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CN1728999A - 取代的1－哌啶－3－基－4－哌啶－4－基－哌嗪衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的用途 - Google Patents

取代的1－哌啶－3－基－4－哌啶－4－基－哌嗪衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的用途 Download PDF

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CN1728999A
CN1728999A CNA2003801070088A CN200380107008A CN1728999A CN 1728999 A CN1728999 A CN 1728999A CN A2003801070088 A CNA2003801070088 A CN A2003801070088A CN 200380107008 A CN200380107008 A CN 200380107008A CN 1728999 A CN1728999 A CN 1728999A
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Abstract

本发明涉及具有神经激肽拮抗活性的取代的1－哌啶－3－基－4－哌啶－4－基－哌嗪衍生物，特别是NK1拮抗活性、结合的NK1/NK3拮抗活性及结合的NK1/NK2/NK3拮抗活性，其制备，包含其的组合物及其作为药物的用途，特别是用于治疗精神分裂症、呕吐、焦虑及抑郁、肠应激综合症(IBS)、生理节律紊乱、内脏痛、神经性炎症、哮喘、排尿障碍如尿失禁及痛觉。本发明化合物可以通式(I)表示并且还包含其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N－氧化物形式及其前药，其中所有取代基如权利要求1所定义。由于其通过阻断神经激肽受体而拮抗速激肽作用的能力，且特别是通过阻断NK1、NK2及NK3受体而拮抗P物质、NeurokininA和NeurokininB的作用，本发明化合物可作为药物使用，特别是预防及治疗速激肽介导的病症，例如中枢神经系统障碍，特别是精神分裂症、抑郁、焦虑症、与应激相关的疾病、睡眠障碍、认知障碍、个性障碍、饮食障碍、神经变性疾病、成瘾障碍、情绪障碍、性功能障碍、疼痛及其他中枢神经系统相关的病情；炎症；变应性疾病；呕吐；胃肠疾病，特别是肠应激综合症(IBS)；皮肤疾病；血管痉挛疾病；纤维化及胶原疾病；与免疫增强或抑制相关的疾病及风湿性疾病和体重控制。

Description

取代的1-哌啶-3-基-4-哌啶-4-基-哌嗪衍生物 及其作为神经激肽拮抗剂的用途
                        发明领域
本发明涉及具有神经激肽拮抗活性，特别是NK1拮抗活性、结合的NK1/NK3拮抗活性和结合的NK1/NK2/NK3拮抗活性的取代的1-哌啶-3-基-4-哌啶-4-基-哌嗪衍生物及其制备，本发明还涉及包含该类化合物的组合物及其作为药物的用途，特别是用于治疗精神分裂症、呕吐、焦虑及抑郁、肠应激综合症(IBS)、生理节律紊乱、内脏痛、神经性炎症、哮喘、排尿障碍(如尿失禁)以及痛觉。
                        发明背景
速激肽属于广泛分布于哺乳动物中枢及外周神经系统的短肽家族(Bertrand和Geppetti，Trends Pharmacol.Sci.17：255-259(1996)；Lundberg，Can.J.Physiol.Pharmacol.73：908-914(1995)；Maggi，Gen.Pharmacol.26：911-944(1995)；Regoli等，Pharmacol.Rev.46(1994))。它们具有共同的C-端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。认为从外周感觉神经终端释放的速激肽与神经性炎症有关。在脊髓/中枢神经系统中，速激肽可在疼痛传送/感觉及某些自主性反射和行为中起作用。三种主要的速激肽分别为称为NK1、NK2及NK3的三种不同的受体亚型有选择亲合力的P物质(SP)、Neurokinin A(NKA)及Neurokinin B(NKB)。然而，克隆受体的功能研究表明在这三种速激肽与其相应的受体之间存在强烈的功能交互作用(Maggi和Schwartz，Trends Pharmacol.Sci.18：351-355(1997))。
在NK1受体结构方面的物种差异造成与物种有关的NK1拮抗剂效力差别(Maggi，Gen.Pharmacol.26：911-944(1995)；Regoli等，Pharmacol.Rev.46(4)：551-599(1994))。人的NK1受体与豚鼠和沙鼠的NK1受体极为相似，但是明显不同于啮齿动物的NK1受体。神经激肽拮抗剂的发展至今有一系列肽化合物，可以预知其因在代谢上极不稳定而不能用作药用活性物质(Longmore J.等DN&P 8(1)：5-23(1995))。
速激肽与精神分裂症、抑郁、(与应激有关的)焦虑状态、呕吐、炎症反应、平滑肌收缩及痛感有关。正开发速激肽拮抗剂用于以下适应症：例如呕吐、焦虑和抑郁、肠应激综合症(IBS)、生理节律紊乱、内脏痛、神经性炎症、哮喘、排尿障碍及痛觉。特别是，NK1拮抗剂对呕吐和抑郁具有良好的治疗效应，而NK2拮抗剂对哮喘的治疗具有良好的治疗效力，NK3拮抗剂似乎在疼痛/炎症(Giardina，G.等Exp.Opin.Ther.Patents，10(6)：939-960(2000))及精神分裂症的治疗上起作用。
精神分裂症
NK3拮抗剂SR142801(Sanofi)最近表明在精神分裂病人体内有抗精神病活性而不会产生不良症状(Arvantis，L.ACNP Meeting，December2001)。NK1受体的激活导致焦虑，压力事件引起P物质(SP)血浆水平的升高，据报道NK1拮抗剂在多种动物模型中显示抗焦虑作用。Merck的NK1拮抗剂MK-869在重性抑郁症中显示出抗抑郁作用，但是由于高安慰剂反应率使得数据不具结论性。此外，Glaxo-Welcome(S)-GR205,171的NK1拮抗剂显示在额皮质而不是在纹状体中增加多巴胺的释放(Lejeune等Soc.Neurosci.，November 2001)。因此假设NK3拮抗剂结合NK1拮抗剂将有利于抗精神分裂症的阳性症状和阴性症状。
焦虑和抑郁
抑郁是现代社会中高发并且仍呈增加趋势的最普遍的情感障碍之一，特别是在年轻人中。目前估计重性抑郁症(MDD，DSM-IV)的发病率女性为10-25％，而男性为5-12％，其中约25％的病人的MDD是周期性发作的，未完全内部痊愈以及伴有重叠的心情沮丧。抑郁症与其他精神障碍有高共发病率，并且特别是在与滥用药物和酒精密切相关的年轻人群中。由于抑郁症主要影响18-44岁之间的人群，即最具生产力的人群，这显然对个人、家庭和整个社会造成沉重负担。
在所有治疗的可能性中，用抗抑郁药治疗无疑是最有效的。在最近40年中，大量的抗抑郁药被开发并投放市场。然而，目前的抗抑郁药没有一种达到理想药物的所有标准(良好的治疗和预防效果、迅速起效、完全满意的短期和长期安全性、简单和有利的药物动力学)或没有以一种或另一种方式限制其在所有抑郁病人群和亚群中应用的副作用。
由于目前或不久的将来尚无法对抑郁症病因进行治疗，并且没有抗抑郁药对多于60-70％的病人有效，因此有充分理由开发能克服现有药物缺点的新型抗抑郁药。
数个发现表明SP与应激相关的焦虑状态有关。中枢注射SP诱发与经典的“战斗或逃避”反应类似的心血管反应，其生理学特征为骨骼肌中的血管扩张及肠膜和肾血流减少。这种心血管反应伴随着在啮齿动物身上经有害刺激或应激后观察到的行为反应(Culman和Unger，Can.J.Physiol.Pharmacol.73：885-891(1995))。小鼠中枢给予NK1激动剂和NK1拮抗剂分别出现焦虑和焦虑缓解现象(Teixeira等，Eur.J.Pharmacol.311：7-14(1996))。NK1拮抗剂抑制SP诱导的(或电击诱导的；Ballard等，Trends Pharmacol.Sci.17：255-259(2001))重击(thumping)的能力可相当于这种抗抑郁/抗焦虑活性，因为对沙鼠来说，重击起到给同类发信号或警告的作用。
NK1受体广泛分布于大脑的边缘系统和恐惧处理通道，包括杏仁核、海马、隔膜、视丘脑下部及水管周围的灰质。此外，在回应创伤或有害刺激时中枢释放出P物质，与P物质相关的神经传递可导致或与焦虑、恐惧以及伴随着情感障碍(如抑郁和焦虑)的情绪失调有关。为了支持这一观点，回应应激刺激后可观察到分离的脑部中的P物质含量的改变(Brodin等，Neuropeptides 26：253-260(1994))。
中枢注射P物质模拟剂(激动剂)诱发多种防御性行为和心血管变化，包括条件地点厌恶(Eniott，Exp.Brain.Res.73：354-356(1988))、增强听觉惊吓反应(potentiated acoustic startle response)(Krase等，Behav.Brain.Res.63：81-88(1994))、忧伤发声(distress vocalisation)、逃避行为(Kramer等，Science 281：1640-1645(1998))及在高架十字迷宫的焦虑(Aguiar和Brandao，Physiol.Behav.60：1183-1186(1996))。这些化合物不改变运动源性能以及在旋转器械上的协调性或在活动笼内的移动。响应给予已知的抗焦虑药和抗抑郁药，出现P物质生物合成下调的现象(Brodin等，Neuropeptides 26：253-260(1994)；Shirayama等，Brain.Res.739：70-78(1996))。类似地，中枢给予NK1激动剂诱导豚鼠产生的发声反应可被抗抑郁药(如丙咪嗪和氟西汀)以及NK1拮抗剂L-733,060抑制。这些研究提供了证据表明以类似于抗抑郁药和抗焦虑药的方式阻断中枢NK1受体可抑制心理压力(Rupniak和Kramer，Trends Pharmacol.Sci.20：1-12(1999))，但无现有药物的副作用。
呕吐
恶心及呕吐是癌症化学疗法最痛苦的副作用之一。这降低了生活质量并且可造成病人延迟或拒绝有效的治疗药物(Kris等，J.Clin.Oncol.，3：1379-1384(1985))。呕吐的发生、强度及方式由不同的因素决定，如化学疗法的药剂、剂量和给药途径。通常，早期或急性呕吐发生在用化学疗法给药后的最初4小时内，在4-10小时之间达到高峰，而在12-24小时下降。用最“高催吐性”化学疗法药物(4级和5级，根据Hesketh等，J.Clin.Oncol.15：103(1997))观察到延迟呕吐(化学疗法24小时后开始且持续3-5天)。在人类中，这种“高催吐性”抗癌治疗，包括顺铂，在＞98％的癌症病人中诱发急性呕吐并且在60-90％的癌症病人中诱发延迟呕吐。
化学疗法的动物模型如顺铂对白鼬诱导的呕吐(Rudd和Naylor，Neuropharmacology 33：1607-1608(1994)；Naylor和Rudd，Cancer.Surv.21：117-135(1996))成功地预测了5-HT3受体拮抗剂的临床有效性。虽然这一发现导致一种成功的疗法，治疗癌症病人化学疗法和放射导致的不适，5-HT3拮抗剂如昂丹司琼和格拉司琼(与或不与地塞米松联用)可有效控制急性呕吐(最初24小时)，但是仅能低效地减轻延迟呕吐的发展(＞24小时)(De Mulder等，Annuals of Internal Medicine 113：834-840(1990)；Roila，Oncology 50：163-167(1993))。尽管有这些目前最有效的预防急性和延迟呕吐的处理方法，仍然有50％的病人遭受延迟呕吐和/或恶心的痛苦(Antiemetic Subcommittee，Annals Oncol.9：811-819(1998))。
与5-HT3拮抗剂相反，NK1拮抗剂如CP-99，994(Piedimonte等，L.Pharmacol.Exp.Ther.266：270-273(1993))及阿瑞吡坦(也称为MK-869或L-754，030；Kramer等，Science 281：1640-1645(1998)；Rupniak和Kramer，Trends Pharmacol.Sci.20：1-12(1999))已显示可在动物中同时抑制顺铂诱发的急性呕吐和延迟呕吐(Rudd等，Br.J.Pharmacol.119：931-936(1996)；Tattersall等，Neuropharmacology 39：652-663(2000))。NK1拮抗剂还证明在无伴随性治疗的情况下降低人的“延迟”呕吐(Cocquyt等，Eur.J.Cancer 37：835-842(2001)；Navari等，N.Engl.L.Med.340：190-195(1999))。此外，当与地塞米松及5-HT3拮抗剂联合用药时，NK1拮抗剂(如MK-869和CJ-11,974，也称为依洛匹坦)显示出在预防急性呕吐中产生额外的作用(Campos等，J. Clin Oncol.19：1759-1767(2001)；Hesketh等，Clin.Oncol.17：338-343(1999))。
中枢神经激肽NK1受体在呕吐的调节中起主要作用。NK1拮抗剂对多种呕吐刺激具有活性(Watson等，Br.J.Pharmacol.115：84-94(1995)；Tattersall等，Neuropharmacol.35：1121-1129(1996)；Megens等，J.Pharmacol.Exp.Ther.302：696-709(2002))。这些化合物被认为是通过阻断孤束核中的中枢NK1受体而起作用的。除NK1拮抗作用之外，CNS渗透是这些化合物止吐活性的先决条件。洛哌丁胺诱发的白鼬呕吐可用做NK1拮抗剂止吐活性筛选的快速且可靠的模型。在建立的白鼬模型上，已证明了其在治疗急性和延迟顺铂诱发的呕吐中的医疗价值的进一步评估(Rudd等，Br.J.Pharmacol.119：931-936(1994))。此模型研究了顺铂诱发的“急性”和“延迟”呕吐，已验证了其对5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素(Sam等，Eur.J.Pharmacol.417：231-237(2001))及其他药理学上的挑战的敏感性。除非同时成功地治疗“急性”和“延迟”呕吐，否则任何未来的抗呕吐剂不太可能被临床接受。
肠应激综合症(IBS)
肠应激综合症(IBS)病人生活质量差，且当他们寻求更好的“解决办法”时广泛地应用保健资源(包括不必要的重复检查或者甚至手术)。虽然这些病人患有“良性”障碍(换句话说，他们将不会死亡或产生严重的并发症)，然而他们大量地使用保健资源并且无法工作，造成重大的经济负担。
已发表了相当数量的NK1受体在内脏疼痛作用方面的临床前论文。在动物模型中使用N-K1受体敲除小鼠和使用NK1拮抗剂，不同组动物证明了NK1受体在痛觉过敏和内脏疼痛方面所起的重要作用。NK1受体和P物质的分布有利于在内脏疼痛而不是在躯体疼痛方面的主要作用。的确超过80％的内脏初级传入含有P物质，与其相比仅有25％的皮肤传入含有P物质。NK1受体也与胃肠蠕动有关(Tonini等，Gastroenterol.120：938-945(2001)；Okano等，J.Pharmacol.Exp.Ther.298：559-564(2001))。由于这种在胃肠蠕动和疼痛方面的双重作用，认为NK1拮抗剂可改善IBS病人的症状。
                     现有技术背景
含有1-哌啶-4-基-哌嗪基部分的化合物由Janssen Pharmaceutica N.V.于1997年5月9日作为P物质拮抗剂在WO 97/16440-A1中公开，Glaxo Group Ltd.于2002年4月25日在WO 02/32867中，公开了其作为神经激肽拮抗剂的具体优点(更具体地说公开了4-哌嗪-1-基-哌啶-1-碳酰胺衍生物)，Janssen Pharmaceutica N.V.于2001年5月3日在WO01/30348-A1中，公开了用作P物质拮抗剂对生物钟系统的影响，及Hoffmann-La Roche AG于2002年8月15日在WO 02/062784-A1中，公开了作为神经激肽-1拮抗剂的用途。
本发明化合物与现有技术的化合物的不同之处在于：哌嗪基部分的取代基为取代的哌啶基部分及其作为具有治疗价值的有效的、口服的及中枢活性神经激肽拮抗剂的改进的能力，尤其是在治疗精神分裂症、呕吐、焦虑和抑郁、肠应激综合症(IBS)、生理节律紊乱、内脏痛、神经性炎症、哮喘、排尿障碍(如尿失禁)及痛觉方面。
                      发明描述
本发明涉及通式(I)的新型取代的1-哌啶-3-基-4-哌啶-4-基-哌嗪衍生物：
及其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中：
n为整数，等于0、1或2；
m为整数，等于1或2，条件是如果m为2，则n为1；
p为整数，等于1或2；
q为整数，等于0或1；
Q为O或NR3；
X为共价键或式-O-、-S-或-NR3的二价基团；
R3各自独立为氢或烷基；
R1各自独立选自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；
R2为Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)-烷基、Het1或Het1-烷基；
Y为共价键或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基团，其中R为CN或硝基；
Alk各自独立代表共价键；具有1-6个碳原子的二价直链或支链、饱和或不饱和烃基；或具有3-6个碳原子的环状饱和或不饱和烃基；各基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代；
L选自氢、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、单-和二(烷基)氨基、单-和二(Ar3)氨基、Ar3、Ar3羰基、Het2及Het2羰基；
Ar1为苯基，任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；
Ar2为萘基或苯基，各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、硝基、氨基、单-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和单-和二(烷基)氨基羰基；
Ar3为萘基或苯基，任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷氧基、烷基、卤素、羟基、Ar1羰基氧基羰基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；
Het1为单环杂环基团，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；
或双环杂环基团，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和4a，8a-二氢-2H-苯并吡喃基；各杂环基团可任选在任何原子上被一个或多个选自卤素、氧代基和烷基的基团取代；
Het2为单环杂环基团，选自四氢呋喃基、吡咯烷基、间二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基(pyrrazolinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基；
或双环杂环基团，选自苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[2，1，3]噁二唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基(dioxyl)和八氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基；
各个基团可任选被一个或多个选自Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、卤素、羟基、烷基、烷基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基和噁唑基的基团取代；且
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自苯基、卤素、氰基、氧代基、羟基、甲酰基和氨基的基团取代。
更具体地说，本发明涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中：
n为1；
m为1；
p为1；
q为0；
Q为O；
X为共价键；
R1各自为Ar1或Ar1-烷基；
R2为Ar2；
Y为共价键或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基团，其中R为CN或硝基；
Alk各自独立地代表共价键；具有1-6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基；或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；各个基团在一个或多个碳原子上任选被一个或多个羟基取代；
L选自氢、烷基、烷氧基、烷基羰基氧基、单-和二(烷基)氨基、单-和二(Ar3)氨基、Ar3、Het2及Ret2羰基；
Ar1为苯基；
Ar2为苯基，任选被1、2或3个烷基取代；
Ar3为苯基，任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷氧基、烷基、卤素、羟基、Ar1羰基氧基羰基和氰基；
Het2为杂环基团，选自四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并[2，1，3]噁二唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基；各个基团可任选被一个或多个Ar1烷氧基烷基、卤素、烷基、烷基羰基、吡啶基或噁唑基取代；并且
烷基为具有1-6个碳原子的直链烃基，任选被一个或多个选自卤素和羟基的基团取代。
更具体地说，本发明涉及通式的(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中R1为Ar1甲基且连接在2位，或R1为Ar1且连接在3位，如在任一下式的式(I)的化合物中示例，其中m和n等于1且Ar为未取代的苯基。
更具体地说，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中R2-X-C(＝Q)-部分为3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
更具体地说，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中p为1。
更具体地说，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中Y为-C(＝O)-。
更具体地说，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中Alk为共价键。
更具体地说，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中L为Het2。
更具体地说，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中所述化合物为选自本申请中表1-2任一个所提到的化合物编号为25、48、79、39、15、41、64、88、50、59和3的化合物。
在本申请中，烷基定义为具有1-6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；烷基还定义为具有3-6个碳原子的一价环状饱和烃基，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷基的定义还包含任选在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、卤素、氰基、氧基、羟基、甲酰基和氨基取代的烷基，例如羟烷基(特别是羟甲基和羟乙基)和多卤代烷基(特别是二氟甲基和三氟甲基)。
在本申请中，卤素一般是指氟、氯、溴和碘。
在本申请中，“本发明化合物”是指通式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式及其前药。
在本申请中，尤其是式(I)中的Alka-Y-Alkb部分中，当所述部分的两个或多个连续单元表示共价键时，是指单一共价键。例如，当Alka和Y均表示共价键且Alkb为CH2时，则Alka-Y-Alkb部分指-CH2。类似地，如果Alka、Y和Alkb各自表示共价键且L表示H，则Alka-Y-Alkb部分表示-H。
规定药学上可接受的盐为包含式(I)化合物能形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。所述盐可通过用适当酸处理式(I)化合物的碱形式来获得，例如无机酸，例如氢卤酸(特别是氢氯酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸及双羟萘酸。
含有酸性质子的式(I)化合物也可通过用适当的有机和无机碱处理转化成其治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，特别是锂、钠、钾、镁及钙盐，与有机碱的盐，例如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hybramine)盐及与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)的盐。
反过来，所述盐形式可通过用适当的碱或酸处理转化成游离形式。
用于本申请的术语加成盐还包含式(I)化合物及其盐能形成的溶剂化物。该溶剂化物例如为水合物及醇化物。
式(I)化合物的N-氧化物形式指包含式(I)的那些化合物，其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物，特别是那些其中一个或多个叔氮(例如哌嗪基或哌啶基)为N-氧化的N-氧化物。这类N-氧化物可轻易地由不具任何发明技能的熟练技术人员无需任何创造性技能获得，并且其明显为式(I)化合物的替代物，因为这些化合物是代谢物，其经服用后在人体内经氧化而形成。正如通常所知，氧化通常是药物代谢所涉及的第一步(Textbook of Organic Medicinal and PharmaceuticalChemistry，1977，70-75页)。也正如通常所知，化合物的代谢形式也可代替该化合物本身给人服用，而具有相同作用。
本发明的化合物含有至少2个可氧化的氮(叔氮部分)。因此极可能在人体代谢中形成N-氧化物。
按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过式(I)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适合的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(例如过氧化钠、过氧化钾)；适合的有机过氧化物可包括过氧酸(如过氧苯甲酸)或卤素取代的过氧苯甲酸(例如3-氯过氧苯甲酸)、过氧链烷酸(例如过氧醋酸)、烷基过氧化氢(例如叔-丁基过氧化氢)。合适的溶剂例如有水、低级烷醇(例如乙醇等)、烃类(例如甲苯)、酮类(例如2-丁酮)、卤化烃类(例如二氯甲烷)及这些溶剂的混合物。
上文中用到的术语“立体化学异构形式”定义所有式(I)的化合物可能拥有的可能的异构形式。除非另外提及或指明，否则化合物的化学命名表示所有可能的立体异构形式的混合物，所述混合物含有所有基本分子结构的非对映异构体和对映异构体。更具体地说，立体中心可有R-或S-构型；在二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有顺-或反-式构型。包含双键的化合物可在所述双键上具有E或Z-立体化学。显然式(I)化合物的立体化学异构形式包含在本发明范围内。
根据CAS命名惯例，当分子中存在两个已知绝对构型的立体中心时，R或S符号指定(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)最低编号的手性中心，也就是参照中心。R*和S*各自表示具有不确定绝对构型的光学纯立体中心。如果使用“α”和“β”：在环系统中的具有最低环编号的不对称碳原子上的最高优先取代基的位置永远在由环系统决定的平面的“α”位。在环系统中(式(I)的化合物中的氢原子)的其他不对称碳原子上的最高优先取代基的位置相对于参照原子上最高优先取代基的位置，如果在与环系统所决定的平面同一侧则命名为“α”，如果在与环系统所决定的平面另一侧则命名为“β”。
式(I)化合物及某些中间体化合物在其结构中至少含有两个立体中心，在表1和2中以星号表示。
本发明还包含本发明的药理活性化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)，其在体内分解而生成本发明化合物。前药通常(但不总是)比其要分解成的化合物在目标受体上的效力要低。当所期望的化合物的化学或物理性质使其服用困难或无效时，前药特别有用。例如，所期望的化合物可能溶解性很差，可能很难穿过黏膜上皮，或可能具有不期望的短血浆半衰期。对前药的进一步讨论可见Stella，V.J.等，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，112-176页以及Drugs，1985，29，455-473页。
本发明药理活性化合物的前药形式通常为含酯化或酰胺化酸基的式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式。该类酯化的酸基包括式-COORx的基团，其中Rx为C1-6烷基、苯基、苄基或下列基团之一：
Figure A20038010700800201
酰胺化的基团包括式-CONRyRz的基团，其中Ry为H、C1-6烷基、苯基或苄基和Rz为-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。具有氨基的本发明化合物可与酮或醛(如甲醛)衍生形成Mannich碱。该碱在水溶液中将按一级动力学水解。
按照下述方法制备的式(I)的化合物可以对映异构体的外消旋混合物形式合成，该外消旋混合物可按照本领域已知的拆分方法将其彼此分开。式(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应，转化成相应的非对映异构盐形式。随后通过例如选择性或分步结晶分离所述非对映异构盐形式，并用碱释放出对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构形式的另一种方法涉及用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可衍生自适当原料的相应纯立体化学异构形式，条件是该反应是立体专一的。如果需要特定的立体异构体，优选所述化合物通过立体专一制备方法合成。最好这些方法使用对映纯的原料。
                          药理
P物质及其他神经激肽与多种生物作用有关，如疼痛传送(痛觉)、神经性炎症、平滑肌收缩、血浆蛋白质溢出、血管扩张、分泌、肥大细胞脱粒以及免疫系统的活化作用。许多疾病被认为是由于神经激肽受体的活化而引起的，特别是NK1受体，通过在特定的细胞(如在胃肠道的神经元丛、无髓鞘主要感觉输入神经、交感神经和副交感神经及非神经元细胞型中的细胞)中过度释放P物质及其他神经激肽(DN&P8(1)：5-23(1995)以及Longmore J.等，“Neurokinin.Receptors”Pharmacological Reviews 46(4)：551-599(1994))。
本发明化合物为神经激肽介导作用的有效抑制剂，特别是通过NK1、NK2及NK3受体介导的那些作用，因此可描述为神经激肽拮抗剂，尤其是作为P物质拮抗剂，且可通过体外对P物质诱发的猪的冠状动脉舒张的拮抗作用证明这点。本发明化合物对人类、豚鼠及沙鼠神经激肽受体的结合亲和力也可在体外用3H-P物质作为放射性配体的受体结合测试测定。本发明化合物也在体内显示出P物质拮抗活性，例如可通过拮抗P物质诱发的豚鼠血浆外渗，或通过拮抗药物诱发的沙鼠呕吐来证明(Watson等，Br.J.Pharmacol.115：84-94(1995))。
由于其通过阻断神经激肽受体且特别是通过阻断NK1、NK2及NK3受体的拮抗神经激肽作用的能力，本发明化合物用作药物，特别是用于预防和治疗速激肽介导疾病。
更具体地说，已发现某些化合物显示NK1拮抗活性、结合的NK1/NK3拮抗活性及结合的NK1/NK2/NK3拮抗活性，这点可参见实验部分的表8。
因此本发明涉及用作药物的通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药。
本发明还涉及本发明化合物在制备用于治疗(治疗或预防或既预防又治疗)速激肽介导的疾病的药物中的用途。
本发明化合物可用于治疗中枢神经系统疾病，具体是精神分裂症、抑郁、焦虑症、与应激相关的疾病、睡眠障碍、认知障碍、个性障碍、饮食障碍、神经变性疾病、上瘾障碍、情绪障碍、性功能障碍、疼痛及其他中枢神经系统相关病情；炎症；变应性疾病；呕吐；胃肠疾病、特别是肠应激综合症(IBS)；皮肤疾病；血管痉挛疾病；纤维化及胶原疾病；与免疫增强或抑制相关的疾病和风湿性疾病及体重控制。
具体地讲，本发明化合物可用于治疗或预防由多种原因造成的精神分裂症，包括狂躁型、抑郁型、混合型的精神分裂症；妄想型、错乱型、紧张型、混合型及残留型精神分裂症；精神分裂症样的疾病；妄想型精神病；短暂的精神病疾病；感应性精神病；物质诱发的精神病及无特别确定的精神病。
具体地讲，本发明化合物可用于包括(但不限于)重性抑郁症的治疗或预防，包括两极性抑郁；单极性抑郁；有或无精神病特征、紧张性特征、忧郁性特征、非典型特征或产后发作的一次性或周期性重性抑郁症，以及在周期性发作情况下，有或无季节性模式。其他包括在术语“重性抑郁障碍”范围内的情绪障碍包括早期或晚期发作的及有或无非典型特征的心情恶劣障碍、两极性I障碍、两极性II障碍、循环性精神障碍、周期性短暂抑郁障碍、混合型情感障碍、神经性抑郁、创伤后应力障碍及社交恐惧症；早期或晚期发作的且有抑郁情绪的阿尔茨海默型痴呆；有抑郁情绪的血管障碍痴呆；物质诱发的情绪障碍，如由酒精、安非他明、可卡因、迷幻剂、吸入剂、鸦片、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药、抗焦虑剂及其他物质引起的情绪障碍；抑郁型精神分裂症；及具有抑郁情绪的适应性障碍。重性抑郁症也可由全身健康情况引起，包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、堕胎或流产等。
具体地讲，本发明化合物可用于焦虑症的治疗或预防，包括但不限于恐慌发作；广场恐怖；无广场恐怖的恐慌症；无恐慌症历史的广场恐怖；特定的恐惧症；社交恐惧症；强迫性神经失调；创伤后应激障碍；急性应激障碍；一般性焦虑症；由于全身健康情况的焦虑症；物质诱发的焦虑症；及无特别确定的焦虑症。
具体地讲，本发明化合物用于与抑郁和/或焦虑有关的应激相关障碍的治疗或预防，包括但不限于急性应激反应；适应性障碍，如短暂抑郁反应、延长抑郁反应、混合型焦虑和抑郁反应、显著干扰其他情绪的适应性障碍、带有显著干扰行为的适应性障碍、带有混合干扰情绪和行为的适应性障碍、具有其他特定显著症状的适应性障碍；及对严重应激的其他反应。
具体地讲，本发明化合物可用于睡眠障碍的治疗或预防，包括但不限于作为主要睡眠障碍的dysomnia和/或深眠状态；失眠；睡眠呼吸暂停；嗜眠发作；生理节奏失调；与其他精神失调相关的睡眠障碍；由于一般医学疾病引起的睡眠障碍；及物质诱发的睡眠障碍。
具体地讲，本发明化合物可用于认知障碍的治疗或预防，包括但不限于痴呆症；健忘症及无特别确定的认知障碍，尤其是由退化障碍、损伤、创伤、感染、血管疾病、毒物、缺氧、维生素缺乏或内分泌失调引起的痴呆症；早期或晚期发作的且有抑郁情绪的阿尔茨海默型痴呆；AIDS-相关的痴呆症或由酒精或硫胺缺乏、单纯性疱疹脑炎及其他边缘脑炎造成的两侧颞叶伤害、缺氧/低血糖/严重惊厥及手术后的神经元损失、退化障碍、血管疾病或室III周围的病理的其他原因造成的健忘症。此外，本发明化合物也可用于无认知和/或记忆缺陷的健康人的记忆和/或认知的提高。
具体地讲，本发明化合物可用于个性障碍的治疗或预防，包括但不限于妄想狂个性障碍；精神分裂个性障碍；精神分裂型个性障碍；反社会个性障碍；边缘型个性障碍；癔症样个性障碍；自恋型个性障碍；回避性个性障碍；依赖性个性障碍；强迫观念与强迫行为性个性障碍及无特别确定的个性障碍。
具体地讲，本发明化合物也可用于饮食障碍的治疗或预防，包括但不限于神经性厌食；非典型神经性厌食；神经性贪食；非典型神经性贪食；与其他心理干扰相关的过度饮食；与其他心理干扰相关的呕吐及不确定的饮食障碍。
具体地讲，本发明化合物也可用于神经变性疾病的治疗或预防，包括但不限于阿尔茨海默疾病；慢性舞蹈病；克罗伊茨费尔特-雅各布病；皮克病；脱髓鞘障碍，如多发性硬化及ALS；其他神经病和神经痛；多发性硬化；肌萎缩性侧索硬化；中风及头创伤。
具体地讲，本发明化合物也可用于上瘾障碍的治疗或预防，包括但不限于有或无生理依赖的物质依赖或滥用，特别是当物质是酒精、安非他明、安非他明样物质、咖啡因、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、鸦片(如大麻、海洛因及吗啡)、苯环己哌啶、苯环己哌啶样化合物、镇静剂-催眠药、苯并二氮杂和/或其他物质，具体是用于治疗戒除上述物质和酒精以及戒除妄想。
具体地讲，本发明化合物也可用于情绪障碍的治疗或预防，特别是由酒精、安非他明、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、鸦片、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药、抗焦虑药及其他物质引起的情绪障碍。
具体地讲，本发明化合物也可用于性功能障碍的治疗或预防，包括但不限于性欲失调；性勃起障碍；性高潮障碍；性交疼痛障碍；由于一般医学疾病引起的性功能障碍；物质引起的性功能障碍及不确定的性功能障碍。
具体地讲，本发明化合物也可用于疼痛的治疗或预防，包括但不限于创伤疼痛如手术后疼痛；创伤撕裂疼痛如臂状丛；慢性疼痛例如发生在骨-类风湿性或银屑病性关节炎的关节痛；神经性疼痛如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、节段性或肋间神经痛、纤维肌痛、灼痛、末梢神经病变、糖尿病性神经病变、化学疗法诱发的神经病变、AIDS相关的神经病变、枕神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、交感反射性营养不良及幻肢痛；各种形式的头痛如偏头痛、急性或慢性紧张头痛、颞下颌痛、上颌窦痛及丛集性头痛；牙痛；癌症痛；内脏痛；胃肠痛；神经受压性痛；运动伤害痛；经痛；月经痛；脑膜炎；蛛网膜炎；肌肉骨骼痛；下背痛如脊狭窄、脱盘、坐骨神经痛、咽痛、关节强硬性脊椎炎；痛风；灼伤；疤痕痛；痒；及丘脑痛例如中风后的丘脑痛。
具体地讲，本发明化合物也可用于下列其他中枢神经系统相关的病症的治疗或预防：运动不能、运动不能-僵硬综合症、运动障碍及药物诱发的帕金森氏症、图雷特氏综合症及其症状、震颤、舞蹈病、肌阵挛、抽搐及肌张力障碍、注意力缺乏/活动过度障碍(ADHD)、帕金森氏症、药物诱发的帕金森氏症、脑炎后的帕金森氏症、持续核上性瘫痪、多重系统萎缩、皮质基底变性、帕金森氏症-ALS痴呆综合症及基底神经节钙化、在痴呆和弱智中的行为紊乱及行为障碍，包括多动及激动、锥体外移动障碍、唐氏综合症及静坐不能。
具体地讲，本发明化合物也可用于炎症的治疗或预防，包括但不限于哮喘、流行性感冒、慢性支气管炎及风湿性关节炎中的炎症；胃肠道炎症例如但不限于克罗恩氏症、溃疡性结肠炎、肠炎及非甾体抗炎药诱发的伤害；皮肤炎症例如疱疹及湿疹；膀胱炎症例如膀胱炎及欲望性尿失禁；及眼和牙齿发炎。
具体地讲，本发明化合物也可用于过敏性障碍的治疗或预防，包括但不限于皮肤过敏性障碍例如但不限于风疹；及气道过敏性障碍例如但不限于鼻炎。
具体地讲，本发明化合物也可用于呕吐的治疗或预防，即反胃、干呕及呕吐，包括但不限于急性呕吐、延迟性呕吐及预期性呕吐；药物诱发的呕吐，例如癌症化学疗法药剂(如烷基化剂如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀及苯丁酸氮芥)、细胞毒性抗生素(例如更生霉素、阿霉素、丝裂霉素-C及争光霉素)、抗代谢剂(例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤及5-氟尿嘧啶)、长春花生物碱(例如鬼臼乙叉苷、长春碱和长春新碱)及其他药物(如顺铂、达卡巴嗪、甲苄肼及羟基尿)及其组合物；放射呕吐；放射治疗，例如癌症的治疗；毒药；毒素(例如由代谢失调或感染例如胃炎造成的毒素，或在细菌性或病毒性胃肠感染期间释放的毒素)；怀孕；前庭障碍(例如晕动病、眩晕、头晕及美尼尔氏症)；手术后晕；胃肠阻塞；降低的胃肠蠕动；内脏痛(例如心肌梗塞或腹膜炎)；偏头痛；增加的颅内压；降低的颅内压(例如高山反应)；鸦片类止痛药(例如吗啡)；胃-食管回流症；酸性消化不良；食物或饮料过度放纵；胃酸；反胃；胃灼热/反胃；胃灼热(例如发作性胃灼热、夜间性胃灼热及食物诱发的胃灼热)；及消化不良。
具体地讲，本发明化合物也可用于胃肠障碍的治疗或预防，包括但不限于肠应激综合症(IBS)，皮肤障碍例如牛皮癣、瘙痒及晒伤；血管痉挛疾病例如咽痛、血管性头痛及雷诺氏症、脑缺血例如蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛；纤维化及胶原病例如硬皮病及嗜曙红细胞片性吸虫病；与免疫增强或抑制相关的疾病例如全身性狼疮及风湿性疾病例如纤维组织炎；咳嗽；及体重控制，包括肥胖。
更特别地说，本发明化合物可用于制造治疗精神分裂症、呕吐、焦虑、抑郁、肠应激综合症(IBS)、生理节律紊乱、疼痛、神经性炎症、哮喘、排尿障碍(如尿失禁)及痛觉的药物。
本发明还涉及治疗和/或预防速激肽介导的疾病的方法，特别是治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑、抑郁、肠应激综合症(IBS)、生理节律紊乱、疼痛、神经性炎症、哮喘、排尿障碍(如尿失禁)及痛觉，所述方法包括给有此用药需要的人服用有效量的本发明化合物，具体是式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药。
本发明还涉及一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物，具体是式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药。
本发明的化合物，具体是式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药或任何子群或其组合物可配制成各种药用形式给药。作为适当的组合物，可提到所有通常用于全身性用药的组合物。为了制备本发明药用组合物，将作为活性成分的有效量的任选以加成盐形式的特定化合物与药学上可接受的载体均匀混合，根据所期望给药的制剂形式，该载体可有多种不同的形式。这些药用组合物最好以合适的单剂量形式存在，特别是供口服、直肠、经皮、胃肠外注射或吸入给药。例如，制备口服剂量形式组合物时，可使用任一常用的药用介质，例如在口服液体制剂(如混悬液、糖浆、酏剂、乳液及溶液)的情况下，可使用水、乙二醇、油、乙醇等；或在粉剂、丸剂、胶囊及片剂的情况下，可使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因其易于服用，片剂和胶囊为最有利的口服剂量单位形式，在此情形下明显使用固体药用载体。对胃肠外给药的组合物，虽然可包括其他例如助溶的成分，载体通常包含无菌水(至少占大部分)。例如可制备注射溶液，其中载体包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐与葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射混悬液，在此种情况下可使用适当的液体载体、悬浮剂等。也包括固体形式制剂，其在使用前转化成液体形式制剂。在合适经皮给药组合物中，载体任选包含促渗剂和/或合适的润湿剂，任选与少量合适的任何性质的添加剂结合，该添加剂在皮肤上不产生明显有害作用。所述添加剂可便于皮肤给药和/或可有助于制备所期望的组合物。这些组合物可以各种方式给药，例如透皮贴剂、点剂(spot-on)、药膏。
为了易于给药及剂量的均匀，最好将上述药用组合物配制成单位剂量形式。本文中使用的单位剂量形式指合适作为单一剂量的物理分离单位，各单位含有预先定量的活性成分，经计算其量与所需药用载体混合能产生所需的治疗作用。单位剂量形式的实例有片剂(包括划痕片或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂小袋、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液或混悬液等，及其分开的多种组合(segregated multiple)。
因为本发明化合物为有效的口服给药NK1、NK1/NK3及NK1/NK2/NK3拮抗剂，包含所述化合物的药用组合物供口服给药尤其有利。
                          合成
本发明化合物通常可由一系列的步骤制备，各步骤为技术人员所知晓。
式(I)的最终化合物可通过用式(III)的中间体化合物还原性N-烷基化式(II)中间体化合物方便地制备。所述还原性N-烷基化反应可在反应-惰性溶剂如二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中，且在适当的还原剂(如硼氢化物例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物(triacetoxy borohydride))的存在下进行。如在J.Org.Chem，1990，55，2552-2554中描述，在硼氢化物用作还原剂的情况下，可方便地使用钛酸四异丙酯作为络合物形成剂。使用所述络合物形成剂也可导致改善顺/反比例并有利于反式异构体。也可方便地使用氢作为还原剂并与合适的催化剂(例如披钯碳或披铂碳)联用。在氢用作还原剂的情况下，最好向反应混合物中加入脱水剂(例如叔丁氧基铝)。为了防止反应物和反应产物中的某些官能团不期望的进一步氢化，最好还可向反应混合物中加入适当的催化剂毒物(例如噻吩或喹啉-硫)。搅拌以及任选升高温度和/或压力可提高反应的速率。
Figure A20038010700800281
在此及下列制备中，反应产物可从反应介质中分离，并且如果需要，按照本领域通常已知的方法(例如萃取、结晶、研磨及层析)进一步纯化。
尤其有利的是按照前面提及的反应流程制备其中Alk-Y-Alk-L-部分为苄基的式(I)的最终化合物，因此得到其中Alk-Y-Alk-L-部分为苄基的式(I)的化合物。所述最终化合物具有药理活性，并且用例如氢作为还原剂并与合适的催化剂(如钯披碳或铂披碳联用)结合还原氢化，转化成其中的Alk-Y-Alk-L-部分为氢的本发明最终化合物。然后可通过本领域已知的转化方法(例如酰化和烷基化)，将所得的本发明最终化合物转化成式(I)的其他化合物。
具体是，式(Ia)的最终化合物可通过式(I’)的最终化合物与式(V)中间体化合物反应来制备，其中W1为适当的离去基团(例如卤素如氯或溴，或磺酰氧基离去基团如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基)。该反应可在反应-惰性溶剂(例如氯化烃如二氯甲烷，或酮如甲基异丁基酮)中，并在合适的碱(例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺)的存在下进行。搅拌可提高该反应的速率。该反应可方便地在室温和回流温度范围之间进行。
Figure A20038010700800291
或者，式(Ia)的最终化合物也可通过式(I’)的最终化合物与式(VI)的羧酸反应来制备。该反应可在反应-惰性溶剂(例如氯化烃，如二氯甲烷)中，在合适的碱(例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺)以及活化剂(例如DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(羰基二咪唑)及EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·HCl))的存在下进行。搅拌可提高该反应的速率。该反应可方便地在室温和回流温度范围之间进行。
Figure A20038010700800292
具体地讲，式(Ib)的最终化合物可通过式(I’)的最终化合物与式(VII)的化合物反应来制备，其中W2为适当的离去基团(例如卤素如氯或溴，或磺酰氧基离去基团如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基)。该反应可在反应-惰性溶剂(例如氯化烃如二氯甲烷，或醇如乙醇，或酮如甲基异丁基酮)中，并在合适的碱(例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺)的存在下进行。搅拌可提高该反应的速率。该反应可方便地在室温和回流温度范围之间进行。
式(Ic)和式(Id)的最终化合物可通过式(I’)的最终化合物与式(VIII)或(IX)的化合物的还原胺化或烷基化反应来制备，其中式(VIII)中的W3为适当的离去基团(例如卤素如氯或溴，或磺酰氧基离去基团如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基)，并且式(Id)中的-CH2-Alk为Alk。该反应可在反应-惰性溶剂(例如氯化烃如二氯甲烷，或醇如乙醇，或酮如甲基异丁基酮)中，并在合适的碱(例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺)的存在下进行。搅拌可提高该反应的速率。该反应可方便地在室温和回流温度范围之间进行。
原料及某些中间体为已知化合物并有市售或可按照本领域通常已知的方便的反应方法制备。例如，式(II)的中间体化合物可通过用式(XII)的中间体化合物(其中W4为苄基)还原性N-烷基化式(XI)的中间体化合物来制备，随后将所得化合物还原，得到式(II)的中间体化合物。所述还原性N-烷基化可在反应-惰性溶剂(例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物)中，并且在适当的还原剂(例如硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物)的存在下进行。在用硼氢化物作还原剂的情况下，如在J.Org.Chem，1990，55，2552-2554中描述，可方便地使用钛酸四异丙酯作为络合物形成剂。使用所述络合物形成剂也可导致改善顺/反比例并有利于反式异构体。也可方便地使用氢作为还原剂并与合适的催化剂(例如钯披碳或铂披碳)结合。在氢用作还原剂的情况下，最好向反应混合物中加入脱水剂(例如叔丁氧基铝)。为了防止反应物和反应产物中的某些官能团不期望的进一步氢化，最好还可向反应混合物中加入适当的催化剂毒物(例如噻吩或喹啉-硫)。搅拌以及任选升高温度和/或压力可提高反应的速率。
Figure A20038010700800311
在Janssen Pharmaceutica N.V于1997年5月9日公开的WO97/16440-A1以及WO 97/16440-A1中提及的其他文献(例如EP-0,532,456-A)中描述了中间体化合物(XI)和(XII)及其他中间体的制备，所述文献在本文中公开供参考。
下列实施例用于说明但不限制本发明的范围。
                       实验部分
在下文中“RT”指室温，“THF”指四氢呋喃，“DIPE”指二异丙醚，“DCM”指二氯甲烷，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“MIK”指甲基异丁基酮，“EDCT”指1-乙基-3-(3’二甲基氨基丙基)碳二亚胺，及“HOBT”指1-羟基-1H-苯并三唑。
                   A.中间体化合物的制备
                         实施例A1
a.中间体化合物1的制备
将Et3N(0.55mol)加入到搅拌着的7-苯基甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(0.5mol)与甲苯(1500ml)的混合物中。在1小时内加入3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.5mol)(放热反应)。于室温搅拌该混合物2小时，然后使其放置过周末，并用水(500ml，2×250ml)洗涤3次。分离有机层、干燥、过滤并蒸去溶剂。得到245克(100％)。将此一部分用石油醚结晶。将沉淀过滤并干燥。得到1.06克中间体化合物1。
b1.中间体化合物2的制备
Figure A20038010700800322
将化学纯的盐酸(300ml)加入到中间体化合物1(0.5mol)与乙醇(300ml)和H2O(300ml)的混合物中。于60℃搅拌反应混合物20小时。将沉淀过滤、研磨、在H2O中搅拌、过滤、用石油醚洗涤并干燥。得到192克中间体化合物2((+-)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮)(89.4％)(R和S对映异构体的混合物)。
b2.中间体化合物9和中间体化合物10的制备
Figure A20038010700800331
通过用Chiralpak(CHIRALPAK AS 1000 20mm(DAICEL)；洗脱剂：己烷/2-丙醇70/30)手性柱层析将中间体化合物2分离成其光学异构体。收集两种产物洗脱部分并蒸去各自的溶剂。洗脱部分1得到32.6克中间体化合物9(R)，洗脱部分2得到30.4克中间体化合物10(S)。
c.中间体化合物3的制备
Figure A20038010700800332
在40℃下将中间体化合物2(0.046mol)、1-(苯基甲基)哌嗪(0.051mol)及钛酸四异丙酯(0.056mol)的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。加入乙醇分析纯(p.a.)(350ml)。加入NaBH4(0.138mol)。在室温下搅拌所得反应混合物1小时，然后在50℃下再搅拌1小时。再加入NaBH4(5.2克)，并在50℃下搅拌该反应混合物2小时。再加入NaBH4，在室温下将该反应混合物搅拌过夜，随后在50℃下搅拌2小时。加入水(10ml)。搅拌该混合物15分钟。加入CH2Cl2(200ml)并搅拌该混合物15分钟。分离有机层、干燥(MgSO4)、加入白色硅藻土，将混合物经白色硅藻土过滤，并将滤液蒸发。通过硅胶柱层析将该部分分离成顺式和反式。收集所需的反式组分并蒸去溶剂，得到14.8克残留物((I)，1.06％(顺式))及4.9克残留物((II)，6％(顺式))。通过35巴下Prochrom LC110在固定相Chiralcel OD(1900Gr)(洗脱剂：己烷/乙醇90/10)层析，将那些反式组分(±20克总计)的拆分和纯化。收集所需组分并蒸去溶剂。得到9.5克中间体化合物3(2R-反)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]哌啶。
d.中间体化合物4的制备
Figure A20038010700800341
在40℃下用Pd/C(10％，5克)作催化剂将中间体化合物3(0.288mol)的甲醇(700ml)溶液氢化。消耗H2(1当量)后，滤去催化剂并将滤液蒸发。得到141.2克中间体化合物4(+)-(2R-反)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-(1-哌嗪基)哌啶。
                          实施例A2
a.中间体化合物5的制备
Figure A20038010700800342
在5℃、N2气流下将NaH(0.086mol)分批加入3-噻吩基乙醇(0.078mol)的THF溶液中。在5℃下搅拌该混合物1小时。加入Bu4NI(0.001mol)及溴甲苯(0.080mol)。于室温搅拌该混合物3小时，加入H2O中并用AcOEt萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸去溶剂。浓缩物1(18克)用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱液：环己烷/AcOEt 100/0-80/20)。收集各纯洗脱部分并蒸去溶剂。得到9.9克中间体化合物5(58％)。
b.中间体化合物6的制备
Figure A20038010700800351
在-50℃、N2气流下分批向中间体化合物16(0.023mol)的THF(50ml)溶液中加入BuLi(1.6M，0.025mol)。温度缓慢升至0℃。于0℃搅拌该混合物1小时并冷却至-40℃。于-40℃加入SO2Cl2(0.046mol)的戊烷(50ml)溶液。于-40℃搅拌该混合物1小时。将浓缩物水解，用AcOEt萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到9克浓缩物。将该浓缩物用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱液：环己烷/AcOEt100/0-80/20)。得到1.2克中间体化合物6(16％)。
                     实施例A3
a.中间体化合物7的制备
在5℃、N2气流下将NaH(60％在油中)(0.086mol，3.4克)分批加入到2-(2-噻吩基)乙醇(0.078mol，10克)的THF(150ml)溶液中。于5℃搅拌该混合物1小时。向该溶液中先后加入四丁基碘化铵(0.001mol，0.3克)、溴甲苯(0.080mol，9.5ml)。于室温搅拌该混合物3小时，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥并浓缩。粗产物(18克)用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/环己烷0/100-20/80)并浓缩产物洗脱部分。得到11.4克中间体化合物7(66％)。
b.中间体化合物8的制备
Figure A20038010700800361
在-40℃、N2气流下，缓慢向中间体化合物7(0.014mol，3克)的THF(30ml)溶液中加入n-BuLi(1.6M)(0.015mol，9.45ml)。使该反应缓慢升温至0℃，随后冷却至-70℃。加入干冰(约2克)。使该温度缓慢升至室温。加入NaOH(1mol/L，30ml)，该混合物用乙醚洗涤。水层用HCl(1N)酸化并用CH2Cl2萃取。有机层用MgSO4干燥并浓缩。得到2.6克中间体化合物8(71％)。
                    B.最终化合物的制备
                        实施例B1
a)最终化合物1的制备
在50℃、在噻吩溶液(1ml)的存在下用Pd/C(10％，1克)作催化剂将中间体化合物4(0.005mol)、1-苯基甲基-3-哌啶酮(0.005mol)及醋酸钾在甲醇(150ml)中的混合物氢化。H2(1当量)消耗后，滤去催化剂并将滤液浓缩。残留物用快速硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(MeOH/NH3)95/5)。收集产物洗脱部分并蒸去溶剂。得到2.5克最终化合物1(74％)。
b)最终化合物2的制备
Figure A20038010700800371
在50℃下、用Pd/C(10％，5克)为催化剂将最终化合物1(0.09mol，根据B1.a制备)的甲醇(500ml)溶液氢化。H2(1当量)消耗后，滤去催化剂并将滤液浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(MeOH/NH3)85/15)。收集产物洗脱部分并蒸去溶剂。得到41.3克最终化合物2(78.7％)。
c)最终化合物105和71的制备
Figure A20038010700800372
向最终化合物2(0.007mol，根据B1.b制备)的CH2Cl2分析纯(100ml)溶液中加入二碳酸二(1，1-二甲基乙酯)(0.008mol)，并于室温搅拌该反应混合物6小时。蒸去溶剂并将干残留物经硅胶过滤(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 95/5)。收集产物洗脱部分并蒸去溶剂。所得残留物在AD柱上手性分离(洗脱液：己烷/EtOH 95/5)。收集两种产物的洗脱部分并蒸去溶剂。将各残留物在玻璃滤器上纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)，然后收集所需产物并蒸去其溶剂。洗脱部分1得到1.2克最终化合物105([2R-[2α，4β(R*)]])。洗脱部分2得到0.75克最终化合物71([2R-[2α，4β(S*)]])。
d)最终化合物108的制备
Figure A20038010700800381
向最终化合物105(根据B1.c制备)(0.00175mol)的2-丙醇(50ml)溶液中加入HCl/2-丙醇(5ml)。搅拌该反应混合物并回流90分钟。蒸去溶剂并将残留物悬浮于DIPE中。将所得沉淀过滤并加到H2O中。用NaOH溶液碱化该混合物并用CH2Cl2萃取。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸去溶剂。最后，干燥所需产物。得到0.550克最终化合物108(54％)(2R-[2α，4β(R*)])。
                      实施例B2
                  最终化合物26的制备
将最终化合物2(0.007mol，根据B1.b制备)溶解于MIK(50ml)中。加入氯吡嗪(0.11克)和Na2CO3(0.5克)。搅拌该混合物并回流44小时，然后用水洗涤，干燥并蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 90/10)。收集产物洗脱部分并蒸去其溶剂。得到54mg最终化合物26。
                       实施例B3
最终化合物49的制备
Figure A20038010700800391
将最终化合物2(0.0007mol，根据B1.b制备)溶解于CH2Cl2(20ml)中。加入苯甲磺酰氯(0.0008mol)。搅拌该反应混合物。然后加入Na2CO3(0.5克)并搅拌该混合物3小时。用硅胶柱层析纯化该反应混合物(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 95/5)。收集所需洗脱部分并蒸去其溶剂。干燥残留物。得到0.237克最终化合物49。
                       实施例B4
最终化合物41的制备
Figure A20038010700800392
向最终化合物2(0.0007mol，根据B1.b制备)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入环戊烷碳酰氯(0.0008mol)并搅拌该混合物，然后加入Na2CO3(0.005mol)并于室温搅拌该反应混合物过夜。用硅胶柱层析纯化该混合物(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)。收集产物洗脱部分，蒸去溶剂并干燥残留物。得到0.296克最终化合物41。
                        实施例B5
最终化合物17的制备
向3-呋喃甲酸(0.0025mol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.0025mol)并于室温搅拌该混合物2小时。加入最终化合物2(根据B1.b制备，0.002mol)，并于室温搅拌该反应混合物18小时。用稀NaOH溶液和水洗涤该混合物，干燥并蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2-90/10)。收集产物洗脱部分，蒸去溶剂并干燥残留物。得到0.915克最终化合物17。
                        实施例B6
最终化合物24和21的制备
Figure A20038010700800402
                  化合物24
                  化合物21
于室温搅拌α-氧代-2-呋喃乙酸(0.001mol)及1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.0011mol)的CH2Cl2溶液(50ml)的混合物4小时，然后加入最终化合物2(根据B1.b制备，0.001mol)，并搅拌该反应混合物过夜。用稀NaOH溶液和水洗涤该混合物30分钟，干燥并蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2-90/10)。收集两种产物洗脱部分，蒸去其溶剂并干燥各残留物。洗脱部分1得到0.120克化合物24，洗脱部分2得到0.147克化合物21。
                         实施例B7
最终化合物54的制备
Figure A20038010700800411
将Et3N(0.0051mol)加入到1，2-吡咯烷二甲酸(2S)-1-(1，1’-二甲基乙酯)((2S)-1-(1，1-dimethylethyl)-1，2-pyrrolidinedicarboxylic acidester)(0.0028mol)、N’-(乙基亚胺酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺(N’-(ethylcarbonimidoyl)-N，N-dimethyl-1，3-propanediamine)(0.0038mol)及最终化合物2(根据B1.b制备，0.0025mol)的CH2Cl2分析纯(50ml)溶液的混合物中。于室温搅拌该反应混合物1.5小时并放置过夜。该溶液用NaOH(0.3N)洗涤，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)。收集产物洗脱部分，蒸去溶剂并于50℃干燥(真空)残留物2天。得到1.01克最终化合物54(52％)。
                           实施例B8
最终化合物67的制备
将EDCI(0.001mol)分批加入到最终化合物2(0.001mol，根据B1.b制备)、4-羟基苯甲酸(0.001mol)、HOBT(0.001mol)及Et3N(0.001mol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。于室温搅拌该反应混合物8小时，然后用H2O洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸去溶剂。残留物(0.5克)用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1)。收集各纯洗脱部分并蒸去溶剂。残留物用乙醚结晶。将沉淀过滤并干燥。得到0.14克最终化合物67(23％)。
                           实施例B9
最终化合物66的制备
于室温将2-异氰酸基丙烷(0.0007mol)加入到最终化合物2(0.0006mol，根据B1.b制备)的THF(5ml)混合物中。于室温搅拌该反应混合物2小时。加入H2O。用CH2Cl2萃取该混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸去溶剂。残留物(0.4克)用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1)。收集各纯洗脱部分并蒸去溶剂。得到0.2克最终化合物66(43％)。
Figure A20038010700800432
于室温搅拌最终化合物2(0.001mol，根据B1.b制备)、2-噻吩基硼酸(0.001mol)及1，4-二氧六环-2，5-二醇(0.001mol)的乙醇(5ml)混合物18小时。将溶剂蒸发至干。残留物溶于CH2Cl2。有机层用10％的K2CO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸去溶剂。残留物(0.6克)用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5)。收集各纯洗脱部分并蒸去溶剂。得到0.13克最终化合物77(21％)。
b.最终化合物124的制备
Figure A20038010700800433
于室温将醋酸酐(0.003ml，0.301mmol)加入到最终化合物89(0.185克，0.251mmol，根据B10.a制备)及二甲基氨基吡啶(0.05克，0.376mmol)的CH2Cl2(2ml)混合物中。于室温搅拌该混合物1小时，倾入10％的K2CO3中，用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3)。收集纯洗脱部分并蒸去溶剂。得到0.147克最终化合物124(75％)。
                      实施例B11
最终化合物91的制备
Figure A20038010700800441
将N-氰基二硫代亚胺酸二甲酯(1克，6.8mmol)及异丙胺(0.6ml，6.8mmol)的10ml乙腈混合物回流加热5小时。将溶液冷却至-10℃后，连续加入最终化合物2(3.87克，6.8mmol，根据B1.b制备)及3N NaOH溶液(2.3ml，6.8mmol)。搅拌该混合物5分钟并滴加硝酸银(1.16克，6.8mmol)的乙腈(5ml)溶液。于0℃搅拌该反应混合物2小时，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤并用乙腈洗涤残留物。蒸去溶剂并用硅胶柱层析纯化残留物(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5)。收集纯洗脱部分并蒸去溶剂。得到0.96克最终化合物91(21％)。
                        实施例B12
最终化合物103的制备
Figure A20038010700800442
将1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(0.30克，1.8mmol)及异丙胺(0.16ml，1.8mmol)的乙腈(5ml)混合物回流加热过夜。将溶液冷却至-10℃后，连续加入最终化合物2(根据B1.b制备，0.529克，0.9mmol)及3N氢氧化钠溶液(0.9ml，0.9mmol)。搅拌该混合物5分钟并滴加硝酸银(0.16克，0.9mmol)的乙腈(5ml)溶液。于0℃搅拌该反应混合物2小时，然后在室温搅拌过夜。将溶液过滤并用乙腈洗涤残留物。蒸去溶剂并用硅胶柱层析纯化残留物(Kromasil 10μm，洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.1)。收集纯洗脱部分并蒸去溶剂。得到0.217克最终化合物103(34％)。
                          实施例B13
a.最终化合物83的制备
于室温将中间体化合物6(0.002mol，0.55g，根据A2.b制备)分批加入到最终化合物2(0.002mol，1.0克，根据B1.b制备)的二氯甲烷溶液中。于室温搅拌该混合物18小时，用10％的K2CO3洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。粗产物(1.6克)用硅胶柱层析纯化(Kromasil 10μm，洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.2)。收集纯洗脱部分并蒸去溶剂。得到1.19克最终化合物83(77％)。
b.最终化合物96的制备
Figure A20038010700800452
在N2气流下、于-70℃缓慢向最终化合物83(0.001mol，0.9克，根据B13.a制备)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液，0.009mol，5.2ml)。使反应温度缓慢升至-50℃并于-50℃搅拌该混合物1小时。用10％的K2CO3水解该混合物，用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥并浓缩。粗产物(0.65克)用硅胶柱层析纯化(Kromasil 10μm，梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1-92/8/0.5)。收集纯洗脱部分并蒸去溶剂。得到0.11克最终化合物96(14％)。
                          实施例B14
a.最终化合物93的制备
Figure A20038010700800461
于室温将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.002mol，0.32g)分批加入到最终化合物2(0.002mol，1.0克，根据B1.b制备)、中间体化合物8(0.002mol，0.54g，根据A3.b制备)、1-羟基苯并三唑(0.002mol，0.28g)及三乙胺(0.003mol，0.36ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中。于室温搅拌该混合物18小时，用10％的K2CO3洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯化(Kromasil 10μm，洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。收集纯洗脱部分并蒸去溶剂。得到1.07克最终化合物93(65％)。
b.最终化合物98的制备
采用与实施例B13.b中相同的操作步骤，不同之处在于用最终化合物93(根据B14.b制备)代替最终化合物83(根据B13.a制备)。
                       实施例B15
最终化合物3的制备
Figure A20038010700800471
于室温向最终化合物2(0.00257mol，根据B1.b制备)、Et3N分析纯(0.0035mol)及N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.01克)的CH2Cl2分析纯(10ml)溶液中加入3，5-二甲基苯甲酰氯(0.00309mol)并搅拌该混合物过夜。该反应混合物在H2O和CH2Cl2之间分配。所分离的有机层用H2O洗涤，干燥并浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集产物洗脱部分并蒸去溶剂。该洗脱部分(浅黄色油)再用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 98/2)。收集产物洗脱部分并蒸去溶剂。得到1.75克。该洗脱部分用NaOH溶液和H2O洗涤，然后干燥并蒸去溶剂。得到1.3克最终化合物3。
                     实施例B16
最终化合物78的制备
Figure A20038010700800472
于-70℃向最终化合物72(0.001mol，根据B3制备)的CH2Cl2(10ml)溶液中缓慢加入BBr3(0.005mol)。将该混合物缓慢冷却至室温，然后搅拌18小时。加入H2O。该混合物用NH4OH碱化并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸去溶剂。残留物(0.8克)用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。收集各纯洗脱部分并蒸去溶剂。得到0.497克最终化合物78(63％)。
下表1及2中所例举的化合物采用与前述实施例之一类似的方法制备。
                      表1
Figure A20038010700800481
Figure A20038010700800491
Figure A20038010700800502
Figure A20038010700800511
Figure A20038010700800512
Figure A20038010700800521
Figure A20038010700800532
Figure A20038010700800541
Figure A20038010700800542
Figure A20038010700800552
Figure A20038010700800561
Figure A20038010700800562
cb：共价键
                   表2：
Figure A20038010700800581
Figure A20038010700800582
cb：共价键
                   C.分析数据
记录多种化合物的熔点、LCMS数据或旋光度。
1.熔点
如果可能，熔点(或范围)用Leica VMHB Koffler bank获得。熔点未经校正。
表3：所选择化合物的熔点
  化合物编号   结果(℃)
  56   83℃
  61   104℃
  62   114℃
  63   110℃
  65   94℃
  66   97℃
  67   150℃
2.LCMS条件
方法A
HPLC梯度由具有设置于40℃的柱加热器的Waters Alliance HT2790系统(Waters，Milford，MA)提供。柱液流分流至Waters 996光电二极管阵列(PDA)检测器及具有配备正和负离子化模式的电喷雾离子源的Waters-Micromass ZQ质谱仪。反向HPLC在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6x 100mm)上进行，流速1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A：95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，使用以下的梯度洗脱条件：在6.5分钟内由100％A变化为50％B和50％C，再在1分钟内变化为100％B，再用100％B洗脱1分钟，用100％A再平衡1.5分钟。使用的注射体积为10μL。
通过用0.1秒的停留时间在1秒内从100-1000扫描获得质谱。毛细管针电压为3KV且源温度保持在140℃。氮气作为雾化气体。正离子化模式的锥体电压为10V而负离子模式的锥体电压为20V。数据采集由Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行。
表4：所选择的化合物的LCMS母体峰及保留时间
  化合物编号  LCMSMS(MH+)方法A   保留时间
  1   673   6.36
  2   583   5.09
  3   715   6.34
  4   583   5.24
  6   673   6.55
  8   687   6.02
  9   705   6.01
  10   721   6.12
  11   701   6.14
  12   723   6.05
  13   715   6.5
  14   665   5.93
  15   651   5.84
  16   681   5.67
  17   677   5.82
  18   677   5.86
  19   691   5.96
  20   693   5.99
  21   677   5.6
  22   709   5.86
  23   688   5.61
  24   705   5.78
  25   729   6.49
  26   651   6.01
  27   757   6.26
  28   723   6.14
  29   729   6.44
  30   737   6.08
  31   767   6.18
  32   741   5.63
  33   757   6.38
  34   806   6.69
  35   689   5.94
  36   763   6.68
  37   796   6.48
  38   758   6.51
  39   742   6.5
  40   761   6.43
  41   679   6.58
  42   705   6.2
  化合物编号   LCMSMS(MH+)方法A   保留时间
  43   707   6.39
  44   803   6.57
  45   765   6.51
  46   803   6.52
  47   717   6.36
  48   715   6.61
  49   737   6.49
  50   791   6.66
  51   651   6.20
  52   651   6.22
  53   780   6.11
  54   780   6.10
  55   729   5.82
  57   712   6.23
  58   843   6.50
  59   729   5.83
  60   722   5.55
  64   755   6.26
  72   753   6.16
  73   753   5.78
  74   727   5.90
  76   709   6.06
  77   709   5.93
  78   739   5.84
  79   693   5.78
  80   739   5.91
  82   821   6.39
  83   773   5.87
  84   863   6.53
  85   813   6.37
  86   863   6.53
  87   849   6.48
  88   813   6.39
  89   737   6.27
  90   819   6.30
  91   692   5.79
  92   759   5.82
  93   827   6.49
  94   756   5.86
  95   759   6.18
  96   773   5.87
  97   723   5.75
  98   737   5.72
  化合物编号   LCMSMS(MH+)方法A   保留时间
  99   827   6.46
  100   737   5.74
  101   737   5.80
  102   827   6.47
  103   711   5.61
  104   849   6.45
  108   583   5.10
  109   583   5.13
方法B
HPLC梯度由具有设置于40℃的柱加热器的Waters Alliance HT2790系统(Waters，Milford，MA)提供。柱液流分流至Waters 996光电二极管阵列(PDA)检测器及具有配备正和负离子化模式的电喷雾离子源的Waters-Micromass ZQ质谱仪。反向HPLC在Xterra MS C18柱(5mm，3.9×150mm)上进行，流速1ml/min。使用两种流动相(流动相A：85％6.5mM醋酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM醋酸铵+80％乙腈)，使用以下的梯度洗脱条件：用100％A洗脱3分钟，在5分钟内变化为100％B，用100％B洗脱6分钟，再在3分钟内变化为100％A，随后用100％A再平衡3分钟。质谱以与方法A相同的方法获得。
表5：所选择的化合物的LCMS母体峰及保留时间
化合物编号   LCMSMS(MH+)方法B 保留时间
  68   752   5.10
  69   752   5.30
  70   703   4.40
  75   702   4.50
  81   738   4.90
  110   687   3.57
  111   687   3.43
  112   691   4.70
  114   665   4.77
  115   695   4.30
  116   691   4.64
  118   735   5.14
  119   735   4.30
方法C
HPLC梯度由具有设置于40℃的柱加热器的Waters Alliance HT2790系统(Waters，Milford，MA)提供。柱液流分流至Waters 996光电二极管阵列(PDA)检测器及具有配备正和负离子化模式的电喷雾离子源的Waters-Micromass ZQ质谱仪。反向HPLC在Krosasil C18柱(5mm，4.6×150mm)上进行，流速1ml/min。使用两种流动相(流动相A：30％6.5mM醋酸铵+40％乙腈+30％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)，使用以下的梯度洗脱条件：用100％A洗脱1分钟，在4分钟内变化为100％B，用100％B洗脱5分钟，在3分钟内变化为100％A，随后用100％A再平衡2分钟。质谱以与方法A相同的方法获得。
表6：所选择的化合物的LCMS母体峰及保留时间
  化合物编号   LCMS MS(MH+)方法B   保留时间
  120   743   10.2
  121   695   8.90
  122   743   9.90
3.旋光度
在20℃下甲醇中单位光程＝1dm、体积＝5ml、浓度＝0.5mg/ml下用旋光计(Perin Elmer)记录旋光度。
    表7：所选择化合物的旋光度数
  化合物编号   [α]   波长(mm)
  52   +29.84   589nm
  57   -27.07   589nm
                 D.药理学实施例
实施例C.1：h-NK1、h-NK2及h-NK3受体结合实验
使用放射性配体结合技术，研究本发明化合物与各种神经递质受体、离子通道及转运蛋白结合部位的相互作用。将表达目标受体或转运蛋白的来自组织匀浆或来自细胞的膜与放射性标记物质([3H]-或[125I]配体)一起孵育以标记特定受体。通过用已知与放射性配体竞争结合受体部位的未标记药物(空白)选择性抑制标记受体，将放射性配体结合的特异性受体与非特异性的标记膜相区分开。孵育后，收获标记膜并用过量的冷缓冲液冲洗、快速抽滤以除去未结合的放射性。膜结合的放射性用闪烁计数器计数，结果以每分钟计数表示(cpm)。
将化合物溶解于DMSO并对10-10-10-5M之间的10个浓度进行测试。
评价本发明化合物从CHO细胞中表达的克隆人h-NK1受体中置换[3H]-P物质，从Sf9细胞中表达的克隆人h-NK2受体中置换[3H]-SR-48968以及从CHO细胞中表达的克隆人h-NK3受体中置换[3H]-SR-142801的能力。
所有本发明化合物的h-NK1的受体结合值(pIC50)范围介于10和6之间。
            实施例C.2：信号转导(ST)
该试验评价体外功能性NK1拮抗活性。为了测量细胞内Ca++浓度，让细胞在Costar 96孔(黑壁/透明底)培养板上生长2天直到汇合。将该细胞与2μM Fluo3一起加到含有O.1％BSA及2.5mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的DMEM中于37℃培养1小时。将其用含有2.5mM4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸及0.1％BSA(Ca++-缓冲液)的Krebs缓冲液(140mM NaCl、1mM MgCl2.6H2O、5mM KCl、10mM葡萄糖、5mMHEPES、1.25mM CaCl2，pH7.4)洗涤3次。将细胞与不同浓度的拮抗剂一起于室温预孵育20分钟，并且用荧光成像读板仪(FLIPR，得自Molecular Devices，Crawley，England)测量加入激动剂后的Ca++信号。瞬时的Ca++峰视为相关信号且按下述方法分析相应孔的平均值。
使用CraphPad Program通过计算机曲线拟合分析S状剂量反应曲线。化合物的EC50值为显示50％最大作用的有效剂量。对平均曲线而言，最高效力激动剂的反应归一化为100％。对拮抗剂反应而言，IC50值用非线性回归计算。
选择的代表性化合物的信号转导测试的pIC50数据列于表8。最后一列表示但不限制该化合物的最合适作用。当然，由于某些神经激肽受体而言没有测试数据，明显地这些化合物可能适用于其他用途。
         表8：所选择的化合物的信号转导药理学数据
(n.d.＝未测试)
  化合物编号   pIC50NK1   pIC50NK2   pIC50NK3   适用于
  5   6.1   n.d.   n.d.   NK1
  13   6.3   n.d.   5.0   NK1
  124   6.4   5.3   5.6   NK1
  87   6.5   6.1   5.1   NK1
  58   6.6   5.7   5.0   NK1
  111   6.6   n.d.   5.1   NK1
  99   6.7   5.2   5.5   NK1
  110   6.7   n.d.   5.0   NK1
  120   6.7   n.d.   5.1   NK1
  90   6.8   5.7   5.0   NK1
  112   6.8   n.d.   5.0   NK1
  93   6.9   5.0   5.3   NK1
  114   6.9   n.d.   5.1   NK1
  119   6.9   n.d.   5.0   NK1
  121   6.9   n.d.   5.1   NK1
  50   7.0   5.2   5.1   NK1
  122   7.0   n.d.   5.0   NK1
  3   7.1   n.d.   5.7   NK1
  85   7.1   5.4   5.3   NK1
  108   7.1   5.0   5.0   NK1
  44   7.2   n.d.   5.3   NK1
  化合物编号   pIC50NK1   pIC50NK2   pIC50NK3   适用于
  82   7.2   5.5   5.1   NK1
  89   7.2   5.3   5.1   NK1
  118   7.2   n.d.   5.6   NK1
  1   7.3   n.d.   n.d.   NK1
  34   7.3   n.d.   5.7   NK1
  109   7.3   5.0   5.0   NK1
  116   7.3   n.d.   5.4   NK1
  115   7.4   n.d.   5.2   NK1
  17   7.5   n.d.   5.6   NK1
  12   7.6   n.d.   5.5   NK1
  19   7.6   n.d.   5.7   NK1
  24   7.6   n.d.   5.4   NK1
  31   7.6   n.d.   5.5   NK1
  2   7.7   n.d.   n.d.   NK1
  18   7.7   n.d.   5.6   NK1
  21   7.7   n.d.   5.9   NK1
  23   7.7   5.4   5.7   NK1
  75   7.7   5.6   5.5   NK1
  81   7.7   5.6   5.8   NK1
  59   7.8   5.5   5.7   NK1
  14   7.9   n.d.   5.7   NK1
  77   7.9   5.7   5.5   NK1
  98   7.9   5.3   5.7   NK1
  35   8.0   n.d.   5.7   NK1
  62   8.0   5.4   5.7   NK1
  65   8.0   5.8   5.2   NK1
  74   8.0   5.4   5.5   NK1
  91   8.0   6.0   5.4   NK1
  97   8.0   5.4   5.6   NK1
  103   8.0   5.2   5.0   NK1
  42   8.1   n.d.   5.6   NK1
  56   8.1   6.0   5.7   NK1
  61   8.1   5.5   5.2   NK1
  67   8.2   5.3   5.8   NK1
  60   8.3   n.d.   5.2   NK1
  63   8.3   5.5   5.2   NK1
  66   8.3   5.5   5.5   NK1
  84   6.6   6.3   5.9   NK1/NK2/NK3
  83   6.8   6.1   6.4   NK1/NK2/NK3
  104   6.9   5.9   6.5   NK1/NK2/NK3
  48   7.5   6.0   6.2   NK1/NK2/NK3
  45   7.7   5.8   6.4   NK1/NK2/NK3
  25   7.8   6.4   7.1   NK1/NK2/NK3
  30   7.8   6.2   6.2   NK1/NK2/NK3
  46   7.8   6.3   6.1   NK1/NK2/NK3
  化合物编号   pIC50NK1   pIC50NK2   pIC50NK3   适用于
  49   7.8   6.2   6.5   NK1/NK2/NK3
  96   7.8   6.4   7.0   NK1/NK2/NK3
  79   7.9   5.8   6.0   NK1/NK2/NK3
  92   7.9   6.3   6.8   NK1/NK2/NK3
  55   8.0   6.1   7.0   NK1/NK2/NK3
  80   8.0   6.1   6.3   NK1/NK2/NK3
  68   8.0   5.8   5.8   NK1/NK2/NK3
  73   8.1   6.1   6.6   NK1/NK2/NK3
  29   8.2   5.9   6.5   NK1/NK2/NK3
  38   8.2   6.7   6.6   NK1/NK2/NK3
  39   8.2   6.2   6.3   NK1/NK2/NK3
  86   8.2   6.4   6.3   NK1/NK2/NK3
  32   8.3   6.2   7.0   NK1/NK2/NK3
  78   8.4   6.1   6.5   NK1/NK2/NK3
  7   7.3   n.d.   6.0   NK1/NK3
  33   7.4   n.d.   6.0   NK1/NK3
  88   7.4   5.6   6.2   NK1/NK3
  20   7.5   5.7   6.6   NK1/NK3
  36   7.5   5.3   6.2   NK1/NK3
  95   7.5   5.5   5.9   NK1/NK3
  10   7.6   5.4   6.3   NK1/NK3
  40   7.6   5.1   6.6   NK1/NK3
  8   7.7   5.0   6.6   NK1/NK3
  11   7.7   5.5   6.0   NK1/NK3
  27   7.7   n.d.   5.9   NK1/NK3
  72   7.7   5.7   5.9   NK1/NK3
  76   7.7   5.7   5.8   NK1/NK3
  94   7.7   5.4   6.0   NK1/NK3
  9   7.8   5.6   6.1   NK1/NK3
  47   7.8   5.3   6.3   NK1/NK3
  69   7.8   5.6   6.2   NK1/NK3
  107   7.8   n.d.   5.9   NK1/NK3
  15   7.9   5.2   6.8   NK1/NK3
  16   7.9   5.0   6.0   NK1/NK3
  37   7.9   5.7   6.2   NK1/NK3
  57   7.9   5.5   6.1   NK1/NK3
  64   7.9   5.2   6.1   NK1/NK3
  22   8.0   5.6   6.3   NK1/NK3
  28   8.0   5.7   6.8   NK1/NK3
  43   8.0   5.7   6.3   NK1/NK3
  26   8.1   5.1   6.1   NK1/NK3
  41   8.1   5.5   7.0   NK1/NK3
  70   8.1   5.4   5.9   NK1/NK3
  53   8.3   5.7   7.3   NK1/NK3
  54   8.3   5.7   6.6   NK1/NK3
  化合物编号   pIC50NK1   pIC50NK2   pIC50NK3   适用于
  52   8.4   5.5   6.3   NK1/NK3
  51   8.5   5.0   6.1   NK1/NK3
                     E.组合物实施例
在这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)均涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药。
                  实施例E.1：口服滴剂
于60-80℃将500克的A.I.溶解于0.5升2-羟基丙酸及1.5升聚乙二醇。冷却至30-40℃后，加入35升聚乙二醇并充分搅拌该混合物。然后加入1750克糖精钠的2.5升纯水溶液，随后在搅拌下加入2.5升可可调味剂并用聚乙二醇定容至50升，得到含有10mg/ml A.I.的口服滴剂溶液。将所得溶液装入合适的容器。
                  实施例E.2：口服溶液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯及1克4-羟基苯甲酸丙酯溶解于4升沸腾的纯水中。在3升此溶液中先溶解10克2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20克A.I.。将后者溶液与前者溶液的剩余部分混合，并在其中加入12升1，2，3-丙三醇及3升70％的山梨醇溶液。将40克糖精钠溶解于0.5升水中并加入2毫升木莓及2ml醋栗香精。将后者溶液与前者混合，加水定容至20升，得到每茶匙(5ml)含5mg活性成分的口服溶液。将所得溶液装入合适的容器。
                  实施例E.3：薄膜包衣片
片芯的制备
将100克A.I.、570克乳糖及200克淀粉的混合物充分混合，并随后用5克十二烷基硫酸钠及10克聚乙烯吡咯烷酮的约200ml水溶液润湿。将湿粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后加入100克微晶纤维素及15克氢化植物油。将整个混合均匀并压制成片剂，得到10,000片，每片含10mg活性成分。
包衣
向10克甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入5克乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷及2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷中。将后者溶液加入到前者中并且加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮及30ml浓缩色素悬浮液并将整个混合均匀。用此所得混合物在包衣设备中将片芯包衣。
                 实施例E.4：注射溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯及0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶解于约0.5升沸腾的注射用水中。冷却至约50℃后，搅拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇及4克A.I.。将溶液冷却至室温并补充注射用水至1升，得到含4mg/ml A.I.的溶液。将该溶液过滤除菌并装入无菌容器。

Claims (17)

1.一种通式(I)的化合物：
及其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中：
n为整数，等于0、1或2；
m为整数，等于1或2，条件是如果m为2，则n为1；
p为整数，等于1或2；
q为整数，等于0或1；
Q为O或NR3；
X为共价键或式-O-、-S-或-NR3的二价基团；
R3各自独立为氢或烷基；
R1各自独立选自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；
R2为Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)-烷基、Het1或Het1-烷基；
Y为共价键或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基团，其中R为CN或硝基；
Alk各自独立代表共价键；具有1-6个碳原子的二价直链或支链、饱和或不饱和烃基；或具有3-6个碳原子的环状饱和或不饱和烃基；各基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代；
L选自氢、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、单-和二(烷基)氨基、单-和二(Ar3)氨基、Ar3、Ar3羰基、Het2及Het2羰基；
Ar1为苯基，任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；
Ar2为萘基或苯基，各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、硝基、氨基、单-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和单-和二(烷基)氢基羰基；
Ar3为萘基或苯基，任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷氧基、烷基、卤素、羟基、Ar1羰基氧基羰基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；
Het1为单环杂环基团，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；
或双环杂环基团，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和4a，8a-二氢-2H-苯并吡喃基；各杂环基团可任选在任何原子上被一个或多个选自卤素、氧代基和烷基的基团取代；
Het2为单环杂环基团，选自四氢呋喃基、吡咯烷基、间二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基；
或双环杂环基团，选自苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[2，1，3]噁二唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基和八氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基；
各个基团可任选被一个或多个选自Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、卤素、羟基、烷基、烷基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基和噁唑基的基团取代；且
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自苯基、卤素、氰基、氧代基、羟基、甲酰基和氨基的基团取代。
2.权利要求1的化合物，其特征在于：
n为1；
m为1；
p为1；
q为0；
Q为O；
X为共价键；
R1各自为Ar1或Ar1-烷基；
R2为Ar2；
Y为共价键或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基团，其中R为CN或硝基；
Alk各自独立地代表共价键；具有1-6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基；或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；各个基团在一个或多个碳原子上任选被一个或多个羟基取代；
L选自氢、烷基、烷氧基、烷基羰基氧基、单-和二(烷基)氨基、单-和二(Ar3)氨基、Ar3、Het2及Het2羰基；
Ar1为苯基；
Ar2为苯基，任选被1、2或3个烷基取代；
Ar3为苯基，任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷氧基、烷基、卤素、羟基、Ar1羰基氧基羰基和氰基；
Het2为杂环基团，选自四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并[2，1，3]噁二唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基；各个基团可任选被一个或多个Ar1烷氧基烷基、卤素、烷基、烷基羰基、吡啶基或噁唑基取代；并且
烷基为具有1-6个碳原子的直链烃基，任选被一个或多个选自卤素和羟基的基团取代。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其特征在于R1为Ar1甲基且连接于2位，或R1为Ar1且连接于3位。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于R2-X-C(＝Q)-部分为3，5-二(三氟甲基)苯基羰基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于p为1。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其特征在于Y为-C(＝O)-。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其特征在于Alk为共价键。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于L为Het2。
9.一种化合物，所述化合物选自表1-2任一个中提及的化合物编号为25、48、79、39、15、41、64、88、50、59和3的化合物。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，所述化合物用作药物使用。
11.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗速激肽介导的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的化合物在制备用于治疗精神分裂症、呕吐、焦虑、抑郁、肠应激综合症(IBS)、生理节律紊乱、疼痛、神经性炎症、哮喘、排尿障碍如尿失禁及痛觉的药物中的用途。
13.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
14.一种制备权利要求13的药用组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物混合均匀。
15.一种制备式(I”)的化合物的方法，其中使式(II)的中间体化合物与式(III)的中间体化合物反应，其中各基团R2、X、Q、R1、m、n、p及q如权利要求1中所定义，
Figure A2003801070080006C1
16.一种制备式(I’)的化合物的方法，其中将式(I”)的最终化合物还原氢化，其中各基团R2、X、Q、R1、m、n、p及q如权利要求1中所定义，
Figure A2003801070080006C2
17.一种制备式(I’)的化合物的方法，所述方法依次包括下列步骤：
1)采用权利要求15的方法，得到式(I”)的化合物；
2)采用权利要求16的方法，得到式(I’)的化合物。
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