CN1774420A

CN1774420A - 制备n－取代的2－氰基吡咯烷的方法

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Publication number: CN1774420A
Application number: CN200480010135.0A
Authority: CN
Inventors: F·舍费尔; G·塞德尔迈尔
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2003-04-16
Filing date: 2004-04-15
Publication date: 2006-05-17
Anticipated expiration: 2024-04-15
Also published as: GB0308854D0; CN101037409B; CN101037409A; ZA200507396B; TNSN05261A1; CN1774420B

Abstract

本发明涉及一种制备 N－(N’－取代甘氨酰基)－2－氰基吡咯烷的方法，该方法包含至少：(a)在二甲基甲酰胺存在下，使式(V)的化合物与L－脯氨酰胺反应，其中相互独立地，X₁和X₃为卤素；X₂为卤素、OH、O－C(＝O)－CH₂X₃、－O－SO₂－(C_1－8)烷基或－O－SO₂－(芳基)，随后(b)使所得化合物不经分离与脱水剂反应，非必须地随后(c)在碱存在下，使所得化合物不经分离与适宜的胺反应，以及(d)以自由形式或酸加成盐的形式回收所得化合物。

Description

制备N-取代的2-氰基吡咯烷的方法

本发明涉及一种制备N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷的新方法以及可根据该新方法得到的主要包含N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷的组合物。

自由形式或酸加成盐形式的N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷，尤其是式I中的那些：

其中R如下定义；是有价值的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，例如已经描述在WO98/19998中。

制备N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷，尤其是上式I中的那些化合物的常规方法包含使卤素(优选氯或溴)取代的(2-氰基吡咯烷)羰基亚甲基与适宜的胺反应。可以通过使卤乙酰基卤化物与L-脯氨酰胺反应随后以三氯乙酸酐脱水得到所述取代的(2-氰基吡咯烷)羰基亚甲基。这种方法具有显著的缺点，尤其当考虑N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷的工业生产时，因为1-卤乙酰基-2-氰基吡咯烷中间体及其直接前体都被划分为刺激性物质。此外，该方法在若个步骤需要水性后处理，导致潜在的废弃物问题和较低的产率。最近已经报导了一种基于固相化学的替代性的合成过程，该过程避免了游离1-卤乙酰基-2-氰基吡咯烷，但是根据其作者所述该过程并不适于放大量生产(N.Willand等，Tetrahedron 58(2002)5741-5746)。因此，存在对改进方法的需要。

现已令人惊异地发现，1-卤乙酰基-2-氰基吡咯烷中间体可以以无需分离所述刺激物化合物的方式制备。因而所述化合物可以直接进一步与适宜的胺反应。此外，该新方法使所有溶剂能够再循环并且仅副产物是无机盐。该新方法的特征在于总收率高且适于工业生产。

因而，本发明的一个目标是制备N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷的方法，该方法至少包含：

(a)在二甲基甲酰胺存在下，使式(V)的化合物与L-脯氨酰胺反应，

其中相互独立地，X₁和X₃为卤素；X₂为卤素、OH、O-C(＝O)-CH₂X₃、-O-SO₂-(C_1-8)烷基或-O-SO₂-(芳基)，

随后

(b)使所得化合物不经分离与脱水剂反应，非必须地随后

(c)在碱存在下，使所得化合物不经分离与适宜的胺反应，以及

(d)以自由形式或酸加成盐的形式回收所得化合物。

当X₂为-O-SO₂-(芳基)时，术语“芳基”是指环部分具有含有6-12个碳原子的单环或双环芳香烃基团，例如苯基、二苯基、萘基、四氢化萘基，每种可非必须地被1-4个取代基取代，诸如非必须地取代的(C_1-4)烷基如三氟甲基，卤素，羟基，(C_1-4)烷氧基，芳基。优选该芳基基团为苯基或取代苯基。

当X₂为-O-SO₂-(C_1-8)烷基时，术语“烷基”是指直链或支化的链，其非必须地被1-5个选自卤素的取代基取代，卤素优选氟、氯、溴或碘。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、三氟甲基。

在上述方法中，胺或者是伯胺或者是仲胺。这类在有机化学中利于用以合成药物化合物的胺为本领域技术人员所公知。被一个或两个有机基团取代的适宜胺可以容易地由本领域技术人员选择，例如基于诸如WO03/002596之类中公开的DPP-IV抑制剂结构。

具体地说，本发明的一个目标是制备式(I)化合物的方法，该化合物为自由形式或酸加成盐形式：

其中R是：

a)R₁R_1aN(CH₂)_m-，其中：

R₁是吡啶基或嘧啶基片段，非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基单取代或独立地双取代；或是苯基，非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；

R_1a是氢或(C_1-8)烷基；且

m是2或3；

b)(C_3-12)环烷基，非必须地在1-位被(C_1-3)羟烷基单取代；

c)R₂(CH₂)_n-，其中或者

R₂是苯基，非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素或苯基硫单取代、或独立地双取代、或独立地三取代，其中苯基硫非必须地在苯环被羟甲基单取代；或是(C_1-8)烷基；[3.1.1]二环碳环片段，非必须地被(C_1-8)烷基单或多取代；吡啶基或萘基片段，非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；环己烯基；或非必须地取代的金刚烷基；且

n是1-3；或者

R₂是苯氧基，非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及

n是2或3；

d)(R₃)₂CH(CH₂)₂-其中每个R₃独立地为苯基，非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；

e)R₄(CH₂)_p-其中R₄是2-氧杂吡咯烷基或(C_2-4)烷氧基，并且p为2-4；

f)异丙基，非必须地在1-位被(C_1-3)羟烷基单取代；或者

g)R₅，其中R₅是2，3-二氢化茚基；吡咯烷基或哌啶基片段，非必须地被苯甲基取代；[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环片段，非必须地被(C_1-8)烷基单或多取代；金刚烷基；取代的金刚烷基；或(C_1-8)烷基，非必须地被羟基、羟甲基或苯基单取代或独立地多取代，该苯基非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；

该方法包含：

随后

(b)使所得化合物不经分离与脱水剂反应，优选非必须地随后

(c)在碱存在下，使所得化合物不经分离与适宜的胺反应，优选式(VI)的化合物：

H₂NR (VI)

其中R如同对式(I)的定义，以及

(d)以自由形式或酸加成盐的形式回收所得化合物。

反应(a)在惰性气氛下并在二甲基甲酰胺和其它惰性有机溶剂或此类溶剂的混合物、优选乙酸异丙酯或乙酸乙酯存在下便利地进行。温度优选为约5℃-约45℃，最优选约10℃-约35℃。优选采用过量2-20摩尔％(V)。优选不加入碱。优选其中X₁和X₂都是卤素的式(V)化合物，卤素优选氯和溴；特别优选X₁和X₂相同；并且最优选X₁和X₂都是氯。

反应(b)在惰性气氛下以及在惰性有机溶剂、优选乙酸异丙酯与二甲基甲酰胺的混合物存在下便利地进行。温度优选为约15℃-约45℃，最优选约12℃-约35℃。适宜的脱水剂为(卤亚烷基)二烷基卤化铵，其中烷基或亚烷基优选为1-4个碳原子的直链碳链，最优选甲基或亚甲基；卤素为氯、溴或碘，最优选氯。作为脱水剂最优选的是Vilsmeier试剂，即(氯亚甲基)二甲基氯化铵。优选采用过量2-20摩尔％的脱水剂。随后任何过量的Vilsmeier试剂都可以通过添加少量水使之分解。

反应(c)在惰性气氛下便利地进行，由此将(b)所得的反应产物添加到式(VI)的胺化合物在惰性有机溶剂中的溶液或悬浮液中，该溶剂优选2-丁酮、丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺。温度优选为约5℃-约60℃，最优选约10℃-约35℃。优选采用催化量(例如1-10％，优选约5％)的碘化钾。式(VI)的胺以过量5-35摩尔％使用，优选过量10-25摩尔％。方便地，以2-10当量、优选约5.5当量的量使用的碱可以是碱金属碳酸盐或NaOH，优选Na₂CO₃或K₂CO₃，最优选K₂CO₃。

回收(d)便利地包含将反应混合物过滤、在减压下除去溶剂并从含有有机或无机碱的溶剂中使粗产物再结晶。在优选的实施方式中，该溶剂包含N-基，例如1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍、N(C₄H₉)₃、N(C₂H₅)₃、异丁基吗啉或四甲基哌啶。

式(I)的化合物可以以“自由形式”或以酸加成盐形式存在。盐形式可以以公知的方法从“自由形式”回收，反之亦然。酸加成盐例如可以是那些制药中可接受的有机或无机酸的盐。尽管优选的酸加成盐是盐酸的盐，但是也可以采用甲基磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乳酸及乙酸的盐。

“烷基”和“烷氧基”可以是直链或支化的链，后者的例子为异丙基和叔丁基。

R优选如上定义的a)或c)。

R₁优选如上定义的非必须地取代的吡啶基或嘧啶基或哌嗪基。R_1a优选为氢。R₂优选为非必须地取代的苯基或金刚烷基。R₃优选为未取代的苯基。R₄优选为如上定义的烷氧基。R₅优选为如上定义的非必须地取代的烷基，m优选为2，n优选为1或2，特别是2。P优选为2或3，特别是3。

吡啶基优选为吡啶-2-基；优选其为未取代或单取代的，优选在5-位上取代。嘧啶基优选位嘧啶-2-基；优选其为未取代或单取代的，优选在4-位上取代。作为吡啶基和嘧啶基的取代基，优选卤素、氰基和硝基，尤其是氰基。

当被取代时，苯基优选为单取代的；优选以卤素或甲氧基取代，该卤素优选氯。优选在2-、4-和/或5-位上取代，特别是在4-位上取代。

(C_3-12)环烷基优选为环戊基或环己基。当被取代时，优选以羟甲基取代。(C_2-4)烷氧基优选1或2个碳原子，特别是甲氧基。(C_1-8)烷氧基优选3个碳原子，特别是异丙氧基。卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴、特别是氯。(C_1-8)烷基优选1-6，更优选1-4或3-5，特别是2或3个碳原子、或甲基。(C_1-4)烷基优选为甲基或乙基，特别是甲基。(C_1-3)羟烷基优选为羟甲基。

如上定义的非必须地取代的[3.1.1]双环碳环片段优选为双环[3.1.1]庚-2-基，非必须地在6-位被甲基双取代；或双环[3.1.1]庚-3-基，非必须地在2-位被一个甲基并在6-位被两个甲基所三取代。如上定义的非必须地取代的[2.2.1]双环碳环片段优选为双环[2.2.1]庚-2-基。

萘基优选为1-萘基。环己烯基优选为环己-1-烯-1-基。金刚烷优选未取代的或者被一个或多个例如2个取代基取代的1-或2-金刚烷基。优选的取代基选自烷基；-OR₁₀或-NR₁₁R₁₂，其中R₁₀、R₁₁和R₁₂独立地为氢、烷基、C_1-8烷酰基、氨甲酰基；或-CONR₁₃R₁₄，其中R₁₃和R₁₄独立地为烷基、未取代或取代的芳基，并且R₁₃和R₁₄之一额外地为氢或者R₁₃和R₁₄一起代表C_2-7亚烷基。

如上定义的非必须地取代的吡啶基或哌啶基片段优选为吡啶-3-基或哌啶-4-基。当被取代时，优选N-取代。

非常优选自由形式或酸加成盐形式的这样的式(I)化合物，即其中：

R是R₂(CH₂)_n-并且R₂是取代金刚烷基；并且n为0、1、2或3。

一种优选的组是以上式(I)化合物之一，其中金刚烷基上的取代基在桥头上键合。

特别优选的化合物是自由形式或酸加成盐形式的下式的化合物

或

其中R’是羟基、C_1-7烷氧基、C_1-8烷基酰氧基或RR””N-C(O)O-，其中R和R””分别为C_1-7烷基或苯基，其为未取代的或者被选自C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代，其中R额外地为氢，或者其中R和R””均为C_3-6亚烷基；R”为氢；或者R’和R”独立地为C_1-7烷基。

非常特别优选的是自由形式或酸加成盐形式的这样的式(IA)化合物，即其中R’为羟基且R”为氢。将这种化合物称为1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2(S)-氰基吡咯烷或LAF237。

优选的适宜胺为自由形式或酸加成盐形式的式(VI)化合物：

H₂NR (VI)

其中优选R与对式(I)定义的那些基团相同；特别是R为R₂(CH₂)_n-并且R₂为取代金刚烷基，特别是如上定义的；并且n为0、1、2或3。

式(I)化合物以旋光异构体或立体异构体的形式存在，并且能够以常规技术分离和回收，然而上述方法能够生成式(I)化合物，该化合物具有高对映体纯度(至少95％)的N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷。

因而，本发明的另一个目标是可根据上述方法得到的N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷与N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷的组合物，由此95％-99.9％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且5％-0.1％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷，特别是由此98％-99.9％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷为2％-0.1％，并且优选由此98％-99.99％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且2％-0.01％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷，特别优选由此99％-99.99％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且1％-0.01％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷。

在本发明的另一实施方式中，涵盖了一种组合物，例如药物组合物，包含N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷与N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷，由此95％-99.9％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且5％-0.1％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷，优选由此N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷为95％-99.99％且N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷为5％-0.01％，最优选由此98％-99.99％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且2％-0.01％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷，并且非常优选由此99％-99.99％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且1％-0.01％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷。一个优选的例子是一种组合物，例如药物组合物，包含N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷与N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷，由此N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷为99％-99.5％且N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷为1％-0.5％，或者由此N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷为99.2％-99.9％且N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷为0.8％-0.1％。

本发明的另一个目标是可根据上述方法得到的N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷和/或N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷的组合物。

优选地，本发明是一种包含N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷和/或N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷的组合物，其中副产物仅为无机盐，优选可根据上述方法得到。

本发明还致力于：

i)一种药物组合物，包含：

a)一种或多种制药上可接受的赋形剂，和

b)至少一种可根据上述方法得到的N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷。

ii)一种药物组合物，包含：

a)一种或多种制药上可接受的赋形剂，和

b)至少一种N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷，和

c)0.00001重量％-5重量％之间的至少一种(卤亚烷基)二烷基卤化铵，优选(氯亚甲基)二甲基氯化铵。

优选N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷可以根据上述方法得到。

优选N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷是在上述方法中作为优选化合物描述的那些化合物。

实施例

实施例1)

1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2(S)-氰基吡咯烷的制备：

步骤(a)

用212g乙酸异丙酯和19.8g二甲基甲酰胺装填1500ml配有机械搅拌器的反应器。将该反应器惰性化。在IT(内部温度)约15℃下，在15分钟内添加125g氯乙酰氯，添加完成后，将IT调节至约15℃，并在1h内添加110g L-脯氨酰胺在304g二甲基甲酰胺中的溶液。用18g乙酸异丙酯冲洗加料漏斗。将反应混合物升温至IT约35℃1.5h。

步骤(b)

在冷却至约15℃后，将142gVilsmeier试剂分份加入。将该反应混合物在IT约25℃下搅拌1小时。在IT最大25℃下添加4.4g水。

步骤(c)

用733g碳酸钾、194g3-羟氨基金刚烷、8.0g碘化钾和880g 2-丁酮装填4.5l配有机械搅拌器的反应器。将该悬浮液加热到约35℃。在此温度下，在1.5h内添加937g步骤b)的(粗(S)-1-氯乙酰基-吡咯烷-2-腈)。用20g 2-丁酮冲洗加料漏斗。再搅拌1h后，将该悬浮液加温至约70℃30min。将该温悬浮液过滤并用温的331g 2-丁酮冲洗滤饼3次。在JT(夹套温度)约60℃及减压下将滤液浓缩。

步骤(d)

在JT约60℃下，添加8.8g 1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯和44g异丙醇并在IT约60℃下搅拌30min。将所得悬浮液冷却至IT约40℃，并在JT 40℃下添加814g叔丁基甲基醚。将该悬浮液冷却至IT约20℃并在此温度下搅拌至少2h，然后冷却至约-10℃-0℃，搅拌1h并过滤。用168g冷的(约-10℃)异丙醇与叔丁基甲基醚的1∶1(v∶v)混合物清洗滤“饼”两次。在减压及JT约55℃下将粗产物(247g)干燥。

实施例2

1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2(S)-氰基吡咯烷的纯化：

用199g粗(1-[(3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-腈)和800g 2-丁酮装填750ml配有机械搅拌器的反应器。将该混合物加热到回流(JT95℃)并搅拌15min。使该混合物滤入温(JT75℃)反应器中，用80g 2-丁酮清洗滤饼。将IT调节至70℃并添加0.18g(1-[(3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-腈)在1.6g 2-丁酮中的悬浮液。将所得悬浮液搅拌30min，在2h内冷却至IT50℃、然后在1h内冷却至30℃、最后在1h内冷却至0℃，再搅拌1小时。此后，将悬浮液过滤并用冷的(0℃)60.4g 2-丁酮与55.5g叔丁基甲基醚的混合物洗涤粗产物两次。在减压及JT约50℃下将产物干燥。熔点为148℃。

Claims

1.制备N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷的方法，该方法至少包含：

(a)在二甲基甲酰胺存在下，使式(V)的化合物与L-脯氨酰胺反应：

其中相互独立地，X₁和X₃为卤素；X₂为卤素、OH、O-C(＝O)-CH₂X₃、-O-SO₂-(C_1-8)烷基或-O-SO₂-(芳基)，随后

(b)使所得化合物不经分离与脱水剂反应，非必须地随后

(d)以自由的形式或酸加成盐的形式回收所得化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷是自由的形式或酸加成盐的形式的式(I)的化合物：

其中R是：

a)R₁R_1aN(CH₂)_m-，其中：

R₁是非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基单取代或独立地双取代的吡啶基或嘧啶基片段；或是非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代的苯基；

R_1a是氢或(C_1-8)烷基；并且

m是2或3；

b)非必须地在1-位被(C_1-3)羟烷基单取代的(C_3-12)环烷基；

c)R₂(CH₂)_n-，其中

R₂是非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素或苯基硫基单取代、或独立地双取代、或独立地三取代的苯基，其中苯基硫基非必须地在苯环被羟甲基单取代；或是(C_1-8)烷基；非必须地被(C_1-8)烷基单或多取代的[3.1.1]二环碳环片段；非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代的吡啶基或萘基片段；环己烯基；或非必须地取代的金刚烷基；以及

n是1-3；或者

R₂是非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代的苯氧基；并且

n是2或3；

d)(R₃)₂CH(CH₂)₂-，其中每个R₃独立地为非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代的苯基；

e)R₄(CH₂)_p-，其中R₄是2-氧杂吡咯烷基或(C_2-4)烷氧基，并且p为2-4；

f)非必须地在1-位被(C_1-3)羟烷基单取代的异丙基；或者

g)R₅，其中R₅是2，3-二氢化茚基；非必须地被苯甲基取代的吡咯烷基或哌啶基片段；非必须地被(C_1-8)烷基单或多取代的[2.2.1]-或[3.1.1]双环碳环片段；金刚烷基；取代的金刚烷基；或非必须地被羟基、羟甲基或苯基单取代或独立地多取代的(C_1-8)烷基，该苯基非必须地被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代。

3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(b)的脱水剂为(卤亚烷基)二烷基卤化铵。

4.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(b)的脱水剂为(氯亚甲基)二甲基氯化铵。

5.根据权利要求2的方法，其中步骤(c)的胺为式(VI)的化合物：

H₂NR (VI)

其中R如同权利要求2中对式(I)的定义。

6.根据权利要求2的方法，包含：

其中相互独立地，X₁为卤素；X₂为卤素、OH、O-C(＝O)-CH₂X、-O-SO₂-(C_1-8)烷基或-O-SO₂-(芳基)，随后

(b)使所得化合物不经分离与(氯亚甲基)二甲基氯化铵反应，随后

(c)在碱存在下，使所得化合物不经分离与式(VI)的化合物反应：

H₂NR (VI)

其中R如同对式(I)的定义，以及

(d)以自由的形式或酸加成盐的形式回收所得化合物。

7.根据权利要求6的方法，其中R是R₂(CH₂)_n-并且R₂是取代的金刚烷基；并且n为0、1、2或3。

8.一种N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷与N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷的组合物，可根据权利要求1或2的方法得到，由此95％-99.9％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且5％-0.1％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷，特别地由此98％-99.99％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且2％-0.01％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷。

9.一种包含N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷与N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷的组合物，由此98％-99.9％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷为2％-0.1％，优选由此98％-99.99％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且2％-0.01％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷，最优选由此99％-99.99％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且1％-0.01％为N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷。

10.一种N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷与N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷的组合物，可根据权利要求1或2的方法得到。

11.一种药物组合物，包含：

a)一种或多种制药上可接受的赋形剂，和

b)至少一种可根据权利要求1或2的方法得到的N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷。

12.一种药物组合物，包含：

a)一种或多种制药上可接受的赋形剂，和

b)至少一种N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷，和

c)0.00001重量％-5重量％之间的至少一种(卤亚烷基)二烷基卤化铵。

13.根据权利要求12的组合物，其中N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷可以根据权利要求1或2的方法得到。

14.根据权利要求8-13任一项的组合物，由此N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷是自由的形式或酸加成盐的形式的下式的化合物：

其中R’是羟基且R”为氢。