HK1081539A - 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的1-或3-硫杂苯并萘并薁及用於其制备的中间产物 - Google Patents
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Description
技术领域
本发明涉及噻吩类的苯并萘并薁衍生物，它们的药理学上可接受的盐和溶剂化物，制备它们的方法和中间产物以及它们的抗炎效果，特别是它们的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生抑制作用和白介素-1(IL-1)产生抑制作用以及它们的镇痛作用。
现有技术
某些1，3-二氮杂-二苯并薁衍生物及其盐已知作为一类新的具有抗炎作用的化合物(US 3,711,489、US 4,198,421和CA 967,573)。在文献中，关于1-硫杂-二苯并薁类公开了在2位被甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物取代的衍生物(Cagniant PG，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283：683-686)和在2位具有烷氧基取代基的1-硫杂-二苯并薁衍生物(WO 01/878990)，它们也具有强抗炎作用。
还已知某些噻吩类的苯并萘并薁，例如9，14二氢-9，14-二氧代8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁，其中3位被氰基取代，而在2位可以有胺、脲或乙酰胺作为取代基(Nyiondi-Bonguen E等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，15：2191-2195)。不过根据我们的知识和可以得到的文献数据，本发明噻吩类的苯并萘并薁是未知的。还未知这种化合物可以具有作为TNF-α分泌抑制剂和IL-1分泌抑制剂的抗炎作用以及镇痛作用。1975年，TNF-α被定义为体外与体内导致肿瘤坏死的内毒素诱导的血清因子(Carswell EA等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1975，72：3666-3670)。除了抗肿瘤活性以外，TNP-α还具有若干其他生物活性，它们在生物体内平衡以及病理生理学条件中都是重要的。TNF-α的主要来源是单核细胞-巨噬细胞、T-淋巴细胞和肥大细胞。
抗TNFa抗体(cA2)在类风湿性关节炎(RA)患者的治疗中有效这一发现(ElliottM等人，Lancet(柳叶刀)，1994，344：1105-1110)增强了人们找到新的TNF-α抑制剂作为可能的有效的RA药物的兴趣。类风湿性关节炎是以不可逆的关节病理改变为特征的自体免疫性慢性炎性疾病。除了RA以外，TNF-α拮抗剂还可应用于若干病理条件和疾病，例如脊椎炎、骨关节炎、痛风与其他关节炎症、脓毒病、脓毒病性休克、中毒性休克综合征、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、红斑狼疮、硬皮病、哮喘、恶病质、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、胰岛素抗性、肺纤维变性、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、病毒感染和AIDS。
在TNF-α或其受体基因灭活的小鼠体内实验中得到了TNF-α的生物学重要性证据。这样的动物耐受胶原诱导的关节炎(Mori L等人，J.Immunol.，1996，157：3178-3182)和内毒素诱导的休克(Pfeffer K等人，Cell，1993，73：457-467)。在TNF-α水平增加的动物实验中，出现慢性炎性多关节炎(Georgopoulos S等人，J.Inflamm.，1996，46：86-97；Keffer J等人，EMBO J.，1991，10：4025-4031)，这被TNF-α的产生抑制剂所减轻。这类炎性与病理条件的治疗通常包括非固醇类抗炎药物的应用，不过在严重情况下给以金盐、D-青霉胺或甲氨蝶呤。所述药物对症治疗不会终止病理过程。已经建立起类风湿性关节炎治疗中的新方法，例如基于替尼达鲁、来氟米特、环孢菌素、FK-506和中和TNF-α作用的生物分子。目前，市场上可以得到名为etanercept(Enbrel，Immunex/Wyeth)的可溶性TNF-α受体的融合蛋白和名为Infliximab(Remicade，Centocor)的小鼠与人嵌合单克隆抗体。除了RA疗法以外，etanercept和Infliximab也被证实用于克罗恩氏病的治疗(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9：103)。
在RA疗法中，除了TNF-α分泌的抑制作用以外，抑制IL-1分泌也是重要的，因为IL-1代表细胞调节、免疫调节和病理生理条件，例如炎症中的重要细胞因子(Dinarello CA等人，Rev.Infect.Disease，1984，6：51)。已知IL-1的生物活性是：T细胞的活化、体温上升的诱导、前列腺素或胶原酶分泌的刺激、嗜中性白细胞的趋化性和血浆铁水平的降低(Dinarello CA，J.ClinicalImmunology，1985，5：287)。IL-1可以与两种受体结合：IL-1RI和IL-1RII。IL-1RI在细胞内传递信号，而IL-1RII存在于细胞表面，在细胞内不传递信号。由于IL1-RII与IL-1和IL1-RI都结合，固此它能够充当IL-1作用的负性调节剂。除了所提到的信号传递调节机理以外，细胞内存在另一种天然的IL-1受体桔抗剂(IL-1ra)。这种蛋白质与IL-1RI结合，但是不传递任何信号。它在信号传递抑制中的效力不大，因此它的浓度必须IL-1高500倍，才能中断信号传递。临床上试验了重组人IL-1ra(Amgen)(Bfesnihan B等人，Arthrit.Rheum.，1996，39：73)，所得结果证明472名RA患者症状相对于安慰剂而言有所改善。这些结果说明IL-1活性抑制在疾病治疗中的重要性，例如RA，其中IL-1的产生被干扰了。由于存在TNF-α与IL-1的协同作用，苯并萘并薁可以用于治疗与TNF-α和IL-1分泌增加有关的病症与疾病。
发明解决方案
本发明涉及式I的苯并萘并薁及其药理学上可接受的盐和溶剂化物
其中
X可以为CH2或者杂原子如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra为氢或保护基；
Y和Z彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；
GA或GB
彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；
R1可以是卤素、任选取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、任选取代的芳基或杂芳基和杂环、羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7链烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、氨基-C1-C7烷基、氨基-C2-C7链烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰基、芳酰基、氧代-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、任选取代的C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲酰基、N(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基-C1-C7烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚磺酰基、硝基，或者式II的取代基
其中
R2和R3可以同时或彼此独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或者与N一起意指任选取代的杂环或杂芳基；
n代表0-3的整数；
m代表1-3的整数；
Q1和Q2彼此独立地代表氧、硫或基团：
-C≡C-
其中取代基
y1和y2可以彼此独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基或芳基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、硝基或一起形成羰基或亚氨基。
术语“卤代”、“hal”或“卤素”指卤原子，它可以是氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”意指烷烃，由此衍生出基团，它可以是直链或支链或环基团或者直链与环基团和支链与环基团的组合。例如，优选的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。优选的环烷基例如为环戊基或环己基。
术语“卤代烷基”指必须被至少一个卤原子取代的烷基。最常见的卤代烷基例如为氯甲基、二氯甲基、三氟甲基或1，2-二氯丙基。
术语“链烯基”指具有烃基团含义的链烯基，它可以是直链或支链或环基团，或者是直链与环基团或支链与环基团的组合，但它具有至少一个碳-碳双键。最常见的链烯基为乙烯基、丙烯基、丁烯基或环己烯基。
术语“炔基”指具有烃基团含义的炔基，它是直链或支链，并包含至少一个和至多二个碳-碳叁键。最常见的炔基例如为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
术语“烷氧基”指直链或支链烷氧基。这些基团的实例为甲氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
术语“芳基”意指芳环基团如苯基和稠合芳环基团。芳基包含一个具有至少6个碳原子的环或者二个总共有10个碳原子并在碳原子之间有交替双(共振)键的环。最常用的芳基例如为苯基或萘基。一般地，芳基可以通过任何可用碳原子经直接的键或经C1-C4亚烷基如亚甲基或亚乙基连接到分子剩余部分。
术语“杂芳基”意指具有4-12个碳原子的单环或双环芳香和部分芳香基团，其中至少一个为杂原子如O、S或N，且可用氮原子或碳原子是所述基团与分子的剩余部分经直接的键或以上定义的C1-C4烷基结合的部位。此类的实例为噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或三嗪基。
术语“杂环”指5元或6元、完全饱和或部分不饱和的杂环基团，其包含至少一个杂原子如O、S或N，且可用氮原子或碳原子是所述基团与分子的剩余部分经直接的键或以上定义的C1-C4烷基结合的部位。最常见的实例为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基或咪唑基。
术语“烷酰基”涉及直链酰基，例如甲酰基、乙酰基或丙酰基。
术语“芳酰基”指芳香酰基，例如苯甲酰基。
术语“任选取代的烷基”指可以任选附加地被一、二、三或更多个取代基取代的烷基。这些取代基可以是卤原子(优选氟或氯)、羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、硫醇、C1-C4烷硫基(优选甲硫基或乙硫基)，氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(优选N-甲基氨基或N-乙基氨基)，N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(优选二甲基氨基或二乙基氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基(优选甲基磺酰基或乙基磺酰基)、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基(优选甲基亚磺酰基)。
术语“任选取代的链烯基”指任选附加地被一、二或三个卤原子取代的链烯基。这些取代基可以例如是2-氯乙烯基、1，2-二氯乙烯基或2-溴-丙烯-1-基。
术语“任选取代的芳基、杂芳基或杂环”指任选附加地被一个或二个取代基取代的芳基、杂芳基或杂环基。取代基可以是卤素(优选氯或氟)、C1-C4烷基(优选甲基，乙基或异丙基)、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、硫醇、C1-C4烷硫基(优选甲硫基或乙硫基)，氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(优选N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(优选N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基(优选甲基磺酰基或乙基磺酰基)、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基(优选甲基亚磺酰基)。
当X意指NRa而Ra意指保护基时，Ra指如下的基团：烷基(优选甲基或乙基)、烷酰基(优选乙酰基)、烷氧基羰基(优选甲氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(优选苄氧基羰基)、芳酰基(优选苯甲酰基)、芳基烷基(优选苄基)、烷基甲硅烷基(优选三甲基甲硅烷基)或烷基甲硅烷基烷氧基烷基(优选三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)。
当R2和R3与N一起意指杂芳基或杂环时，它意指这些杂芳基或杂环具有至少一个被氮原子取代的碳原子，通过该原子所述基团与分子的剩余部分连接。这些基团的实例为吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基或哌嗪-1-基。
术语“药学上适宜的盐”指式I的化合物的盐，例如包括含C1-C4烷基卤(优选溴甲烷、氯甲烷)(季铵盐)的盐、含无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸或硫酸)的盐或者含有机酸(酒石酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、琥珀酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)的盐。
某些式I的化合物可以与无机或有机酸或碱形成盐，这些也包括在本发明之内。
可以形成式I的化合物或其盐的溶剂化物(最常见的水合物)也是本发明的目的。
根据特定的取代基，式I的化合物可以具有几何异构体和一个或多个手性中心，因而可以存在旋光对映体或非对映异构体。本发明还涉及这种异构体及其混合物，包括外消旋体。
本发明还涉及式I的特定化合物的所有可能的互变异构形式。
本发明的其它目的涉及根据以下方法制备式I的化合物，所述方法包括：
a)对于其中R1为烷氧基羰基的式I的化合物，
用巯基乙酸酯将式III的化合物环化
b)对于其中Q1意指-O-的式I的化合物，
使式V的醇与式IV的化合物反应
其中R4意指离去基团；
c)对于其中Q1意指-O-、-NH-、-S-或-C≡C-的式I的化合物，
使式Va的化合物与式IVa的化合物反应
其中L意指离去基团，
d)对于其中Q1意指杂原子-O-、-NH-或-S-的式I的化合物，
使式Vb的化合物
与式IV的化合物反应，其中R4意指离去基团；
e)对于其中Q1意指-C＝C-的式I的化合物，
使其中的Q1意指羰基的式Vb的化合物与磷内鎓盐反应。
制备方法：
a)式III的化合物的环化用巯基乙酸乙酯通过公开的制备类似化合物的方法完成。反应在有机碱(优选吡啶)存在下，在沸点下，在1-5小时内完成。所得的四环产物可以通过柱色谱法或适宜溶剂重结晶而分离。
制备式III的化合物的原料，式VI的酮
是已知的或者可以用公开的制备类似化合物的方法制备。因此，例如式VI的化合物可以从式VIII化合物开始制备
其中R5意指CO2H基团，其制备方法是通过适宜的化学转化得到式VIII的化合物，其中R5意指CH2CO2H。通过多磷酸的作用可以环化和形成式VI的酮。类似的反应顺序先前公开在Protiva M等人(CS163583，Collect.Czech.Chem.Commun.，1975，40：1960-1965和Collect.Czech.Chem.Commun.，1974，39：3147-3152)中。可选择地，其中的R5意指CH2CO2H的式VIII的化合物可以通过以下方法制备：使其中的R5为COCH3的式VIII的化合物与硫和吗啉反应，并水解如此得到硫代酰胺(Ueda I等人，Chem.Pharm.Bull.，1975，23：2223-2231)。通过Vilsmeier-Haack试剂对相应的式VI的酮的作用制备式III的化合物(Tsuji K等人，Chem.Pharm.Bull.，1998，46：279-286)。
b)根据本发明的方法的式I的化合物可以通过式V的醇和式IV的化合物反应制备，其中R4意指离去基团，所述基团可以是卤原子(最常见溴、碘或氯)或磺酰氧基(最常见三氟甲基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。缩合反应可以根据公开的制备类似化合物的方法完成(Menozzi G等人，J.Hetero cyclic Chem.，1997，34：963-968或WO01/87890)。所述反应在20至100℃的温度下，在1-24小时内，在两相系统(优选含50％NaOH/甲苯)，在相转移催化剂(优选苄基三乙基氯化铵，苄基三乙基溴化铵、鲸蜡基三溴甲烷)存在下完成。在处理反应混合物之后，通过重结晶法或硅胶柱色谱法分离形成的产物。
原料式V的醇可由式I的化合物制备，其中R1意指适宜的官能团。因此，例如式V的醇可以通过使用金属氢化物如氢化锂铝或氢化钠来将烷氧基羰基(如乙氧基羰基)还原得到。而且，式V的醇可以通过在碱性和酸性介质中水解对应的酯来制备。
式IV的原料化合物是已知的，或者根据公开的制备类似化合物的方法制备。
c)根据本发明的式I的化合物可以通过式Va的化合物(其中L意指前面关于R4定义的离去基团)和式IVa的化合物(其中Q1意指氧、氮、硫或-C≡C-)反应来制备。最适宜的缩合反应是文献中公开的饱和碳原子上的亲核取代反应。
式Va的原料化合物(最常见卤化物)可以通过用常规卤化剂(例如氢溴酸、PBr3、SOCl2或PCl5)，采用文献公开的方法将式V的醇卤化(例如溴化或氯化)得到。所得的化合物可以分离或不经分离而用作制备式I的化合物的适宜中间产物。
式IVa的原料化合物是已知的，或者根据公开的制备类似化合物的方法制备。
d)式I的化合物(其中Q1意指-O-、-NH-或-S-)可以通过式Vb的化合物和式IV的化合物缩合来制备，其中R4意指以上定义的离去基团。反应可以在方法b)中公开的反应条件下或者在文献中公开的亲核取代反应条件下完成。原料醇、胺和硫醇可以通过水、氨或硫化氢与化合物Va根据文献公开的方法反应得到。
e)可以将结构V的醇氧化成对应的式Vb的化合物，其中Q1意指羰基，所述化合物可以进一步通过与对应的内鎓盐试剂反应导致延长链并形成如在HR专利申请20000310中公开的含有羰基或酯基的链烯基取代基。
除了上述反应之外，式I的化合物可以通过其它式I的化合物转化来制备。应该理解本发明还包括这些化合物和方法。官能团改变的特定实例是醛基团与所选择的磷内鎓盐反应导致延长链并形成如在HR专利申请20000310中公开的含有羰基或酯基的链烯基取代基。这些反应在溶剂如苯、甲苯或己烷中，在高温(最常见沸腾温度)下完成。
通过式Va的化合物与1-炔烃在碱性介质(例如在氨水中的酰胺钠)反应得到式I的化合物，其中Q1为-C≡C-。此方法的反应条件公开在文献中。在类似的反应条件(亲核取代)下，可以制备不同的醚、硫醚或胺衍生物。
通过诸如Vilsmeier酰化或n-BuLi和N，N-二甲基甲酰反应形成式I的化合物是另一个常规的转化实例。这些方法的反应条件在文献中是已知的。
通过水解具有腈、酰胺或酯基团的式I的化合物可以制备具有羧基的化合物，它是制备其它具有新的官能团的化合物如酯、酰胺、卤化物、醛、醇或胺的中间产物。
氧化或还原反应还可以改变式I的化合物的取代基。最常用的氧化剂是过氧化物(过氧化氢、间氯过苯甲酸或苯甲酰基过氧化物)或高锰酸盐、铬酸盐或高氯酸盐离子。因此，例如通过用吡啶基重铬酸盐或吡啶基氯铬酸盐氧化醇形成醛基团，可以通过进一步氧化将此基团转化成羧基。通过用在乙酸中的四乙酸铅或者用N-溴琥珀酰亚胺，使用催化量的苯甲酰氯将其中的R1意指烷基的式I的化合物氧化得到对应的羰基衍生物。
通过选择性氧化烷硫基团可以制备烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
通过用硝基还原化合物可以制备氨基化合物。所述反应在常规催化氢化条件下完成或采用电化学法完成。通过使用担载在碳上的钯进行催化氢化可以将链烯基取代基转化成烷基酮类或者将腈基转化成氨基烷基。
可以通过标准的取代反应或者常规的单独官能团的改变在式I的化合物中引入不同的芳香结构的取代基。这些反应的实例是取代基的芳香取代、烷基化、卤化、羟基化以及氧化或还原。试剂和反应条件根据文献是已知的。因此，例如在浓硝酸和硫酸存在下通过芳香取代引入硝基。通过使用酰基卤或烷基卤可以引入酰基或烷基。反应在路易斯酸如三氯化铝或铁存在下，在弗瑞德-克来福特反应条件下完成。通过将硝基还原得到氨基，通过重氮化反应将氨基转化成适宜的起始基团，此基团可以用以下一种基团取代：H、CN、OH、Hal。
为了防止化学反应中不期望的相互作用，通常有必要保护某些基团，例如羟基、氨基、硫或羧基。为此目的，可以使用许多保护基(Green TW，Wuts PGH，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)，且它们的选择、使用和除去是化学合成中的常规方法。
氨基或烷基氨基的常规保护基是诸如以下的基团：烷酰基(乙酰基)、烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)；芳基甲氧基羰基(苄氧基羰基)、芳酰基(苯甲酰基)或烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)基团。除去保护基的条件取决于这种基团的选择和特性。因此，例如酰基如烷酰基、烷氧基羰基或芳酰基可以通过在碱(氢氧化钠或氢氧化钾)存在下水解除去，叔丁氧基羰基或烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基)可以通过用适宜的酸(盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理除去，而芳基甲氧基羰基(苄氧基羰基)可以通过使用催化剂如担载在碳上的钯进行氢化来除去。
式I的化合物的盐可以通过已知的方法，例如使式I的化合物与对应的碱或酸在适宜的溶剂或溶剂混合物如醚(乙醚)或醇(乙醇、丙醇或异丙醇)存在下反应来制备。
本发明的另一目的涉及本发明的化合物在炎性疾病和症状，例如所有由TNF-α和IL-1的过度分泌诱导的疾病和症状的治疗中的应用。
作为本发明的目的细胞因子或炎症介质的产生抑制剂或其药理学上可接受的盐可以用于制备治疗和预防任何由细胞因子或炎症介质的过度未调节产生诱发的病理性症状或疾病的药物，所述药物应该包含有效剂量的该抑制剂。
本发明具体涉及TNF-α抑制剂的有效剂量，它可以通过常规方法测定。
而且，本发明涉及一种包含有效的无毒剂量的本发明的化合物和药学上可接受的载体或溶剂的药物组合物。
药物组合物的制备可以包括将成分混合、制粒、制片和溶解。化学载体可以是固体或液体。固体载体可以是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、硬脂酸镁、脂肪酸等。液体载体可以是糖浆、油如橄榄油、向日葵油或豆油、水等。类似地，载体还可以包含用于延时释放活性成分的组分，例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以使用不同剂型的药物制剂。因此，如果使用固体载体，这些剂型可以是片剂、硬明胶胶囊、可以在胶囊中口服的粉末或颗粒。固体载体的数量可以变化，但大体上为25mg-1g。如果使用液体载体，则制剂的剂型为糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液如安瓿或非水液体悬浮液。
根据本发明的化合物可以进行口、肠胃外、局部、鼻内、直肠内和阴道内给药。这里的肠胃外途径表示静脉内、肌内和皮下应用。本发明的适宜制剂可以用于预防和治疗多种由细胞因子或炎症介质(主要为TNF-α)的过度未调节产生诱导的疾病和病理性炎症。它们包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎与其它关节病症和疾病、湿疹、牛皮癣生其它皮肤炎症，例如由UV辐射(太阳照射和类似的UV光源)诱发的灼伤、炎性眼疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和哮喘。
通过下列体外和体内实验测定本发明化合物对TNF-α和IL-1分泌的抑制作用。
体外人外周血液单核细胞中TNF-α和IL-1分泌的测定
人外周血液单核细胞(PMBC)是在Ficoll-PaqueTMPlus(Amersham-Pharmacia)上分离PMBC后从肝素化全血制备的。为测定TNF-α水平，在微量滴定平底平板(96孔，Falcon)上，将3.5-5×104细胞在200μl PRMI 1640培养基中培养18至24小时，向培养基中加入先前在54℃/30分钟条件下灭活的10％FBS(牛胎儿血清，Biowhittaker)、100单位/ml青霉素、100mg/ml链霉素和20mMHEPES(GIBCO)。在37℃下，在含5％CO2的大气中，在90％湿度下培养细胞。将阴性对照细胞仅在培养基(NC)中培养，而在阳性对照中加入1ng/ml脂多糖(LPS，大肠杆菌血清型0111:B4，SIGMA)(PC)刺激TNF-α的分泌。向用LPS刺激的细胞培养物加入供试物质后研究它们对TNF-α分泌的作用(TS)。按照厂商(R&D Systems)的建议，用ELISA法测定细胞上清液中的TNF-α水平。试验敏感度为＜3pg/mlTNF-α。在相同的条件下。用相同数量的细胞和相同浓度的刺激物，通过ELISA法(R&D Systems)测定IL-1水平。通过下列方程计算TNF-α或IL-1产生的抑制百分率：
抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100
IC50被定义为抑制50％TNF-α产生的物质浓度。
IC50为20μM或更低的化合物被视为活性的。
体外小鼠腹膜巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1的测定
为了得到腹膜巨噬细胞，向8至12周龄的雄性Balb/c小鼠腹膜内注射300μg酵母多糖(SIGMA)的磷酸盐缓冲溶液(PBS)，总体积为0.1ml/小鼠。24小时后，按照Laboratory Animals Welfare Act(实验室动物福利法案)使小鼠安乐死。腹腔用无菌盐水(5ml)洗涤。将所得腹膜巨噬细胞用无菌盐水洗涤两次，最后一次离心(350g/10分)后，将它们再次悬浮在RPMI 1640中，向其中加入10％FBS部分。为了测定TNF-α分泌，在微量滴定平底平板(96孔，Falcon)上，将5×104细胞/孔在总体积为200μl的RPMI 1640培养基中培养18至24小时，向培养基中加入热灭活的10％牛胎儿血清(FBS，Biowhittaker)、100单位/ml青霉素、100单位/ml链霉素、20mM HEPES和50μM 2-巯基乙醇(均来自GIBCO)。在37℃下，在含5％CO2的大气中，在90％湿度下培养细胞。将阴性对照细胞仅在培养基(NC)中培养，而在阳性对照中加入10ng/ml脂多糖(LPS，大肠杆菌血清型0111:B4，SIGMA)(PC)刺激TNF-α的分泌。向用LPS刺激的细胞培养物加入供试物质后研究它们对TNF-α分泌的作用(TS)。用ELISA法(R&DSystems，Biosource)测定细胞上清液中的TNF-α水平。在与TNF-α试验相同的试验中用ELISA法(R&D Systems)测定IL-1水平。通过下列方程计算TNF-α或IL-1产生的抑制百分率：
抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100
IC50被定义为抑制50％TNF-α产生的物质浓度。
IC50为10μM或更低的化合物被视为活性的。
LPS诱导的小鼠TNF-α或IL-1过度分泌的体内模型
按照前人所述方法诱导小鼠中的TNF-α或IL-1分泌(BadgerAM等人，J.Pharmac.Env.Therap.，1996，279：1453-1461)。试验使用8至12周龄的雄性Balb/c小鼠，每组6-10只动物。将动物仅用溶剂口服处理(阴性和阳性对照)，或者用供试物溶液口服处理，30分钟后用LPS(大肠杆菌血清型0111:B4，Sigma)腹膜内处理，剂量为25μg/动物。2小时后，借助腹膜内注射Roumpun(Bayer)和Ketanest(Parke-Davis)使动物安乐死。在Vacutainer试管(BectonDickinson)内采集每只动物的血样，按照厂商的建议分离血浆。按照厂商教导用ELISA法(Biosource，R&D Systems)测定血浆中的TNF-α水平。试验敏感度为＜3pg/ml TNF-α。用ELISA法测定IL-1水平(R&D Systems)。通过下列方程计算TNF-α或IL-1产生的抑制百分率：
抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100
在10mg/kg剂量下抑制30％或更多TNF-α产生的化合物被视为活性的。
关于止痛活性的扭曲试验
本试验中，向小鼠腹腔注射刺激物，最常见为乙酸，诱发疼痛。动物反应为特征性扭曲，因此而得到试验名称(Collier HOJ等人，Pharmac.Chemother.，1968，32：295-310；Fukawa K等人，J.Pharmacol.Meth.，1980，4：251-259；Schweizer A等人，AgentsActions，1988，23：29-31)。本试验适合于测定化合物的止痛活性。方法：使用8至12周龄的雄性Balb/c小鼠(Charles River，Italy)。向对照组口服给予甲基纤维素，30分钟后腹膜内给予浓度0.6％的乙酸，而向试验组口服给予标准物质(乙酰水杨酸)或供试物质的甲基纤维素溶液。30分钟后腹膜内给予0.6％乙酸(体积0.1ml/10g)。将小鼠单独放置在玻璃漏斗下，在20分钟内记录每只动物扭曲的次数。按照下列方程计算扭曲的抑制百分率：
抑制％＝(对照组扭曲的平均次数-试验组扭曲的次数)/对照组扭曲的次数×100
止痛活性等于或好于乙酰水杨酸的化合物被视为活性的。
LPS诱导小鼠休克的体内模型
使用8至12周龄的雄性Balb/C小鼠(Charles River，Italy)。在无菌盐水中稀释从粘质沙雷氏菌(Serratie marcessans)分离的LPS(Sigma，L-6136)。第一次LPS注射是真皮内给药的，剂量为4μg/小鼠。18至24小时后，静脉内给予LPS，剂量为200μg/小鼠。按上述方式向对照组给以两次LPS注射。在每次LPS给药之前半小时，向试验组口服给予供试物。观察24小时后的存活率。
在30mg/kg剂量下导致40％或更好存活率的化合物被视为活性的。
实施例6和7的化合物在至少两项研究试验中证明有活性。不过，这些结果仅供例示化合物的生物活性，决不以任何方式限制本发明。
制备方法和实施例
通过以下实施例例示本发明，这些实施例不是以任何方式限定本发明。
实施例1
8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯(48；表1)
将乙基-2-巯基乙酸酯(0.005mole)和三乙基胺(1.0ml)加到化合物41(0.005mole，10ml)的吡啶溶液中，并在搅拌下将混合物回流3小时。然后在减压下除去吡啶。将水和乙酸乙酯加到残余物中，分离层并用乙酸乙酯将水层萃取二次。用硫酸钠干燥有机层并蒸发。将保留的残余物用重结晶法或柱色谱法纯化得到白色固体形式的纯产物。
根据以上方法，从化合物42-47开始制备和分离：
1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯
(表1，化合物49-54)
实施例2
(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇(55；表1)
将酯48(1.5mmole，20ml)的醚溶液滴加到在醚(5.0mmole，10ml)中的LiALH4的悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌2小时。反应完成后通过加入醚和水分解过量的LiALH4。滤出所得的沉淀，并在减压下蒸发滤液。用重结晶法将粗产物纯化得到白色结晶形式的纯产物。
根据以上方法，从化合物49-54开始制备和分离：
(1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(表1；化合物56-61)。
表1
结构I的化合物其中Y＝Z＝H
或
GA GB G1 G2 G3
| 化合物 | X | MS(m/z) | ||||
| 48 | O | - | ||||
| 49 | S | - | ||||
| 50 | S | - | ||||
| 51 | O | - | 1,43(t，3H)；4.42(q，2H)；7.21-7.73(m， |
| 52 | O | |||||
| 53 | O | |||||
| 54 | O | |||||
| 55 | O | - | ||||
| 56 | S | - | ||||
| 57 | S | - | ||||
| 58 | O | - | ||||
| 59 | O | - | ||||
| 60 | O | 1.72(m，2H)；1.81(m，2H)；2.73(t，2H)；3.05(t，2H)；4.71(d，2H)；5.64(t，1H)； |
| 61 | O |
实施例3
a)二甲基-[2-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]胺
向在50％氢氧化钠(5ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐(3.0mmole)的溶液中加入催化量的苄基三乙基氯化铵和在甲苯(5ml)中的醇55(0.3mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌4小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用柱色谱法纯化后得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.31(s，6H)；2.60(t，2H)；3.68(t，2H)；4.78(s，2H)；7.18-7.50(m，7H)；7.73(s，1H)；7.80(m，2H)；7.90(s，1H)；
MS(m/z)：402(MH+)。
b)二甲基-[3-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]胺
通过醇55(0.2mmole)和3-二甲基氨基丙基氯化物盐酸盐(2.0mmole)反应得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.01(m，2H)；2.50(s，6H)；2.75(t，2H)；3.68(t，2H)；4.75(s，2H)；7.18-7.73(m，7H)；7.73(s，1H)；7.80(m，2H)；7.90(s，1H)；MS(m/z)：416(MH+)。
c)3-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基胺
通过醇55(0.3mmole)和3-氨基丙基氯化物盐酸盐(3.0mmole)反应得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CD3COCD3)：1.90(m，2H)；2.86(b，2H)；3.30(t，2H)；3.68(t，2H)；4.78(s，2H)；7.25-7,65(m，7H)；7.89(s，1H)；7.90-8.00(m，2H)；8.04(s，1H)；MS(m/z)：388(MH+)。
实施例4
二甲基-3-(1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺
向在50％氢氧化钠(10ml)中的2-二甲基氨基丙基氯化物盐酸盐(8.0mmole)的溶液加入催化量的苄基三乙基氯化铵和在甲苯(10ml)中的醇56(0.6mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌4小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用柱色谱法纯化后得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.90(m，2H)；2.31(s，6H)；2.49(t，2H)；3.67(t，2H)；4.76(s，2H)；7.23(s，1H)；7.29-7.52(m，5H)；7.70(d，1H)；7.81(m，2H)；7.99(s，1H)；8.16(s，1H)。
实施例5
a)二甲基-[2-(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺
向在50％氢氧化钠(10ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐(10.0mmole)的溶液加入在甲苯(10ml)中的醇57(0.7mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌4小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。通过柱色谱法纯化后得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.33(s，6H)；2.63(t，2H)；3.73(t，2H)；4.82(s，2H)；7.15-7.80(m，10H)；9.02(d，1H)。
b)二甲基-[3-(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺
通过醇57和3-二甲基氨基丙基氯化物反应得到一种黄色油状产物；
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.87(m，2H)；2.27(s，6H)；2.45(t，2H)；3.68(t，2H)；4.78(s，2H)；7.20-7.83(m，10H)；9.02(d，1H)；MS(m/z)：432(MH+)。
实施例6
a)二甲基-[2-(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺
向在50％氢氧化钠(5ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐(5.0mmole)溶液加入醇58(0.5mmole)的甲苯溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌3小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。通过柱色谱法纯化得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.36(s，6H)；2.65(t，2H)；3.72(t，2H)；4.79(s，2H)；7.18-7.67(m，9H)；7.83(d，1H)；8.66(d，1H)；MS(m/z)：402(MH+)。
b)二甲基-[3-(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺
通过醇58和3-二甲基氨基丙基氯化物盐酸盐反应得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.91(m，2H)；2.35(s，6H)；2.55(t，2H)；3.65(t，2H)；4.75(s，2H)；7.20-7.67(m，9H)；7.83(d，1H)；8.66(d，1H)；MS(m/z)：416(MH+)。
实施例7
二甲基-[3-(11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺
向在50％氢氧化钠(5ml)中的3-二甲基氨基丙基氯化物盐酸盐(3.0mmole)溶液加入催化量的苄基三乙基氯化铵和在甲苯(5ml)中的醇59(0.3mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌6小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用柱色谱法纯化得到一种黄色产物，其在静置时结晶。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.86(p，2H)；2.25(s，6H)；2.41(t，2H)；3.64(t，2H)；3.92(s，3H)；4.74(s，2H)；7.07-7.49(m，7H)；7.63(s，1H)；7.71(d，1H)；7.83(s，1H)；MS(m/z)：446(MH+)。
实施例8
a)二甲基-[2-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺
向在50％氢氧化钠(10ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐(6.0mmole)的溶液加入在甲苯(10ml)中的醇60(0.6mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌3小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用柱色谱法纯化后得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.79(m，2H)；1.86(m，2H)；2.43(s，6H)；2.73(m，2H)；2.77(t，2H)；3.12(t，2H)；3.75(t，2H)；4.75(s，2H)；6.90(d，1H)；7.14-7.35(m，5H)；7.45(d，1H)；
MS(m/z)：406(MH+)。
b)二甲基-3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺
通过醇60和3-二甲基氨基丙基氯化物盐酸盐反应得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.80(m，2H)；1.88(m，2H)；2.02(m，2H)；2.51(s，6H)；2.75(m，2H)；2.79(t，2H)；3.14(t，2H)；3.67(t，2H)；4.73(s，2H)；6.89(d，1H)；7.15-7.36(m，5H)；7.45(d，1H)；MS(m/z)：420(MH+)。
c)3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基胺
通过醇60和3-氨基丙基氯化物盐酸盐反应得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.41(s，2H)；1.75-1.87(m，6H)；2.77(t，2H)；2.85(t，2H)；3.12(t，2H)；3.64(t，2H)；4.71(s，2H)；6.89(d，1H)；7.14-7.36(m，5H)；7.45(d，1H)；MS(m/z)：414(M+Na+)。
实施例9
甲基-3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺
向在实施例8b中制备的二甲基-3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(1.0mmole，30ml)的甲醇溶液加入乙酸钠三水合物(5.4mmole)和碘(1.13mmole)。用500W灯照射反应混合物，并在室温下搅拌5小时。反应完成后，将10％硫代硫酸钠水溶液加到反应混合物。将溶剂减压蒸发，并用乙酸乙酯萃取残余物。用柱色谱法纯化残余物得到一种黄色油形式的纯产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.76-1.91(m，4H)；2.00(m，2H)；2.59(s，3H)；2.77(m，2H)；2.96(t，2H)；3.12(t，2H)；3.70(t，2H)；4.4-4.7(b，1H)；4.74(s，2H)；6.89(d，1H)；7.15-7.36(m，5H)；7.45(d，1H)；MS(m/z)：406(MH+)。
实施例10
a)二甲基-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺
向在50％氢氧化钠(10ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐(6.0mmole)的溶液加入在甲苯(10ml)中的醇61(0.6mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌3小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用柱色谱法纯化后分离得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.77(m，4H)；2.38(s，6H)；2.67(m，2H)；2.75(m，4H)；3.71(t，2H)；4.75(s，2H)；7.01(s，1H)；7.12(s，1H)；7.14-7.45(m，5H)；MS4(m/z)：406(MH+)。
b)二甲基-[3-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺
通过醇61和3-二甲基氨基丙基氯化物盐酸盐的反应，得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.78(m，4H)；1.99(m，2H)；2.49(s，6H)；2.70-2.80(m，6H)；3.65(t，2H)；4.71(s，2H)；7.01(s，1H)；7.12(s，1H)；7.14-7.45(m，5H)；MS(m/z)：420(MH+)。
c)4-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉
通过醇61和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐反应得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.77(m，4H)；2.53(b，4H)；2.66(m，2H)；2.75(m，4H)；3.70-3.75(m，6H)；4.75(s，2H)；7.01(s，1H)；7.11(s，1H)；7.14-7.44(m，5H)；MS(m/z)：448(MH+)。
d)1-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶
通过醇61和1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐反应得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.45(m，2H)；1.65(m，4H)；1.77(m，4H)；2.52(m，4H)；2.66(m，2H)；2.75(m，4H)；3.73(t，2H)；4.74(s，2H)；7.01(s，1H)；7.12(s，1H)；7.14-7.44(m，5H)；
MS(m/z)：446(MH+)。
e)1-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]]-吡咯烷
通过醇61和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐反应得到一种黄色油状产物。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.78(m，4H)；1.92(b，4H)；2.74-2.94(m，10H)；3.84(b，2H)；4.76(s，2H)；7.01(s，1H)；7.12(s，1H)；7.15-7.45(m，5H)；MS(m/z)：432(MH+)。
f)二甲基-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺
二甲基-[1-甲基-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺
通过醇61和1-二甲基氨基-2-丙基氯化物盐酸盐反应得到二种产物，用柱色谱法将它们分离和纯化得到黄色油状物，即：
二甲基-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.25(d，3H)；1.77(m，4H)；2.36(s，6H)；2.40(m，1H)；2.60(m，1H)；2.75(m，4H)；3.90(b，1H)；4.80(m，2H)；7.00(s，1H)；7.12(s，1H)；7.14-7.45(m，5H)；MS(m/z)：420(MH+)，和
二甲基-1-甲基-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.04(d，3H)；1.77(m，4H)；2.33(s，6H)；2.75(m，4H)；2.85(m，1H)；3.45(m，1H)；3.59(m，1H)；4.74(s，2H)；7.01(s，1H)；7.12(s，1H)；7.14-7.44(m，5H)；
MS(m/z)：420(MH+)。
原料的制备
方法A
1-[2-(萘-2-基氧)-苯基]-乙酮(1；表2)
将在异戊醇(3ml)中的2-萘酚(0.035mole)、2-氯苯乙酮(0.026mole)，碳酸钾(0.040mole)和CuCl(100mg)的混合物回流过夜。然后将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤数次，然后用10％氢氧化钠水溶液和水洗涤滤液。减压下蒸发除去溶剂，并在高度真空下蒸馏得到浅黄色液体形式的纯产物。
方法B
1-吗啉-4-基-2-[2-(萘-2-基氧)-苯基]-乙硫酮(2；表2)
将化合物1(0.058mole)、吗啉(0.08mole)和硫(0.087mole)的混合物回流大约3小时。在反应完成后将混合物倾入热乙醇，然后通过冷却将产物沉淀。
方法C1
2-(萘-2-基硫烷基)-苯甲酸(3；表2)
将2-萘硫醇(0.06mole)、2-碘苯甲酸(0.60mole)和Cu粉(1g)加到氢氧化钾水溶液(0.21mole，110ml)。将反应混合物回流8小时，然后过滤。将浓HCl逐滴加到滤液直至酸反应。吸出分离的白色结晶，用水洗涤数次并干燥。
根据相同的方法，从2-碘苯甲酸和1-萘硫醇开始还得到2-(萘-1-基硫烷基)-苯甲酸(表2；化合物4)。
方法C2
2-(萘-1-基氧)-苯甲酸(5；表2)
将在硝基苯或二甲苯(10ml)中的1-萘酚(0.03mole)、2-碘苯甲酸(0.03mole)、碳酸钾(0.045mole)和Cu粉(150mg)的混合物于140℃下加热大约1小时。反应完成后，将水加到冷却的反应混合物中，分离有机层，并将浓HCl逐滴加到水层至酸反应。用乙酸乙酯萃取分离的产物。
根据相同的方法，起始于2-碘苯甲酸和
7-甲氧基-2-萘酚；
5，6，7，8-四氢-1-萘酚；
5，6，7，8-四氢-2-萘酚；
得到以下化合物：
2-(7-甲氧基-萘-2-基氧)-苯甲酸；
2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧)-苯甲酸；
2-(5.6，7，8-四氢-萘-2-基氧)-苯甲酸
(表2；化合物6-8)
方法D
[2-(萘-2-基硫烷基)苯基]-甲醇(9；表2)
向在乙醚(0.1mole，100ml)中的LiALH4的悬浮液中逐滴加入酸3(0.06mole)。将混合物于室温下搅拌2小时后，通过加入醚和水分解过量的LiALH4。将所得的沉淀过滤并在减压下蒸发滤液得到一种粗产物，用柱色谱法将其纯化。
根据相同的方法，从化合物4-8开始得到以下化合物：
[2-(萘-1-基硫烷基)-苯基]-甲醇；
[2-(萘-1-基氧)-苯基]-甲醇；
[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧)苯基]-甲醇；
[2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧)-苯基]-甲醇；
[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧)-苯基]-甲醇
(表2；化合物10-14)
方法E
2-(2-溴甲基-苯基硫烷基)-萘(15；表2)
向冷却至0℃的醇9(0.057mole，200ml)的二氯甲烷溶液中逐滴加入PBr3(0.019mole)，并将混合物于相同的温度下搅拌30分钟。反应完成后将混合物倾入冷水(100ml)，分离有机层并用二氯甲烷将水层萃取二次。将二氯甲烷层与饱和碳酸氢钠溶液一起振荡一次，用Na2SO4干燥并减压蒸发至留下粗产物，用柱色谱法将其纯化。
根据相同的方法，从化合物10-14开始得到以下化合物：
1-(2-溴甲基-苯基硫烷基)-萘；
1-(2-溴甲基-苯氧基)-萘；
2-(2-溴甲基-苯氧基)-7-甲氧基-萘；
5-(2-溴甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-萘；
6-(2-溴甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-萘
(表2；化合物16-20)
方法F
[2-(萘-2-基硫烷基)苯基]-乙腈(21；表2)
向溴化物15(0.05mole，60ml)的乙醇溶液加入NaCN(0.063mole)，并将反应混合物回流3小时。反应完成后在减压下除去乙醇，并将乙酸乙酯(80ml)加到残余物。进行分层并用乙酸乙酯将水层萃取二次。用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发至留下粗产物，用柱色谱法将其纯化。
根据相同的方法，从化合物16-20开始得到以下化合物：
[2-(萘-1-基硫烷基)-苯基]-乙腈；
[2-(萘-I-基氧)-苯基]-乙腈；
[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧)-苯基]-乙腈；
[2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧)-苯基]-乙腈；
[2，(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧)-苯基]-乙腈
(表2；化合物22-26)
方法G
[2-(萘-2-基氧)-苯基]乙酸(27；表2)
将2(0.04mole)、乙酸(10ml)和50％硫酸(4.5ml)的混合物搅拌回流大约5小时。反应完成后，将反应混合物倾入水(10ml)。吸出分离的结晶，将其溶于10％NaOH水溶液并用二氯甲烷将溶液萃取二次。用浓HCl将水层酸化至酸反应。将分离的结晶过滤并干燥。
方法H
[2-(萘-2-基硫烷基)苯基]乙酸(28；表2)
将KOH水溶液(0.15mole，15ml)加到腈21(0.045mole，60ml)的乙醇溶液中。将反应混合物搅拌回流大约10小时，然后在减压下蒸发乙醇。残余物用水稀释并与乙酸乙酯一起振荡。将水层酸化至酸反应以分离产物。
根据相同的方法，从化合物22-26开始得到以下化合物：
[2-(萘-1-基硫烷基)苯基]乙酸；
[2-(萘-1-基氧)-苯基]乙酸；
[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧)-苯基]乙酸；
[2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧)-苯基]乙酸；
[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧)-苯基]乙酸
(表2；化合物29-33)
表2
结构VIII的化合物，其中Y＝Z＝H
或
GA GB G1 G2 G3
| 21 | S | - | ||||
| 22 | S | - | ||||
| 23 | O | 259(M+) | ||||
| 24 | O | |||||
| 25 | O | - | ||||
| 26 | O | |||||
| 27 | O | - | ||||
| 28 | S | - | ||||
| 29 | S | - | ||||
| 30 | O | - | ||||
| 31 | O | |||||
| 32 | O | - | ||||
| 33 | O | - |
方法I
13H-5-氧杂-苯并[4，5]环庚[1，2-b]萘-12-酮(34；表3)
在100℃下将酸27和多磷酸(PPA；3.0g，在30g中)的混合物剧烈搅拌大约2小时。然后将反应混合物倾入水中，并用二氯甲烷萃取三次。用Na2SO4干燥二氯甲烷层，并减压蒸发至留下粗产物，用柱色谱法或重结晶法将其纯化。
根据相同的方法，从化合物28-33开始得到以下化合物：
13H-5-硫杂-苯并[4，5]环庚[1，2-b]萘-12-酮；
8H-13-硫杂-苯并[5，6]环庚[1，2-b]萘-7-酮；
8H-13-氧杂-苯并[5，6]环庚[1，2-a]萘-7-酮；
8-甲氧基-13H-5-氧杂-苯并[4，5]环庚[1，2-b]萘-12-酮；
1，2，3，4-四氢-8H-13-氧杂-苯并[5，6]环庚[1，2-a]萘-7-酮；
7，8，9，10-四氢-13H-5-氧杂-苯并[4，5]环庚[1，2-b]萘-12-酮
(表3；化合物35-40)
表3
式VI的化合物，其中Y＝Z＝H
或
GA GB G1 G2 G3
| 化合物 | X | MS(m/z) | |||
| 34 | O | ||||
| 35 | S | - | |||
| 36 | S | - | |||
| 37 | O | ||||
| 38 | O | ||||
| 39 | O | ||||
| 40 | O |
方法J
12-氯-5-氧杂-苯并[4，5]环庚[1，2-b]萘-13-甲醛(41；表4)
将化合物34(0.008mole，5ml)的三氯乙烯溶液逐滴加到在三氯乙烯(0.01mole，5ml)中的Vilsmeier-Hack试剂溶液。然后将反应混合物回流大约6小时，然后冷却，并向其中逐滴加入20ml 50％乙酸钠水溶液。进行分层，并用二氯甲烷将水层萃取三次。将用Na2SO4干燥的二氯甲烷层减压蒸发至留下粗产物，用重结晶法或柱色谱法将其纯化。
根据相同的方法，从化合物35-40开始得到以下化合物：
12-氯-5-硫杂-苯并[4，5]环庚[1，2-b]萘-13-甲醛；
7-氯-13-硫杂-苯并[5，6]环庚[1，2-a]萘-8-甲醛；
7-氯-13-硫杂-苯并[5，6]环庚[1，2-a]萘-8-甲醛；
12-氯-8-甲氧基-5-氧杂-苯并[4，5]环庚[1，2-b]萘-13-甲醛；
7-氯-1，2，3，4-四氢-13-氧杂-苯并[5，6]环庚[1，2-a]萘-8-甲醛；
12-氯-7，8，9，10-四氢-5-氧杂-苯并[4，5]环庚[1，2-b]萘-13-甲醛
(表4；化合物42-47)
表4
式III的化合物，其中Y＝Z＝H
或
GA GB G1 G2 G3
| 化合物 | X | MS(m/z) | |||
| 41 | O | - | |||
| 42 | S | - |
| 43 | S | - | |||
| 44 | O | ||||
| 45 | O | ||||
| 46 | O | ||||
| 47 | O |
Claims (13)
1.式I的化合物及其药理学上可接受的盐和溶剂化物
其中
X可以为CH2或者杂原子如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra为氢或保护基；
Y和Z彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；
GA或GB
彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；
R1可以是卤素、任选取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、任选取代的芳基或杂芳基和杂环、羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7链烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、氨基-C1-C7烷基、氨基-C2-C7链烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰基、芳酰基、氧代-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、任选取代的C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲酰基、N(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基-C1-C7烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚磺酰基、硝基，或者式II的取代基
其中
R2和R3可以同时或彼此独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或者与N一起意指任选取代的杂环或杂芳基；
n代表0-3的整数；
m代表1-3的整数；
Q1和Q2彼此独立地代表氧、硫或基团：
-C≡C-
其中取代基
y1和y2可以彼此独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基或芳基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、硝基或一起形成羰基或亚氨基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X意指S或O。
3.根据权利要求2的化合物，其中Y和Z意指H。
4.根据权利要求3的化合物，其中GA或GB意指结构：
5.根据权利要求4的化合物，其中R1意指CO2Et、CH2OH。
6.根据权利要求4的化合物，其中R1意指式II。
7.根据权利要求6的化合物，其中符号m意指1，n意指1或2，Q1意指O，而Q2意指CH2。
8.根据权利要求7的化合物，其中R2和/或R3意指H、CH3或与N一起意指吗啉-4-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
9.根据权利要求5所选择的化合物：
8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；
(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；
(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇。
10.根据权利要求8所选择的化合物或其盐：
二甲基-[2-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；
二甲基-[3-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；
3-(8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基胺；
二甲基-[3-(1，8-二硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；
二甲基-[2-(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；
二甲基-[3-(3，10-二硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；
二甲基-[2-(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；
二甲基-[3-(10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；
二甲基-[3-(11-甲氧基-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；
二甲基-[2-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；
二甲基-[3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；
3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]胺；
甲基-[3-(6，7，8，9-四氢-10-氧杂-3-硫杂-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；
二甲基-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；
二甲基-[3-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；
4-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉；
1-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶；
1-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷；
二甲基-[2-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；
二甲基-[1-甲基-(10，11，12，13-四氢-8-氧杂-1-硫杂-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺。
11.式I的化合物及其药理学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法
其中
X可以为CH2或者杂原子如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra为氢或保护基；
Y和Z彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；
GA或GB
彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；
R1可以是卤素、任选取代的C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、任选取代的芳基或杂芳基和杂环、羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7链烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、氨基-C1-C7烷基、氨基-C2-C7链烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰基、芳酰基、氧代-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、任选取代的C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲酰基、N(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基-C1-C7烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚磺酰基、硝基，或者式II的取代基
其中R2和R3可以同时或彼此独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或者与N一起意指任选取代的杂环或杂芳基；
n代表0-3的整数；
m代表1-3的整数；
Q1和Q2彼此独立地代表氧、硫或基团：
-C≡C-
其中取代基
y1和y2可以彼此独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基或芳基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、硝基或一起形成羰基或亚氨基；
其特征在于所述制备方法包括：
a)对于其中R1为烷氧基羰基的式I的化合物，
用巯基乙酸酯将式III的化合物环化
b)对于其中Q1意指-O-的式I的化合物，
使式V的醇与式IV的化合物反应
其中R4意指离去基团；
c)对于其中Q1意指-O-、-NH-、-S-或-C≡C-的式I的化合物，使式Va的化合物与式IVa的化合物反应
其中L意指离去基团，
d)对于其中Q1意指杂原子-O-、-NH-或-S-的式I的化合物，使式Vb的化合物
与式IV的化合物反应，其中R4意指离去基团；
e)对于其中Q1意指-C＝C-的式I的化合物，
使其中的Q1意指羰基的式Vb的化合物与磷内鎓盐反应。
12.根据权利要求5的式I的化合物用作制备具有抗炎作用的新的苯并萘并薁类化合物的中间产物的用途。
13.根据权利要求6的式I的化合物作为细胞因子或炎症介质的产生抑制剂，通过口、肠胃外或局部给予无毒剂量的适宜的药物制剂来治疗和预防任何由细胞因子或炎症介质的过度未调节产生诱导的病理症状或疾病的用途。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP020303A | 2002-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HK1081539A true HK1081539A (zh) | 2006-05-19 |
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