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CN1225634A - 吲哚马来酰亚胺的合成 - Google Patents

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CN1225634A
CN1225634A CN97194663A CN97194663A CN1225634A CN 1225634 A CN1225634 A CN 1225634A CN 97194663 A CN97194663 A CN 97194663A CN 97194663 A CN97194663 A CN 97194663A CN 1225634 A CN1225634 A CN 1225634A
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CN
China
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alkyl
hydrogen
aryl
amino
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CN97194663A
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English (en)
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M·M·福尔
M·R·吉罗瑟克
J·H·麦唐纳德三世
D·内尔
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Abstract

本发明提供在转移金属催化剂的存在下优选通过活化的马来酰亚胺与任选取代的有机金属－3－吲哚反应合成吲哚马来酰亚胺的方法。

Description

吲哚马来酰亚胺的合成
本发明背景
1．本发明范围
本发明主要涉及改进合成吲哚马来酰亚胺，特别是双吲哚马来酰亚胺，尤其是不对称的双吲哚马来酰亚胺的方法。更准确地说，本发明涉及应用有机金属化学生产这些吲哚马来酰亚胺的改进方法。在另一方面，本发明涉及用于制备双吲哚马来酰亚胺新的中间体和涉及合成双吲哚马来酰亚胺中新的中间体的方法。
2．涉及本领域的介绍
蛋白激酶C(PKC)和特别是它的各种同功酶与各种疾病状态有关，包括癌症，中枢系统紊乱。Alzheimer氏病、心血管疾病、皮肤病、炎症、自身免疫性疾病如类风湿性关节性和糖尿病并发症。作为结果，高水平研究的目的是寻找作为治疗各种症状的抑制PKC活性的治疗剂，尤其是具有同功酶选择性的PKC抑制剂。取代的吲哚马来酰亚胺，特别是取代的双吲哚马来酰亚胺是一类主要的选择性PKC抑制剂的化合物。[Steglich et al.,Angew.Chem.Int.Ed,En9l.(1980),19,459]。在本领域已熟知各种取代的双吲哚马来酰亚胺。基于这样的双吲哚马来酰亚胺，其中吲哚基氮原子通过各部位连接在一起的化合物已显示出可作为选择性PKC抑制剂。结果是先有技术已介绍多种这样的化合物及主要研究涉及到这些化合物。
对合成这样的吲哚马来酰亚胺在文献中已报道了各种方法[Bit etal.,J.Med.Chem.,36:21-29(1993)；Bit et al.,Tetrahedron Lett.34:5623(1993)；Bergman et al.,Tetrahedron Lett.,28:4441-4444(1987)；Davis etal.,Tetrahedron Lett.,31:2353(1990)；Davis et al.,Tetrahedron Lett.,3l:5201-5204(1990)；和Brenner et al.,Tetrahedron Lett.,44:2887-2892(1988)]。然而，本领域继续寻找其它的具有较高收率，较容易的反应条件(如温和)，操作步骤简单、较宽的潜在的取代基范围等的方法。
制备双吲哚马来酰亚胺常用的方法之一包括根据下式吲哚-1-格氏试剂与双卤代马来酰亚胺的缩合反应：(所述文献一般有介绍)
一般讲，在惰性溶剂如苯、甲苯、四氢呋喃或乙醚中，在室温和反应混合物回流温度之间的温度进行所述的反应。优选本领域熟知的方法从吲哚和卤化烷基镁如溴化乙基镁或碘化乙基镁原地制备吲哚格氏试剂。
已发现上述的反应取决于溶剂条件。当在甲苯：THF：乙醚溶剂系统中进行时，所述反应将提供80％以上收率的双吲哚马来酰亚胺和95％以上的纯度。通过这种方法也可以制备单取代马来酰亚胺，很可能最终合成不对称的双吲哚马来酰亚胺。
然而，所述的一般方法的主要问题是限制合成各种取代的双吲哚马来酰亚胺的应用范围。特别是所述的方法不能使用1-取代吲哚的原料，这样制备N-取代吲哚马来酰亚胺就很难采用本法。
本发明是基于寻找特别简单的方法合成任选取代的吲哚马来酰亚胺，尤其是使用钯催化剂合成对称的，以及不对称的、N-取代双吲哚马来酰亚胺。在优选的条件下，制备可接受的高收率所需的化合物。本发明介绍
在第一个方面，本发明涉及制备吲哚马来酰亚胺的方法，包括在钯转移金属催化剂存在下，使活化的马来酰亚胺与有机金属-3-吲哚反应。
另一方面，本发明涉及使用有机金属试剂和优选任选N-取代的有机金属-3-吲哚(如下文所述)合成N-取代的吲哚马来酰亚胺和特别是化合物式(Ⅰ)的改进方法：
Figure A9719466300281
原料土及得到的吲哚马来酰亚胺产品上具有的各种取代基可选自先有技术公开的任何范围的各种取代基，条件是取代基不干扰本发明的有机金属碱反应。优选，
R2选自离去基团和任选取代的吲哚-3-基，
R3选自氢和保护基团，
R7是氢或多至4个独立任选取代基，例如选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10其中R9和R10独立是氢或甲基，
R8是氢或任选取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羟烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：
Figure A9719466300291
其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S，
V表示O、S、NH或NCN，
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧基羰基或杂环基；
R14是氢或任选取代的烷基；
或R8和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是
Figure A9719466300301
其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,P和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,S是0、1、2或3,t是1或2和U是0或1。
另一方面，本发明更特别涉及制备任选N-单取代和N,N-二取代的双吲哚马来酰亚胺，特别是化合物式的方法：
该方法使用有机金属试剂和优选任选N-取代的有机金属-3-吲哚(如下文所述)。如上所述，原料和得到的双吲哚马来酰亚胺产品具有的各种取代基可选基先有技术公开的任何范围的各种取代基，条件是取代基不干扰本发明的有机金属碱反应。优选，
R3选自氢和保护基团，
R4和R7是氢或多至4个独立任选取代基，例如选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10独立是氢或甲基，
R6和R8独立是氢或独立任选的取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧烷基、羟烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨烷基、酰氧烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：
Figure A9719466300311
其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S，
V表示O、S、NH或NCN，
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧基羰基或杂环基；
或R6和R8经任选取代的烯烃部分连接一起，任选其中具有内部醚(-O-)、氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)键；
R14和R15独立是氢或任选取代的烷基；
或R8和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是
Figure A9719466300321
其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,P和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,S是0、1、2或3,t是1或2和U是0或1。
本发明的又一方面，提供制备一类特殊的用于与本发明有关的吲哚马来酰亚胺中间体的方法，包括使任选取代的，N-保护吲哚-3-乙酰胺在极性、非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺中与草酸烷酯如草酸二甲酯和有机强碱如叔丁醇钾反应。
根据本发明的一个方面，通过使(Ⅰ)活化的马来酰亚胺式(Ⅲ)与(ⅱ)任选取代的有机金属-3-吲哚试剂式下(Ⅳ)反应制备吲哚马来酰亚胺和特别是化合物式Ⅰ和式Ⅱ，式(Ⅲ)结构如下：
Figure A9719466300331
其中：
R1选自离去基团和任选取代的吲哚-3-基，
R2是离去基团，和
R3是-H或保护基团，式(Ⅳ)结构如下：其中：
R4是氢或多至4个独立任选取代基，例如选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10独立是氢或甲基，
R5选自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3，其中R13选自烷基和芳基，
R6选自氢或任选的取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羟烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S，
V表示O、S、NH或NCN，
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧基羰基或杂环基；
R14是氢或任选取代的烷基；
或R6和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是
其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,P和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,S是0、1、2或3,t是1或2和U是0或1。
术语“卤”和“卤素”在此作为同一取代基部分，代表氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。
术语“烷基”(单独或结合)代表环状，直链或支链饱和烃基，在直链和支链的情况下，优选从1-4个碳原子(C1-C4烷基)如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、环丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基等和在环烃情况下优选从3-7个碳原子如环丙基和环己基。术语“取代的烷基”指包括用不阻止或干扰所需的合成步骤的取代基取代的烷基。
术语“卤代烷基”是用一个或多个卤原子取代的这样一类取代烷基，和优选是用1-3卤原子取代的C1-C4烷基。卤代烷基的一个实例是三氟甲基。
术语“烷氧基”单独或结合使用时是通过-O-连键以单独或结合方式共价键连于母核分子的烷基，优选C1-C4烷基。烷氧基实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基。例如，一个烷氧烷基是CH3(CH2)-O-O(CH2)m -，其中m是从1-7或优选1-4。例如术语烷氧羰基是叔-丁氧羰基或BOC。
术语“芳基”单独或结合使用时代表取代的或未取代的苯基或萘基。可用任何不阻止或干扰所需的合成步骤的取代基任选取代的芳基和一般包括用多至4个取代和通常用1或2个基团取代，这些基团独立选自羟基、羧基、烷氧基，优选C1-C4烷氧基、烷基，优选C1-C4烷基、卤代烷基、硝基、-NR9R10、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCO(苄基)、-NHCO(苯基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-SO2(NR9R10)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、或卤素，其中R9和R10如上述定义。术语芳氧基是通过-O-连键共价键连接的一类芳基。术语芳烷基可认为是取代的烷基并代表-(CH2)m芳基，m一般是1-3的整数并优选苄基。与之相反，术语烷芳基可认为是取代的芳基并例如可代表如-芳基(CH2)m-CH3的部分，其中m一般是0-2的整数。
术语“链烯基”意义为2-7碳原子，含有一个或多个双链的直链或支链烃，优选1或2个双键。链烯基实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、1,3-丁二烯基和1,3,5-己三烯基。
酰氨基或酰氨基烷基的酰基部分衍生于含有碳原子最大数为7优选最大数为4的链烷酸(如，乙酰基、丙酰基或丁酰基)或衍生自芳族羧酸(如，苯甲酰基)。酰氧基是通过-O-连键连接的一类酰基，例如，乙酰氧基、CH3C(=O)O-。酰氨基例如是CH3(C=O)NH-(乙酰氨基)。同样，酰氨烷基是CH3(C=O)NH(CH2)m -。
“Het”或“杂环”所指的杂环基团可以是稳定的、饱和的、部分未饱和的或芳族5-或6-元杂环基团。杂环的环由碳原子和独立选自氮、氧和硫的从1-3杂原子组成。杂环基团可用1-3个取代基任选取代，取代基独立选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷亚磺酰基和烷磺酰基或当杂环基是含氮芳族杂环基时，氮原子可带氧基团。这样的杂环基团的实例是咪唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、吡啶基、吲哚基、呋喃基和嘧啶基。
本领域技术人员容易理解在说明书和权利要求书中所用的术语“离去基团”(LG)。一般讲，离去基团是能增强它所连接的原子的亲电性使其易于被置换的任何基团或原子。优选离去基团是三氟甲磺酸酯(triflate)(-OSO2CF3)，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、咪唑酯基(imidate)、氯化物、溴化物和碘化物。特别优选三氟甲磺酸酯。
术语“烷基葡萄糖残基”代表经C2-C4烷基使葡萄糖部分在C1位与吲哚基连接。烷基葡萄糖残基中的葡萄糖包括天然或非天然的5或6碳的糖，优选选自阿洛糖基、阿卓糖基、葡萄糖基、甘露糖基、右罗糖基、艾杜糖基、半乳糖基、塔罗糖基、阿拉伯糖基、木糖基、来苏糖基、鼠李糖基、核糖基、脱氧呋喃糖基、脱氧吡喃糖基和脱氧核糖基。所述葡萄糖可以是叠氮化物取代的、O-乙酰化、O-甲基化、氨基、一和二烷基氨基取代的或酰氨基取代的。例如，烷基葡萄残基包括：
Figure A9719466300371
在某些环境下，至少需要和经常要求用合适的熟知“保护基”保护在合成化合物式(Ⅰ)和(Ⅱ)过程中中间体的氮原子(N)。本领域技术人员非常熟知这样氮保护基的引入和移去。
在这方面，当在类似的上下文中所使用的和在说明书和权利要求书中所使用的术语“-NH保护基”和“保护基”指在化合物中其它官能基团反应时常常为阻碍或保护-NH官能度时所使用次级氨基保护基团。只要衍生的-NH基团对后续反应条件是稳定的并在不影向分子其余部分和在适当点下能移去的话，在完成本发明方法中所使用的保护基团种类并不是重要的。T.W.Greene和P.Wuts,(Protectire Groups inOrganic Synthesis,Chapter 7,pages 385-394和397403)为吲哚和马来酰亚胺提供一系列常用的保护基团。优选吲哚保护基是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、苄基、甲苯磺酰基、氨基甲酸酯、酰胺、烷基或酰基磺酰胺，而马来酰亚胺保护基团包括烷氧基、苄基、二烷氧基苄基、苄氧基烷基或烯丙基。有关术语“保护-NH”定义为具有-NH保护基所定义的取代的基团。
在某些情况下，也需要保护本发明合成过程中的羟基和氨基。本领域的技术人员熟悉这样的“羟基保护基”和这样的“氨基保护基”。术语“羟基保护基”指一类常用的烃基的醚或酯的衍生物以阻碍或保护当化合物上其它官能团进行反应时的羟基。只要衍生的羟基基团对后续反应条件是稳定的并在不影响分子其余部分和在适当点下能够除去的话，所使用的羟基保护基的种类并不重要。优选羟基保护基团是叔-丁基二苯基甲硅烷氧基(TBDPS)、叔-丁基二甲基甲硅烷氧基(TBDMS)、三苯基甲基(trityl)、一或二甲氧基三苯甲基或烷基或芳基酯。
术语“氨基保护基”指常用的氨基取代基以阻碍或保护化合物上其它官能团反应时的氨基官能度。只要衍生的氨基基团对后续的反应条件是稳定的并在不影响分子其余部分和在适当点下能移去的话，在完成本发明方法中所使用的氨基保护基团的种类并不重要。优选氨基保护基是叔-丁氧基羰基、苯邻二甲酰亚胺、环状烷基和苄氧基羰基。
在说明书中所使用的术语“活化的马来酰亚胺”指3,4-二取代马来酰亚胺(吡咯基-2,5-二酮)，是用易于与有机金属试剂和尤其是任选N-取代的有机金属-3-吲哚反应的至少一个离去基团取代的母结构式(Ⅲ)为代表的。
术语“吲哚马来酰亚胺”包括具有如3-(吲哚-3-基)-吡咯基-2,5-二酮为母结构的一类化合物并包括具有如3,4-(吲哚-3-基)-吡咯基-2,5-二酮为母结构的亚属类的双吲哚马来酰亚胺，其中吲哚-3-基部分或数部分是任选由N-取代的、可以在连接吲哚部分的6元芳环上任选取代和可以在吲哚-3-基部分2位上的任选取代。也包括这些双吲哚马来酰亚胺，其中吲哚基的N-取代基是通过下述的桥键部位连接一起。本领域技术人员将理解先有技术所介绍的各种任选取代的吲哚马来酰亚胺和本发明可被用来制备的这样化合物。在美国专利5491242(PCT公布WO95/35294),PCT公布WO95/17182和公布的欧洲专利申请EP0657458中所介绍化合物属于吲哚马来酰亚胺的定义范围内，在此全部结合本发明作具体参考。
在此所用术语“有机金属-3-吲哚试剂”和类似的词语包括具有如在3位用选自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3(其中R13选自烷基和芳基)部分取代吲哚的母结构的化合物。
具有任选取代的有机金属-3-吲哚式(Ⅳ)的活化的马来酰亚胺(Ⅲ)的反应通常在惰性有机溶剂如1,2-二甲氧乙烷(DME)、二噁烷、二氯甲烷和乙腈或四氢呋喃(THF)中，一般在约0℃和反应混合物的回流温度之间的温度和优选在10℃-25℃温度之间进行。
所述反应在钯转移金属催化剂(Pd(O)和Pd(Ⅱ)催化剂)的存在下进行。所述Pd(O)催化剂包括Pd(Ph3)4、Pd2(二亚苄基丙酮)(Pd2dba3)、Pd/C、Pd(AsPh3)4、Pd(P(2-呋喃基)3)4、Pd(P(R15)3)4，其中R15是烷基或芳基。所述的Pd(Ⅱ)催化剂包括Pd(OAc)2、PdCl2(二苯基膦基二茂铁)(PdCl2(dppf))和PdCl2(CH3CN)2。
所述反应一般在碱如碳酸钠和任选的卤素离子源如氯化锂的存在下进行。优选反应在氟离子存在下进行，氟化铯为优选源。
初始反应后，用所需的取代基使用已知的方法置换任何保护基团。
属于式(Ⅲ)范围内的许多活化的马来酰亚胺化合物是已知的化合物或是用对已知化合物的类似方法制备已知化合物的类似物。因此，制备化合物式(Ⅲ)，尤其是其中R1和R2的一个或两个为卤素和特别是溴的式(Ⅲ)化合物的方法是众所周知的。[见Edge.S.et al.,Chemistry&Industry(1991),p,130]有机金属试剂式(Ⅳ)也是已知的或用对已知化合物的类似方法进行制备。在这方面，请参考Conway等，Heterocycles,30(1):627-633(1990)；Zheng等，Heterocycles,37(3):1761-1772(1994)；Zheng等，Tetrehedron Letters,34(147:2235-2238(1993)；Giusppe等，Tetrahedron Letters,35(15):2405-2408(1994),Brenner等，Tetrahedron Letters,44:2887-2892(1 988)；和Amat等，Tetrahedron Letters,35(5):793-796(1994)在此全部结合本发明作具体参考。
化合物式(Ⅰ)和式(Ⅱ)本身作为有用的PKC抑制剂或代表用于制备具有PKC抑制剂活性化合物的中间体。如上所述，PKC抑制剂用于治疗各种疾病，包括癌症、中枢神经系统紊乱、Alzheimer氏病、心血管疾病、皮肤病、炎症、自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和糖尿病并发症。
在本发明的一个优选方面中，通过使(Ⅰ)任选N-取代的吲哚马来酰亚胺下式(Ⅴ)(相应R1是任意取代的吲哚-3-基团的活化的马来酰亚胺式(Ⅲ)与(ⅱ)有机金属试剂式(Ⅳ)反应来制备化合物式(Ⅰ)或式(Ⅱ)：
Figure A9719466300401
其中R11取代基是氢或多至4个是任选和独立选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、硝基、-NHCO(C1-C4烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10独立是氢或甲基，R12是-NH保护基、R2是离去基团，优选卤素或三氟甲磺酸酯和最优选三氟甲磺酸酯、R14是氢或任选取代的烷基和R3是-H或-NH保护基，和式(Ⅳ)其中R4取代基是氢或多至4个任选独立取代基，例如选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10独立是氢或甲基，R5选自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3，其中R13选自任选取代的烷基和任选取代的芳基和，R6是-NH保护基或氢。在上述条件下进行所述的反应。
在这优选方面，使用熟知的技术和方法，将任何保护基随后脱保护，以引入如氢、烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、咪基硫烷基、硝基胍基烷基或其它所需部分。
特别优选本发明这方面的特征是应用下式(Ⅵ)吲哚马来酰亚胺通过与有机金属试剂反应制备化合物式(Ⅰ)或(Ⅱ)：
Figure A9719466300411
其中R3、R11、R14和R12具有与上述式(Ⅴ)一致的意义。化合物式(Ⅵ)用于制备具有PKC抑制剂活性的化合物式(Ⅰ)或(Ⅱ)或制备PKC抑制剂的中间体。
在本发明另一优选方面，活化的马来酰亚胺式(Ⅲ)(其中R1和R2都是卤素，和R3是-H或-NH保护基)直接与任选N-取代的有机金属-3-吲哚试剂式(Ⅳ)反应，其中R4取代基是氢或多至4个是任选和独立选自如卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10独立是氢或甲基、R5是-B(OH)2，和R6是-NH保护基或氢。如果需要，在两步中进行所述的反应，一次引入马来酰亚胺取代卤原子基团。用这种方法可以制备不对称的双吲哚马来酰亚胺。在这特殊的方面，使用已知的技术和方法随后脱去保护基团，引入如氢、烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、咪基硫烷基、硝基胍基烷基或其它所需要部分。
化合物式(Ⅲ)，其中R1和R2代表离去基团和尤其是卤原子在本领域是公知的。使用已知技术可以制备或使用本发明方法可以制备优选化合物式(Ⅲ)，其中R1是吲哚-3-基和R2是离去基团。即化合物式(Ⅴ)。在后者情况中，二卤代马来酰亚胺可与某些任选取代的有机金属-3-吲哚在导致一取代产品的条件下进行反应。
本发明第一个优选实施例包括生产双吲哚马来酰亚胺的合适方法，特别包括起始于市场有售的原料的不对称的双吲哚马来酰亚胺。在特别的优选方法中，通过任选取代的吲哚-3-乙酰胺用氢化钠(NaH)/碘甲烷(CH3I)在二甲基甲酰胺(DMF)中的烷基化反应或通过吲哚乙腈使用碘甲烷和碱金属氢氧化物如氢氧化钾在丙酮中的烷基反应，随后用过氧化氢和碳酸钠在二甲亚砜(DMSO)中转化成酰胺和先有技术的方法来制备任选取代的N-保护的吲哚-3-乙酰胺如N-甲基吲哚-3-乙酰胺。然后在新方法中，用草酸烷酯如草酸二甲酯或草酸二乙酯环化成N-甲基吲哚-3-乙酰胺，在与强有机碱如叔-丁醇钾根据下列图示A反应后得任选取代4-(吲哚-3-基)-3-羟基吡咯-2,5-二酮。所述反应在极性非质子溶剂如DMF中进行。
Figure A9719466300421
图示A
随后用-NH保护基如用在烷基化条件(DMF中的氢化钠/碘甲烷)下进行处理保护马来酰亚胺的氮原子，用离去基团如(三氟甲基)磺酰氧基(三氟甲磺酸酯)使用已知的三氟甲磺酰化(triflation)条件置换马来酰亚胺上的羟基取代基。使任选取代的4-(吲哚-3-基)-3-羟基吡咯-2,5-二酮与三氟甲基磺酸酐在二氯甲烷中在碱(三乙胺)的存在下进行反应制备化合物式(Ⅵ)。在另一方法中，在DMF的存在下用不同的离去基团如溴通过任选取代的4-(吲哚-3-基)-3-羟基吡咯-2,5-二酮与草酰溴的反应可置换马来酰亚胺上的羟基取代基。根据本发明在钯转移金属催化剂存在下，所得到的化合物与有机金属试剂反应，随后使保护的氮去保护产生所需的化合物式(Ⅰ)或(Ⅱ)。
Figure A9719466300431
图示B
吲哚马来酰亚胺-三氟甲磺酸酯与适当的N-保护有机金属-3-吲哚的反应如图式B所表示并将如N-甲苯磺酰基保护-3-吲哚硼酸加入吲哚马来酰亚胺的二噁烷中优选在0℃-20℃温度，在约15℃的适合温度下进行反应。可以使用高温度但收率低。的确，出乎预料地观察到反应混合物的起始温度严重影响总收率，初始反应优选在15℃。如所述，反应优选在钯转移金属催化剂存在下进行。已发现Pd2dba3 +氯仿复合物是适合的。当在氟化四丁铵、氟化钾和氟化铯提供的氟离子存在下进行反应时可得到高收率，氟化铯为优选源。随后用已知方法在甲醇和水3∶1的体积混合物中用碳酸钾使甲苯磺酰基团去保护。
如上所述，通过适当选择起始活化马来酰亚胺的各种取代基和任选N-取代的有机金属-3-吲哚试剂，可实施本发明的方法制备各种吲哚马来酰亚胺和特别是双吲哚马来酰亚胺。
一类特别有用的吲哚马来酰亚胺和特别是双吲哚马来酰亚胺，其中两个吲哚基的吲哚氮原子是通过桥部分连接一起的。如上所述的有关式(Ⅱ)，经任选取代的烯烃部分，任选其中具有内部醚(-O-)，氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)键将吲哚氮连在一起。通过下列通式(Ⅶ)代表这类化合物：
其中代表取代基的R3、R4、R7、R14和R15如同上定义。缓冲键(dushedbond)将代表有共价键的情况和马来酰亚胺和在这些位置有取代基独立代替吲哚基的情况。通过活化的马来酰亚胺如上述与式(Ⅲ)有关的与N-取代的有机金属-3-吲哚试剂下式(Ⅷ)反应制备这类性质的化合物：
如图示C所述，其中R4、R5、R7、R14和R15如同上述定义，R16可与R5相同或是可转化成R5的部分，随后与马来酰亚胺反应，其中连桥部分由图示代表：
其中连桥部分代表任选取代的烯烃部分，任选其中具有内部醚(-O-)、氨(-NH-)或酰胺(-CONH-)键。
Figure A9719466300451
图示C
特别优选其中连桥部分是4-14碳原子的烯烃的化合物。先有技术公开的各种优选取代基包括烷基、烷氧基、烷芳基、氨基等和本发明包括这些取代基。
使用发表文献中介绍的方法可制备双吲哚烷(任选取代的和具有任选杂原子中间连键)的上式(Ⅷ)。例如，通过将任选取代的二溴代烷缓慢加入含有任选取代吲哚的上述制备的反应混合物中在极性非质子溶剂如干燥的二甲基甲酰胺中，在碱金属盐如氢化钠的存在下，或在其它烷基化条件下，用类似与共同未决的美国专利申请08/413311公开所述程序的方法可制备这样的化合物，在此结合本发明作具体参考。在另一方法中，在CS2CO3存在下，在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中可将任选取代的二溴代烷加入约等摩尔量的吲哚中。如欧洲申请EP 0657458公开中所描述，结合在此作具体参考。该申请也介绍了生产含中间醚(-O-)、氨基(-NH-)或酰胺(-CONH)连键，开始于具有末端保护羧基，保护羟基或保护氨基和具有末端离去基团的桥基部分的方法。
根据活化马来酰亚胺的性质，可制备通式(Ⅰ)或(Ⅱ)/(Ⅶ)化合物。
使用常规方法包括沉淀、提取、蒸馏、层析等可分离经实施本发明所预料的各种反应的产物。
如上所述，本发明方法用于制备式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物。这些化合物是PKC抑制剂和用于治疗由PKC引起的疾病。为治疗目的给予PKC抑制剂化合物的用量是能够抑制哺乳动物中PKC活性的用量。当然，给予化合物的特殊剂量是由围绕病例的特定情况决定的，包括化合物的给药途径，所处理的具体病症和类似的考虑。可经各种途径给予这些化合物，包括口服、直肠、透皮、皮下、局部、静脉、肌肉或鼻内途径。实验
提出下列制备和实施例说明和解释本发明。除另有说明外，所有参考份数和百分比均基于重量和所有温度均以摄氏度表示。本发明的范围决不仅仅是由下列实施例构成。在下列实施例和制备中，熔点、核磁共振谱、质谱、硅胶高压液相层析、N,N-二甲基甲酰胺、碳钯、四氢呋喃和乙酸乙酯分别缩写成M.pt.,NMR,MS、HPLC、DMF、Pd/C、THF和EtOAc。术语“NMR”和“MS”表示图谱与所需结构一致。制备1:N-甲基吲哚-3-乙酰胺
Figure A9719466300461
在5℃氮气下向戊烷洗过的氢化钠(2.73g,68.2mmol,1.2eq)的无水DMF(125ml)悬浮液中加入吲哚-3-乙酰胺(9.89g,56.8mmol)。15分钟后，移去冰浴并继续搅拌30分钟。将反应液冷却至5℃，随后滴加碘甲烷(4.3ml,68.2mmol,1.2eq)的DMF(15ml)溶液。加完后，保持反应液在5℃30分钟，然后温热至室温3小时以上。TLC(9CH2Cl2/1CH3CN×3)表明无起始原料。将反应液倾入水(200ml)和EtOAc(600ml)中并分离两相混合物。用EtOAc(5×200ml)洗涤水相部分。用盐水(2×250ml)洗涤合并的EtOAc部分、干燥(MgSO4)并真空蒸发。在蒸发过程中从溶液析出白色固体。过滤和干燥得6.78g(63％)的固体。
1H NMR(d6-DMSO):δ3.41(2H,s)；3.69(3H,s)；6.80(1H,bs)；6.97(1H,m)；7.09(1H,m)；7.12(1H,s)；7.29(1H,bs)；7.34(1H,d,J=8Hz)；7.51(1H,d,J=8Hz)
MS:MW=188.23；观测值(FD,MeOH)188
IR:(KBr)1625,3438
EA：计算值C11H12N2O:C,70.19；H,6.43；N,14.88.实测值：C,70.39；H,6.60；N,14.91.
制备2:4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-羟基-1H-吡咯-2,5-二酮
Figure A9719466300471
在氮气下向N-甲基吲哚-3-乙酰胺(6.06g,32.2mmol)的无水DMF(100ml)溶液中加入草酸二甲酯(4.18g,35.4mmol,1.1eq)。冷却溶液至5℃，随后加入叔丁醇钾(3.98g,35.4mmol,1.1eq)。溶液立即变为深橙色。15分钟后，加入另一部分叔-丁醇钾(3.98g,35.4mmol,1.1eq)。再过15分钟后，移去冰浴，1小时后，TLC(EtOAc)表明无残留起始原料。超过时间时，反应混合物变成稠密沉淀。借助水/EtOAc将反应混合物洗涤成1N HCl(250ml)/EtOAc(500ml)两相混合物。分离液层并用EtOAc(3×200ml)洗涤水相。然后用盐水(2×200ml)洗涤合并的EtOAc部分，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得13.5g深黄色固体。用冷CH2Cl2研磨物质并过滤得6.73g(86％)橙色粉末。
1H NMR(d6-DMSO):δ3.79(3H,s)；7.04(1H,m)；7.16(1H,m)；7.40(1H,d,J=8Hz)；7.80(1H,s)；8.09(1H,d,J=8Hz)；10.48(1H,s)；11.71(1H,bs)
13C NMR(d6-DMSO,500MHz):δ32.56,103.33,106.18,109.68,119.25,121.64,122.29,125.78,130.23,136.35,147.09,168.68,172.42
MS:MW=242.23，观测值(FD,MeOH)242
IR:KBr；1529.1692,1773,3203
EA：计算值C13H10N2O3:C,64.46；H,4.16；N,11.56实测值：C,64.24；H,4.18；N,11.70.
制备3:4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-羟基-1-甲基-吡咯-2,5-二酮
Figure A9719466300481
在氮气5℃下向4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-羟基-1H-吡咯-2,5-二酮(4.84g,20mmol)的无水DMF(150ml)溶液中加入NaH(1.76g,44mmol,2.2eq)。30分钟后，移去冰浴并继续搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至5℃并加入碘甲烷(1.37ml,22mmol,1.1eq)。此后，使反应混合物缓慢温热至室温并于3小时后，由TLC(2EtOAc/l己烷)观察反应完成。真空下除去部分DMF并将剩余部分倾入EtOAc(800ml)中。用1NHCl(200ml)洗涤有机相并用EtOAc(2×200ml)回洗。然后用盐水(2×200ml)洗涤EtOAc部分，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发得红色固体。由CH2Cl2重结晶固体得3.13g的产品。第二和第三次回收又得到1.06g产品，总收率82％。
1H NMR(d6-DMSO):δ2.89(3H,s)；3.80(3H,s)；7.04(1H,m)；7.16(1H,m)；7.41(1H,d,J=8Hz)；7.80(1H,s)；8.09(1H,d,J=8Hz)；11.90(1H,bs)
MS:MW=256.26，观测值(FD,MeOH)256
IR:(CHCl3)1704,2978,3482
EA：计算值C14H12N2O3:C,65.61；H,4.72；N,10.93.实测值：C,65.70；H,4.76；N,10.66.
制备4:4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-三氟甲磺酸酯基-1-甲基-吡咯-2,5-二酮(三氟甲磺酸酯)
Figure A9719466300491
在氮气-78℃向烯醇4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-羟基-1-甲基-吡咯-2,5-二酮(1.54g,6mmol)的CH2Cl2(120ml)悬浮液中加入三乙胺(2.09ml,15mmol 2.5eq)，随后慢慢加入三氟甲磺酸酐(1.51ml,9mmol,1.5eq)。在-78℃搅拌反应混合物1小时，使固体原料逐步溶解。真空除去CH2Cl2并将得到的残留物溶解在EtOAc(200ml)中。用水(4×100ml)、0.1N NaOH(100ml)和盐水(2×100ml)洗涤EtOAc，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到2.35g橙色固体。在乙醚/己烷中经研磨该原料得分析纯物质，随后过滤得1.85g(79％)黄色固体(不研磨也可得稍差分析纯物质，收率96％)。
1HNMR(d6-DMSO):δ2.97(3H,s)；3.91(3H,s)；7.22-7.34(2H,m)；7.58(1H,d,J=8Hz)；7.68(1H,d,J=8Hz)；8.25(1H,s)
MS:MW=388.2，观测值(FD,MeOH)实测值388
EA：计算值C15H11F3N2O5S:C,46.40；H,2.86；N,7.21.实测值：C,46.59；H,3.12；N,7.33.
制备5:N-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
Figure A9719466300501
向吲哚-3-乙酸(17.5g,100mmol)的MeOH(200ml)溶液中加入浓硫酸(2ml)和回流反应混合物5小时。随后进行后处理并真空浓缩，将物质溶解于MeOH(60ml)中并根据Chem.Pharm.Bull.(1990)38,2632用40％甲胺(30ml)处理。结束后，将物质用EtOAc通过硅胶垫板得17.2g(91％)油状物。不需进一步纯化在后续反应制备6中使用该油状物。
制备6:N-甲基-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-吲哚-3-乙酰胺
Figure A9719466300502
在氮气5℃下向N-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺(17.2g,91.5mmol)的无水THF(300ml)溶液中加入氢化钠(4.4g,110mmol,1.2eq)。30分钟后，移去冰浴并使反应混合物温热至室温30分钟以上。然后滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基氯化物(19.3g,110mmol,1.2eq)的THF(50ml)溶液30分钟以上。加完后，搅拌反应混合物1小时，此时TLC(4vol.EtOAc/1vol.己烷)表明无残留原料存在。真空除去THF并在EtOAc(250ml)和水(250ml)之间分配所得的残留物。分离出水溶液部分并用EtOAc(2×100ml)洗涤。用盐水(2×200ml)洗涤合并的EtOAc部分。干燥(Na2SO4)。过滤并真空蒸发得33.1g黄色油状物。使用Waters2000LC制备HPLC纯化所述物质得13.3g白色固体。由乙醚/己烷重结晶物质得到11.23g(39％)的白片状粉末(mp 92-93℃)。
1H NMR(d6-DMSO):δ-0.10(9H,s)；0.80(2H,t,J=8Hz)；2.55(3H,d,J=4.5Hz)；3.43(2H,t,J=8Hz)；3.46(2H,s)；5.47(2H,s)；7.03(1H,m)；7.13(1H,m)；7.27(1H,s)；7.47(1H,d,J=8Hz)；7.54(1H,d,J=8Hz)；7.83(NH,bm)
MS:MW=318.49，观测值(FD,MeOH)318
IR:(CHCl3)1531,1660,2957,3432
EA：计算值C17H26N2O2Si:C,64.11；H,8.23；N,8.80.实测值：C,63.85；H,7.98；N,9.04.
制备7:N-(对-甲氧苄基)-1-(甲基)-吲哚-3-乙酰胺
通过用碘甲烷使3-吲哚乙酸乙酯烷基化(Synthesis(1981)461)随后碱水解制备起始原料N-甲基吲哚-3-乙酸。
向氮气下冷却至5℃N-甲基吲哚-3-乙酸(1.89g,10mmol)的无水CH2Cl2(30ml)溶液中加入草酰氯(2.2ml,25mmol,2.5eq)和4滴DMF。1小时后移去冰浴和3小时后真空蒸发反应混合物过夜除去所有草酰氯。将得到的棕色油状物溶解在无水CH2Cl2(40ml)中并氮气下冷却至5℃。滴加4-(甲氧苄胺(2.74g,20mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液并使反应混合物温热至室温18小时以上。真空蒸发CH2Cl2并在EtOAc/水间分层得到的残留物。分离水层和有机层并再用水洗EtOAc液，随后用EtOAc回提水液。用碳酸氢钠、盐水洗涤合并的EtOAc部分，干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发得到2.8g的棕色油状物。将所述物质快速过柱，用1体积己烷/1体积EtOAc洗脱得2.10g固体，从乙醚/CH2Cl2中重结晶该物质得1.73g(49％)的白色结晶。
1H NMR(d6-DMSO):δ3.51(2H,s)；3.69(3H,s)；3.71(3H,s)；4.16(2H,d,J=6Hz)；6.82(2H,m)；7.00(1H,m)；7.12(4H,m)；7.35(1H,d,J=8Hz)；7.52(1H,d,J=6Hz)；8.31(1H,t,J=6Hz)
MS:MW=308.38；观测值(FD,MeOH)308
EA：计算值C19H20N2O2:C,74.03；H,6.54；N,9.08.实测值：C,74.06；H,6.53；N,9.21.
制备8:N-(2,4-二甲氧苄基)-1-(甲基)-吲哚-3-乙酰胺
在5℃氮气下向3-吲哚乙酸(8.76g,50mmol)和N-羟基丁二酰亚胺(5.75g,50mmol)的二甲基氧乙烷(100ml)溶液中加入二环己基碳二亚胺(10.32g,50mmol)。搅拌反应混合物20分钟，然后放置冰箱内16小时。过滤反应混合物并真空下蒸发滤液得到粘胶状残留物。从异丙醇中重结晶该物质得7.33g(54％)的白色固体。MS:MW=272.26；观测值(FD,MeOH)272
向来自上述丁二酰亚胺酯(7.00g,25.7mmol)的CH2Cl2(130ml)溶液中在氮气下加入2,4-二甲氧基苄胺(5.15g,30.8mmol,1.2eq)的CH2Cl2(20ml)溶液。在室温搅拌反应混合物16小时。真空除去CH2Cl2并将得到的残留物溶解在EtOAc中。用水(2X)、1N NaOH(1X)、1NHCl(1X)和盐水(2X)洗涤EtOAc、干燥(Na2SO4)。过滤和真空蒸发得到8.33g(定量收率)的固体。
用类似于上述制备1的方法，用碘甲烷(1.70ml,27mmol)处理吲哚乙酰胺(8.33g,25.7mmol)的无水DMF(200ml)溶液。结束后，从CH2Cl2/己烷中重结晶得6.65g(77％)白色固体。
1H NMR(CDCl3):δ3.38(3H,s)；3.72(2H,s)；3.76(3H,s)；3.77(3H,s)；4.28(2H,d,J=6Hz)；6.23(NH,bt)；6.28(1H,d,J=2Hz)；6.36(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz)；6.96(1H,s)；7.10(2H,m)；7.24(1H,m)；7.32(1H,d,J=8Hz)；7.47(1H,d,J=8Hz)
MS:MW=338.41，观测值(FD,MeOH)338
EA：计算值C20H22N2O3·0.2MCH2Cl2:C,68.27；H,6.35；N,7.88.
实测值：C,68.5l；H,6.45；N,8.08.
制备9-11:4-(1-取代吲哚-3-基)-3-羟基-1-取代-吡咯-2,5-二酮
    R     R’
    制备9     SEM     甲基
    制备10     甲基     对-甲氧苄基
    制备11     甲基     2,4-二甲氧苄基
使用制备2报道的方法，分别以制备6、7和8的产品为原料，分别以62％、37％和71％的收率制备相应的母体化合物(经NMR、MS、EA确定)
使用制备4方法，将制备9、10和11的化合物转化成相应的三氟甲磺酸酯
制备12：二氯-N-甲基马来酰亚胺
在装有磁搅拌棒、数字热偶/温度计、氮气清洗管和固体加料漏斗和3L三颈烧瓶中装入450g(269.5mol)的二氯马来酸酐、191g(282.8mol)的甲胺盐酸盐和1.6L乙酸。将反应混合物冷却至10℃，由固体加料漏斗用1小时以上时间加入160gNaOMe，同时保持温度在10-12℃之间。使反应混合物在室温搅拌42小时(24小时足够)，然后加热至100℃3小时。此时HPLC分析表明所有起始原料均消失。将反应液冷却至室温并加入2L水。然后冷却混合物至3-10℃1小时并在4℃过滤。然后用2L冷却去离子水清洗固体。在空气中干燥浅黄色固体过夜得到360g(75％)标题化合物。
制备13:4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-溴-1-(4-甲氧苄基)-吡咯-2,5-二酮
Figure A9719466300551
向烯醇4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-羟基-1-(4-甲氧苄基)-吡咯-2,5-二酮(26mg,0.072mmol)的CH2Cl2(0.5ml)悬浮液中在氮气下加入DMF(10μl,0.094mmol,1.3eq)。冷却悬浮液至5℃并用草酰溴(8μl,0.086mmol,1.2eq)处理。在室温搅拌悬浮液1小时，而此时TLC(1己烷/1EtOAc)表明无反应。用较多DMF(10μl,0.094mmol)和草酰溴(8μl,0.086mmol)处理反应液并回流16小时。真空下除去CH2Cl2和在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配得到的残留物。分离各层并用较多EtOAc洗涤水层。用盐水洗涤合并的EtOAc部分，干燥(Na2SO4)和真空蒸发得29mg红色胶状物。经快速柱纯化所述物质，用4己烷/1 EtOAc洗脱得12mg(39％)的产品。
1H NMR(d6-DMSO):δ3.70(3H,s)；3.88(3H,s)；4.63(2H,s)；6.87(1H,d,J=8Hz)；7.16-7.30(2H,m)；7.54(1H,d,J=8Hz)；7.89(1H,d,J=8Hz)；8.10(1H,s)
MS:MW=425.28，观测值(FD,MeOH)实测值425,427(Br同位素)
实施例1:4-(1-甲基-3-吲哚基)-3-(1-甲苯磺酰基-3-吲哚基)-1-(甲基)-吡咯-2,5-二酮
Figure A9719466300561
将三氟甲磺酸酯(777mg,2.0mmol)的元水二噁烷(15ml)在氮气下置于15℃水浴中。加入三(二亚苄基丙酮二钯-氯仿络合物(80mg,4mol百分比)，N-甲苯磺酰基-3-吲哚硼酸(693mg,2.2mmol,1.1eq)、氟化铯(1.00g,6.6mmol,3eq对硼酸比)和溴化铯(1.40g,6.6mmol),10分钟后，移去水浴并使反应混合物温热至室温。5小时后，TLC(3ppv己烷/1ppv EtOAc)表明约剩余10-20％的三氟甲磺酸酯，所以使反应液继续反应18小时。此后真空除去二噁烷并在EtOAc(75ml)和水(50ml)之间分配得到的残留物。分离出液层和用EtOAc(2×50ml)洗涤水层部分。用0.1N NaOH(2×50ml)(用EtOAc回洗NaOH)和盐水(2×50ml)洗涤合并的EtOAc部分，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得1.21g粗品棕色固体。经快速层析纯化所述物质，连续用9ppv己烷/1ppvEtOAc、5/1、3/1、2/1和1ppv己烷/1 ppv EtOAc洗脱得559mg(55％)的黄色固体。1H NMR(d6-DMSO):δ2.34(3H,s)；3.02(3H,s)；3.84(3H,s)；6.08(1H,m)；6.28(1H,d,J=8Hz)；6.84(2H,m)；6.92(1H,t,J=8Hz)；7.15(1H,m)；7.37(3H,m)；7.85(3H,m)；7.96(1H,s)；8.02(1H,s)
MS:MW=509.58，观测值(FD,MeOH)509
IR:(CHCl3)1543,1700
EA：计算值C29H23N3O4S:C,68.35；H,4.55；N,8.25.实测值：C,68.51；H,4.60；N,8.17
实施例2:4-(1-甲基-3-吲哚基)-3-(1H-3-吲哚基)-1-(甲基)-吡咯-2,5-二酮
按下列方法通过移去甲苯磺酰基使实施例1的吲哚基去保护。向4-(1-甲基-3-吲哚)-3-(1-甲苯磺酰基-3-吲哚)-1-(甲基)-吡咯-2,5-二酮(102mg,0.2mmol)的MeOH/水(3ml/1ml)悬浮液中加入碳酸钾(138mg,1.0mmol,5eq)并回流反应混合物8小时，然后在60℃加热16小时。1-2小时后反应混合物变成红色溶液。真空除去MeOH并在EtOAc/1NHCl(10ml/10ml)之间分配得到的残留物。分离出水相并用EtOAc(10ml)洗涤。用盐水(2×20ml)洗涤合并的EtOAc部分，干燥(MgSO4)过滤并真空蒸发得到74mg红色胶体。将所述的物质快速上柱，用98ppvCH2Cl2/1ppv异丙醇/1ppv乙腈洗脱得67mg(84％)含有0.5摩尔CH2Cl2的红色固体。
1H NMR(d6-DMSO):δ3.01(3H,s)；3.82(3H,s)；6.60(2H,m)；6.69(1H,d,J=8Hz)；6.80(1H,d,J=8Hz)；6.97(2H,m)；7.34(1H,d,J=8Hz)；7.38(1H,d,J=8Hz)；7.70(1H,d,J=3Hz)；7.79(1H,s)；11.64(NH,m)
MS:MW=355.40，观测值(FD,MeOH)356
EA：计算值C22H17N3O2·0.5MCH2Cl2:C,67.93；H,4.56；N,10.56.实测值:C,68.46；H,4.65；N,10.54.
上述已介绍了本发明的原理、优选的实施例和操作模式。然而，在此保护本发明并不构成对所公开特殊形式的限制，因为这将认为是说明而不是限制。在不违反本发明的原则，本领域技术人员可做各种的修改和变化。本领域技术人员应认识上述过程中的变化和应认识基于上述公开反应条件的适当修饰以制备化合物式(Ⅰ)和(Ⅱ)。使用本发明的方法制备式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物所用的替代原料是已知的或通过熟知方法可以制备。

Claims (25)

1．制备吲哚马来酰亚胺的方法，其中包括在钯转移金属催化剂存在下，使活化马来酰亚胺与有机金属-3-吲哚反应。
2．权利要求1的方法，其中所述的吲哚马来酰亚胺具有下式结构：
Figure A9719466300021
其中：R2是任选取代的吲哚-3-基，R3选自氢和保护基，R7是氢或多至4个独立任选的取代基，选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10其中R9和R10独立是氢或甲基，R8是氢或任选取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羟烷基、一烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基、酰胺基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S,
V表示O、S、NH或NCN,
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧基羰基或杂环基；
R14是氢或任选取代的烷基；
或R8和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是
其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,p和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
3．权利要求1的方法，其中所述的吲哚马来酰亚胺具有下式：
Figure A9719466300041
其中
R3选自氢和保护基团，
R4和R7是氢或多至4个独立任选的取代基，例如选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10其中R9和R10独立是氢或甲基，
R6和R8独立是氢或独立任选的取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羟烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰胺烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：
Figure A9719466300042
Figure A9719466300051
其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S,
V表示O、S、NH或NCN,
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧基羰基或杂环基；
或R6和R8经任选取代的烯烃部分连接一起，任选其中具有内部醚(-O-)、氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)键；
R14和R15独立是氢或任选取代的烷基；
或R8和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、-烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,p和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
4．制备吲哚马来酰亚胺的方法，其中包括使下式活化的马来酰亚胺：其中：
R1选自离去基团和任选取代的吲哚-3-基，
R2是离去基团，和
R3是-H或保护基团，与下式有机金属-3-吲哚试剂在钯转移催化剂存在下反应：
Figure A9719466300063
其中：
R4是氢或多至4个独立任选的取代基，例如选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10其中R9和R10独立是氢或甲基，
R5选自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3，其中R13选自烷基和芳基，
R6是氢或任选的取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羟烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：
Figure A9719466300071
其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S，
V表示O、S、NH或NCN,
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧基羰基或杂环基；
R14是氢或任选取代的烷基；
或R6和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是
Figure A9719466300081
其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、-烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,p和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
5．权利要求4的方法，其中R2是三氟甲磺酸酯和所述的反应在氟离子存在下进行。
6．权利要求5的方法，其中R5是-B(OH)2。
7．吲哚马来酰亚胺式：
其中R3是-H或保护基。R11是氢或多至4个独立取代基，选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、硝基、-NHCO(C1-C4烷基)和-NR9R10，其中R9和R10独立是氢或甲基，R12是-NH保护基和R14是氢或任选取代的烷基。
8．制备吲哚马来酰亚胺的方法，其中包括使活化的马来酰亚胺与有机金属试剂在钯转移金属催化剂存在下进行反应，其中：所述的活化的马来酰亚胺具有式：
Figure A9719466300092
其中：
R1选自离去基团和任选取代的吲哚基，
R2是离去基团，和
R3是-H或保护基团，和其中所述的有机金属试剂具有式：
Figure A9719466300101
其中：
R4是氢或多至4个独立任选的取代基，例如选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10，其中R9和R10独立是氢或甲基，
R5选自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3，其中R13选自烷基和芳基，
R6选自氢或任选的取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：
Figure A9719466300102
其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S，
V表示O、S、NH或NCN，
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、-烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧羰基或杂环基；
R14是氢或任选取代的烷基；
或R6和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是
Figure A9719466300111
其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,p和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
9．权利要求8的方法，其中所述的吲哚马来酰亚胺具有式：
Figure A9719466300121
其中
R3选自氢和保护基团，
R4和R7是氢或多至4个独立任选取代基，选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10独立是氢或甲基，
R6和R8独立是氢或独立任选的取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰胺烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S，
V表示O、S、NH或NCN，
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧基羰基或杂环基；
或R6和R8经任选取代的烯烃部分连接一起，任选其中具有内部醚(-O-)、氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)键；
R14和R15独立是氢或任选取代的烷基；
或R8和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是
Figure A9719466300131
其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,p和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
10．权利要求8的方法，其中R2是三氟甲磺酸酯和所述反应在氟离子存在下进行。
11．权利要求10的方法，其中R5是-B(OH)2。
12．权利要求10的方法，其中由氟化四丁铵、氟化钾或氟化铯提供氟离子。
13．制备下式双吲哚马来酰亚胺的方法：
Figure A9719466300141
其中
R3选自氢和保护基团，
R4和R7是氢或多至4个独立任选取代基，例如选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10独立是氢或甲基，
R6和R8独立是氢或独立任选的取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰胺基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：
Figure A9719466300151
其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S，
V表示O、S、NH或NCN，
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧羰基或杂环基；
或R6和R8经任选取代的烯烃部分连接一起，任选其中具有内部醚(-O-)、氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)连键；
R14和R15独立是氢或任选取代的烷基；
或R8和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是
Figure A9719466300161
其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,p和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1；
其中包括使活化马来酰亚胺与有机金属-3-吲哚试剂在钯转移金属催化剂存在下进行反应，其中
所述的活化的马来酰亚胺具有式：
Figure A9719466300162
其中
R1选自吲哚-3-基团，
R2是离去基团，和
R3选自氢和保护基，和所述的有机金属-3-吲哚具有式：
Figure A9719466300171
其中
R5选自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3其中R13选自烷基和芳基。
14．权利要求13的方法，其中所述的活化的马来酰亚胺具有式：其中
R2是离去基团；
R3选自氢和保护基团，
R7是氢或多至4个独立任选的取代基，选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10其中R9和R10独立是氢或甲基，和
R8是氢或任选的取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S，
V表示O、S、NH或NCN，
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧羰基或杂环基；
R14是氢或任选取代的烷基；
或R8和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是
其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,p和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
15．权利要求14的方法，其中所述活化的马来酰亚胺具有式：
Figure A9719466300192
其中R3是-H、甲基(CH3)或保护基，R11是氢或多至4个独立的取代基，选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、硝基、-NHCO(C1-C4烷基)和-NR9R10其中R9和R10独立是氢或甲基，R12是氢或任选取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羟烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S，
V表示O、S、NH或NCN,
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧羰基或杂环基；
R14是氢或任选取代的烷基；
或R8和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是
其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,p和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
16．权利要求14的方法，其中R5是-B(OH)2。
17．权利要求15的方法，其中R5是-B(OH)2。
18．权利要求16的方法，其中所述的反应在氟离子存在下进行。
19．权利要求17的方法，其中所述的反应在氟离子存在下进行。
20．权利要求3的方法，其中所述的吲哚马来酰亚胺具有式：
Figure A9719466300211
其中由
Figure A9719466300212
代表桥键部分是任选取代的烯烃、任选具有中间醚连键、中间氨基连键或中间酰胺连键。
21．权利要求10的方法，其中所述的吲哚马来酰亚胺具有式：
Figure A9719466300221
其中由
Figure A9719466300222
代表桥键部分是任选取代烯烃、任选具有内部醚键，内部氨基键或内部酰胺键。
22．根据权利要求14的制备双吲哚马来酰亚胺的方法，其中所述的双吲哚马来酰亚胺具有式：
Figure A9719466300223
和所述的有机金属-3-吲哚具有式的：
Figure A9719466300231
其中由
Figure A9719466300232
代表桥键部分是任选取代的烯烃、任选具有内部醚键、内部氨基键或内部酰胺键。
23．制备任选取代的4-(吲哚-3-基)-3-羟基吡咯-2,5-二酮的方法，其中包括使任选取代的、N-保护吲哚-3-基-乙酰胺与草酸烷酯和强有机碱在极性非质子溶剂中进行反应。
24．权利要求23的方法，其中所述的任选取代的、N-保护吲哚-3-基乙酰胺具有式：
Figure A9719466300233
其中：
R3选自氢和保护基团，
R7是氢或多至4个独立任选的取代基，选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10其中R9和R10独立是氢或甲基，和
R8是氢或任选的取代基，例如选自烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保护基；烷基葡萄糖残基、一组结构式：
Figure A9719466300241
其中：
Het表示杂环基团，
W表示NH、S或链，
T表示NH或S，
V表示O、S、NH或NCN，
A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，
Ar表示芳基；
R16是氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧羰基或杂环基；
R14是氢或任选取代的烷基；
或R8和R14通过式[-(CH2)r-X-(CH2)-]连接一起；其中X是
其中R17和R18独立是羟基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和
n是1、2、3、4、5或6,p和q独立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
25．由任选取代的4-(吲哚-3-基)-3-羟基吡咯-2,5-二酮制备活化的马来酰亚胺的方法，其中包括使所述的任选取代的4-(吲哚-3-基)-3-羟基吡咯-2,5-二酮在惰性溶剂中与选自三氟甲磺酰酐和草酰卤的化合物进行反应。
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