MXPA05006860A - Uso de istradefillina (kw-6002) para el tratamiento de trastornos de la conducta. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un metodo de tratamiento de trastornos de la conducta tales como trastorno de hiperactividad con deficit de atencion, que comprende la administracion de una cantidad eficaz de (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metilzantina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, a un paciente que lo necesita y similares.

Description

USO DE ISTRADEPILLINA (KW-6002) PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA CONDUCTA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método de tratamiento de trastornos de la conducta tal como un trastorno de hiperactividad con déficit de atención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El trastorno de hiperactividad con déficit de atención ( UADHD" , por sus siglas en inglés) es un trastorno de la conducta que se diagnostica comúnmente en la infancia y que, según estimaciones, afecta de 2 a 9.5 por ciento de todos los niños del mundo en edad escolar. Entre la mitad y las dos terceras partes de estos niños continuarán sufriéndolo de adultos . Sus síntomas centrales incluyen niveles inapropiados del desarrollo de la atención, concentración, actividad, distracción e impulsividad. El ADHD se caracteriza, por tanto, por un comportamiento motor hiperactivo, tramo de atención reducido, impulsividad, y una diversidad de problemas cognoscitivos y de percepción. Los niños con ADHD tienen normalmente un impedimento funcional en múltiples situaciones que incluyen el hogar, la escuela y las relaciones interpersonales . El ADHD ha mostrado tener también efectos adversos a largo plazo en el rendimiento académico, éxito vocacional y desarrollo emocional-social .

REF.: 164705 Las causas directas e inmediatas del ADHD son aún desconocidas. Los estudios de imágenes neurológicas sugieren la implicación del cortex prefrontal, parte del cerebelo y por lo menos dos de los racimos de células · nerviosas profundas en el cerebro que se conocen colectivamente como ganglios básales. Se ha encontrado que el cortex prefrontal derecho, dos ganglios básales llamados núcleo caudado y globus pallidus, y la región del vermis del cerebelo son significativamente más pequeños que lo normal en los niños con ADHD (Scientific American, pp. 66-71, septiembre de 1998) . Las áreas del cerebro que son de tamaño reducido en los niños con ADHD son las mismas que regulan la atención. La genética puede contribuir al ADHD. El riesgo de ADHD de un niño cuyo gemelo idéntico tiene el trastorno es de 11 a 18 veces mayor que el de un hermano no gemelo de un niño con ADHD. Se ha sugerido que las mutaciones en varios genes que son normalmente muy activos en el cortex prefrontal y ganglios básales juegan un papel en la contracción estructural de las áreas del cerebro en ADHD. Se ha encontrado que las variaciones particulares en el gen transportador de dopamina, DAT 1, y el gen receptor de dopamina D4 eran más probables en niños con ADHD (Scientific American, pp. 66-71, septiembre de 1998) . También se han señalado polimorfismos de receptor de adenosina A2A en ADHD [Clinical Genetics, 5_8, pp. 31-40 (2000)]. A pesar de que se ha progresado en la comprobación, diagnóstico y tratamiento de niños y adultos con ADHD, continúa la controversia sobre este trastorno. Una de las principales discusiones respecto al ADHD se refiere al empleo de psicoestimulantes para tratar este estado. Los psicoestimulantes, incluidas las anfetaminas , metilfenidato y pemolina, son los tratamientos más estudiados y los prescritos comúnmente para ADHD [National Institute of Health Consensus Development Conference Statement 1998, noviembre 16-18; 16(2): 1-37)]. Dado que los psicoestimulantes son más fácilmente disponibles y son los prescritos con mayor frecuencia, se ha intensificado la preocupación sobre su uso potencial exagerado y sobre su abuso. Dosis muy altas de psicoestimulantes, en particular de anfetaminas, puede dar lugar a lesión en el sistema nervioso central, lesión cardiovascular e hipertensión. Además, las dosis altas han sido asociadas con comportamientos compulsivos y, en ciertos individuos vulnerables, a trastornos del movimiento. Existe un escaso porcentaje de niños y adultos tratados con dosis altas que tienen respuestas alucinógenas . Los fármacos utilizados para ADHD distintos a psicoestimulantes tienen sus propias reacciones adversas : los antidepresivos tricíclicos pueden inducir arritmias cardiacas, el bupropion a altas dosis puede dar lugar a ataques, y la pemolina se asocia a lesiones del hígado [National Institute of Health Consensus Development Conference Statement 1998 nov 16-18: 16(2): 1-37]. Se necesitan, por lo tanto, agentes profilácticos o terapéuticos para ADHD que sean eficaces y seguros . El trastorno de Tic/Tourette se describe en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (cuarta edición-revisada, 1994, publicado por la American Psychiatric Association, Washington, D.C., U.S.A. pp. 100-105). El trastorno de Tic/Tourette es un trastorno de la conducta diagnosticado comúnmente en la infancia o adolescencia, que según estimaciones afecta de 4 a 5 individuos por cada 10,000, y se ha se reportado que este trastorno es de aproximadamente 1.5 a 3 veces más común en hombres que en muj eres . En el trastorno de Tic/Tourette se incluyen los cuatro trastornos siguientes: trastorno de Tourette, trastorno de tic motor crónico o trastorno de tic vocal, trastorno de tic transitorio, y trastorno de tic no especificado de otra manera . Un tic es un movimiento motor o vocalización que es estereotipado, rápido, recurrente, no-rítmico, repentino y los síntomas son irresistibles pero pueden ser suprimidos después de un lapso de tiempo. Todas las formas de tics pueden exacerbarse debido al estrés o atenuarse durante actividades absorbentes . Las características esenciales del trastorno de Tourette son tics motores múltiples y uno o más tics vocales . Estas características pueden aparecer simultánea o separadamente.

La edad de comienzo del trastorno de Tourette puede ser tan temprana como 2 años, normalmente es durante la infancia o pre-adolescencia, y es, por definición, antes de los 18 años. La media de edad del comienzo del tic motor es de 7 años. La duración del trastorno es normalmente de toda la vida, aunque puede haber periodos de remisión que duran semanas y años . En la mayoría de los casos, la gravedad, frecuencia y variabilidad de los síntomas disminuye durante la adolescencia y edad adulta. En otros casos, los síntomas desaparecen por completo, normalmente en adultos jóvenes. Frecuentemente conjuntamente con el trastorno de Tourette, el ADHD tiene prevalecencia de 20-90 por ciento dentro de las poblaciones clínicas ( aplan & Sadock, Comprehensive Textbook of Psychiatry, séptima edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia) . La vulnerabilidad al trastorno de Tourette y trastornos relacionados se transmite en un modelo autosomático dominante.

La forma principal de tratamiento del trastorno de Tic/Tourette continúa siendo a base de neurolépticos "típicos" de alta potencia (tiaprid, pimozide, haloperidol y similares) , que pueden inducir una amplia serie de efectos secundarios potencialmente graves . La publicación WO 99/12546 describe que algunos derivados de xantina tienen una acción inhibidora sobre la neurodegeneracion y son útiles como un agente terapéutico para trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, fiebre cerebral de SIDA, fiebre de cerebro esponjoso propagante, corea de Huntington, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS , por sus siglas en inglés), atrofia multi-sistema, isquemia cerebral y trastorno de hiperactividad con déficit de atención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar un excelente método de tratamiento de trastornos de conducta tales como trastorno de hiperactividad con déficit de atención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un gráfico que muestra el efecto del Compuesto (I) sobre la actividad locomotora en ratas tratadas con 6-hidroxidopamina o ratas tratadas con vehículo. *significa p < 0.05 comparado con las ratas tratadas con vehículo. CI significa Compuesto (I) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con los siguientes puntos (1) a (9) . (1) Un método de tratamiento de un trastorno de conducta, que comprende la administración de una cantidad eficaz de (E)-8- (3 , -dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metilxantina ten adelante citado como Compuesto (I) ] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesita. (2) Uso del Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un agente terapéutico para tratamiento de un trastorno de la conducta. (3) Un agente terapéutico para un trastorno de la conducta que comprende el Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (4) El método de tratamiento de un trastorno de la conducta según el punto (1) anterior, donde el trastorno de la conducta es un trastorno de hiperactividad con déficit de atención. (5) El uso según el punto (2) anterior, donde el trastorno de la conducta es un trastorno de hiperactividad con déficit de atención. (6) El agente terapéutico para un trastorno de la conducta según el punto (3) anterior, donde el trastorno de la conducta es un trastorno de hiperactividad con déficit de atención. (7) El método de tratamiento de un trastorno de la conducta según el punto (1) anterior, donde el trastorno de la conducta es un trastorno de Tic/Tourette . (8) El uso según el punto (2) anterior, donde el trastorno de la conducta es un trastorno de Tic/Tourette. (9) El agente terapéutico para un trastorno de la conducta según el punto (3) anterior, donde el trastorno de la conducta es un trastorno de Tic/Tourette. El trastorno de Tic/Tourette incluye trastorno de Tourette, trastorno de tic motor crónico o de tic vocal, trastorno de tic transitorio, y trastorno de tic no especificado de otra forma. Las sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales metálicas, sales de amonio, sales de adición de aminas orgánicas y sales de adición de aminoácidos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen sales de adición de ácido inorgánico tal como clorhidrato, sulfato y fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato y metansulfonato; las sales de metal farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de zinc; las sales de amonio farmacéuticamente aceptables incluyen las de amonio y de tetrametilamonio; las sales de adición de amina orgánica farmacéuticamente aceptables incluyen sales con morfolina y piperidina; y las sales de adición de amino ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales con lisina, glicina y fenilalaniña . El Compuesto (I) se puede producir por el método descrito en la Solicitud de Patente japonesa publicada sin examinar No. 211856/94, Solicitud de Patente japonesa publicada sin examinar No. 16559/94 o WO 94/01114, o de acuerdo con estos métodos . El compuesto deseado en el proceso se puede aislar y purificar por los métodos de purificación usados convencíonalmente en química de síntesis orgánica, tal como filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización o varias clases de cromatografía. En el caso en que se desee obtener la sal de compuesto (I) y se produce en la forma de la sal deseada, ésta puede someterse a purificación. En el caso en que el compuesto (I) se produce en la forma libre y se desee su sal, se disuelve o suspende en un disolvente adecuado, y luego se puede añadir un ácido o una base al mismo para formar la sal . El Compuesto (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden estar en la forma de aductos con agua o diversos disolventes, que pueden usarse satisfactoriamente en el método o en el uso, o como agente terapéutico de la presente invención. A continuación se dan los datos fisicoquímicos del Compuesto (I) . Compuesto 1 : Punto de fusión: 190. -191.3°C Análisis elemental : C20H24 4O4 Calculado (%) : C 62.48, H 6.29, N 14.57 Encontrado (%) : C 62.52, H 6.53, N 14.56 IR { Br} vmáx (cirf1) : 1697, 1655, 1518 RMN (CDC13, 270 MHz) d ( pm) : 7.74 (1H, d, J=15.5 Hz) , 7.18 (1H, dd, J=8.3, 1.9 Hz) , 7.08 (1H, d, J=1.9 Hz) , 6.89 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.77 (1H, d, J=15.5 Hz) , 4.21 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.09 (2H, q, J=6.9 Hz) , 4.06 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 3.93 (3H, s), 1.39 (3H, t, J=6.9 Hz) , 1.27 (3H, t, J=6.9 Hz) . Una característica sorprendente del ADHD es la respuesta inusual a medicación estimulante. Así, la administración de anfetamina a niños con ADHD da lugar a una reducción nítida de la actividad motora. Dado que la respuesta farmacológica habitual a anfetamina es un aumento de la actividad motora, esta respuesta se ha designado como "paradó ica". En crías de ratas tratadas con 6-hidroxidopamina, la administración de metanfetamina reduce la hiperactividad, un efecto que es paralelo a la respuesta paradójica al agente en ADHD. Por lo tanto, las crías de rata tratadas con 6-hidroxidopamina son un modelo aceptado para ADHD en humanos [Nature, 264, pp. 153-155 (1976) ] . Las acciones farmacológicas del Compuesto (I) se describen en los ejemplos de ensayo. Ejemplo de ensayo 1: Efecto del Compuesto (I) sobre la actividad locomotora en ratas neonatales tratadas con 6-hidroxidopamina . Métodos: Se usaron ratas SD hembra neonatales para los experimentos. Se disolvieron 100 ]xg de 6-hidroxidopamina (6-HODA) en una solución al 0.1% de ácido ascórbico en solución salina, y se inyectó la solución obtenida o ácido ascórbico al 0.1% en solución salina (control) primero a los 3 días de edad en el ventrículo lateral izquierdo de la rata y después, a los 6 días de edad en el ventrículo lateral derecho de la rata. A los 30-37 días se midió la actividad locomotora por colocación de la rata en una caja acrílica transparente (50 x 50 x 50 cm) 60 minutos después de la administración del fármaco usando contadores digitales con sensores infrarrojos (Scanet MW-10 T; Toyo Sangyo Co. Ltd., Toya a, Japón). Se suspendió el Compuesto (I) en una solución acuosa al 0.3% de ween 80, y se administró por vía oral a ratas tratadas con 6-HODA. Resultados: La administración intracerebroventricular de 6-HODA a las crías dio por resultado un incremento de la actividad locomotora al comparar con el control de tratamiento con vehículo. El Compuesto (I), administrado por vía oral a 1.25 mg/kg y 5 mg/kg a ratas tratadas con 6-HODA, redujo las actividades locomotoras, mientras que aumentó las actividades locomotoras de las ratas de control tratadas solamente con ácido ascórbico al 0.1% en solución salina, vehículo. Los resultados se muestran en la Figura 1. Los resultados anteriores indican que el Compuesto (I) es eficaz para mejorar el ADHD.

Ejemplo de ensayo 2: Efecto del Compuesto (I) sobre síntomas similares a Tic/Tourette en ratas jóvenes tratadas con 6-hidroxidopamina . Métodos: Se inyectó 6-HODA en el haz cerebral anterior medial izquierdo de una rata para inducir una lesión unilateral de neuronas dopaminérgicas , seguido de administración oral repetida de L-DOPA a 20 mg/kg dos veces al día durante 2 semanas para tener un modelo de rata con síntomas similares a tic. Se observaron movimientos involuntarios anormales similares a tic después del día 3 del tratamiento repetitivo con L-DOPA. Se clasificaron en dos subtipos de movimientos involuntarios: movimiento axial (torsión lateral de la cabeza, cuello y tronco hacia el lado contralateral a la lesión, incluyendo balanceo de la cabeza) y movimiento de la pata anterior (movimientos anormales contralaterales a la lesión, que incluyen patadas con la pata anterior) . Se clasificó la gravedad asignándoles puntuaciones de 0 a 4 a cada movimiento de la siguiente manera: Axial (puntuación 0) sin desviación de la cabeza (puntuación 1) desviación lateral de la cabeza: 30° o menos (puntuación 2) desviación lateral de la cabeza: más de 30°, y 60° o menos (puntuación 3) torsión de la cabeza y tronco superior: más de 60° y 90° o menos (puntuación 4) torsión de la cabeza y tronco: más de 90° Pata delantera (puntuación 0} sin movimientos de patas delanteras distales y proximeles (puntuación 1) movimientos oscilatorios muy ligeros de la pata delantera distal (puntuación 2) movimientos de baja amplitud pero causales de translocación visible de ambas patas delanteras distal y proximal (puntuación 3 ) translocación de toda la pata con contracción visible de los músculos del hombro (puntuación 4) movimientos vigorosos de pata y hombro de amplitud máxima. Se administró repetidamente el Compuesto (I) por vía oral a ratas tratadas con 6-HODA a dosis de 1 mg/kg durante 23 días, y se observaron los movimientos involuntarios anormales semejantes a tic cada 10 minutos durante 3 horas, un minuto cada vez . La puntuación máxima se obtuvo por suma de la puntuación máxima para la pata anterior y el máximo para la axial. (Los datos se expresan como media ± desviación estándar en la siguiente tabla 1) . El tiempo de un máximo significa el tiempo después de la primera administración cuando se observó la puntuación del máximo.

Resultados: El Compuesto (I), administrado por vía oral a 1 mg/kg, redujo la puntuación del máximo y el tiempo del máximo comparados con los de antes de la administración del Compuesto (I) · Los resultados se muestran en la Tabla 1. TABIA 1 EFECTOS DEL COMPUESTO SOBRE SÍNTOMAS SIMILARES A TIC/TOURETTE EN RATAS JÓVENES TRATADAS CON 6-HIDROXIDOPAMINA Los resultados anteriores indican que el Compuesto (I) es eficaz para mejorar el trastorno de Tic/Tourette. Ejemplo de ensayo 3: Efecto del Compuesto (I) sobre aprendizaje de una tarea de alternancia diferida en ratas jóvenes El siguiente experimento se llevó a cabo según un método descrito en Drug Dev. Res. 35, p. 83-95 (1996) con una ligera modificación. Métodos: Se usaron ratas Wistar macho Rj (Han) para los experimentos. Antes del ensayo, se les dio también a las ratas la dieta convencional cada día. Se les dio varias pildoras alimenticias de 45 mg (estas también se usaron en sesiones de alternancia diferida descritas después) para habituarles a esta nueva comida. El objetivo de esta fase es entrenar a las ratas, presentándoles una palanca retráctil centralizada única, la cual debía presionarse para recibir una pildora de alimento. Las ratas fueron sometidas a 10 sesiones de aprendizaje de apretar la palanca en la cámara experimental según un esquema de relación fijada (FRl) de refuerzo. El refuerzo consistía en pildoras de alimento (45 mg) suministradas cada vez que se apretaba la palanca. Cada sesión diaria duraba 15 minutos . Todas las ratas recibieron solución salina fisiológica por administración intraperitoneal 30 minutos antes de cada sesión. Durante las primeras 7 sesiones, se equiparon cajas de Skinner con solo una palanca fija situada centralmente encima del receptáculo del alimento, para evitar preferencias espaciales por la derecha o la izquierda del panel experimental. Después de la séptima sesión de presión de la palanca, las cajas se equiparon con dos palancas retráctiles colocadas a uno u otro lado del receptáculo del alimento . Se sometieron entonces las ratas a 3 sesiones consecutivas en las que la palanca de la izquierda o la derecha se presentaban pseudo-aleatoriamente cada 5 segundos.

Al final de esta fase, el 80 al 100% de las ratas adquirieron la respuesta de apretar la palanca. Las ratas que fallaron en aprender fueron excluidas de los experimentos . Si algunas ratas estaban cerca de establecer un comportamiento estacionario de prensar la palanca, se les dio entrenamiento adicional con el objetivo de conseguir por lo menos 10 ratas por grupo. Las ratas se asignaron a grupos de tratamiento seleccionándolas en relación con su comportamiento. A continuación de las sesiones de aprendizaje de apretar la palanca, todas las ratas se sometieron a sesiones de alternancia diferida. El ensayo se llevó a cabo durante 5 días. Durante esta fase, se equiparon las cajas con dos palancas retráctiles a cada lado del distribuidor de alimento. Cada sesión consistió en 35 pruebas sucesivas cada 10 segundos. En cada prueba, se le presentó primero a la rata una palanca (a la derecha o a la izquierda) . Cuando la rata apretaba la palanca, la rata recibía una pildora de alimento, la palanca se retraía y 5 segundos después se le presentaban dos palancas . La rata tenía que aprender a apretar la palanca opuesta a la presentada previamente para conseguir la pildora de alimento (muestra sin asociación) . Si la rata no respondía a la presentación de una o dos palancas en 20 segundos, se sacaban las palancas y se comenzaba la prueba siguiente 10 segundos después. Se suspendió el Compuesto (I) en metilcelulosa al 0.5% en agua destilada y se administró por vía oral 60 minutos antes de cada sesión. El efecto del Compuesto (I) se evaluó por medida del tiempo de reacción simple, que significa un tiempo de reacción para cada presentación de una palanca, y el tiempo de reacción de elección, que significa el tiempo de reacción a cada presentación de dos palancas . Resultados : (Tiempo de reacción simple) El Compuesto (I) , administrado por vía oral a dosis de 0.3 mg/kg, redujo significativamente los tiempos de reacción simple comparando con los obtenidos en las ratas de control tratadas solamente con vehículo metilcelulosa al 0.5%. Los resultados se muestran en la Tabla 2-A. TABLA 2-A EFECTOS DEL COMPUESTO SOBRE TIEMPOS DE REACCIÓN SIMPLE DE RATAS JÓVENES EN EL ENSAYO DE APRENDIZAJE DE ALTERNANCIA DIFERIDA Prueba t de Student: NS = no significativo: * = p<0.05: ** = p<0.01 Los resultados anteriores indican que el Compuesto (I) es eficaz para mejorar el ADHD (Elección del tiempo de reacción) El Compuesto (I), administrado por vía oral a 0.3 mg/kg, disminuyó significativamente los tiempos de reacción de la elección comparado con los obtenidos en las ratas de control tratadas solamente con metilcelulosa al 0.5%, vehículo. Los resultados se muestran en la Tabla 2-B. TABLA 2-B EFECTOS DEL COMPUESTO SOBRE LOS TIEMPOS DE REACCIÓN DE ELECCIÓN DE RATAS JÓVENES EN EL ENSAYO DE APRENDIZAJE DE ALTERNANCIA DIFERIDA Prueba t de Student: NS = no significativo; * = p < 0.05 Los resultados anteriores indican que el Compuesto (I) es eficaz para mejorar el ADHD. Ejemplo de ensayo 4: Ensayo de toxicidad aguda El Compuesto (I) se administró oral o intraperitonealmente a grupos de ratones macho de estirpe dd que pesaban 20 ± 1 g, consistiendo cada grupo en tres ratones. Siete días después de la administración, se observó la mortalidad para determinar la dosis letal mínima (MLD, por sus siglas en inglés) del Compuesto (I) . El valor de MLD del Compuesto (I) fue mayor de 1000 mg/kg para administración oral. El compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden usar como tales o formando parte de diversas composiciones f rmacéuticas . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por mezclado uniforme de una cantidad eficaz de Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo con vehículos farmacéuticamente aceptables . Las composiciones farmacéuticas están preferiblemente en forma de dosificación unitaria y son adecuadas para administración rectal, oral o parenteral (incluyendo vía subcutánea, intravenosa e intramuscular), etc. Para preparar una composición farmacéutica para administración oral se puede usar cualquiera de los vehículos farmacéuticamente aceptables útiles. Por ejemplo, se pueden hacer preparaciones liquidas para administración oral tales como suspensión y jarabe usando agua; azúcares tales como sacarosa, sorbitol y fructosa; glicoles tales como polietilen glicol y propilen glicol; aceites tales como aceite de ajonjolí, aceite de oliva y aceite de soya; conservadores tales como un p-hidroxibenzoato; sabores tales como sabor de fresa y de menta, etc. Se pueden preparar polvos, pildoras, cápsulas y tabletas usando excipientes tales como lactosa, glucosa, sacarosa y manitol; agentes disgregantes tales como almidón y alginato de sodio; lubricantes tales como estearato de magnesio y talco; aglutinantes tales como alcohol polivinílico, hidroxipropil celulosa y gelatina; agentes tensioactivos tales como esteres de ácido graso; plastificantes tales como glicerina, etc. Tabletas y cápsulas son las formas de dosificación unitaria oral más útiles debido a la facilidad de administración. Para preparar tabletas y cápsulas, se usan vehículos farmacéuticos sólidos. Las preparaciones inyectables se pueden preparar usando vehículos tales coino agua destilada, una solución salina, una solución de glucosa y una mezcla de una solución de una sal y una solución de glucosa. La preparación se puede hacer en forma de solución, suspensión o dispersión empleando un método convencional por utilización de un auxiliar adecuado. El Compuesto (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar por vía oral en la forma farmacéutica antes descrita o parenteralmente como inyección. La dosis eficaz y el esquema de administración varían dependiendo del modo de administración, edad, peso y síntomas de un paciente, etc. Sin embargo, por lo general el compuesto (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 1 a 900 mg/60 kg/día, de preferencia en una dosis de 1 a 200 mg/60 kg/día.

Ciertas modalidades de la presente invención se describen en los siguientes ejemplos. Ejemplo 1: Tabletas Se prepararon tabletas de la siguiente composición de una manera convencional: Se mezcló el Compuesto (I) (40 g) con 286.8 g de lactosa y 60 g de almidón de papa, seguido de adición de 120 g de una solución acuosa al 10% de hidroxipropil celulosa. La mezcla resultante se amasó, se granuló, y después se secó por un método convencional . Los granulos se refinaron para dar granulos usados para hacer tabletas . Después de mezclar los granulos con 1.2 g de estearato de magnesio, se dio a la mezcla forma de tabletas con un contenido por tableta de 20 mg de ingrediente activo usando un troquel de tabletas (Modelo RT-15, Kikusui) con mango de 8 mm de diámetro. Los ingredientes se muestran en la Tabla 3. TABLA 3 Compuesto (I) 20 mg Lactosa 143.4 mg Almidón de papa 30 mg Hidroxipropil celulosa 6 mg Estearato de magnesio 0.6 mg 200 mg Ejemplo 2: Cápsulas Se prepararon cápsulas con la siguiente composición de una manera convencional : Se mezcló el Compuesto (I) (200 g) con 995 g de Avicel y 5 g de estearato de magnesio. Se puso la mezcla en cápsulas duras No. 4 con una capacidad de 120 mg cada una usando un rellenador de cápsulas (Modelo LZ-64, Zanashi) para producir cápsulas con un contenido de 20 mg de ingrediente activo cada una. Los ingredientes se muestran en la Tabla 4. TABLA 4 Compuesto (I) 20 mg Avicel 99.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg 120 mg E emplo 3 : Inyecciones Se prepararon inyecciones de la manera convencional, los cuales tenían la composición que se da a continuación. Se disolvió el Compuesto (I) (1 g) en 100 g de aceite de soya purificado, seguido de la adición de 12 g de lecitina de yema de huevo purificada y 25 g de glicerina para inyección. La mezcla resultante se llevó hasta 1,000 mi con agua destilada para inyección, se mezcló cuidadosamente y se emulsionó por un método convencional. La dispersión resultante se sometió a filtración aséptica usando filtros de membrana desechables de 0.2 um, y después se colocó asépticamente en ampolletas de vidrio en porciones de 2 mi para dar inyecciones que contenían 2 mg del ingrediente activo por ampolleta. En la Tabla 5 se muestran los ingredientes . Compuesto (I) 2 mg Aceite de soya purificado 200 mg Lecitina de yema de huevo purificada 24 mg Glicerina para inyección 50 mg Agua destilada para inyección 1.72 mi 2.00 mi Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método de tratamiento de un trastorno de la conducta, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad eficaz de (E) -8- (3 , 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metilxantina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente que lo necesita. 2. Uso de (E) -8- (3 , 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metilxantina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la manufactura de un agente terapéutico para tratamiento de un trastorno de la conducta.
3. 3. Un agente terapéutico para un trastorno de la conducta, caracterizado porque comprende (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metilxantina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. 4. El método de tratamiento de un trastorno de la conducta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno de la conducta es un trastorno de niperactividad con déficit de atención.
5. 5. Uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el trastorno de la conducta es un trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
6. 6. El agente terapéutico para tratar un trastorno de . la conducta de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el trastorno de la conducta es un trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
7. 7. El método de tratamiento de un trastorno de la conducta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno de la conducta es trastorno de Tic/Tourette.
8. 8. Uso de conformidad con la reivindicación 2 , donde el trastorno de la conducta es trastorno de Tic/Tourette.
9. 9. El agente terapéutico para tratar un trastorno de la conducta de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el trastorno de la conducta es trastorno de Tic/Tourette.