MX2013001251A - Valsartan altamente cristalino. - Google Patents
Valsartan altamente cristalino.Info
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Abstract
La presente invención describe una forma altamente cristalina de valsartan, composiciones farmacéuticas de la misma, y un proceso para la preparación de las mismas.
Description
VALSARTAN ALTAMENTE CRISTALINO
Antecedentes de la Invención
Los polimorfos de valsartan y/o las sales de los mismos se describen en la Publicación de Patente de China Número 200410067406.8, en las Publicaciones Internacionales Números WO2004/083192; WO2007/017897; en la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2008/0261959; en las Publicaciones Internacionales Números WO2003/089417 A1; WO2006/076561 A1; WO2003/066606; WO2002/06253, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US6,869,970. Sin embargo, sigue existiendo una necesidad de proporcionar una forma de valsartan que tenga un mayor grado de cristalinidad comparándose con las formas o polimorfos de valsartan conocidos.
Breve Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a una forma altamente cristalina novedosa de valsartan, a composiciones farmacéuticas de la misma, y a un proceso para la preparación de las mismas.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una forma altamente cristalina de valsartan caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X con un pico a aproximadamente 31.0 ± 0.2 grados 2-theta y que carece sustancialmente de picos de difracción de rayos-X entre 0 y 8 ± 0.2 grados 2-theta.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una forma altamente cristalina de valsarían que tiene una temperatura de punto de fusión pico de 140.8°C ± 3°C.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una forma altamente cristalina de valsarían que tiene una sola estructura cristalina definida por las siguientes posiciones de picos:
Posición de Pico [°]
9.308
11.643
13.854
16.056
17.643
18.561
19.186
20.024
20.567
21.335
24.597
25.051
Posición de Pico [°]
26 .292
31 .032
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de una forma altamente cristalina de valsartan, la cual comprende:
(a) combinar valsartan sólido con un solvente que sea un éster,
(b) calentar la combinación mencionada hasta una temperatura debajo de la disolución completa del valsartan sólido;
(c) agitar la mezcla durante un tiempo efectivo para formar una suspensión, formando los solventes de la misma un licor madre;
(d) separar los sólidos en la suspensión, del licor madre; y
(e) secar los sólidos mencionados para dar una forma altamente cristalina de valsartan.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de la forma altamente cristalina de valsartan en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de hipertensión o presión sanguínea elevada en un paciente, el cual comprende administrar una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de la forma altamente cristalina de valsarían en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite.
La presente invención tiene la ventaja de proporcionar una forma altamente cristalina de valsarían que se puede secar fácilmente comparándose con las formas conocidas de valsarían.
La preseníe invención íiene la venlaja de proporcionar una forma altamente cristalina de valsarían que tiene un contenido de solvente residual tan bajo, o incluso más bajo, comparándose con las formas conocidas de valsarían.
La presente invención tiene la venlaja de proporcionar una forma altamente cristalina de valsartan que íiene una crislalinidad cercana a, o de aproximadamente el 100 por ciento.
La presente invención íiene la veníaja de proporcionar una forma allamenle cristalina de valsartan que íiene una estabilidad lan alia, o incluso más alta, comparándose con las formas conocidas de valsartan.
La presente invención tiene la ventaja de proporcionar una forma altamente cristalina de valsartan que tiene una pureza tan alta, o incluso más alta, comparándose con las formas conocidas de valsartan.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 es una imagen que ilustra la morfología del
valsartan altamente cristalino de la presente invención mediante el microscopio de electrones de exploración (SEM) a una resolución de 1 milímetro (mm) o 1000 mieras o micrómetros (pm).
La Figura 2 es una imagen que ilustra la morfología del valsartan altamente cristalino de la presente invención mediante el microscopio de electrones de exploración (SEM) a una resolución de 200 mieras o micrómetros (pm).
La Figura 3 es una imagen que ilustra la morfología del valsartan altamente cristalino de la presente invención mediante el microscopio de electrones de exploración (SEM) a una resolución de 50 mieras o micrómetros (pm).
La Figura 4 es una imagen que ilustra la morfología del valsartan altamente cristalino de la presente invención mediante el microscopio de electrones de exploración (SEM) a una resolución de 20 mieras o micrómetros (pm).
La Figura 5 es una imagen que ilustra la morfología del valsartan altamente cristalino de la presente invención mediante el microscopio de electrones de exploración (SEM) a una resolución de 20 mieras o micrómetros (pm).
Descripción Detallada de las Figuras
Las Figuras 1 a 5 ilustran la morfología del valsartan altamente cristalino de la presente invención mediante el microscopio de electrones de exploración (SEM). En el valsartan altamente cristalino, las moléculas están empacadas en un estado sólido tridimensional denso, debido a que hay extremadamente pocos o
ningunos canales o moléculas de agua detectables asociadas con la estructura altamente cristalina. El valsarían altamente cristalino también se caracteriza como conglomerados casi de tipo flor de hasta aproximadamente 200 mieras de diámetro. Los conglomerados esferoides consisten en cristales columnares alargados fusionados de un factor de forma tetraédrica irregular y un perfil de longitud de entre aproximadamente 12 y 90 mieras. Los cristales exhiben bordes afilados bien definidos, superficies revestidas (probablemente planos torcidos), alguna incidencia de planos de fractura y, ocasionalmente, superficies picadas, en particular sobre los extremos del cristal. Se cree que la formación significativa de los conglomerados esferoides cuentan, en parte, por la alta posibilidad de flujo del valsarían altamenle crisíalino.
Descripción Detallada de la Invención
El valsarían has la estruclura molecular que se muestra en seguida:
El valsarían puede esíar en la forma racémica o como uno de
s isómeros mostrados en seguida:
de preferencia:
El valsarían se conoce como ((S)-N-valeril-N-{[2'-(1 H-tetrazol-5-¡l)-bifen¡l-4-il]-metil}-valina), y también se conoce como N-(1-oxo-pentil)-A/-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1 ,1 '-bifenil]-4-il]-metil]-L-valina, utilizada de acuerdo con la presente invención, y se puede adquirir en las fuentes comerciales, o se puede preparar de acuerdo con los métodos conocidos. Por ejemplo, la preparación de valsarían se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,399,578 y en la Patente Europea Número EP 0443 983, la divulgación de las cuales se incorpora a la presente como referencia. El valsarían se puede utilizar para los propósitos de esta invención en su forma de ácido libre, así como en cualquier forma de sal adecuada.
El término "que carece sustancialmente" se refiere a la ausencia sustancial de cualesquiera picos mayores o menores en el espectro que se esté midiendo.
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de una forma altamente cristalina de valsarían, la cual comprende:
(a) combinar el valsarían sólido con un solvente que sea un éster,
(b) calenfar la combinación mencionada hasta una temperatura debajo de la disolución completa del valsarían sólido;
(c) agitar la mezcla durante un íiempo efecíivo para formar una suspensión, formando los solventes de la misma un licor madre;
(d) separar los sólidos en la suspensión, del licor madre; y
(e) secar los sólidos mencionados para dar una forma altamente cristalina de valsartan.
En el paso (a) el valsartan se combina con un primer solvente o éster orgánico, tal como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, o mezclas de los mismos. En una modalidad, el valsartan se combina con acetato de etilo, en otra modalidad, el valsartan se combina con acetato de etilo y acetato de isobutilo. Opcionalmente, la combinación de valsartan y éster orgánico también se puede mezclar con un segundo solvente, tal como un solvente de cetona, alcohol, alifático, aromático, o mezclas de los mismos. Los solventes de cetona adecuados incluyen metil-isobutil-cetona. Los solventes de alcohol adecuados incluyen alcoholes de 1 a 10 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol normal, isopropanol, butanol normal, butanol terciario, pentanoles, y decanol. Los solventes alifáticos adecuados incluyen alcanos de 5 a 10 átomos de carbono, tales como pentano, hexano normal, ciclohexano, heptano normal, y cicloheptano. Los solventes aromáticos adecuados incluyen benceno y tolueno. En una modalidad, el valsartan se combina con una mezcla de acetato de etilo y tolueno. En otra modalidad, el valsartan se combina con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano. La proporción en peso del primer solvente al segundo solvente puede estar en el intervalo de 100 a 1, de preferencia de aproximadamente 20 a 30 : 1 (primer solvente : segundo solvente).
En el paso (b) la combinación de valsartan y solventes
orgánicos se puede calentar hasta una temperatura debajo de la disolución completa del valsarían sólido. Es decir, la temperatura es tal que evita o minimiza la disolución completa del valsartan sólido. Esta temperatura puede estar en el intervalo de aproximadamente 30 a 60 grados Celsius (°C), o más preferencialmente de aproximadamente 48°C a 50°C.
En el paso (c) la combinación calentada se agita o se sacude durante un tiempo efectivo para formar una suspensión, formando los solventes del mismo licor madre, tal como los primeros solventes, y los segundos solventes opcionales, a una temperatura similar a aquélla descrita en el paso (b). Esta agitación o sacudimiento se puede llevar a cabo mediante cualquier elemento conocido, incluyendo agitadores, sonificación, mezcla por volteo, y similares.
En el paso (d) los sólidos en la suspensión se separan del licor madre mediante cualquier elemento conocido, tal como filtración, decantación, centrifugación, y similares. Durante la separación del licor madre, de preferencia, los sólidos se mantienen a una temperatura aproximada o similar a las temperaturas descritas en el paso (b) anterior.
En el paso (e) los sólidos se puede secar mediante cualquier elemento conocido, tal como mediante calentamiento, secado al vacío, secado con aire, desecantes, y similares, para dar la forma altamente cristalina de valsartan. Estas temperaturas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 50°C hasta debajo del punto de fusión del valsartan.
La forma altamente cristalina de valsarían preparada tiene una cristalinidad de cuando menos el 98 por ciento. Se pueden preparar formas de una cristalinidad todavía más alta, tal como de cuando menos el 99 por ciento o incluso de aproximadamente el 100 por ciento. Estas formas altamente cristalinas del valsarían están sustancialmente desprovistas de solventes u otros materiales ocluidos.
Esta forma altamente cristalina de valsarían tiene una temperatura de punto de fusión pico de 140.8°C ± 3°C. Los métodos para medir esta temperatura pico pueden emplear una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto con un crisol o cápsula adecuada para la medición, tal como AL-CRUCIBLES de 40 mililitros; ME-26763.
La forma altamente cristalina de valsarían se puede cristalizar adicionalmenle en oíros solventes orgánicos, tales como cetonas, ésleres, y alcoholes de 1 a 6 áfomos de carbono.
En oíra modalidad, la présenle invención se refiere a una composición farmacéuíica, la cual comprende una caníidad farmacéuticamente efectiva de la forma alíameníe cristalina de valsarían en combinación con un vehículo farmacéulicamenle aceptable. Estos vehículos se describen anteriormente en la presente.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un mélodo para el íralamíenío de hiperíensión o presión sanguínea elevada en un paciente, el cual comprende administrar una
composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de la forma altamente cristalina de valsartan en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar, pero no limitar, el alcance de la invención.
Ejemplo 1a. Preparación de valsartan altamente cristalino
A un matraz de vidrio de fondo redondo (0.9 litros, reactor SV01) equipado con una camisa de agua del reactor y un agitador de ancla de 4 aspas, se le agregaron 96 gramos de valsartan, 486 gramos de acetato de etilo, y 18 gramos de tolueno a temperatura ambiente. La temperatura de la camisa del reactor se calentó o se elevó hasta 48-50 grados Celsius (°C), el agitador se estableció a 100 revoluciones por minuto (rpm), y los ingredientes del matraz se agitaron durante cuando menos 24 horas, formando una suspensión. La suspensión calentada se pasó a través de un filtro de vidrio al vacío calentado a una temperatura de 50°C, lo cual separó los sólidos del licor madre. Los sólidos se secaron a 50°C in un horno al vacío para dar una forma altamente cristalina de valsartan.
Ejemplo 1b. Análisis de difracción en polvo de rayos-X de valsartan altamente cristalino
El análisis del valsartan altamente cristalino del Ejemplo 1 mediante difracción en polvo de rayos-X (XRPD) reveló los siguientes datos cristalográficos. Los picos mayores están representados en negrillas.
Ejemplo 1c. Cristalografía tridimensional del valsartan altamente cristalino
Se obtuvo información cristalográfica adicional sobre la forma de valsartan altamente cristalina del Ejemplo 1 a partir de la medición de un solo cristal, y define la estructura cristalina de la forma cristalina más grande.
Ejemplo 1d. Morfología de la forma altamente cristalina
Se utiliza el microscopio de electrones de exploración (SEM) se utiliza para mostrar la forma o la morfología de la forma altamente cristalina de valsartan, como se muestra en las Figuras 1 a 5.
Claims (6)
1. Una forma altamente cristalina de valsarían, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X con un pico a aproximadamente 31.0 ± 0.2 grados 2-theta, y que carece sustancialmente de picos de difracción de rayos-X entre 0 y 8 ± 0.2 grados 2-theta.
2. Una forma altamente cristalina de valsarían que tiene una temperatura de punto de fusión pico de 140.8°C ± 3°C.
3. Una forma altamente cristalina de valsarían que tiene una sola esírucíura crislalina definida por las siguienfes posiciones de picos: Posición de Pico [°] 9.308 11.643 13.854 16.056 17.643 18.561 19.186 Posición de Pico [°] 20.024 20.567 21.335 24.597 25.051 26.292 31.032
4. Un proceso para la preparación de una forma altamente cristalina de valsartan, la cual comprende: (a) combinar valsartan sólido con un solvente que sea un éster, (b) calentar la combinación mencionada hasta una temperatura debajo de la disolución completa del valsartan sólido; (c) agitar la mezcla durante un tiempo efectivo para formar una suspensión, formando los solventes de la misma un licor madre; (d) separar los sólidos en la suspensión, del licor madre; y (e) secar los sólidos mencionados para dar una forma altamente cristalina de valsarían.
5. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de la forma altamente cristalina de valsarían de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un método para el tratamiento de hipertensión o presión sanguínea elevada en un paciente, el cual comprende administrar una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de la forma altamente cristalina de valsarían de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesile.
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