CN1850056A - 多西他赛冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属抗肿瘤药物注射用多西他赛的制备。多西他赛是一个有效的抗肿瘤药物。注射用多西他赛具有使用方便，安全性高，有效期长等优点，有利于肿瘤病人的临床治疗使用。本文介绍了注射用多西他赛的制备方法，利用该方法制得的注射用多西他赛质量稳定，存放可达二年。临床使用时配伍稳定的时间提高到2.5小时。

Description

多西他赛冻干粉针及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说是多西他赛的冻干粉针及其制备方法。

背景技术

多西他赛(通用名：Docetaxel)是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，是由法国罗纳普朗克·安乐公司于1986年首先生产的一种抗癌新药，是从红豆杉的树皮或针叶中提取或半合成的。在临床上广泛应用于治疗食管癌、卵巢癌、宫颈癌，在晚期非小细胞肺癌、胃癌、鼻咽癌、晚期乳腺癌上也有应用。目前国际市场上多烯他赛的销售量呈上升趋势，年销售收入超过1亿美元。多西他赛和它的同系列产品全球销售额达12亿美元，且需求量还在增加。从药物经济学角度比较多西他赛与同类产品，治疗晚期乳腺癌每个疗程可节省36％的治疗费用。

目前临床使用的注射用多西他赛为浓缩油的形式。在临床中，需要用注射器吸取所需剂量，用乙醇稀释，再加入到葡萄糖注射液或氯化钠注射液中，混合均匀后才能使用，并且要求配置后要立即使用，并严格要求在1.5小时内静注完毕，否则会因稳定性的原因影响药效。这给临床使用带来麻烦及更高的要求。此外，多西他赛浓缩油剂的有效期较短，只有1年半，很容易过期失效，造成损失。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种多西他赛冻干粉针剂，也就是本发明解决了多西他赛制剂在的稳定问题，更方便于临床上使用。

本发明提供了一种更方便临床使用、更稳定的多西他赛冻干粉针剂，同时也提供了一种可在工业上大批量生产的制备工艺。

本发明公开了一种多西他赛冻干粉针剂，包含以下组份(重量百分比)：

多西他赛                            0.1---5

增溶剂                              20---99

骨架支撑剂                          0---75

其中优选为：

多西他赛                             0.5--3

增溶剂                               30---70

骨架支撑剂                           25---55

其中所说的增溶剂是指具有增溶能力的表面活性剂，可以选用聚乙二醇型(PEG型或聚氧乙烯型)，如：西土马哥1000(cetomacrogol 1000)、苄泽(Brij)类、乳化剂OP、平平加O-20、卖泽(Myrij)类、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(polyoxyethlene castor derivatives)、泊洛沙姆(poloxamer)。还有多元醇型，如：聚山梨酯(吐温)、单硬脂酸甘油脂(monostearin)、单油酸甘油酯(monoolein)、聚甘油脂肪酸脂(polyglycerin fatty ester)蔗糖酯(sugar ester)，还可以选用β-环糊精等。本发明可以任选一个作为增溶剂，也可以任意选择两个或两个以上作为增溶剂。优选泊洛沙姆、聚山梨酯80，更优选同时使用泊洛沙姆与聚山梨酯80。

当选用的增溶剂无法使冻干粉针剂成形时，可以添加骨架支撑剂，其中所说的骨架支撑剂可以选用乳糖(Lactose)、蔗糖(Sucrose)、葡萄糖(右旋糖)[Glucose(Dextrose)]、甘露醇(Mannitol)、甘氨酸(Glycine)、甘氨酸钠(Sodium Glycinate)等，优选甘露醇。当选用β-环糊精等足以不添加骨架支撑剂就能成形的增溶剂，可以不添加骨架支撑剂。

本发明还提供了一种制备多西他赛冻干粉针剂的方法，包括以下步骤：多西他赛原料加入增溶剂，视所加入的增溶剂的具体品种，加入或不加骨架支撑剂，配制成混合水溶液，分装后进行冷冻干燥而得到。

具体要求地说，可以是如下的步骤：

(1)称取适量增溶剂如泊洛沙姆(Poloxamer Lutrol F68)和骨架剂如甘露醇(Mannitol)]加水溶解，得到溶液A。

(2)称取多西他赛原料后，加入增溶剂如聚山梨酯80(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty AcidEsters)超声溶解，混合均匀得到溶液B。

(3)将溶液B分次加入溶液A中，得到溶液C，将溶液C通过微孔滤膜过滤，得到中间体溶液D，测定其中多西他赛的含量。

(4)将溶液D分装后进行冻干得多西他赛冻干粉针剂。

在根据本发明溶液的制备中，各组分混合的顺序不是关键的，在具体的实施中，可以改变几个组分加入混合时的次序。

该发明注射用多西他赛(冻干粉针)制备方法简单易行，冻干后的产品经加速稳定试验，和上市品浓缩油型的注射用多西他赛相比较，两者在相同加速条件下稳定性存在显著性差异。

本发明中所选用的增溶剂、骨架支撑剂，均为常用的药用辅料，符合以下要求：无药理活性、不与其它活性物质形成络合物，无致敏性和刺激性，化学稳定，可以满足临床的要求。

经检验，用本发明的制备工艺制备的多西他赛冻干粉针剂的各项指标均符合要求。

试验数据表明，本发明的制备工艺制备的多西他赛冻干粉针剂的有效期可以定为2年以上，以减少过期与浪费。

本发明所提供的多西他赛冻干粉针剂的稳定性更高，在临床使用时，只需直接用葡萄糖注射液或氯化钠注射液溶解就可使用，并可延长到2.5个小时内滴注完毕，极大的方便了用药。

将多西他赛浓缩油改为冻干粉针后，将配伍稳定的时间提高到2.5小时，可以满足临床使用的需要。注射用多西他赛冻干粉针剂的有效期为2年，减少过期浪费。

具体实施方式

实施例1

称取15g泊洛沙姆(Poloxamer Lutrol F68)和50g甘露醇(Mannitol)加水溶解，定容至400ml得到溶液A；称取多西他赛原料2g，加入50g聚山梨酯80，超声溶解，混合均匀，得到溶液B，将溶液B分次加入溶液A中，加水定容至500ml，得到溶液C。测定其中多西他赛的含量，确定分装体积后分装于西林瓶中，每瓶约5ml，进行冻干，得到成品，批号定为NO.01。

组分                    含量

多西他赛                2g

泊洛沙姆(F-68)          15g

甘露醇                  50g

聚山梨酯80              50g

注射用水至              500ml

以下实施的制备工艺与实施例1相同。

实施例2(NO.02)

组分                    含量

多西他赛                2g

聚氧乙烯蓖麻油          25g

乳糖                    50g

聚山梨酯80                50g

注射用水至                500ml

实施例3(批号NO.03)

组分                      含量

多西他赛                  1.0g

聚氧乙烯蓖麻油            70g

甘露醇                    30g

注射用水至                500ml

实施例4(批号NO.04)

组分                     含量

多西他赛                 0.5g

β-环糊精                40g

注射用水至               500ml

根据ICH指南对以上四批次产品的稳定性进行测定，条件：6±2℃在60±10％RH，25±2℃在60±10％RH，并于已上市的注射用多西他赛(浓缩油型)进行比较。主要用HPLC法测定各个产品中多西他赛的含量，并考察各个产品中有关物质的变化情况。

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.02mol/L醋酸钠溶液(用醋酸调节pH值5.0)(76∶24)为流动相；检测波长为232nm。理论板数按多西他赛峰计算应不低于2000。

有关物质的测定方法  取本品适量，加甲醇制成每1ml中含4mg的供试品溶液和每1ml中含多西他赛0.12mg的对照溶液。照含量测定项下的色谱条件试验，但将流动相调整为甲醇-0.02mol/L醋酸钠溶液(用醋酸调pH值5.0)(67∶33)。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取上述两种溶液各10μl，分别注入色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显示杂质峰，各杂质峰面积之和，不得大于总峰面积的(3.0％)。

多西他赛含量的测定方法  取本品装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于多西他赛20mg)，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取多西他赛对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

按平均装量计算，含多西他赛(C₄₃H₅₃NO₁₄)应为标示量的90.0％～110.0％。

结果见下表：

                                    表1  样品中多西他赛含量的变化

	NO.01		NO.02		NO.03		NO.04		上市样品
											温度(℃)	6	25	6	25	6	25	6	25	6	25
初始量(0月)	100.2	100.2	100.1	100.1	100.3	100.3	99.6	99.6	100.2	100.2
											3个月后	100.0	99.8	99.9	99.8	100.1	100.1	99.6	99.4	98.5	98.0
6个月后	99.8	99.7	99.7	99.7	100.0	99.9	99.4	99.3	98.4	97.4
											9个月后	99.5	99.0	98.7	96.7	98.7	98.2	97.8	96.5	97.1	91.2
12个月后	98.7	95.2	98.4	97.8	97.5	94.5	97.5	95.7	95.6	84.1

                                    表2  样品中有关物质的变化

	NO.01		NO.02		NO.03		NO.04		上市样品
											温度(℃)	6	25	6	25	6	25	6	25	6	25
初始量(0月)	0.42％	0.42％	0.53％	0.53％	0.55％	0.55％	0.48％	0.48％	0.76％	0.76％
											3个月后	0.52％	0.57％	0.59％	0.65％	0.58％	0.63％	0.58％	0.70％	1.23％	1.45％
6个月后	0.55％	0.66％	0.60％	0.69％	0.65％	0.66％	0.59％	0.75％	1.25％	1.56％
											9个月后	0.89％	1.12％	0.94％	1.24％	0.77％	0.89％	0.85％	1.15％	1.78％	2.04％
12个月后	1.05％	1.57％	1.25％	1.64％	1.09％	1.26％	1.05％	1.36％	2.14％	3.42％

附有关物质的典型图谱：

附图1、样品在25±2℃在60±10％RH条件下放置12个月后有关物质图谱

附图2、上市样品在25±2℃在60±10％RH条件下放置12个月后有关物质图谱

附图3、注射用多西他赛(冻干粉针)的制备流程示意图：

Claims (7)

1、一种多西他赛冻干粉针剂，以重量百分比计，包括以下组份：

多西他赛            0.1---5

增溶剂              20---99

骨架支撑剂          0---75

2.根据权利要求1所述的多西他赛冻干粉针剂，其特征是所述的组份重量百分比如下：

多西他赛            0.5--3

增溶剂              30---70

骨架支撑剂          25---55

3.根据权利要求1所述的多西他赛冻干粉针剂，其特征是所述的增溶剂是聚乙二醇型或/和多元醇型。

4.根据权利要求1所述的多西他赛冻干粉针剂，其特征是所述的增溶剂为一种或两种以上增溶剂同时使用。

5，根据权利要求1所述的多西他赛冻干粉针剂，其特征是所述的增溶剂为泊洛沙姆、聚山梨酯80，或同时使用泊洛沙姆与聚山梨酯80。

6.根据权利要求1所述的多西他赛冻干粉针剂，其特征是所述的骨架支撑剂是甘露醇。

7.一种制备如权利要求1所述的多西他赛冻干粉针剂的方法，包括以下步骤：多西他赛加入增溶剂，加入或不加入骨架支撑剂，配制成混合水溶液，分装后进行冷冻干燥而得到。

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