是存在于均化作用室(1)中的转子(11)/定子(12)、进口(2)和(3)以及出口(5)的图示，以及
图8是显示出穿孔(10)的中空管的图示。
具体实施方式
                     实施例1
制备由在低分子量50/50PLGA中的伐普肽(vapreotide)醋酸盐形成的微粒。
为此，通过在40℃温度和磁力搅拌下，将5克的聚乙烯醇与245克的水混合而制得水相。
同时，通过在磁力搅拌下将2克的50/50D，L-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)聚合物完全溶解于8克的乙酸乙酯中而制得有机相。相应于10000的平均分子量，该PLGA聚合物固有粘度为0.17dl/g。
329毫克的伐普肽醋酸盐在磁力搅拌下溶解于800微升的DMSO(二甲基亚砜)中，接着该溶液混入上述有机相。于是得到了均匀溶液(有机相)。
使用根据本发明的装置。
11.1克如上制备的有机相经过进口(2)，即中空管，以10克/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)流率为150毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以3.2米/秒的切向速度，即4000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，伐普肽醋酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜进行过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为9.4％，这对应大约75％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为25微米。
                     实施例2
制备由在分子量为35000且固有粘度为0.34dl/g的50/50PLGA中的伐普肽醋酸盐形成的微粒。
为此，水相和有机相如上面实施例1中所述而制备。
使用本发明的装置。
11.1克如上制备的有机相经过进口(2)，即中空管，以10克/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为150毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以3.2米/秒的切向速度，即4000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，伐普肽醋酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜进行过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为8.5％，相应的胶囊包封成品率为约68％。颗粒的平均直径为30微米。
                       实施例3
制备由在分子量为35000的50/50 PLGA中的伐普肽双羟萘酸盐形成的微粒。
为此，通过在40℃温度与磁力搅拌下将5克的聚乙烯醇与245克的水混合而制备成水相。
同时，通过在磁力搅拌下将4克的50/50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于8克的乙酸乙酯中而制得有机相。
利用Polytron均质器在20000转/分钟下运行3分钟，将700毫克的伐普肽双羟萘酸盐悬浮在8克的乙酸乙酯中，然后该悬浮液混合入上述有机溶液，并且该组合混合物(combined mixture)使用Polytron均质器在3000转/分钟运行20秒而变均匀。
使用本发明的装置。
20.7克如上制备的有机相经过进口(2)，即中空管，以10克/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为150毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以3.2米/秒的切向速度，即4000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，伐普肽双羟萘酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜进行过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为10％，这对应大约96％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为32微米。
                       实施例4
制备由在分子量为35000的50/50 PLGA中的奥兰扎品形成的微粒。
为此，通过在40℃温度及磁力搅拌下将5克的聚乙烯醇与245克的水混合而制得水相。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将2克的50/50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于8克的乙酸乙酯中而制备。
将225毫克的奥兰扎品溶于有机相中。
使用本发明的装置。
10.2克如上制备的有机相经过进口(2)，即中空管，以10克/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为150毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以3.2米/秒的切向速度，即4000转/分钟，旋转。
于是得到颗粒悬浮液，奥兰扎品微粒通过利用1.2微米的薄膜进行过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为6.9％，这对应大约68％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为44微米。
                       实施例5
制备由在分子量为35000的50/50 PLGA中的triptorelin醋酸盐形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度及磁力搅拌下将5克的聚乙烯醇与245克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将2克的50/50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于4克的乙酸乙酯中而制备。
在20000转/分钟下使用Polytron均质器，将200毫克的triptorelin醋酸盐悬浮在4克的乙酸乙酯中，然后该悬浮液混入上述有机相中。在3000转/分钟下使用Polytron均质器，组合混合物变得均匀了。
使用本发明的装置。
10.2克如上制备的有机相经过作为中空管的进口(2)、以10克/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为150毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以3.2米/秒的切向速度，即4000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，triptorelin醋酸盐微粒通过利用1.2微米薄膜进行过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为8.9％，这对应大约100％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为45微米。
                     实施例6
制备由在平均分子量为35000的50/50 PLGA中的鲑鱼降血钙素(salmon calcitonin)形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度及磁力搅拌下将5克聚乙烯醇与245克水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将2克的50/50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于4克的乙酸乙酯中而制备。
利用20000转/分钟下的Polytron均质器，将200毫克的鲑鱼降血钙素悬浮在4克的乙酸乙酯中，然后该悬浮液混入上述有机相中。利用Polytron均质器在3000转/分钟下运行20秒，该组合混合物得以均化。
使用本发明的装置。
11.1克如上制备的有机相经过为中空管的进口(2)以10克/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为150毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以3.2米/秒的切向速度，即4000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，鲑鱼降血钙素微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
颗粒的平均直径为40微米。
                       实施例7
制备由在平均分子量约为35000的50/50 PLGA中的阿仑膦酸钠(sodium alendronate)形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度下利用磁力搅拌将5克的聚乙烯醇与245克的水混合而制得。
同时，有机相通过利用磁力搅拌将4克的50/50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于8克的乙酸乙酯中而制备。
利用20000转/分钟下的Polytron均质器将200毫克的阿仑膦酸钠悬浮在8克的乙酸乙酯中，然后该悬浮液混入上述有机相中。利用Polytron均质器在3000转/分钟下运行20秒，该组合混合物得以均化。
使用本发明的装置。
11.1克如上制备的有机相经过中空管进口(2)、以10克/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为150毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以3.2米/秒的切向速度，即4000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，阿仑膦酸钠微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
颗粒的平均直径为46微米。
                      实施例8
制备由在分子量约为35000的50/50 PLGA中的triptorelin醋酸盐形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度下利用磁力搅拌将5克的聚乙烯醇与245克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将2克的50/50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于8克的乙酸乙酯中而制备。
100毫克的triptorelin醋酸盐溶于1.3克的20％Tween 80溶液中，然后利用Polytron均质器在15000转/分钟运行3分钟而使该溶液乳化于上述有机相中。
使用本发明的装置。
10.1克如上制备的有机相经过中空管(2)、以10克/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为150毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以3.2米/秒的切向速度，及4000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，triptorelin醋酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为5.8％，这对应大约100％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为19微米。
                       实施例9
制备由在平均分子量约为74000的85/15 PLGA中的triptorelin双羟萘酸盐形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度及磁力搅拌下将100克的聚乙烯醇与4900克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4克的85/15聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于15克的二氯甲烷中而制备。
通过磁力搅拌，1000毫克的triptorelin双羟萘酸盐悬浮在10克的二氯甲烷中，然后该溶液混入上述有机相中。
使用本发明的装置。
30克如上制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为850毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.4米/秒的切向速度，即5500转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，triptorelin双羟萘酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为12.54％，这对应大约90％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为70微米。
                       实施例10
制备由在分子量为35000的50/50 PLGA中的奥兰扎品形成的纳米粒子。
为此，水相通过在40℃温度及磁力搅拌下将5克的聚乙烯醇与245克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将2克的50/50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于8克的乙酸乙酯中而制备。
然后，将225毫克奥兰扎品溶于上述有机相中。
使用本发明的装置。
10.2克如上制备的有机相经过中空管(2)、以10克/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为200毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以40米/秒的切向速度，即30000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，通过离心法和过滤法，该奥兰扎品纳米粒子从颗粒悬浮液中分离出来。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为3.3％，这对应大约33％的胶囊包封成品率。测得颗粒的平均值为230纳米。
                       实施例11
制备由在分子量约为30000的PBS(丁二酸-1，4-丁二醇聚酯)-PEG(聚乙二醇)中的奥兰扎品形成的纳米粒子。
为此，水相通过在40℃温度及磁力搅拌下将40克的聚乙烯醇与1200克的水混合而制得。
同时，利用磁力搅拌通过将0.9克粘度为0.64dl/g的PBS-PEG聚合物(如在专利申请WO 99/55760的实施例10中所制备的)及100毫克奥兰扎品完全溶解于19克二氯甲烷中而制得有机相。
使用本发明的装置。
22克如上制备的有机相经过中空管(2)、以10.9毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为400毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以40米/秒的切向速度，即30000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，奥兰扎品纳米粒子通过利用0.22微米的过滤器过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
测得的胶囊包封度为3％，这对应大约30％的胶囊包封成品率。测得颗粒的平均值为50纳米。
                       实施例12
制备由在分子量为74000的85/15 PLGA中的triptorelin双羟萘酸盐形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度及磁力搅拌下将100克的聚乙烯醇与4900克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4克的85/15聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于15克的乙酸乙酯中而制备。
利用Polytron均质器(20000转/分钟，6分钟)将1000毫克的triptorelin双羟萘酸盐分散在10克的乙酸乙酯中，然后该悬浮液混入上述有机相中。
使用本发明的装置。
如上制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为200毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.4米/秒的切向速度，即5500转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，triptorelin双羟萘酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为11.27％，这对应大约80％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为33.9微米。
                       实施例13
制备由在分子量为74000的85/15 PLGA中的triptorelin双羟萘酸盐形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将10克的聚乙烯醇与1990克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4g的85/15聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于15克的乙酸乙酯中而制备。
利用Polytron均质器(20000转/分钟，6分钟)，将1000毫克的triptorelin双羟萘酸盐悬浮在10克的乙酸乙酯中，然后该悬浮液混入上述有机相中。
使用本发明的装置。
如上制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为200毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.4米/秒的切向速度，即5500转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，triptorelin双羟萘酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为12.4％，这对应大约89％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为46.2微米。
                       实施例14
制备由在分子量约为30000的90/10 PLGA中的triptorelin双羟萘酸盐形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将40克聚乙烯醇与1960克净化水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4克的90/10聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于15克的乙酸乙酯中而制备。
利用Polytron均质器(20000转/分钟，6分钟)将1000毫克的triptorelin双羟萘酸盐悬浮在10克的乙酸乙酯中，然后该溶液混入上述有机相中。
使用本发明的装置。
如上制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为200毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.4米/秒的切向速度，即5500转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，triptorelin双羟萘酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为10.5％，这对应大约75％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为20.7微米。
                         实施例15
制备由在分子量约为30000的PLA中的triptorelin双羟萘酸盐形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将40克的聚乙烯醇与1960克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4克的聚(D，L-丙交酯)(PLA)聚合物完全溶解于15克的乙酸乙酯中而制备。
利用Polytron均质器(20000转/分钟，6分钟)将1000毫克的triptorelin双羟萘酸盐悬浮在10克的乙酸乙酯中，然后该溶液混入上述有机相中。
使用本发明的装置。
如上制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为200毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.4米/秒的切向速度，即5500转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，triptorelin双羟萘酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为10％，这对应大约71％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为21.6微米。
                       实施例16
制备由在一个分子量约为70000的PLA中的triptorelin双羟萘酸盐形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将40克的聚乙烯醇与1960克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4克的聚(D，L-丙交酯)(PLA)聚合物完全溶解于15克的乙酸乙酯中而制备。
利用Polytron均质器(20000转/分钟，6分钟)将1000毫克的triptorelin双羟萘酸盐悬浮在10克的乙酸乙酯中，然后该悬浮液混入上述有机相中。
使用本发明的装置。
如上制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为200毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.4米/秒的切向速度，即5500转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，triptorelin双羟萘酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为11.5％，这对应大约82％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为32.1微米。
                       实施例17
制备由在分子量约为20000的PLA中的triptorelin双羟萘酸盐形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将40克的聚乙烯醇与1960克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4克的聚(D，L-丙交酯)(PLA)聚合物完全溶解于15克的乙酸乙酯中而制备。
利用Polytron均质器(20000转/分钟，6分钟)，将1000毫克的triptorelin双羟萘酸盐悬浮在10克的乙酸乙酯中，然后该悬浮液混入上述有机相中。
使用本发明的装置。
如上制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为200毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.4米/秒的切向速度，即5500转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，triptorelin双羟萘酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为8.83％，这对应大约63％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为22.2微米。
                       实施例18
制备由在分子量为80000的75/25聚(D，L-丙交酯-共-ε-己内酯)(PLA-PCL)共聚物中的triptorelin双羟萘酸盐形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将40克的聚乙烯醇与1960克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4克的75/25聚(D，L-丙交酯-共-ε-己内酯)(PLA-PCL)共聚物完全溶解于15克的乙酸乙酯中而制备。
1000毫克的triptorelin双羟萘酸盐悬浮在10克的乙酸乙酯中，然后该悬浮液混入上述有机相中。
使用本发明的装置。
如上制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为200毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.4米/秒的切向速度，即5500转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，triptorelin双羟萘酸盐微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
颗粒的平均直径为35.2微米。
                        实施例19
制备由低分子量的肝素形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将260克的聚乙烯醇与12740克的MilliQ水(MilliQ H2O)混合而制得。
同时，有机相如此制备：在磁力搅拌下将4.26克的包含50％的粘度为0.5dl/g的50/50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物与50％的Eudragit RS PO聚合物的混合物完全溶解于83.5克的乙酸乙酯中。
750毫克的那曲肝素(nadroparin)悬浮在16.7毫升的净化水中，然后利用Polytron均质器(15000转/分钟，90秒)，该溶液乳化在有机相中。
使用本发明的装置。
如上制备的有机相经过进口(2)，即中空管，以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为650毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以3.2米/秒的切向速度，即4000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，颗粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
微粒的平均直径为23微米。
                       实施例20
制备由干扰素形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将120克的聚乙烯醇与5880克的MilliQ水混合而制得。
同时，有机相如此制备：在磁力搅拌下将1.98克的包含50％的粘度为0.5dl/g的50/50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物与50％的Eudragit RS PO聚合物的混合物完全溶解于39毫升的乙酸乙酯中。
7毫升的干扰素溶液如此制备，将381微升的在磷酸盐缓冲液pH 8中的干扰素溶液α-17溶液(1.83毫克蛋白/毫升)、280微升的在磷酸盐缓冲液pH 8中的人血清白蛋白溶液(50毫克/毫升)与6939微升的磷酸盐缓冲液pH 8混合。
如此制备的干扰素溶液利用Polytron均质器(15000转/分钟，90秒)而乳化在有机相中。
使用本发明的装置。
如上制备的有机相经过进口(2)，即中空管，以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为590毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以2.4米/秒的切向速度，即3000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，颗粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
微粒的平均直径为19.1微米。
                      对比例21
利用在EP 0471036中公开的Silverson型均质器及方法。
水相通过利用磁力搅拌将10克的PVA(聚乙烯醇)、0.847克的无水磷酸氢钠与489克的MilliQ水混合而制得。最后，加入39克的乙酸乙酯以便将pH稳定在8.9。
同时，有机相通过利用磁力搅拌将3.4克、粘度为0.34dl/g的50/50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于3.4克的乙酸乙酯中而制备。
571毫克的利普安(leuprolide acetate)也溶于1.549克的二甲亚砜(DMSO)中。
包含利普安的溶液在磁力搅拌下混入有机相中。
将如此制备的有机相泵送入装备有转速为400转/分钟的4叶片转子的Silverson型均质器中。
同时，水相也以127毫升/分钟的速率泵送入该均质器。
于是得到了第一乳化液，称作主乳化液(primary emulsion)。存在于该主乳化液中的一部分溶剂在Sliverson均质器的出口处用流率为1790毫升/分钟的泵送净化水萃取。
于是，微球体悬浮液被制得并收集在一个含有500毫升净化水的容器中，所述悬浮液在磁力搅拌下在其中呆了15分钟，以便萃取存在于该悬浮液中的剩余溶剂。
最后，将颗粒悬浮液过滤，以便得到冻干的分散颗粒。
如此得到的颗粒的形状细长且不均匀，并且很难通过106微米的筛孔来筛分。
                       实施例22
制备由在分子量为35000的50/50 PLGA中的戊酸雌二醇形成的纳米粒子。
为此，水相通过在室温下、在磁力搅拌下将5克的聚乙烯醇与245克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将2.467克的50/50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于50毫升的乙酸乙酯中而制备。
然后，将33毫克的戊酸雌二醇溶于上述有机相中。
使用本发明的装置。
上面制备的全部有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为10毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)，直到有机相用完为止。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以26.6米/秒的切向速度，即20000转/分钟，旋转。
于是得到了平均测量粒径为300纳米的戊酸雌二醇纳米粒子的悬浮液。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
                      对比例23
利用在WO 03/033097专利中公开的Silverson型均质器及方法。尝试着制备由在75/25 PLGA中的戊酸雌二醇形成的微粒。
为此，水相通过在室温下、在磁力搅拌下将100克的聚乙烯醇与4900克的水(2％)混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将2.27克的75/25聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物完全溶解于25克的乙酸乙酯中而制备。
然后，将229毫克的戊酸雌二醇溶于上述有机相中。
使用本发明的装置。
将如此制备的有机相以5毫升/分钟的流率泵送入根据专利WO03/033097的装备有4叶片转子的转速为5500转/分钟的Silverson型均质器中。
同时，水相也以750毫升/分钟的速率泵送入该均质器。
于是，微球体的悬浮液被制得并且在磁力搅拌下收集在容器中。
通过光学显微法，该悬浮液包含尺寸不均匀的微球体以及细丝。
最后，由所述微粒和所述细丝组成的悬浮液通过1.2微米的过滤器过滤并接着冻干。
得到的颗粒是纤维状的并且形状不均匀。难以悬浮。
                        实施例24
在该实施例中，将使用一种在其端部覆盖有多孔网屏的中空管。
制备由在低分子量50/50 PLGA中的奥兰扎品形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将80克聚乙烯醇与3920克水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4.5克的50/50D，L-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)聚合物完全溶解于25克的乙酸乙酯中而制备。相应于35000Da(道尔顿分子量)的平均分子量，该PLGA聚合物显示出0.34dl/g的固有粘度。
在磁力搅拌下，500毫克的奥兰扎品溶解于上述有机相中。得到了均匀溶液(有机相)。
使用本发明的装置。所用的中空管在其端部覆盖有多孔网屏。
30克如上制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为600毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.0米/秒的切向速度，即5000转/分钟，旋转。
于是，得到了颗粒悬浮液，奥兰扎品微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为8.6％，这对应大约86％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为32微米。
                     实施例25
制备由在分子量为40000Da且固有粘度为0.42dl/g的50/50 PLGA中的雌二醇形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将160克的聚乙烯醇与7840克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4.9克的50/50D，L-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)聚合物完全溶解于50克的乙酸乙酯中而制备。
在磁力搅拌下，100毫克的雌二醇溶解于800微升的DMSO(二甲基亚砜)中，然后该溶液混入上述有机相中。于是得到了均匀溶液(有机相)。
使用本发明的装置。
55克如上制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为750毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.0米/秒的切向速度，即5000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，雌二醇微粒通过利用1.2微米薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为1.5％，这对应大约75％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为18.9微米。
                      实施例26
制备由在分子量为50000Da且固有粘度为0.5dl/g的50/50PLGA中的雌二醇形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将160克的聚乙烯醇与7840克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4.9克50/50D，L-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)聚合物完全溶解于50的克乙酸乙酯中而制备。
在磁力搅拌下，100毫克的雌二醇溶解于800微升的DMSO(二甲基亚砜)中，然后该溶液混入上述有机相中。于是得到了均匀溶液(有机相)。
使用本发明的装置。
55克上面制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为750毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.0米/秒的切向速度，即5000转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，雌二醇微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为1.7％，这对应大约85％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为23.6微米。
                       实施例27
制备由在分子量为70000Da且固有粘度为0.65dl/g的75/25PLGA中的雌二醇形成的微粒。
为此，水相通过在40℃温度、在磁力搅拌下将160克的聚乙烯醇与7840克的水混合而制得。
同时，有机相通过在磁力搅拌下将4.65克的75/25D，L-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)聚合物完全溶解于50克的乙酸乙酯中而制备。
在磁力搅拌下，350毫克的雌二醇溶解于2500微升的DMSO(二甲亚砜)中，接着将该溶液混入上述有机相中。于是得到了均匀溶液(有机相)。
使用本发明的装置。
57克上面制备的有机相经过中空管(2)、以5毫升/分钟的流率与上面制备的经过进口(3)且流率为750毫升/分钟的水相同时传送到均化作用室(1)。
为了同时形成两个相的乳化液并从有机相中萃取溶剂，转子(11)/定子(12)系统以4.4米/秒的切向速度，即5500转/分钟，旋转。
于是得到了颗粒悬浮液，雌二醇微粒通过利用1.2微米的薄膜过滤而从颗粒悬浮液中分离出来。
颗粒用净化水洗涤。
所述颗粒随后被冷冻并冻干。
测得的胶囊包封度为6％，这对应大约86％的胶囊包封成品率。颗粒的平均直径为18.4微米。

Claims (11)

1、一种由一个均化作用室(1)组成的用来由至少一种水相和一种有机相连续制造微粒或纳米粒子的装置，该均化作用室包括至少一个用于供应有机相的进口(2)、一个用于供应水相的进口(3)、一个混合系统(4)以及一个出口(5)，其特征在于：
a)所述进口(2)是一种用于供应有机相的中空管，并且与所述混合系统(4)的轴同轴设置，
b)所述中空管的末端(6)处于由均化作用室(1)中的混合系统(4)界定的容积(A)中，
c)进口(3)的末端(7)位于在均化作用室(1)的壁(8)与混合系统(4)的端部(9)之间界定的容积(B)之中，
d)出口(5)位于均化作用室的顶壁上。
2、如权利要求1所述的装置，其特征在于所述中空管末端(6)封闭或不封闭，并且显示出穿孔(10)。
3、如权利要求2所述的装置，其特征在于穿孔(10)的数目为1到20。
4、如权利要求2或3所述的装置，其特征在于穿孔(10)为0.01毫米到1毫米。
5、如权利要求1至4中的任一项所述的装置，其特征在于所述混合系统(4)是转子(11)/定子(12)。
6、如权利要求5所述的装置，其特征在于所述转子(11)/定子(12)包含至少一排齿(13)，而且齿(13)之间的间距(14)为1到4毫米。
7、如权利要求5或6所述的装置，其特征在于所述转子(11)/定子(12)系统的尺寸如此，以便所述系统占均化作用室(1)容积的4％到40％。
8、一种使用如权利要求1至7中任一项所述的装置来制造微粒或纳米粒子的连续方法，其特征在于包含至少一种活性物质、一种聚合物和一种溶剂的有机相与包含至少一种表面活性剂的水相分别通过呈中空管的进口(2)以及进口(3)同时供给到均化作用室(1)，其中转子(11)/定子(12)系统的切向速度为1.5米/秒到50米/秒，使得有可能同时形成所述相的乳化液，并能够萃取存在于有机相中的溶剂，从而得到一种颗粒的悬浮液，纳米粒子或微粒从所述悬浮液中分离出来。
9、如权利要求8所述的方法，其特征在于所述有机相通过这样的中空管供给，其末端(6)封闭或不封闭，并显示出穿孔(10)，以便在均化作用室(1)中使所述相放射状分散于水相中。
10、如权利要求8或9所述的方法，其特征在于纳米粒子通过下述方法从所述颗粒悬浮液中分离出来：将所述悬浮液经过均化作用室(1)的出口(5)排出到一个储存容器中，接着使所述悬浮液经受连续超滤作用。
11、如权利要求8或9所述的方法，其特征在于微粒通过下述方法从所述颗粒悬浮液中分离出来：将所述悬浮液经过均化作用室(1)的出口(5)排出到一个储存容器中，接着使所述悬浮液经受连续过滤。
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