[go: up one dir, main page]

CN1768064A - 用于炎性疾病治疗的硫杂二苯并薁衍生物 - Google Patents

用于炎性疾病治疗的硫杂二苯并薁衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1768064A
CN1768064A CNA2004800085860A CN200480008586A CN1768064A CN 1768064 A CN1768064 A CN 1768064A CN A2004800085860 A CNA2004800085860 A CN A2004800085860A CN 200480008586 A CN200480008586 A CN 200480008586A CN 1768064 A CN1768064 A CN 1768064A
Authority
CN
China
Prior art keywords
thia
alkyl
dibenzo
azulene
oxa
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800085860A
Other languages
English (en)
Inventor
M·莫塞普
M·麦斯克
D·派斯克
I·本柯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pliva Farmaceutika dd
Original Assignee
Pliva Farmaceutika dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutika dd filed Critical Pliva Farmaceutika dd
Publication of CN1768064A publication Critical patent/CN1768064A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及：式(I)的新颖的1－硫杂－二苯并薁衍生物，它们的药理学上可接受的酯、盐和溶剂化物，其中X独立地代表杂原子－O－或－S－；Y和Z独立地代表式II片段，本发明还涉及所述化合物的制备方法和中间产物，一种用于制备治疗炎性疾病和病症的药物制剂的方法，和所述化合物在人和动物的炎性疾病和病症的治疗中的应用。这些化合物抑制肿瘤坏死因子－α(TNF－(α)产生和白细胞间介素－1(IL－1)产生并表现出止痛作用。

Description

用于炎性疾病治疗的硫杂二苯并薁衍生物
技术领域
本发明涉及：(a)式(I)的新1-硫杂-二苯并薁衍生物，(b)它们的药理学上可接受的酯、盐和溶剂化物，(c)它们的制备方法和中间产物，(d)一种用于制备治疗炎性疾病和病症的药物制剂的方法，和(e)它们在人和动物的炎性疾病和病症的治疗中的应用。这些化合物抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-(α)生产和白细胞间介素-1(IL-1)生产并表现出止痛作用。
现有技术
某些1，3-二氮杂-二苯并薁衍生物及其盐已知为具有抗炎作用的新化合物种类(US 3,711,489、US 4,198,421、CA 967,573和HR专利申请20020453A)。在此文献中，由1-硫杂-二苯并薁种类公开了2位被以下基团取代的衍生物：甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物(Cagniant PG，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283：683-686)，或者烷氧基(WO 01/878990)，所述化合物还具有强抗炎作用。但是，根据我们的知识和可获得的文献数据，在苯环上具有氨基烷氧基取代基的本发明的1-硫杂-二苯并薁是未知的。这种化合物可以具有作为TNF-α分泌抑制剂和IL-1分泌抑制剂的抗炎作用或镇痛作用。
在1975年，TNF-α定义为由内毒素诱导的并在体外和体内导致肿瘤坏死的血清因子(Carswell EA等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1975，72：3666-3670)。除了抗肿瘤作用，TNF-α还表现出在生物体的内环境平衡以及病理生理病症中重要的多种其它生物作用。TNF-α的主要来源是单核细胞-巨噬细胞、T-淋巴细胞和肥大细胞。
抗-TNF-α抗体(cA2)对类风湿性关节炎(RA)患者有作用的发现(Elliott M等人，Lancet，1994，344：1105-1110)导致对发现新的TNF-α作为RA的潜在有效的药物的兴趣增加。类风湿性关节炎是一种自体免疫慢性炎症，其特征是关节内不可逆的病理变化。除了在RA中以外，TNF-α拮抗剂还可以用于许多病症和疾病，例如脊椎炎、骨关节炎、痛风和其它关节炎病症、脓毒病、脓毒性休克、中毒性休克综合征、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、红斑狼疮、硬皮病、哮喘、恶病质、慢性阻塞性肺病、充血性心搏停止、抗胰岛素性、肺纤维变性、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、病毒感染和AIDS。
TNF-α的生物重要性的证据通过缺少TNF-α或其受体的基因的小鼠的体内实验获得。这些动物不形成胶原诱导的关节炎模型(Mori L等人，J.Immunol.，1996，157：3178-3182)和内毒素导致的脓毒性休克病症(Pfeffer K等人，Cell，1993，73：457-467)。TNF-α水平增加的动物患上慢性炎性多关节炎(Georgopoulos S等人，J.inflame.，1996，46：86-97；Keffer J et al.，EMBO J.，1991，10：4025-4031)。这些动物的病理性临床病症通过TNF-α生产抑制得到缓解。这种炎性和病理性病症的治疗通常包括应用非甾类抗炎药，在更为严重的情况下给予金盐、D-青霉胺或甲氨蝶呤。所述药物对症状起作用，但它们不终止病理过程。类风湿性关节炎的新治疗方法基于诸如替尼达普、来氟米特、环孢菌素、FK-506的药物和基于中和TNF-α作用的生物分子。目前，可商购获得恩利(Ethanercept)(Enbrel，Immunex/Wyeth)，一种可溶TNF-α受体的融合蛋白，和英非单抗(infliximab)(Remicade，Centocor)，一种嵌合的单克隆人和小鼠抗体。除了RA治疗之外，恩利(Ethanercept)和英非单抗(infliximab)还注册用于治疗克罗恩氏病(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9：103)。
在RA治疗中，除了TNF-α分泌抑制之外，IL-1分泌抑制也是非常重要的，因为IL-1是细胞调节和免疫调节以及病理生理性炎症中的一种重要的细胞因子(Dinarello CA等人，Rev.Infect.Disease，1984，6：51)。IL-1的已知生物活性为：活化T细胞，诱导高温，刺激前列腺素或胶原酶的分泌、嗜中性白细胞的趋化性和血浆中铁水平的降低(Dinarello CA，J.Clinical Immunology，1985，5：287)。可以与IL-1结合的两种受体是已知的：IL-1RI和IL-1RII。通过结合IL-1，IL-1RI在细胞间传递信号，而同样位于细胞表面的IL-1RII不能这样做。由于IL1-RII结合IL-1和IL-1RI，它用作IL-1作用的负调节剂。除了这种信号传递调节机理之外，还证明存在一种天然的IL-1受体拮抗剂(IL-lra)。这种蛋白与IL-1RI结合，但根本不可能在细胞内传递任何信号。但是，IL-lra仅在以比IL-1高500倍的浓度存在时通过IL-1RI对信号中断有作用。临床测试重组人IL-lra(Amgen)(Bresnihan B等人，Arthrit.Rheum.，1996，39：73)，所得的结果表明在472名RA患者中相对于安慰剂组对临床病症有改善。这些结果说明IL-1作用的抑制在治疗疾病，例如IL-1生产增加的RA中的重要性。由于TNF-α和IL-1存在协同作用，可以将新的1-硫杂-二苯并薁衍生物用于治疗与TNF-α和IL-1的分泌增加有关的病症和疾病。
本发明技术方案
本发明涉及式I的新1-硫杂-二苯并薁衍生物以及它们的药理学上可接受的酯、盐和溶剂化物
Figure A20048000858600101
其中
X独立地代表杂原于-O-或-S-；
Y和Z彼此独立地代表式II的片段：
-O-(CH2)m-A
    II
其中A独立地代表任选取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、任选取代的芳基、杂芳基或杂环、氨基、N-(C1-C7-烷基)氨基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基；
m代表1-4的整数；
R1独立地代表氢、卤素、任选取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、任选取代的芳基、杂芳基或杂环基、羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫羟基、硫代-C2-C7链烯基、硫代-C2-C7炔基、C1-C7烷基硫羟基、氨基、N-(C1-C7-烷基)氨基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7烷基氨基、氨基-C2-C7链烯基，氨基-C2-C7炔基，氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7-烷酰基、芳酰基、氧代-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、任选取代的C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基、氰基-C1-C7烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚磺酰基和硝基或式II的取代基，其中符号A和m如前面定义。
本发明涉及一种用于制备包含一种或多种有效地治疗与人和动物的TNF-α和IL-1分泌增加有关的炎性疾病和病症量的上述化合物的药物制剂的方法。
如果没有另外指出，以下的术语具有以下含义。
术语“卤代”涉及卤原子，它可以是氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”涉及具有衍生基团的烷烃的含义，所述基团可以是直链、支链或环状基团，或者直链和环状基团的组合，以及支链和环状基团的组合。优选的直链或支链烷基为，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。优选的环烷基为，例如环戊基或环己基。烷基可以任选额外地被1、2、3或更多个取代基取代。这些取代基可以是卤原子(优选氟或氯)、羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、硫羟基、C1-C4烷硫基(优选甲硫基或乙硫基)、氨基、N(C1-C4)烷基氨基(优选N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(优选二甲基氨基或二乙基氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基(优选甲基磺酰基或乙基磺酰基)、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基(优选甲基亚磺酰基)。
术语“链烯基”涉及具有烃基含义的链烯基，它可以是直链、支链或环状基团，或者是直链和环状基团的组合或支链和环状基团的组合，但具有至少一个碳-碳双键。最常见的链烯基为乙烯基、丙烯基、丁烯基或环己烯基。链烯基可以任选还被1、2或3个卤原子取代。这些取代基可以是，例如2-氯乙烯基、1，2-二氯乙烯基或2-溴-丙烯-1-基。
术语“炔基”涉及具有烃基含义的炔基，它是直链或支链基团，包含至少一个和至多两个碳-碳叁键。最常见的炔基是，例如乙炔基、丙炔基或丁炔基。
术语“烷氧基”涉及直链或支链烷氧基。这些基团的实例为甲氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
术语“芳基”涉及具有芳环含义的基团，例如苯基，以及与芳环稠合的基团。芳基包含一个具有至少6个碳原子的环或者二个总共有10个碳原子和碳原子之间的交替双(共振)键的环。最常用的芳基是，例如苯基或萘基。一般地，芳基可以通过任何可利用的碳原子，经直接的键或经C1-C4亚烷基，例如亚甲基或亚乙基而连接到该分子的剩余部分。术语芳基也理解为与任选取代的环烷基、最常见与环己基稠合的苯基。
术语“杂芳基”涉及含义为具有4-12个碳原子，其中至少一个为杂原子如O、S或N的单环或双环的芳香和部分芳香基团，且可利用的氮原子或碳原子是该基团与该分子的剩余部分连接的部位。这种类型的实例为硫代苯基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或三唑基。
术语“杂环”涉及5元或6元、完全饱和或部分不饱和的杂环基，含有至少一个杂原子如O、S或N，且可利用的氮原子或碳原子是该基团与该分子的剩余部分的结合部位。最常见的实例为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基或咪唑基。
术语“烷酰基”基团涉及直链酰基，例如甲酰基、乙酰基或丙酰基。
术语“芳酰基”基团涉及芳香酰基，例如苯甲酰基。
芳基、杂芳基或杂环可以任选还被1、2或更多个取代基取代。该取代基可以是卤素(氯或氟)、C1-C4烷基(优选甲基、乙基或异丙基)、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、C1-C4烷氧基羰基(优选甲基氧羰基)硫羟基、C1-C4烷硫基(优选甲硫基或乙硫基)、氨基、N(C1-C4)烷基氨基(优选N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(优选N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基(优选甲基磺酰基或乙基磺酰基)、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基(优选甲基亚磺酰基)。
术语“药学上适宜的盐”涉及式I的化合物与无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸或硫酸)或有机酸(酒石酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、琥珀酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)形成的的盐(包括与C1-C4烷基卤，优选甲基溴和甲基氯形成的季铵盐)。
某些式I的化合物可以与有机或无机酸或碱形成盐，这些也包括在本发明范围内。
可以通过式I的化合物或其盐形成的溶剂化物(最常见为水合物)也是本发明的目的。
本发明还涉及所有式I的化合物前药形式，即在体内给予哺乳动物时释放出式I的活性物质。式I的化合物的前药形式通过以使该修饰的分子可以在体内裂解并释放起始化合物的方式修饰化合物中的官能团来制备。前药形式包括这样的式I的化合物，其中式I的化合物的羟基、氨基或羧基连接到任何可以在体内裂解并因此产生游离羟基、氨基或羧基的基团上。前药形式的实例包括但不限于式I的化合物的酯(例如，乙酸酯、富马酸酯和苯甲酸酯衍生物)。
根据特定取代的性质，式I的化合物可以具有几何异构体和一个或多个手性中心，从而可以存在对映异构体或非对映异构体。本发明还涉及这些单独的异构体和它们的混合物，包括外消旋物。测定立体化学的和拆分立体异构体的方法根据文献是已知的。
本发明还涉及特定的式I的化合物的所有可能的互变异构体形式。
在由结构I代表的具有特定药理学活性的化合物的制备中，也可以制备某些新的化合物作为制备药理学活性化合物的中间产物。本发明还涉及这些中间产物。
“药学上可接受的载体”涉及用于制备通常是安全、无毒和生物学上可接受的，并包括对于人和动物的药用来说是可接受的载体的药物制剂。本发明中的“药学上可接受的载体”包括一种或多种这样的载体。
本发明的另一个目的涉及根据包括以下步骤的方法制备式I的化合物：
a)使式IIIa的醇
其中基团R2和R3中至少一个独立地代表氢，另一个代表保护基，而R1具有式I中的含义；
或者式IIIb的化合物
Figure A20048000858600151
其中B独立地代表-C(O)-或-CH2-基团，而Y和Z具有式I中的含义，
与式IVa的化合物进行缩合反应
L1-(CH2)m-A
    IVa
其中L1的含义是离去基团，而m和A的含义如前面定义；
b)使式IIIc的化合物
Figure A20048000858600152
其中B独立地代表-C(O)-或-CH2-基团，L2独立地意指离去基团，而Y和Z具有式I中的含义，
与式IVb的化合物进行缩合反应
HO-(CH2)m-A
     IVb
其中A和m的含义如前面定义。
制备方法：
a)式I的化合物可以根据本发明的方法，通过使式IIIa或IIIb的化合物与式Iva的化合物反应来制备，其中L1的含义是离去基团，它可以是卤原子(最常见为溴、氯或碘)或磺酰氧基(最常见为三氟甲基磺酰基氧或对甲苯磺酰基氧)。该缩合反应可以根据关于制备类似化合物所公开的方法(Menozzi G，J.Heterocyclic Chem.，1997，34：963-968；WO 01/87890；Jones DC等人，J.Med.Chem.；1984，27：1057-1066)来完成。该反应在20℃-110℃，优选100℃的温度，在1-24小时内，在两相系统(优选含50％NaOH/甲苯)中，在相转移催化剂(优选苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十六烷基三甲基溴)存在下，或者在N，N-二甲基甲酰胺中，在碱(例如碳酸钾)存在下进行加热来完成。在处理反应混合物之后，通过重结晶或色谱法，在硅胶柱上分离形成的产物。
式IIIa或IIIb的起始化合物是已知的，或者根据关于制备类似化合物所公开的方法(WO 01/878990)制备。
式Iva的卤化物是已知的。
b)根据本发明的方法的式I的化合物可以通过使其中的L2的含义为前面关于L1定义的离去基团的式IIIc的化合物与式IVb的化合物反应来制备。最适宜的缩合反应是如文献中公开的饱和的和羰基碳原子上的亲核取代反应。
式IIIc的起始化合物(最常见为卤化物)可以通过用常见的卤化试剂(氢溴酸、PBr3、SOCl2或PCl5)，根据文献中所述的方法将式IIIb的化合物卤化(例如溴化或氯化)来得到。可以将所得的化合物分离或者不进行分离用作制备式I的化合物的中间产物。
除了上述的反应之外，式I的化合物可以通过转化其它式I的化合物来制备。应该理解本发明还包括这些化合物和方法。
通过诸如Vilsmeier酰化和n-BuLi与N，N-二甲基甲酰胺反应的方法进行的式I的化合物甲酰化是进一步的一般性的转化实例。这些方法的条件在文献中是已知的。
通过水解具有腈、酰胺或酯基的式I的化合物可以制备具有羧基的化合物，该化合物是用于制备其它具有新的官能团的化合物如酯、酰胺、卤化、酐、醇或胺的适宜的中间产物。
氧化或还原是式I的化合物中取代基的进一步可能的改变。最常用的氧化剂是过氧化物(过氧化氢、间氯过苯甲酸或过氧化苯甲酰)或高锰酸盐、铬酸盐或高氯酸盐离子。因此，例如通过用重铬酸吡啶酯或氯代铬酸吡啶酯氧化醇基形成醛基，可以通过进一步氧化将该基团转化成羧基。
通过选择性氧化烷硫基可以制备烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
通过用硝基还原化合物可以制备氨基化合物。该反应在常规的催化氢化条件下完成或者用电化学法完成。通过用担载在碳上的钯进行催化氢化，可以将链烯基取代基转化成烷基，或者可以将腈基转化成烷基胺。
式I的化合物中的芳香结构的各种取代基可以通过标准取代反应或常规地改变个别官能团来引入。这种反应实例为芳香取代、烷基化、卤化、羟基化以及氧化或还原取代基。
试剂和反应条件根据文献是已知的。因此，例如在浓硝酸或硫酸存在下通过芳香取代而引入硝基。通过使用酰基卤或烷基卤可以引入酰基或烷基。这些反应在路易斯酸如三氯化铝或三氯化铁存在下，在Friedel-Crafts反应条件下完成。
通过还原硝基而获得氨基，并通过重氮化反应将其转化成适宜的起始基团，该基团可以用以下基团之一取代：H、CN、OH或卤素。芳香化合物的硝基的还原可以在还原剂如Zn、Sn或Fe存在下完成，或者通过催化氢化来完成。
为了防止化学反应物发生不期望的相互作用，通常需要保护某些基团，例如羟基、氨基、硫代或羧基。为此目的可以使用许多保护基(Green TW，Wuts PGH，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，1999)，用它们的选择、使用和除去是化学合成中的常规方法。
氨基或烷基氨基的一种方便的保护是诸如以下的基团：烷酰基(乙酰基)、烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)；芳基烷氧基羰基(苄氧基羰基)、芳酰基(苯甲酰基)或烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)基团。除去保护基的条件取决于这种基团的选择和特征。因此，例如可以通过在碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下进行水解而除去酰基如烷酰基、烷氧基羰基或芳酰基，可以通过用适宜的酸(盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理而除去叔丁氧基羰基或烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基)，而芳基甲氧基羰基(苄氧基羰基)可以用催化剂担载在碳上的钯进行氢化而除去。
羟基的最常见保护是乙酰基、苯甲酰基或苄基。
可以通过公知的方法制备式I的化合物的盐，例如通过使式I的化合物与对应的碱或酸，在适宜的溶剂或溶剂混合物，例如醚(二乙醚)或醇(乙醇、丙醇或异丙醇)中反应。
本发明的另一目的涉及本发明的化合物在治疗炎性疾病和病症，特别是由过度的TNF-α和IL-1分泌导致的所有疾病和病症的治疗中的应用。
作为本发明目的的细胞因子或炎症介质生产抑制剂或其药理学上可接受的盐可以用于生产用于治疗和预防任何由细胞因子或炎症介质生产的过度失调导致的病理性病症或疾病的药物，该药物应该包含有效量的该抑制剂。
本发明具体涉及TNF-α抑制剂的有效剂量，它可以通过常规的方法测定。
进一步地，本发明涉及一种包含有效与无毒剂量的本发明化合物和药学上可接受的载体或溶剂的药物制剂。
该药物制剂的制备可以包括混合、制粒、制片和溶解成分。药学上可接受的载体(粘合剂和填充剂)可以是固体或液体。固体载体可以是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、硬脂酸镁、脂肪酸等。液体载体可以是糖浆、油如橄榄油、向日葵油或大豆油、水等。类似地，该药学上可接受的制剂还可以包含一种用于持续释放活性成分的组分，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以使用多种剂型的药物制剂。因此，如果使用固体载体，则这些剂型可以是片剂、硬明胶胶囊、散剂或颗粒剂，它们可以在胶囊中进行口服给药。该固体载体的数量可以变化，但大体上为25mg-1g。如果使用液体载体，则该制剂的剂型可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊、无菌注射液如安瓿或非水液体悬浮液。
本发明的化合物可以经口、肠胃外、局部、鼻内、直肠内和阴道内应用。这里的肠胃外途径意指静脉内、肌内和皮下应用。本发明化合物的适宜制剂可以用于预防和治疗多种由细胞因子或炎症介质，主要是TNF-α的生产的过度失调导致的疾病和病症。它们包括，例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎病理性病症和疾病、湿疹、牛皮癣和其它炎性皮肤病如由UV照射(太阳光线和类似的UV源)导致的烧伤、炎性眼病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和哮喘。
本发明化合物对TNF-α和IL-1分泌的抑制作用通过以下的体外和体内实验测定：
体外测定人外周血液单核细胞中的TNF-α和IL-1分泌
在用Ficoll-PaqueTM Plus(Amersham-Pharmacia)分离PBMC之后由肝素化全血制备人外周血液单核细胞(PBMC)。为测定TNF-α水平，在平底微滴平皿(96孔，Falcon)中，在RPMI 1640培养基中培养总体积为200μl的3.5-5×104细胞，所述培养基已加入事先在54℃/30分钟的条件下失活的10％ FBS(牛胎血清，Biowhittaker)、100单元/ml青霉素、100mg/ml链霉素和20mM HEPES(GIBCO)。在37℃以及5％CO2和90％湿度的气氛下培养细胞。在阴性对照中，仅在培养基中培养细胞(NC)，而在阳性照中通过加入1ng/ml脂多糖(LPS，大肠杆菌血清型0111：B4，SIGMA)(PC)引起TNF-α分泌。在将试验物质加到用LPS(TS)刺激的细胞培养物之后研究它们对TNF-α分泌的作用。通过ELISA法，根据生产商(R & D Systems)的建议测定细胞上清液中的TNF-α水平。试验灵敏度＜3pg/ml TNF-α。在试验中于相同的条件下，并使用相同数量的细胞和相同浓度的刺激，用ELISA法(R & D Systems)测定IL-1水平。TNF-α或IL-1产生的抑制百分率由以下等式计算：％抑制＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100。
IC50值定义为抑制50％的TNF-α产生的物质浓度。
表现出20μM或更低浓度的IC50的化合物具有活性。
体外测定小鼠腹膜巨噬细胞中的TNF-α和IL-1分泌
为了获得腹膜巨噬细胞，给8-12周龄的Balb/C雄性小鼠株腹膜内注射溶于总体积为0.1ml/小鼠的磷酸盐缓冲液(PBS)的300μg的酵母聚糖(SIGMA)。4小时后，根据实验室动物福利法使小鼠安乐死。用无菌生理溶液(5ml)洗涤腹腔。用无菌生理溶液洗涤得到的腹膜巨噬细胞两次，并在最后一次离心(350g/10分)之后，再悬浮于加入10％ FBS的RPMI 1640。为了测定TNF-α分泌，在平底微滴平皿(96孔，Falcon)中，在RPMI 1640培养基中对总体积为200μl的5×104细胞/孔培养18-24小时，所述的培养中已加入通过热失活的10％FBS(牛胎血清，Biowhittaker)、100单元/ml青霉素、100mg/ml链霉素、20mM HEPES和50μM 2-巯基乙醇(均购自GIBCO)。在37℃以及5％CO2和90％湿度的气氛下培养细胞。在阴性对照中，仅在培养基中培养细胞(NC)，而在阳性照中通过加入10ng/ml脂多糖(LPS，大肠杆菌血清型0111：B4，SIGMA)(PC)引起TNF-α分泌。在将试验物质加到用LPS(TS)刺激的细胞培养物之后研究它们对TNF-α分泌的作用。通过ELISA法，根据生产商(R & D Systems)的建议测定细胞上清液中的TNF-α水平。在与通过ELISA法(R & D Systems)测定TNF-α的试验相同的试验中测定IL-1水平。TNF-α或IL-1产生的抑制百分率由以下等式计算：％抑制＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100。
IC50值定义为抑制50％的TNF-α产生的物质浓度。
表现出10μM或更低浓度的IC50的化合物具有活性。
LPS导致的小鼠TNF-α或IL-1的过度分泌体内模型
通过已公开的方法(Badger AM等人，J.Pharmac.Env.Therap.，1996，279：1453-1461)诱导小鼠TNF-α或IL-1分泌。使用Balb/C雄性、8-12周龄、分成6-10组的动物。仅用溶剂(在阴性和阳性对照中)或者在用LPS(大肠杆菌血清型0111：B4，Sigma)腹膜内处理前30分钟以25μg/动物的剂量口服处理动物。两小时后，通过腹膜内注射Roumpun(Bayer)和Ketanest(Parke-Davis)来使动物安乐死。取各只动物的血样至Vacutainer管(Becton Dickinson)，并根据生产商的指导分离血浆。
血浆中的TNF-α水平通过ELISA法(Biosource，R & D Systems)，根据生产商的指导来测定。试验灵敏度＜3pg/ml TNF-α。通过ELISA法(R & D Systems)测定IL-1水平。TNF-α或IL-1产生的抑制百分率由以下等式计算：％抑制＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100。
在10mg/kg的剂量下表现出30％或更大地抑制TNF-α产生的化合物具有活性。
止痛活性的扭体试验
在此试验中，通过将刺激物、最常见为乙酸注射至小鼠腹腔来诱导疼痛。动物产生特征性扭体反应，该试验以此命名(Collier HOJ等人，Pharmac.Chemother.，1968，32：295-310；Fukawa K等人，J.Pharmacol.Meth.，1980，4：251-259；Schweizer A等人，AgentsActions，1988，23：29-31)。该试验方便地用于测定化合物止痛活性。方法：使用雄性Balb/C小鼠(Charles River，Italy)，8-12周龄。对照组在腹膜内应用0.6％浓度的乙酸之前30分钟口服接受甲基纤维素，而试验组在腹膜内应用0.6％浓度的乙酸(体积为0.1mol/10g)之前口服接受在甲基纤维素中的标准品(乙酰水杨酸)或试验物质。将小鼠单独地放置在玻璃漏斗下，并在20分钟内记录每只动物的扭体数。根据以下等式计算扭体抑制百分率：
％抑制＝(对照组中的平均扭体数值-试验组中的扭体数)/对照组中的扭体数*100。
表现出如同乙酰水杨酸或更好的止痛活性的化合物具有活性。
LPS诱导的小鼠休克的体内模型
使用雄性Balb/C小鼠(Charles River，Italy)，8-12周龄。在无菌生理溶液中稀释从粘质沙雷氏菌(Sigma，L-6136)分离的LPS。第一次LPS注射是以4μg/小鼠的剂量皮内给予的。18-24小时后，静脉内注射剂量为200μg/小鼠的LPS。对照组接受如上述的两次LPS注射。试验组接受口服物质，半小时后接受每种LPS应用。24小时后观察存活。
在30mg/kg的剂量下存活40％或更多的物质具有活性。
实施例4和14的化合物在至少二个研究试验中表现出活性，但这些结果仅代表所述化合物的生物活性一个例子，且不应以任何方式限制本发明。
有实施例的制备方法
通过以下实施例例示本发明，这些实施例决不是限制本发明。
实施例1
10-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯
向在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(3)(0.30mmol)的溶液加入碳酸钾(0.74mmol)。将反应混合物加热至100℃，苄基氯(0.36mmol)，并继续在100℃下将反应混合物再加热2小时。2小时后将反应混合物冷却至室温并过滤。减压下蒸发滤液。加入水以蒸发剩余物，并用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱法进行纯化得到一种结晶产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：8.01(s，1H)，7.52-6.82(m，12H)，5.09(s，2H)，4.39(q，2H)，1.42(t，3H)；
MS(m/z)：429.4[MH+]。
实施例2
10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯
根据实施例1所述的方法，由10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(3)(0.30mmol)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(0.36mmol)得到一种油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：8.01(s，1H)，7.51-6.74(m，7H)，4.39(q，2H)，4.07(t，2H)，2.59(t，2H)，2.37(s，6H)，2.06(m，2H)，1.42(t，3H)；
MS(m/z)：424.3[MH+]。
实施例3
10-(2-二甲基氨基-乙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯
根据实施例1所述的方法，由10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(3)(0.30mmol)和2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.36mmol)得到一种油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：8.07(s，1H)，7.51-6.77(m，7H)，4.39(q，2H)，4.19(t，2H)，2.88(t，2H)，2.47(s，6H)，1.42(t，3H)；
MS(m/z)：410.3[MH+]。
实施例4
10-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯
根据实施例1所述的方法，由10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(3)(0.30mmol)和1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(0.36mmol)得到一种油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：7.97(s，1H)，7.47-6.73(m，7H)，4.35(q，2H)，4.16(t，2H)，2.95(t，2H)，2.69(b s，4H)，1.37(t，3H)，1.82(bs，4H)；
MS(m/z)：436.3[MH+]。
实施例5
11-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯
根据实施例1所述的方法，由11-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(4)(0.59mmol)和苄基氯(0.71mmol)得到一种油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：8.04(s，1H)，7.54-6，98(m，12H)，5.08(s，2H)，4.43(m，2H)，1.45(t，3H)。
实施例6
11-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯
根据实施例1所述的方法，由11-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(4)(0.74mmol)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(0.89mmol)得到一种油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：8.02(s，1H)，7.52-6.89(m，7H)，4.41(q，2H)，4.02(t，2H)，2.58(t，2H)，2.36(s，6H)，2.03(m，2H)，1.42(t，3H)；
MS(m/z)：424.3[MH+]。
实施例7
10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸
向在乙醇(2.0mL)中的10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(0.10mmol)的溶液加入1M氢氧化钠溶液(1.0mL)。将反应混合物于80℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用浓盐酸将水萃取物酸化至pH5-6，并沉淀和滤出一种白色结晶产物。
MS(m/z)：396.2[MH+]。
实施例8
(10-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇
向在无水二乙醚(5.0mL)中的氢化锂铝(0.92mmol)的悬浮液逐滴加入在无水二乙醚(5.0mL)中的10-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(0.46mmol)的溶液。将该反应混合物于室温下搅拌2小时，然后通过加入二乙醚和水来分解过量的氢化锂铝。滤出所得的白色沉淀，并在用无水Na2SO4干燥之后将滤液减压蒸发。用硅胶柱色谱法纯化蒸发剩余物之后分离一种结晶产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：7.45-6.79(m，13H)，5.08(s，2H)，4.89(s，2H)；
MS(m/z)：409.2[MNa+]。
实施例9
(11-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇
根据实施例8公开的方法，由11-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(0.41mmol)得到一种结晶产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：7.46-6.89(m，13H)，5.05(s，2H)，4.89(s，2H)；
MS(m/z)：384.8[M-]。
实施例10
[10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇
根据实施例8公开的方法，由10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(0.65mmol)得到一种油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：7.45-6.67(m，8H)，4.88(s，2H)，4.01(t，2H)，2.58(t，2H)，2.36(s，6H)，2.03(m，2H)；
MS(m/z)：382.4[MH+]。
实施例11
[11-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，th]薁-2-基]-甲醇
根据实施例8公开的方法，由11-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(0.44mmol)得到一种油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：7.46-6.76(m，8H)，4.89(s，2H)，3.97(t，2H)，2.55(t，2H)，2.34(s，6H)，1.99(m，2H)；
MS(m/z)：382.1[MH+]。
实施例12
[3-(10-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺
向在50％氢氧化钠(3.0mL)中的3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(3.34mmol)的溶液加入催化量的苄基三乙基氯化铵和在甲苯(7.7mL)中的(10-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇(0.24mmol)的溶液。将该反应混合物在剧烈搅拌和回流下加热3小时，然后冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。在用硅胶柱色谱法纯化之后分离一种油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：7.46-6.79(m，13H)，5.07(s，2H)，4.69(s，2H)，3.60(t，2H)，2.42(t，2H)，2.26(s，6H)，1.83(m，2H)；
MS(m/z)：472.3[MH+]。
实施例13
[3-(11-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺
根据实施例12公开的方法，由(11-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇(0.26mmol)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(3.63mmol)得到一种油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：7.47-6.89(m，13H)，5.05(s，2H)，4.72(s，2H)，3.64(t，2H)，2.59(t，2H)，2.39(s，6H)，1.93(m，2H)；
MS(m/z)：472.2[MH+]。
实施例14
{3-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基甲基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-10-基氧]-丙基}-二甲基-胺
根据实施例12公开的方法，由[10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇(0.34mmol)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(4.77mmol)得到一种结晶产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：7.46-6.72(m，8H)，4.70(s，2H)，4.04(t，2H)，3.62(t，2H)，2.51-2.47(m，4H)，2.32(s，6H)，2.29(s，6H)，1.99(m，2H)，1.88(m，2H)；
MS(m/z)：467.4[MH+]。
实施例15
{3-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基甲基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-11-基氧]-丙基}-二甲基-胺
根据实施例12公开的方法，由[11-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇(0.39mmol)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(5.52mmol)得到一种油状产物。
MS(m/z)：467.4[MH+]。
实施例16
10-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸2-二甲基氨基-乙酯
向在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的10-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(5)(0.31mmol)的溶液加入碳酸钾(0.75mmol)。将反应混合物加热至100℃，加入2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.37mmol)，然后将反应混合物继续加热另外2小时。2小时后将混合物冷却至室温并过滤。在减压下蒸发滤液。往蒸发剩余物加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。用硅胶柱色谱法纯化之后分离一种油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：8.04(s，1H)，7.51-6.77(m，7H)，4.52(t，2H)，3.85(s，3H)，2.86(bs，2H)，2.46(s，6H)；
MS(m/z)：396.4[MH+]。
实施例17
10-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸3-二甲基氨基-丙酯
根据实施例16公开的方法，由10-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(5)(0.31mmol)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(0.37mmol)得到一种油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：8.01(s，1H)，7.51-6.77(m，7H)，4.42(t，2H)，3.85(s，3H)，2.66(bs，2H)，2.45(s，6H)，2.10(bs，2H)；
MS(m/z)：410.4[MH+]。
实施例18
11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸2-二甲基氨基-乙酯
根据实施例16公开的方法，由11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(0.31mmol)和2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.37mmol)得到一种结晶产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：8.06(s，1H)，7.53-7.22(m，7H)，4.52(t，2H)，2.84(t，2H)，2.44(s，6H)；
MS(m/z)：400.3[MH+]。
实施例19
11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸3-二甲基氨基-丙酯
根据实施例16公开的方法，由11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(0.31mmol)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(0.37mmol)得到一种结晶产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：8.03(s，1H)，7.53-7.19(m，7H)，4.42(t，2H)，2.55(t，2H)，2.36(s，6H)，2.03(m，2H)；
MS(m/z)：414.3[MH+]。
实施例20
10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸3-二甲基氨基-丙酯
10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸3-二甲基氨基-丙酯
根据实施例16所述的方法，由10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(7)(0.19mmol)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(0.23mmol)得到10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸3-二甲基氨基-丙酯；
MS(m/z)：396.0[MH+]；
和10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸3-二甲基氨基-丙酯；
MS(m/z)：481.4[MH+]。
实施例21
二甲基-[3-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-10-基氧)-丙基]-胺
向在N，N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-10-醇(11)(0.11mmol)的溶液加入碳酸钾(0.28mmol)。将反应混合物加热至100℃，加入3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(0.14mmol)，然后继续将反应混合物于100℃下再加热2小时。2小时后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液减压蒸发。往蒸发剩余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。用硅胶柱色谱法纯化之后分离一种油状产物。
MS(m/z)：352.3[MH+]。
制备起始化合物和中间产物
方法A
10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(3)0℃下向在二氯甲烷(3.40mL)中的10-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(1)(0.43mmol)的溶液搅拌加入在二氯甲烷(2.56mL)中的0.1M溴化硼(III)的溶液。将反应混合物于室温下搅拌4小时，然后加入水，并用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物，并在减压下蒸发。用硅胶柱色谱法纯化之后分离一种结晶产物。
通过类似的方法，从11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(2)开始制备11-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(4)。
方法B
10-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(5)
向在乙醇(10.0mL)中的10-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(1)(1.37mmol)的溶液加入1M氢氧化钠溶液(11.2mL)。将反应混合物于80℃下搅拌2小时，然后将其冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用浓盐酸将水萃取物酸化至pH5-6，沉淀一种白色结晶产物，将其滤出。
通过类似的方法，起始于：11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(2)；10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(3)；11-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯(4)；分别制备：11-甲氧基-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(6)；10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(7)；11-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(8)。
方法C
10-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁(9)
将细研的10-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(5)(0.31mmol)和元素铜(75.0mg)的混合物于230℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至室温，溶于乙酸乙酯，并用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机萃取物，并在减压下蒸发。在用硅胶柱色谱法纯化之后分离一种结晶产物。
通过类似的方法，起始于：11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(6)；10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(7)；11-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸(8)；分别制备：11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁(10)；10-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁(11)；11-羟基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁(12)。
表1
所制备的起始化合物和中间产物的特征：
  化合物   X   Y   Z   R1   MS(m/z)  1H NMR(ppm)
  1   O   H   10-OCH3   CO2Et   375.2(MNa+)   8.08(s，1H)，7.51-6.75(m，7H)，4.40(q，2H)，3.84(s，3H)，1.42(t，3H)(CDCl3)
  2   O   H   11-OCH3   CO2Et   353.2(MH+)   8.02(s，1H)，7.52-6.89(m，7H)，4.41(q，2H)，3.81(s，3H)，1.42(t，3H)(CDCl3)
  3   O   H   10-OH   CO2Et   361.2(MNa+)   8.01(s，1H)，7.60-6.69(m 7H)，4.40(q，2H)，1.42(t，3H)(CDCl3)
  4   O   H   11-OH   CO2Et   361.0(MNa+)   8.02(s，1H)，7.51-6.83(m，7H)，4.41(q，2H)，1.42(t，3H)(CDCl3)
  5   O   H   10-OCH3   CO2H   325.0(MH+)   13.00(bs，1H)，8.07(s，1H)，7.95-6.89(m，7H)，3.83(s，3H)(DMSO-d6)
  6   O   H   11-OCH3   CO2H   325.0(MH+)
  7   O   H   10-OH   CO2H   311.0(MH+)   12.00(bs，1H)，10.27(s，1H)，8.04(s，1H)，7.68-6.74(m，7H)(DMSO-d6)
  8   O   H   11-OH   CO2H   311.0(MH+)   -
  9   O   H   10-OCH3   H   281.1(MH+)   7.53-6.47(m，9H)，3.84(s，3H)(CDCl3)
  10   O   H   11-OCH3   H   281.1(MH+)   -
  11   O   H   10-OH   H   266.9(MH+)
  12   O   H   11-OH   H   266.9(MH+)   -

Claims (10)

1.式I的化合物以及它们的药理学上可接受的酯、盐和溶剂化物
Figure A2004800085860002C1
其中
X独立地代表杂原子-O-或-S-；
Y和Z彼此独立地代表式II的片段：
                     -O-(CH2)m-A
                         II
其中A独立地代表任选取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、任选取代的芳基、杂芳基或杂环、氨基、N-(C1-C7-烷基)氨基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基；
m代表1-4的整数；
R1独立地代表氢、卤素、任选取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、任选取代的芳基、杂芳基或杂环基、羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫羟基、硫代-C2-C7链烯基、硫代-C2-C7炔基、C1-C7烷基硫羟基、氨基、N-(C1-C7-烷基)氨基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7烷基氨基、氨基-C2-C7链烯基，氨基-C2-C7炔基，氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7-烷酰基、芳酰基、氧代-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、任选取代的C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基、氰基-C1-C7烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚磺酰基和硝基或式II的取代基，其中符号A和m如前面定义。
2.根据权利要求1的化合物，其中X的含义是-O-。
3.根据权利要求2的化合物，其中Y的含义是H，而Z的含义是式II。
4.根据权利要求3的化合物和盐，其中符号m的含义是1、2或3。
5.根据权利要求3的化合物和盐，其中A的含义是-N(CH3)2、吡咯烷-1-基或苯基。
6.根据权利要求3选择的化合物和盐：
10-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯；
10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯；
10-(2-二甲基氨基-乙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯；
10-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯；
11-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯；
11-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸乙酯；
10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸；
(10-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇；
(11-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇；
[10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；
[11-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；
[3-(10-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺；
[3-(11-苄氧基-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺；
{3-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基甲基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-10-基氧]-丙基}-二甲基-胺；
{3-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基甲基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-11-基氧]-丙基}-二甲基-胺；
10-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-甲酸3-二甲基氨基-丙酯；
二甲基-[3-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-10-基氧)-丙基]-胺。
7.式I的化合物以及它们的药理学上可接受的酯、盐和溶剂化物的制备方法
Figure A2004800085860004C1
其中X独立地代表杂原子-O-或-S-；
Y和Z彼此独立地代表式II的片段
                      -O-(CH2)m-A
其中
A独立地代表任选取代的C1-C7烷基或C2-C4链烯基、C2-C7炔基、任选取代的芳基、杂芳基或杂环、氨基、N-(C1-C7-烷基)氨基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基；
m代表1-4的整数；
R1独立地代表氢、卤素、任选取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、任选取代的芳基、杂芳基或杂环基、羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫羟基、硫代-C2-C7链烯基、硫代-C2-C7炔基、C1-C7烷基硫羟基、氨基、N-(C1-C7-烷基)氨基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7烷基氨基、氨基-C2-C7链烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰基、芳酰基、氧代-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、任选取代的C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基、氰基-C1-C7烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚磺酰基和硝基或式II的取代基，其中符号A和m如前面定义；
其特征在于该制备方法包括
a)使式IIIa的醇
Figure A2004800085860005C1
其中基团R2和R3中至少一个独立地代表氢，并且另一个代表保护基，而R1具有式I中的含义；
或者式IIIb的化合物
Figure A2004800085860006C1
其中B独立地代表-C(O)-或-CH2-基团，而Y和Z具有式I中的含义，
与式IVa的化合物进行缩合反应
                     L1-(CH2)m-A
                         IVa
其中L1的含义是离去基团，而m和A的含义如前面定义；
b)使式IIIc的化合物
Figure A2004800085860006C2
其中B独立地代表-C(O)-或-CH2-基团，L2独立地意指离去基团，而Y和Z具有式I中的含义，
与式IVb的化合物进行缩合反应
                    HO-(CH2)m-A
                       IVb
其中A和m的含义如前面定义。
8.根据权利要求2的式I的化合物作为用于制备具有抗炎作用的新化合物1-硫杂二苯并薁类的中间产物的应用。
9.根据权利要求3的式I的化合物作为细胞因子或炎症介质产生抑制剂在治疗和预防任何由细胞因子或炎症介质产生的过度失调引起的病理性病症或疾病中的应用，该应用的方式可以是经口、肠胃外或局部给予无毒剂量的适宜的药物制剂。
10.根据权利要求1的式I的化合物用于在加入药学上可接受的载体的情况下制备药物的应用。
CNA2004800085860A 2003-03-06 2004-03-05 用于炎性疾病治疗的硫杂二苯并薁衍生物 Pending CN1768064A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20030160A HRP20030160A2 (en) 2003-03-06 2003-03-06 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030160A 2003-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1768064A true CN1768064A (zh) 2006-05-03

Family

ID=32947942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800085860A Pending CN1768064A (zh) 2003-03-06 2004-03-05 用于炎性疾病治疗的硫杂二苯并薁衍生物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20060069149A1 (zh)
EP (1) EP1603921B1 (zh)
JP (1) JP2006519829A (zh)
CN (1) CN1768064A (zh)
AR (1) AR043484A1 (zh)
AT (1) ATE433983T1 (zh)
CA (1) CA2517847A1 (zh)
CL (1) CL2004000444A1 (zh)
DE (1) DE602004021568D1 (zh)
HR (1) HRP20030160A2 (zh)
WO (1) WO2004078763A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020304B1 (en) * 2002-04-10 2008-04-30 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 1-oxa-3-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the production thereof
EP1844053A2 (en) * 2005-01-13 2007-10-17 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Anti-inflammatory macrolide conjugates
US20090221687A1 (en) * 2005-02-02 2009-09-03 Milan Mesic Tetracyclic Monoamine Reuptake Inhibitors for Treatment of Cns Diseases and Disorders

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH532038A (de) * 1970-05-25 1972-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten
US3859439A (en) * 1970-05-26 1975-01-07 Ciba Geigy Corp 2,3-dihydro-5 -trifluoromethyl-1h-dibenzo(2,3:6,7) thiepino (4,5-c) pyrroles as cns-depressants
US3711489A (en) * 1971-03-31 1973-01-16 Pfizer Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles
US4112110A (en) * 1974-02-22 1978-09-05 Ciba-Geigy Corporation Oxygenated azatetracyclic compounds
US3974285A (en) * 1974-04-10 1976-08-10 Merck & Co., Inc. 10,11-Furo-derivatives of cyproheptadine
US3894032A (en) * 1974-04-10 1975-07-08 Merck & Co Inc 10,11-Furo derivatives of cyproheptadine
US4271179A (en) * 1976-05-24 1981-06-02 Akzona Incorporated 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-C]pyrroles and pharmaceutical use thereof
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
US4198421A (en) * 1978-11-30 1980-04-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles
US4267184A (en) * 1979-02-08 1981-05-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4267190A (en) * 1980-04-18 1981-05-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols
US5840749A (en) * 1989-08-25 1998-11-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkylamines, N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkanoic acid amides and related heterocyclic analogues
CA2232141C (en) * 1996-04-12 2006-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
UA52778C2 (uk) * 1997-10-10 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі
US6982089B2 (en) * 1999-02-24 2006-01-03 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
US6471961B1 (en) * 1999-02-24 2002-10-29 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
HRP20000310A2 (en) * 2000-05-17 2002-02-28 Pliva Farmaceutska Ind Dioniko New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors
HRP20020303B8 (en) * 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. Benzonaphthoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20020440B1 (en) * 2002-05-21 2008-02-29 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20060069149A1 (en) 2006-03-30
AR043484A1 (es) 2005-08-03
CL2004000444A1 (es) 2005-04-15
HRP20030160A2 (en) 2005-04-30
JP2006519829A (ja) 2006-08-31
ATE433983T1 (de) 2009-07-15
DE602004021568D1 (de) 2009-07-30
EP1603921A1 (en) 2005-12-14
WO2004078763A1 (en) 2004-09-16
CA2517847A1 (en) 2004-09-16
EP1603921B1 (en) 2009-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1194976C (zh) 作为肿瘤坏死因子抑制剂的噻吩并二苯并薁化合物
CN1310919C (zh) 作为肿瘤坏死因子产生的抑制剂的1－氮杂－二苯并薁类和制备该类化合物的中间体
CN100354277C (zh) 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的1,3－二氮杂－二苯并薁类和制备该抑制剂的中间体
CN1665821A (zh) 作为肿瘤坏死因子产生的抑制剂的1－氧杂－二苯并薁类和制备该类化合物的中间体
CN1768064A (zh) 用于炎性疾病治疗的硫杂二苯并薁衍生物
CN1649875A (zh) 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的2－硫杂－二苯并薁及用于其制备的中间体
CN1649876A (zh) 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的1－或3－硫杂苯并萘并薁及用于其制备的中间产物
CN1315847C (zh) 作为肿瘤坏死因子产生的抑制剂的1－硫杂－3－氮杂－二苯并薁类和制备该抑制剂的中间体
CN1649878A (zh) 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的1－氧杂－3－氮杂－二苯并薁及用于其制备的中间产物
CN1186346C (zh) 噻吩并吡咯烷酮
CN1671712A (zh) 作为肿瘤坏死因子产生的抑制剂的1,2－二氮杂－二苯并薁类和制备该类化合物的中间体
HK1090918A (zh) 用於炎性疾病治疗的硫杂二苯并薁衍生物
CN1950377A (zh) 作为ikk抑制剂的噻吩并吡啶类化合物
HK1081538A (zh) 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的2-硫杂-二苯并薁及用於其制备的中间体
HK1081537A (zh) 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的1-氧杂-3-氮杂-二苯并薁及用於其制备的中间产物
HK1081953B (zh) 作为肿瘤坏死因子产生的抑制剂的1-氮杂-二苯并薁类和制备该类化合物的中间体
CN1122669C (zh) 8H－噻吩并[2，3－b]吡咯嗪－8－酮化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1950378A (zh) 作为ikk抑制剂的噻吩并哒嗪类化合物
HK1081952A (zh) 作为肿瘤坏死因子产生的抑制剂的1，2-二氮杂-二苯并薁类和制备该类化合物的中间体
HK1081539A (zh) 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的1-或3-硫杂苯并萘并薁及用於其制备的中间产物
HK1081950B (zh) 作为肿瘤坏死因子产生的抑制剂的1-氧杂-二苯并薁类和制备该类化合物的中间体
HK1081851A (zh) 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的1，3-二氮杂-二苯并薁类和制备该抑制剂的中间体
HK1056719B (zh) 作为肿瘤坏死因子抑制剂的噻吩并二苯并薁化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1090918

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1090918

Country of ref document: HK