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CN1732005A - Istradefylline(KW－6002)在治疗行为失常中的应用 - Google Patents

Istradefylline(KW－6002)在治疗行为失常中的应用 Download PDF

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CN1732005A
CN1732005A CNA2003801075170A CN200380107517A CN1732005A CN 1732005 A CN1732005 A CN 1732005A CN A2003801075170 A CNA2003801075170 A CN A2003801075170A CN 200380107517 A CN200380107517 A CN 200380107517A CN 1732005 A CN1732005 A CN 1732005A
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CN
China
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disorder
compound
treatment
rats
adhd
Prior art date
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Application number
CNA2003801075170A
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English (en)
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盐崎静男
岛田纯一
加濑广
新道真弓
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KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Abstract

本发明提供了治疗行为失常例如注意力不集中的过度反应症的方法，包括给有此需要的患者等施用有效量的(E)－8－(3，4－二甲氧基苯乙烯基)－1，3－二乙基－7－甲基黄嘌呤或其药学上可接受的盐。

Description

Istradefylline(KW-6002)在治疗行为失常中的应用
发明领域
本发明涉及治疗诸如注意力不集中的过度反应症的行为失常的方法。
发明背景
注意力不集中的过度反应症(ADHD)是一般在儿童时期被诊断出的行为失常，据估计其影响全球所有学龄儿童的2％到9.5％。这些儿童中的一半到三分之二将持续深受其害至成年时期。该行为失常的核心症状包括注意力，专注力，活跃性，注意力分散和冲动性的进行性水平不当。ADHD以如下方面作为特征，这些方面包括过度活跃的运动行为、注意力集中持续时间减少、冲动和多种认知与知觉问题。ADHD患儿通常在多种环境中具有功能性损害，包括家庭、学校和同伴关系。ADHD还体现出对学术成绩、职业成就和社会情感发展具有长期的不利影响。
ADHD直接和即时的病因仍不为人们所知。神经学影像研究暗示了前额皮层、部分小脑和大脑深处神经细胞丛(它们被共同看作为基底神经节)中的至少两束的参与。ADHD患儿的右侧前额皮层、被称为尾状核和苍白球的两个基底神经节和小脑的小脑蚓区域被发现比正常的显著减小(Scientific American，pp.66-71，September 1998)。ADHD患儿大脑中尺寸减小的区域恰好是调节注意力的部分。遗传因素可以导致ADHD。其孪生兄弟姐妹(同卵双生)患有ADHD的儿童患上ADHD的风险比ADHD患儿的非孪生兄弟姐妹高出11至18倍。前额皮层和基底神经节中存在几个通常十分活跃的基因，该基因上的突变被认为在ADHD大脑区域的结构性萎缩中起作用。已发现多巴胺转运蛋白基因DAT1和多巴胺受体基因D4的特定变异在ADHD患儿体内更有可能出现(Scientific American，pp.66-71，September 1998)。ADHD中腺苷A2A受体多态性也曾被报道[Clinical Genetics，58，pp.31-40(2000)]。
尽管对ADHD儿童和成人患者的评估、诊断和治疗取得了进展，但对于该病症仍存在争论。关于ADHD的主要争论之一涉及用精神兴奋剂治疗该病症。在ADHD的治疗中，精神兴奋剂(包括苯丙胺、哌甲酯和匹莫林)是目前为止得到最广泛研究的，也是通常被开出的处方[National Institutes of Health Consensus Development ConferenceStatement 1998 Nov 16-18；16(2)：1-37]。由于精神兴奋剂更容易获得，并更频繁地被列入处方之中，关于它们可能过度使用或滥用的忧虑已经增强。精神兴奋剂尤其苯丙胺的极高剂量可能导致中枢神经系统损伤，心血管损伤和高血压。此外，高剂量与强迫性行为和某些易受攻击个体的运动失常之间存在相关性。高剂量治疗的儿童和成人中，引起幻觉反应的百分比很低。精神兴奋剂之外的ADHD治疗药物具有各自的不良反应：三环抗抑郁剂可能诱导心律不齐，高剂量的安非他酮与癫痫发作有关，匹莫林与肝脏损伤有关[National Institutes of HealthConsensus Development Conference Statement 1998 Nov 16-18；16(2)：1-37]。因而，存在对有效和更安全的预防或治疗ADHD药物的需求。
痉挛性/图雷特精神障碍(Tic/Tourette′s disorder)在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第四版-修订版，1994，the American Psychiatric Association，Washington，D.C.，U.S.A.出版，pp.100-105)中有所描述。痉挛性/图雷特精神障碍是一般在儿童时期或青春期被诊断出的行为失常，据估计其影响每万人中的4到5个个体，据报道男性患此病的几率比女性高大约1.5至3倍。以下四种病症均被归入痉挛性/图雷特精神障碍：图雷特精神障碍、慢性运动性或发声性痉挛性障碍、短时抽搐性障碍和其它未指明的痉挛性障碍。
痉挛是突发的、迅速的、复发的、非节律性的、刻板型运动或发声，其症状不可抵抗，但经过一段时间后能被抑制。痉挛的所有形式都可能因压力(stress)而加剧，而在吸引人的活动中可以被削弱。
图雷特精神障碍的基本特征是多发性运动痉挛与一种或多种的发声性痉挛(vocal tic)。这些特征可能同时出现，也可能分别出现。
图雷特精神障碍的发作年龄通常在儿童时期或青春期早期，可能早到2岁，而确切的是在18岁之前。运动性痉挛发作年龄的中间值是7岁。虽然可能出现持续数周至数年的缓解期，该病症通常为持续终生。绝大多数病例中，症状的严重性、发生频率和可变性在青春期和成年时期将减弱。在其余的病例中，症状将完全消失，这通常发生在成年的早期。
ADHD经常与图雷特精神障碍并发，后者临床人群的20％-90％出现ADHD(Kaplan&Sadock′s Comprehensive Textbook of Psychiatry，第7版，2000，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia)。
图雷特精神障碍和相关病症的易感性以常染色体显性方式遗传。
治疗痉挛性/图雷特精神障碍的主要方式仍基于高效力的“典型”精神安定药(硫必利，匹莫齐特，氟哌啶醇等)，而这可能诱发广泛的潜在性严重副作用。
WO 99/12546公开了一些黄嘌呤衍生物对神经变性具有抑制作用，可用作神经变性疾病例如阿尔茨海默病、进行性核上麻痹、AIDS脑热病、传播性海绵样脑热病(propagating spongy brain fever)、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多系统萎缩、脑缺血和注意力不集中的过度反应症的治疗药物。
发明概述
本发明的目标是提供治疗诸如注意力不集中的过度反应症的行为失常的极佳方法。
附图简述
图1显示了化合物(I)对6-羟基多巴胺或媒介物处理过的大鼠的运动行为的影响。
*表示与媒介物处理过的大鼠相比，P＜0.05。CI表示化合物(I)。
发明详述
本发明涉及以下(1)到(9)。
(1)治疗行为失常的方法，包括对有此需要的患者施用有效数量的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤[此后称为化合物(I)]或其药学上可接受的盐。
(2)化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造治疗行为失常的治疗药物的用途
(3)用于行为失常的治疗药物，包括化合物(I)或其药学上可接受的盐。
(4)根据上述(1)的治疗行为失常的方法，其中所述行为失常是注意力不集中的过度反应症。
(5)根据上述(2)的用途，其中所述行为失常是注意力不集中的过度反应症。
(6)根据上述(3)的用于行为失常的治疗药物，其中所述行为失常是注意力不集中的过度反应症。
(7)根据上述(1)的治疗行为失常的方法，其中所述行为失常是痉挛性/图雷特精神障碍。
(8)根据上述(2)的用途，其中所述行为失常是痉挛性/图雷特精神障碍。
(9)根据上述(3)的用于行为失常的治疗药物，其中所述行为失常是痉挛性/图雷特精神障碍。
痉挛性/图雷特精神障碍包括图雷特精神障碍、慢性运动性或发声性痉挛性障碍、短时抽搐性障碍和其它未指明的痉挛性障碍。
化合物(I)的药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐。
化合物(I)的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸加成盐和有机酸加成盐，前者例如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，后者例如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和甲磺酸盐；药学上可接受的金属盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如镁盐和钙盐，铝盐，以及锌盐；药学上可接受的铵盐包括铵和四甲基铵；药学上可接受的有机胺加成盐包括吗啉和哌啶的盐；药学上可接受的氨基酸加成盐包括赖氨酸的盐、甘氨酸的盐和苯丙氨酸的盐。
化合物(I)可采用日本公开的未审专利申请No.211856/94，日本公开的未审专利申请No.16559/94或WO 94/01114中公开的方法生产，或者根据这些方法生产。生产过程中期望得到的化合物由有机合成化学中惯常应用的纯化方法进行分离纯化，这些方法例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶或多种色谱。
在期望得到化合物(I)的盐，并且生产的产物正是所期望的盐形式时，可以直接进行纯化。当化合物(I)以游离形式被生产出来但期望得到它的盐形式时，将产物溶解或悬浮在合适的溶剂中，然后可加入酸或碱以形成盐。
化合物(I)和其药学上可接受的盐可以以水或多种溶剂的加合物的形式出现，其能在本发明的方法或用途中令人满意地加以运用，或者能作为本发明的治疗药物。
化合物(I)的物理化学数据描述如下。
化合物I：
熔点：190.4-191.3℃
元素分析：C20H24N4O4
计算值(％)：C 62.48，H 6.29，N 14.57
实测值(％)：C 62.52，H 6.53，N 14.56
IR(KBr)vmax(cm-1)：1697，1655，1518
NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)：7.74(1H，d，J＝15.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.08(1H，d，J＝1.9Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.77(1H，d，J＝15.5Hz)，4.21(2H，q，J＝6.9Hz)，4.09(2H，q，J＝6.9Hz)，4.06(3H，s)，3.96(3H，s)，3.93(3H，s)，1.39(3H，t，J＝6.9Hz)，1.27(3H，t，J＝6.9Hz)
ADHD的显著特征是对刺激物治疗的不同寻常的反应。因此，对ADHD患儿施用苯丙胺导致运动行为的明显减少。由于对苯丙胺的药理学反应通常是运动行为的增加，因此这种反应就被命名为“反常的”。6-羟基多巴胺处理过的大鼠幼仔中，去氧麻黄碱的施用减少了过度活跃性，该效应与ADHD患者对药物的反常反应类似。因此，6-羟基多巴胺处理过的大鼠幼仔是人类ADHD的可接受的模型[Nature，264，pp.153-155(1976)]。
化合物(I)的药理学作用在试验实施例中进行了描述。
试验实施例1：化合物(I)对6-羟基多巴胺处理过的新生大鼠运动行为的影响
方法：采用雌性新生SD大鼠进行实验。100微克6-羟基多巴胺(6-HODA)溶于0.1％的维生素C的盐溶液中，所得到的溶液与作为对照的0.1％维生素C盐溶液在大鼠出生三天时第一次注射入其左侧脑室，在大鼠出生六天时第二次注射入其右侧脑室。在第30至37天时，将大鼠施用药物60分钟后放入透明的丙烯酸盒(50×50×50cm)，运用配备红外传感器的数字计数仪(Scanet MV-10MT；Toyo Sangyo Co.Ltd.，Toyama，Japan)测量其运动行为。
化合物(I)悬浮在0.3％Tween 80水溶液中，口服施用于6-HODA处理过的大鼠。
结果：与采用媒介物处理的对照实验相比，6-HODA对幼仔的脑室内施用导致了运动行为(locomotor activity)的增加。通过对6-HODA处理过的大鼠以1.25mg/kg和5mg/kg的剂量口服施药，化合物(I)减少了运动行为，而它在仅用媒介物0.1％维生素C盐溶液处理过的对照大鼠中却增加了运动行为。
实验结果显示在图1中。
以上结果说明化合物(I)对改善ADHD有效。
试验实施例2：化合物(I)在6-羟基多巴胺处理过的幼龄大鼠中对痉挛性/图雷特精神障碍类似症状的影响
方法：将6-HODA注入大鼠前脑束的左侧中间部分，以诱导多巴胺能神经元的单侧损伤，随后重复性地以20mg/kg的剂量每天两次口服施用L-DOPA，持续两周，以建立痉挛类似症状的大鼠模型。
在用L-DOPA重复处理期间，第三天后观察到类似痉挛的无意性异常运动。无意性运动被分为轴类(头、颈和躯干朝向损伤对侧的侧向扭转，包括头部的摆动)和前肢类(损伤对侧的异常运动，包括前肢的踢腿运动)两种亚型。
这些运动的严重程度按照以下标准对每一运动赋以0到4的分数。
轴类
(0分)无头部偏离
(1分)头部侧向偏离：30°或以下
(2分)头部侧向偏离：大于30°，60°或以下
(3分)头部和躯干上部的扭转：大于60°，90°或以下
(4分)头部和躯干的扭转：大于90°
前肢类
(0分)前肢近端和远端均无运动
(1分)前肢远端微小摆动
(2分)前肢近端和远端的小幅运动，其产生可见性位移
(3分)整个肢体的位移，具有肩部肌肉的可见性收缩
(4分)肢体和肩部最大幅度的有力运动
持续23天将化合物(I)以1mg/kg的剂量对6-HODA处理过的大鼠重复口服施药，并观察类似痉挛的无意性异常运动，连续3小时每10分钟观察一次，每次观察1分钟。
将前肢类运动的峰值与轴类运动的峰值相加得到峰值数值(下表1以均值±标准差的形式给出了数据)。峰值时间表示第一次施药后观察到峰值的时间。
结果：和施与化合物(I)前的数值相比，以1mg/kg剂量口服施用化合物(I)减小了峰值数值与峰值时间。
结果显示在表1中
                        表1
物质在6-羟基多巴胺处理过的幼龄大鼠中对痉挛性/图雷特精神障
                  碍类似症状的影响
  处理(mg/kg)p.0.-60min   峰值数值(n＝6)  峰值时间(min)
  处理前   7.0±1.0  110
  L-DOPA+化合物(I)(1mg/kg)   第1天   5.6±1.4  30
  第9天   4.4±1.6  40
  第23天   1.6±0.6  20
以上结果说明化合物(I)对改善痉挛性/图雷特精神障碍有效。
试验实施例3：化合物(I)对幼龄大鼠获得延迟的交替性任务(acquisition of a delayed alternation task)的影响
下述实验根据Drug Dev.Res.，35，p.83-95(1996)中描述的方法并稍做修改后进行。
方法：采用雄性Rj：Wistar(Han)大鼠进行实验。进行试验前，每天对大鼠喂养标准食物。也给大鼠喂养45毫克食物小球(这也将在下文描述的延迟的交替性阶段(session)中加以采用)以使它们习惯于该新食物。
该阶段的目标是在中间存在单根可收回杆的情况下，训练大鼠对该杆进行按压以获得食物小球。
将大鼠送入实验小室中，根据固定比率(FR1)的强化计划，完成10个阶段的压杆获得实验。强化包括每次压杆后的食物小球(45毫克)投放。每天性的这一阶段每次持续15分钟。所有大鼠都在每一阶段前30分钟被进行生理盐水的腹膜内施用。在前7个阶段中，Skinner盒仅在食物容器上方中央位置装备了一根固定杆，以避免实验组对左侧或右侧空间的偏好。在第七个压杆阶段之后，盒子在食物容器的两侧装备了两根可收回的杆。随后使大鼠接受3个连续阶段的实验，这期间左侧或右侧的杆每5秒即假随机性地出现。到此过程的最后，80％到100％的大鼠获得了压杆反应。无法学会此反应的大鼠被排斥在实验之外。如果部分大鼠接近于建立起稳定的压杆行为，它们就被给予额外的训练，这样做的目标是达到每组中至少10只大鼠。将大鼠分配到与其表现相匹配的处理组中。
在压杆获得阶段之后，使所有大鼠进入延迟的交替性阶段。试验进行5天。在这期间，盒子在食物分发器的每一侧装备两根可收回的杆。每一阶段由每10秒进行一次的连续35次测试构成。每一测试中，大鼠首先面对单杆(左侧或右侧)。当大鼠压杆时，大鼠被给予食物小球，杆缩回，5秒后，出现两根杆。大鼠必须学会压在前次出现杆对侧的杆上，以获得食物小球(与样品不匹配)。如果大鼠没有在20秒内对单杆或两根杆的出现作出反应，就将杆缩回，10秒后开始下一次测试。
化合物(I)悬浮于含0.5％甲基纤维素的蒸馏水中，在每一阶段前60分钟以口服方式施药。
通过测量简单反应时间(simple reaction time)和选择反应时间(choice reaction time)来评估化合物(I)的影响，简单反应时间指每一次单杆出现条件下的反应时间，选择反应时间指每一次两根杆出现条件下的反应时间。
结果：
(简单反应时间)
与仅用媒介物即0.5％甲基纤维素处理的对照组大鼠的简单反应时间相比，化合物(I)以0.3mg/kg的剂量口服施用后显著减少了大鼠的简单反应时间。
结果显示在表2-A中
                          表2-A
在延迟的交替性获得实验中物质对幼龄大鼠的简单反应时间的影响
  处理(mg/kg)p.o.-60min   每阶段的简单反应时间(秒)(平均值±s.e.m)
  S1   S2   S3   S4   S5
  媒介物   4.56±0.34   3.53±0.29   2.68±0.28   2.06±0.20   2.01±0.22
  KW-60020.3   3.16±0.24**   2.49±0.28*   1.83±0.20*   1.73±0.21NS   1.33±0.11*
student’s test：NS＝不显著，*＝p＜0.05，**＝p＜0.01
以上结果说明化合物(I)对改善ADHD有效。
(选择反应时间)
与仅用媒介物即0.5％甲基纤维素处理的对照组大鼠的选择反应时间相比，化合物(I)以0.3mg/kg的剂量口服施用后显著减少了大鼠的选择反应时间。
结果显示在表2-B中
                             表2-B
在延迟的交替性获得实验中物质对幼龄大鼠的选择反应时间的影
                               响
  处理(mg/kg)p.o.-60min   每阶段的选择反应时间(秒)(平均值±s.e.m)
  S1   S2   S3   S4   S5
  媒介物   2.26±0.22   1.99±0.20   1.57±0.19   1.16±0.12   1.27±0.16
  KW-60020.3   1.71±0.13*   1.52±0.10*   1.22±0.12NS   1.13±0.18NS   0.92±0.09NS
student’s test：NS＝不显著，*＝p＜0.05
以上结果说明化合物(I)对改善ADHD有效。
试验实施例4：急性毒性试验
化合物(I)以口服或腹膜内方式施用给体重20±1g的dd系雄性小鼠组，每组三只。施用后七天，观察死亡率以确定化合物(I)的最小致死剂量(MLD)。
化合物(I)口服施药的MLD值为大于1000mg/kg。
化合物(I)或其药学上可接受的盐可直接应用，或以多种药物组合物的形式应用。本发明的药物组合物可通过将药学上可接受的载体与有效量的作为活性成分的化合物(I)或其药学上可接受的盐均匀混合而制备。药物组合物优选以适于直肠施用，口服或肠胃外(包括皮下、静脉内和肌内施用)施用等的合适的单位剂量形式存在。
任何药学上可接受的有用载体都可用于制备口服施用的药物组合物。例如，口服施用的液体制剂如悬浮液和糖浆可用下列制备：水；糖类，如蔗糖、山梨糖醇和果糖；二元醇，如聚乙二醇和丙二醇；油类，如芝麻油、橄榄油和大豆油；防腐剂，如对羟基苯甲酸；香料，如草莓香精与薄荷等。粉剂、丸剂、胶囊和片剂可用下列制备：赋形剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖和甘露醇；崩解剂，如淀粉和藻酸纳；润滑剂，如硬脂酸镁和滑石；粘合剂，如聚乙烯醇、羟丙基纤维素和明胶；表面活性剂，如脂肪酸酯；增塑剂，如甘油，等等制备。片剂和胶囊是最有用的口服单位剂量，因为其施用简易。制备片剂和胶囊时，可采用固体药学载体。
可注射制剂可采用如蒸馏水、盐溶液、葡萄糖溶液以及盐溶液与葡萄糖溶液的混合物作载体来制备。根据传统方法用合适的辅助剂将该制剂制成溶液、悬浮液或分散液的形式。
化合物(I)或其药学上可接受的盐可通过上述的药剂形式口服施用或经过注射进行肠胃外施用。有效剂量和施用时间表依据施用方式、年龄、体重和患者症状等改变。然而，化合物(I)或其药学上可接受的盐一般以1-900mg/60kg/天的剂量施用，优选1-200mg/60kg/天的剂量。
本发明的某些实施方案在下列实施例中进行描述。
实施例1：片剂
含有下列组分的片剂以传统方式制备。
化合物(I)(40g)与286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉混合，然后加入120g的10％羟丙基纤维素水溶液。所得到的混合物按照传统方法揉捏，制成颗粒，然后干燥。颗粒被精制成用于制造片剂的细粒。在将细粒与1.2g硬脂酸镁混合后，混合物被配有8mm直径槌的片剂加工机(Model RT-15，Kikusui)加工成形为片剂，每片含有20mg活性成分。
配方显示在表3中。
                        表3
               化合物(I)       20mg
               乳糖            143.4mg
               马铃薯淀粉      30mg
               羟丙基纤维素    6mg
               硬脂酸镁        0.6mg
                               200mg
实施例2：胶囊
含有下列组分的胶囊以传统方式制备。
化合物(I)(200g)与995g Avicel和5g硬脂酸镁混合。混合物通过胶囊填充机(Model LZ-64，Zanashi)灌入每个容量为120mg的4号硬胶囊，得到每个含20mg活性成分的胶囊。
配方显示在表4中。
                   表4
               化合物(I)  20mg
               Avicel     99.5mg
               硬脂酸镁   0.5mg
                          120mg
实施例3：可注射制剂
含有下列组分的可注射制剂以传统方式制备。
化合物(I)(1g)溶于100g纯化大豆油中，然后加入12g纯化卵磷脂(egg yolk lecithin)和25g注射用甘油。得到的混合物根据传统方法加入注射用蒸馏水定容到1000ml，充分混合，乳化。得到的分散液通过0.2微米一次性膜过滤器进行无菌过滤，然后无菌分装至玻璃小瓶，每瓶分装2ml，其中含有2mg活性成分。
配方显示在表5中。
                  表5
            化合物(I)         2mg
            纯化大豆油        200mg
            纯化卵磷脂        24mg
            注射用甘油        50mg
            注射用蒸馏水      1.72ml
                              2.00ml

Claims (9)

1.治疗行为失常的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤或其药学上可接受的盐。
2.(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤或其药学上可接受的盐在制备用于治疗行为失常的治疗药物中的用途。
3.用于治疗行为失常的治疗药物，包含(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的治疗行为失常的方法，其中所述行为失常是注意力不集中的过度反应症。
5.根据权利要求2的用途，其中所述行为失常是注意力不集中的过度反应症。
6.根据权利要求3的用于治疗行为失常的治疗药物，其中所述行为失常是注意力不集中的过度反应症。
7.根据权利要求1的治疗行为失常的方法，其中所述行为失常是痉挛性/图雷特精神障碍。
8.根据权利要求2的用途，其中行为失常是痉挛性/图雷特精神障碍。
9.根据权利要求3的用于治疗行为失常的治疗药物，其中所述行为失常是痉挛性/图雷特精神障碍。
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