CN1844110B

CN1844110B - 高光学纯度的缬沙坦的合成方法

Info

Publication number: CN1844110B
Application number: CN200510130401XA
Authority: CN
Inventors: 屠勇军; 张毅; 程荣德
Original assignee: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: LINHAI TIANYU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2005-12-09
Filing date: 2005-12-09
Publication date: 2010-07-14
Anticipated expiration: 2025-12-09
Also published as: CN1844110A

Abstract

本发明涉及一种高光学纯度的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸合成方法，以及以其为原料合成高光学纯度的缬沙坦合成反应。以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯和羧基被酯化保护的L-缬氨酸(或其盐)为原料，经亲核取代，酸性条件下脱保护反应，得到高光学纯度的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸；再在低级脂肪醇存在下，与正戊酰氯在-20℃至40℃的温度范围内，控制pH值在1.5至5.0范围内缩合得缬沙坦。

Description

高光学纯度的缬沙坦的合成方法

技术领域

本发明属药物合成。具体涉及一种高光学纯度的缬沙坦(Valsartan)的合成方法。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)是一种新型非肽类血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂，缬沙坦的化学名为N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(1)。

已有缬沙坦和(或)其中间体的合成方法如专利US 5,399,578，US5,965,592，WO 02/006253，CN 1317485，WO 04/026847，WO 04/111018，WO 05/049586，WO 05/049587和J.Med.Chem.1991，34(8)，2525-2574，Bioorganic & Med.Lett.1994，4(1)，29-34。

已有专利US 5,399,578描述的缬沙坦合成方法如Scheme 1所示，以2’-氰基-4-甲酰基联苯(2)为原料，与L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐(3)经还原胺化反应，正戊酰化反应，成四氮唑，去保护得缬沙坦(1)。该方法的缺点是：其一，采用三烷基叠氮化锡与氰基在120-140℃下反应生成四氮唑，但三烷基叠氮化锡毒性大。专利CN 1317485对四氮唑合成方法进行改进，采用叠氮化钠为原料，三烷基叠氮化锡和端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂，虽然减少了三烷基叠氮化锡的用量，但叠氮化钠危险性较大。其二，采用催化加氢的方法脱去苄基保护基，需用加氢设备。专利WO 04/111018对脱去苄基的方法进行了改进，采用碱性条件下水解，避免了催化加氢；但缬沙坦粗品的光学纯度未见报道，收率较低。

Scheme1

已有专利WO 04/026847描述的缬沙坦合成方法如Scheme 2所示，以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯(4)为原料，与L-缬氨酸或衍生物(5)缩合生成席夫碱，再经催化加氢或金属氢化物还原，所得仲胺与正戊酰氯在水存在下进行酰化反应，得到高光学纯度的缬沙坦(1)。该方法的缺点是：其一，2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯(或四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯)需另行制备，成本高。其二，需采用采用催化加氢或金属氢化物还原席夫碱。其三，正戊酰化反应中，水的存在一方面可提高产物缬沙坦的光学活性；但同时导致正戊酰氯部分水解为正戊酸，影响缬沙坦的结晶纯化。

Scheme2

已有专利WO 05/049586描述的缬沙坦合成方法如Scheme 3所示，以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6)为原料，与羧基被酯化保护的L-缬氨酸(5)缩合制备仲胺，经正戊酰化反应，再分步脱去四氮唑的保护基和羧基保护基，得到缬沙坦(1)。该方法的缺点是：其一，分步脱去四氮唑的保护基和羧基保护基，在酸性条件下脱去四氮唑的保护基，在碱性条件下脱去羧基保护基，操作繁琐；其二，在碱性条件下，缬沙坦易发生消旋反应，导致粗产物的光学纯度降低，影响合成缬沙坦的总收率，在该专利中，解保护步骤的收率为50％。

Scheme3

发明内容

本发明涉及一种高光学纯度的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸合成方法，以及以其为原料合成高光学纯度的缬沙坦合成反应。

本发明的目的是寻找简便的、低危险性的制备高光学纯度的缬沙坦的工业生产方法。

本发明通过如下反应实施：

以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6)为原料，与羧基被酯化保护的L-缬氨酸(5)或其盐缩合制备仲胺(7)；仲胺(7)在酸性条件下解保护，制得高光学纯度的羧酸(8)；高光学纯度的羧酸(8)与正戊酰氯在酸性条件下缩合，制得高光学纯度的缬沙坦(1)，路线如Scheme 4所示

Scheme4

本发明包括以下内容：

本发明中，四氮唑保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)是由四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6)与缬氨酸酯(或其盐)(5)经亲核取代反应得到的。具体地说，是采用有机碱(选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺等中的任意一种)为去酸剂，在0-80℃的温度范围内反应1-24小时，生成中间体(7)。反应溶剂选自THF、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈等中的任意一种。

在上步反应中，四氮唑的保护基(R₁)是在酸性条件下可以去除的保护基(例如三苯甲基)。羧酸的保护基R₂选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、对硝基苯基等链烷基或芳基中的任意一种。羧基被酯化保护的L-缬氨酸(5)的盐，选自缬氨酸酯(5)的盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐中的任意一种。

更具体地说，在上步反应中，四氮唑的保护基(R₁)优选三苯甲基；羧酸的保护基(R₂)优选甲基、异丙基、叔丁基。

本发明中，中间体N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)是由四氮唑保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)在酸性条件下，脱去四氮唑上的保护基(R₁)和羧酸保护基(R₂)得到。我们发现，在酸性，甚至强酸性条件下，脱去四氮唑上的保护基(R₁)和羧酸保护基(R₂)，可得到高光学纯度的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)。中间体(8)的光学纯度(ee％)一般在97％以上，甚至大于99％。

上步反应中，脱去四氮唑上的保护基(R₁)和羧酸保护基(R₂)可以采用分步法或一锅法进行。

具体地说，上步反应中，分步法是指四氮唑保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)在混合溶剂中，酸性条件下，在-20℃-100℃的温度范围内反应0.1-5小时，脱去四氮唑上的保护基(R₁)得中间体(9)。反应混合物冷却，过滤。含中间体(9)的滤液，再在酸性条件下，在20℃-150℃的温度范围内，反应1-48小时，脱去羧酸保护基(R₂)，冷却，调节pH为6-8，浓缩，调节pH为1-5，析出高光学纯度的中间体(8)。

具体地说，上步反应中，一锅法是指四氮唑保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)在混合溶剂中，酸性条件下，在10℃-150℃的温度范围内，反应1-48小时，脱去四氮唑上的保护基(R₁)和羧酸保护基(R₂)，冷却，过滤。滤液调节pH为6-8，浓缩，调节pH为1-5，析出高光学纯度的中间体(8)。

在上步反应中，酸性条件可以采用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸)。优选的无机酸为盐酸或氢溴酸。

在上步反应中，混合溶剂为有机溶剂与水的混合物。具体地说，有机溶剂可选自THF、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、甲醇、乙睛、N-甲基吡咯烷酮等中的任意一种。优选的有机溶剂为乙二醇二甲醚、二氧六环或THF。

在上步反应中，四氮唑的保护基(R₁)优选三苯甲基；羧酸的保护基(R₂)优选甲基、异丙基、叔丁基。

在上步反应中，混合溶剂的用量为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)的2-20倍[体积(毫升)/重量(克)]，优选条件为3-10倍[体积(毫升)/重量(克)]。

在上步反应中，酸的用量为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)的1.05-20倍[体积(毫升)/重量(克)]，优选条件为1.5-10倍[体积(毫升)/重量(克)]。

本发明中，缬沙坦是由N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)与正戊酰氯在低级脂肪醇存在下，控制pH值在1.5至5.0范围内缩合而得。具体地说，N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸置于合适的有机溶剂(例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、乙睛)中，在-20℃-40℃的温度范围内，加入低级脂肪醇(例如甲醇、乙醇)，再加入正戊酰氯，然后缓慢地加入有机碱(例如吡啶、三乙胺)，控制反应体系的pH为1.5至5.0。在反应体系中加入少量的低级脂肪醇，可有效抑制消旋化作用，得到高光学活性的缬沙坦。同时，避免正戊酰氯水解生成正戊酸，有利于缬沙坦的结晶纯化。本发明中，缬沙坦粗品的光学纯度(ee％)一般在96％以上，甚至可达99％以上。

在上步反应中，有机溶剂的用量为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)3-20倍[体积(毫升)/重量(克)]，优选条件为3-10倍[体积(毫升)/重量(克)]。

在上步反应中，低级脂肪醇可以分批加入，其用量为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)的0.1至5倍[体积(毫升)/重量(克)]，优选条件为0.5至3倍[体积(毫升)/重量(克)]。

在上步反应中，以当量数计算，正戊酰氯的用量为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)当量数的1.1至3.0倍，优选条件为1.3至2倍。

在上步反应中，正戊酰氯和有机碱也可以同时加入，有机碱的用量略少于正戊酰氯的用量，例如，有机碱与正戊酰氯的当量比为0.8∶1至0.98∶1，控制反应体系的pH为1.5至5.0。

与已有的缬沙坦合成方法相比，本发明具有以下优点：

1.方法操作简便，所得中间体N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)和缬沙坦的光学纯度高。

2.以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6)和羧基被酯化保护的L-缬氨酸为原料，经亲核取代反应合成四氮唑保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)，酸性条件下脱去保护基团，得到高光学纯度的中间体(8)。通过本发明的方法，显著抑制了在脱去酯基保护基时可能的消旋作用，所得的中间体(8)的光学纯度一般在97％以上，甚至大于99％。同时，避免使用加氢设备或者金属氢化物还原试剂，以及叠氮化合物和三烷基叠氮化锡等危险毒害试剂。此外，所用原料均为工业品，价格较为低廉。

3.由N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)与正戊酰氯在低级脂肪醇存在下，在-20℃-40℃的温度范围内，控制pH值在1.5至5.0范围内缩合得缬沙坦。低级脂肪醇的存在，一方面抑制了酰化过程中的消旋作用；另一方面避免了正戊酰氯水解为正戊酸，有利于产品缬沙坦的结晶纯化。本发明所得缬沙坦粗品的光学纯度一般在96％以上，甚至可达99％以上。

具体实施例

下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。

以下实例中，化合物的光学纯度用手性HPLC测得。手性HPLC的检测条件如下：

流动相—正己烷∶异丙醇∶三氟醋酸＝85∶15∶0.1

色谱系统—液相色谱应有可调230nm的检测器和4.6mm×25cm，粒径5um，L40的手性色谱柱，流速是0.8ml/min。

实例1.N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯

(7，R₁＝三苯甲基，R₂＝甲基)

在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000mL四口瓶中，加入缬氨酸甲酯(5，R₂＝甲基，24.3g)，二异丙基乙胺(18.7g)，以及二氯甲烷(300mL)，搅拌溶解，降温。在-10～0℃下，滴加N-三苯甲基-2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6，R₁＝三苯甲基，100g，0.179mol)的二氯甲烷(300mL)溶液，加毕，在0～10℃下，继续反应4至5小时，TLC(展开剂，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)显示原料基本消失，加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去二氯甲烷，得N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯粗品105g。粗产物无需进一步纯化，直接进行下步反应。

实例2.N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯

(7，R₁＝三苯甲基，R₂＝甲基)

在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000毫升四口瓶中，加入缬氨酸甲酯盐酸盐(5，R₂＝甲基，31.1克)，二氯甲烷(300毫升)，搅拌，降温。在-10～0℃下，滴加二异丙基乙胺(42.6克)，搅拌反应0.5小时；再滴加N-三苯甲基-2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6，R₁＝三苯甲基，100克，0.179mol)的二氯甲烷(300毫升)溶液；加毕，在0～10℃下，继续反应4至5小时，TLC(展开剂，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)显示原料基本消失；加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去二氯甲烷，得N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯粗品105克。粗产物无需进一步纯化，可直接进行下步反应。

实例3.N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸异丙酯

(7，R₁＝三苯甲基，R₂＝异丙基)

在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000毫升四口瓶中，加入缬氨酸异丙酯(5，R₂＝异丙基，29.6克)，二异丙基乙胺(18.7克)，以及二氯甲烷(300毫升)，搅拌溶解，降温。在-10～0℃下，滴加N-三苯甲基-2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6，R₁＝三苯甲基，100克)的二氯甲烷(300毫升)溶液；加毕，在0～10℃下，继续反应4至5小时，TLC(展开剂，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)显示原料基本消失；加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去二氯甲烷，得N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸异丙酯粗品110克。粗产物无需进一步纯化，可直接进行下步反应。

实例4.N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)

在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000mL三口瓶中，加入上步实施例1所得产物，乙二醇二甲醚(400mL)及盐酸(37％，100mL)，搅拌溶解，有类白色固体析出，加热至80℃左右，反应0.5小时，冷却至室温，过滤；滤液加入盐酸(37％，50mL)，加热至80℃左右，继续反应24小时，TLC原料基本消失，搅拌冷却降温；在30℃下，用5M的NaOH溶液调节pH＝6.9～7.0，减压浓缩。残余溶液用2M的盐酸调节pH＝2～3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得类白色固体56g。所得固体用甲醇-水重结晶，得N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)44.5g，收率71％。熔点：150-151℃。元素分析：C19H21N5O2，计算值(％)：C，64.94；H，6.02；N，19.93实测值(％)：C，64.86；H，6.05；N，19.89。光学纯度(ee％)，99.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，2.02(m，1H)，3.09(d，J＝6.0Hz，1H)，3.79(d，J＝13.2Hz，1H)，3.96(d，J＝13.2Hz，1H)，6.5-7.8(br，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.63(m，2H)ppm.

13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)22.9，23.4，34.0，54.8，70.3，129.4，132.1，133.3，134.9，135.0，135.1，139.3，143.8，145.5，160.5，176.6ppm。

实例5.N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)

在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000mL三口瓶中，加入上步实施例2所得产物，四氢呋喃(600mL)及盐酸(37％，70mL)，搅拌溶解，有类白色固体析出，加热至60℃左右，反应0.5小时，冷却至室温，过滤；滤液加入盐酸(37％，30ml)，加热至80℃左右，继续反应24小时，TLC原料基本消失，搅拌冷却降温；在30℃下，用5M的NaOH溶液调节pH＝6.9～7.0，减压浓缩。残余溶液用2M的盐酸调节pH＝2～3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得类白色固体63g。所得固体中，N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)的光学纯度(ee％)：98.8％。

实例6.N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)

在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000毫升三口瓶中，加入实施例1所得产物，乙二醇二甲醚(400毫升)及盐酸(37％，120毫升)，搅拌溶解，有类白色固体析出；加热至80℃左右，反应48小时，TLC显示反应结束，搅拌冷却降温，析出类白色固体，过滤。滤渣用少量水洗涤，合并滤液和洗涤液，在30℃下，用5摩尔/升的氢氧化钠溶液调节pH＝6.9～7.0，减压浓缩。残余溶液用2摩尔/升的盐酸调节pH＝2～3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到类白色固体61克。所得固体中，测得N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)的光学纯度(ee％)为98.1％。

实例7.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(1)，缬沙坦

在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000mL四口瓶中，依次加入N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(49.6g)，乙二醇二甲醚(300mL)，甲醇(2.1g)搅拌冷却到-10℃左右，缓慢滴加正戊酰氯(25.4g)。加毕，在此温度下，反应1小时；然后缓慢滴加吡啶(15.1g)和甲醇(6.8g)的混合液，控制反应液pH值小于3.5；然后升温，在0～5℃继续反应5h，TLC显示原料完成。在此温度下，滴加甲醇(40ml)，搅拌30分钟后，加入160mL水，用2M的NaOH溶液调节反应液的pH值为7.0左右，减压浓缩。残余液加入300mL乙酸乙酯，用2M的盐酸调节pH到2.0左右。有机层用依次用饱和氯化钠水溶液和水洗涤，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，于45℃下减压浓缩，得白色固体58.3g。所得固体中，缬沙坦的光学纯度(ee％)为98.5％，含量(HPLC)为95％。固体用乙酸乙酯重结晶，得缬沙坦纯品47.5g，收率77.8％。无色结晶，熔点116.3-117.2℃，比旋光度[α]D20-65.9o，光学纯度(ee％)99.8％。

实例8.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(1)，缬沙坦

在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000mL反应瓶中，依次加入N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(59.5g)，二氧六环(550mL)，甲醇(2.4g)搅拌冷却到-10℃左右，滴加正戊酰氯(30.5g)以及吡啶(18.1g)和甲醇(8.2g)的混合物，控制反应液的pH值小于3.0；然后升温，在0～5℃继续反应5h，TLC显示反应完成。在此温度下，加入甲醇(60ml)，搅拌30分钟后；加入200mL水，用2M的NaOH溶液调节反应液的pH值为7.0左右，减压浓缩。残余液加入400mL乙酸乙酯，用2M的盐酸调节pH到2.0左右。有机层用依次用饱和NaCl溶液和水洗涤，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，于45℃下减压浓缩，得白色固体76.5g。所得固体中，缬沙坦的光学纯度(ee％)为98.1％，含量(HPLC)为94％。

Claims

1.一种合成缬沙坦的方法，其特征在于反应步骤包括反应式4和

反应式5：

反应式4

反应式5

反应式4中，以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯6和羧基被酯化保护的L-缬氨酸5或其盐为原料，在有机碱存在下合成四氮唑保护的中间体7；中间体7在有机溶剂与水组成的混合溶剂中，在无机酸存在下脱去保护基团，得到N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸8，其光学纯度在97％以上；

反应式5中，光学纯度在97％以上的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸8与正戊酰氯在低级脂肪醇存在下，在-20℃至40℃的温度范围内，控制pH值在1.5至5.0，酰化得缬沙坦，其光学纯度在96％以上；

四氮唑的保护基R₁是三苯甲基；

羧酸的保护基R₂选自甲基、异丙基、叔丁基中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述四氮唑的保护基R₁是三苯甲基；

羧酸的保护基R₂选自甲基、异丙基、叔丁基中的任意一种；

羧基被酯化保护的L-缬氨酸5的盐，选自羧基被酯化保护的L-缬氨酸5的盐酸盐、硫酸盐中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于中间体7在有机溶剂与水组成的混合溶剂中，在无机酸存在下脱去的保护基团，是四氮唑上的保护基R₁和羧酸保护基R₂。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于中间体7在无机酸存在下先脱去四氮唑上的保护基R₁，得到中间体9；中间体9再在无机酸存在下脱去羧酸保护基R₂。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于中间体7在无机酸存在下采用一锅法，脱去四氮唑上的保护基R₁和羧酸保护基R₂。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸中的任意一种来达到。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于无机酸的用量为中间体7的1至20倍毫升/克。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂选自THF、乙二醇二甲醚、二氧六环中的任意一种；

混合溶剂的用量为中间体7的2至20倍毫升/克。

9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于脱去四氮唑上的保护基R₁和羧酸保护基R₂的反应温度为-20℃至150℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于酰化反应是在低级脂肪醇存在下，在-20℃至40℃的温度范围内，滴加有机碱，控制反应体系pH值在1.5至5.0范围内进行的；

所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺中的任意一种；

有机碱与正戊酰氯的摩尔比为0.8∶1至0.98∶1。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，以当量数计算，正戊酰氯的用量为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸8当量数的1.1至3.0倍。

12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于低级脂肪醇选自甲醇、乙醇中的任意一种；低级脂肪醇可以分批加入，也可以一次性加入；低级脂肪醇的用量为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸8的0.1至5倍毫升/克。