CN1765503A

CN1765503A - 金鸡纳碱类化合物的季胺盐及其制法和用途

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Publication number: CN1765503A
Application number: CN200510041391.2A
Authority: CN
Inventors: 熊仁根; 宋玉梅; 叶琼
Original assignee: Nanjing University
Current assignee: Nanjing University
Priority date: 2005-08-10
Filing date: 2005-08-10
Publication date: 2006-05-03

Abstract

一类金鸡纳碱类化合物的季胺盐，它有如下结构通式：其中R’为H或CH₃O；Ar为3－硝基苯基、4－硝基苯基或4－吡啶基。本发明的金鸡钠碱类化合物的季胺盐，是金鸡钠碱类化合物的9－羟基与芳基乙酮的羰基之间形成的分子内的半缩酮，它构成了一个六元环。和第二代以及第三代的手性相转移催化剂中9－羟基和烷基形成的醚键相比，这种环状半缩酮类的C－O－C键具有更强的刚性。同时，我们所合成的手性相转移催化剂具有五个手性中心而一般的却只有四个手性中心，正是由于它的强刚性和更多的手性中心，使得它们成为一个更好的手性相转移催化剂。本发明公开了其制法。

Description

金鸡纳碱类化合物的季胺盐及其制法和用途

技术领域

本发明涉及金鸡纳碱类季胺盐以及不对称催化相转移催化剂。

背景技术

不对称催化相转移催化由于它的操作简便、反应条件温和以及绿色环保在有机化学合成中被认为是最激动人心和发展最快的一个领域，因此不对称相转移催化方面的研究在过去的几年里也得到了迅猛的发展。从金鸡钠碱类化合物衍生而来的季胺盐已经是所有发展起来的手性相转移催化剂中重要的一部分，至今已经发展到了第三代。在继先驱者Dolling研究小组开发的N-苄基辛可宁盐作为催化剂之后，O’Donnell等成功的使用了这种催化剂不对称催化了甘氨酸叔丁基酯衍生物的不对称烷基化反应，而Corey和Lygo等则都同时找到了9取代蒽甲基类的金鸡钠碱衍生物，这类化合物很好的屏蔽了氮原子，大大提高了不对称感应的水平，而后来以Jew-Park二聚体类的催化剂为代表的一系列报道则很好的促进了新型金鸡钠碱衍生物的发展。另外，当今从手性联二萘酚合成的C2-轴性胺盐也在不对称相转移催化反应中展现了很高的催化活性(见表1)。

表1

发明内容

本发明人发现，在金鸡钠碱类化合物(奎宁，奎尼定，辛可宁和辛可尼定)和2-溴-3’(或4’-)硝化苯乙酮或2-溴-4’-吡啶乙酮的N烷基化反应时，生成一个令人惊喜的季胺盐，这个化合物不同于我们所意想的相应的金鸡钠碱类化合物的季胺盐，而是金鸡钠碱类化合物的9-羟基与硝基苯乙酮或吡啶乙酮的羰基之间形成了分子内的半缩酮而构成了一个六元环。X-射线单晶衍射确定了它们的结构，从结构图中明显的可以看出化合物具有一个船式的半缩酮六元环，和第二代以及第三代的手性相转移催化剂中9-羟基和烷基形成的醚键相比，这种环状半缩酮类的C-O-C键具有更强的刚性。同时，我们所合成的手性相转移催化剂具有五个手性中心而一般的却只有四个手性中心，正是由于它的强刚性和更多的手性中心(见图1～图10)使得它们成为一个更好的手性相转移催化剂。

本发明的技术方案如下：

一类金鸡纳碱类化合物的季胺盐，它有如下结构通式：

或

其中R为H或CH₃O；Ar为3-硝基苯基、4-硝基苯基或4-吡啶基。

一种制备上述金鸡纳碱类化合物的季胺盐的方法，它是将金鸡纳碱类化合物在乙醇饱和溶液中与等物质的量的2-溴芳基乙酮乙醇饱和溶液在室温搅拌，析出沉淀，沉淀即为本发明的金鸡纳碱类化合物的季胺盐。

上述的金鸡纳碱类化合物的季胺盐的制备方法，所述的金鸡纳碱类化合物是奎宁、奎尼定、辛可宁或辛可尼定。

上述的金鸡纳碱类化合物的季胺盐的制备方法，所述的2-溴芳基乙酮可以是2-溴-3’-硝基苯乙酮、2-溴-4’-硝基苯乙酮或2-溴-4’-吡啶乙酮。

上述的金鸡纳碱类化合物的季胺盐可用作为手性相转移催化剂。

从金鸡钠碱衍生的半缩醛类六元环季胺盐具有刚性以及含有多样的N，O官能团，这就使得它们在有机催化中有潜在的应用。我们将这种从金鸡纳碱衍生而来的季胺盐类手性相转移催化剂用于甘氨酸叔丁酯衍生物的烷基化反应，而这一类反应可作为合成天然或者人工的α-氨基酸的一个非常有用的途径。以上述季胺盐为催化剂，我们研究了苄基化贝克曼反应的反应性和对映体选择性。反应是在甲苯和KOH混合溶液中加入10mol％的相转移催化剂在4℃或室温条件下进行的。如表2所示，所有的手性季胺盐对这个苄基化反应都展示出高产率和很好的对映体选择性。手性相转移催化剂NJUCCI-2和NJUCCI-5具有对映体选择性高达90％-92％，如果反应温度从4℃降低至-25℃则手性选择性将有所提高。而NJUCCI-1～NJUCCI-12对产物的手性选择性不同导致了不同的手性构型。我们还利用NJUCCI-2作为手性相转移催化剂在如上的反应条件下用亲核试剂对甘氨酸叔丁酯进行烷基化反应。结果列在表3。所有条件下，都获得了73-90％的高的化学产率，最好的对映体选择性高达97％。对映体的选择性比金鸡碱苄基季胺盐和9-蒽甲基金鸡碱季胺盐在同样条件下高5-10％。值得注意的是，所有所获得的产物的构型都是S的，而用9-蒽甲基金鸡碱季胺盐催化的产物都是R构型的。另外，手性相转移催化剂可以很好的从水溶剂中回收利用。

总之，我们合成了一类具有刚性结构的新颖的新型金鸡钠季胺盐，并通过X-射线单晶衍射确定了这类化合物的半缩醛六元环结构。然后将这类金鸡钠季胺盐作为手性相转移催化剂运用于甘氨酸叔丁酯衍生物的不对称烷基化反应有很好的对映体选择性。

附图说明

图1为NJUCCI-1化合物的晶体结构图；

图2为NJUCCI-2化合物的晶体结构图；

图3为NJUCCI-3化合物的晶体结构图；

图4为NJUCCI-4化合物的晶体结构图；

图5为NJUCCI-5化合物的晶体结构图；

图6为NJUCCI-6化合物的晶体结构图；

图7为NJUCCI-7化合物的晶体结构图；

图8为NJUCCI-9化合物的晶体结构图；

图9为NJUCCI-10化合物的晶体结构图；

图10为NJUCCI-11化合物的晶体结构图。

具体实施方式

方程式1

实施例1.NJUCCI-1化合物的制备

将等物质的量的奎宁和2-溴-4’-硝基苯乙酮分别用乙醇溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，进行反应，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成。过滤沉淀得粗产品奎宁4’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-1)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率81％。10^-3mol/L[α]＝-76.33(甲醇溶液)。元素分析(％)：C59.11(59.20)；H5.28(5.30)；N9.85(9.93)基于分子式为C₂₈H₃₀N₄O₅Br

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3436(m)，2889(w)，1620(m)，1546(s)，1509(m)，1458(w)，1352(s)，1233(m)，1058m)，830(w)，695(w).

晶体学数据：空间群：P2(1)2(1)2(1)

晶胞参数：a＝7.9889(13)，b＝15.601(3)，c＝25.589(5)

α＝90.00°；β＝90.00°；γ＝90.00°

V＝3189.2(9)³，Z＝4

化合物晶体结构见图1。

实施例2.NJUCCI-2的制备

将等物质的量的奎宁和2-溴-3’-硝基苯乙酮分别在乙醇中溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成。过滤沉淀得粗产品奎宁3’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-2)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率85％。10^-3mol/L[α]＝+99.24(甲醇溶液)。元素分析(％)：C59.11(59.21)；H5.28(5.31)；N9.85(9.95)基于分子式为C₂₈H₃₀N₄O₅Br.

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3341(m)，2956(w)，1620(m)，1521(s)，1468(w)，1342(s)，1236(m)，1051(m)，856(m)，704(w).

晶体学数据：空间群：P2(1)2(1)2(1)

α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°

V＝2579.5(6)，Z＝4

化合物晶体结构见图2。

实施例3.NJUCCI-3的制备

将等物质的量的奎宁和2-溴-4’-吡啶分别在乙醇中溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，进行反应，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成。过滤沉淀得粗产品奎宁4’-吡啶乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-3)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率79％。10^-3mol/L[α]＝-76.33(甲醇溶液)。

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3407(m)，2939(w)，1617(m)，1513(s)，1467(m)，1238(m)，1066(m)，861(s)，740(w).元素分析(％)：C61.90(61.85)；H5.73(5.60)；N8.02(8.10)基于分子式为C₂₇H₃₀N₃O₃Br.

由于NJUCCI-3溴化盐很难获得合适的单晶体进行X射线衍射，我们将NJUCCI-3乙醇溶液和KPF₆的水溶液混合来共结晶得到了好的NJUCCI-3-PF₆单晶(没有Br)，X射线晶体衍射得到了NJUCCI-3-PF₆的晶体结构，毫无疑问图3显示了奎宁和2-溴-4’-吡啶乙酮反应的过程中同样发生了分子内的半缩酮反应。

它的六氟磷酸盐的晶体学数据：空间群：P2(1)2(1)2(1)

晶胞参数：a＝7.96(3)，b＝18.28(5)，c＝19.31(6)

α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°

V＝2809(14)，Z＝4

化合物晶体结构见图3。

方程式2

实施例4.NJUCCI-4的制备

将等物质的量的奎宁定和2-溴-4’-硝基苯乙酮分别在乙醇中溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，进行反应，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成。过滤沉淀得粗产品奎宁定4’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-4)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率82％。10^-3mol/L[α]＝+118.32(甲醇溶液)。元素分析(％)：C59.11(59.20)；H5.28(5.30)；N9.85(9.93)基于分子式为C₂₈H₃₀N₄O₅Br.

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3421(m)，2968(w)，1620(m)，1521(s)，1463(w)，1351(s)，1228(m)，1026(m)，856(m)，704(w).

晶体学数据：空间群：P2(1)2(1)2(1)

晶胞参数：a＝8.4226(11)，b＝12.5454(16)，c＝30.435(4)

α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°

V＝3215.9(7)³，Z＝4

化合物晶体结构见图4。

实施例5.NJUCCI-5的制备

将等物质的量的奎宁定和2-溴-3’-硝基苯乙酮分别在乙醇中溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，进行反应，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成。过滤沉淀得粗产品奎宁定3’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-5)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率83％。10^-3mol/L[α]＝+118.32(甲醇溶液)。元素分析(％)：C59.11(59.20)；H5.28(5.30)；N9.85(9.93)基于分子式为C₂₈H₃₀N₄O₅Br.

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3180(m)，2987(w)，1619(m)，1533(s)，1460(w)，1349(s)，1232(m)，1019(m)，861(m)，740(w).

晶体学数据：空间群：P2(1)2(1)2(1)

晶胞参数：a＝18.650(4)，b＝18.650(4)，c＝8.396(3)

α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°

V＝2920.5(13)³，Z＝4

化合物晶体结构见图5。

实施例6.NJUCCI-6的制备

将等物质的量的奎宁定和2-溴-4’-吡啶乙酮分别在乙醇中溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，进行反应，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成，过滤沉淀得粗产品奎宁定4’-吡啶乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-6)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率80％。

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3446(br，s)，2997(w)，1613(m)，1507(w)，1469(m)，1233(m)，1107(s)，1080(m)，924(w)，837(m).元素分析(％)：C61.90(61.85)；H5.73(5.60)；N8.02(8.10)基于分子式为C₂₇H₃₀N₃O₃Br.

晶体学数据：空间群：P2(1)

晶胞参数：a＝10.4737(7)，b＝8.0932(5)，c＝16.3073(11)

α＝90.00°，β＝91.5980(10)(2)°，γ＝90.00°

V＝1381.76(16)³，Z＝2

它的高氯酸盐的化合物晶体结构见图6。

方程式3

实施例7.NJUCCI-7的制备

将等物质的量的辛可宁定和2-溴-4’-硝基苯乙酮分别在乙醇中溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，进行反应，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成。过滤沉淀得粗产品辛可宁定4’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-7)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率85％

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3406(M)，3159(W)，2043(W)，1521(S)，1468(W)，1351(M)1107(S)，994(W)，768(W).元素分析(％)：C60.17(60.25)；H5.20(5.22)；N10.40(10.48)基于分子式为C₂₇H₂₈N₄O₄Br.

晶体学数据：空间群：P2(1)2(1)2(1)

晶胞参数：a＝8.6875(12)，b＝14.061(2)，c＝15.702(3)

α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°

V＝2903.4(7)³，Z＝4

它的高氯酸盐的化合物晶体结构见图7。

实施例8.NJUCCI-8的制备

将等物质的量的辛可宁定和2-溴-3’-硝基苯乙酮分别在乙醇中溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，进行反应，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成。过滤沉淀得粗产品辛可宁定3’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-8)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率76％

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：IR spectrum(KBr，cm^-1)：3376(m)，3175(w)，1620(m)，1533(s)，1461(m)，1351(s)，1223(w)，1054(m)，861(m)，719(w).元素分析(％)：C61.90(61.85)；H5.73(5.60)；N8.02(8.10)基于分子式为C₂₇H₃₀N₃O₃Br.

实施例9.NJUCCI-9的制备

将等物质的量的辛可宁定和2-溴-4’-吡啶乙酮分别在乙醇中溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，进行反应，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成。过滤沉淀得粗产品辛可宁定4’-吡啶乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-9)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率84％

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3412(br，s)，2958(m)，2474(w)，1621(s)，1510(s)，1432(m)，1231(s)，1108(s)，1025(m)，922(w)，832(m).元素分析(％)：C63.22(63.25)；H5.67(5.64)；N8.51(8.60)基于分子式为C₂₆H₂₂N₃O₂Br.

晶体学数据：空间群：P2(1)2(1)2(1)

晶胞参数：a＝8.0120(16)，b＝17.451(4)，c＝17.865(4)

α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°

V＝2497.8(9)³，Z＝4

它的高氯酸盐的化合物晶体结构见图8。

方程式4

实施例10.NJUCCI-10的制备

将等物质的量的辛可宁和2-溴-4’-硝基苯乙酮分别在乙醇中溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，进行反应，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成。过滤沉淀得粗产品辛可宁4’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-10)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体。产率81％

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3416(m)，2973(w)，1598(m)，1521(s)，1464(m)，1350(s)，1289(w)，1049(s)，857(m)，740(w).元素分析(％)：C61.90(61.85)；H5.73(5.60)；N8.02(8.10)基于分子式为C₂₇H₃₀N₃O₃Br.

它的高氯酸盐的化合物晶体结构见图9。

实施例11.NJUCCI-11的制备

将等物质的量的辛可宁和2-溴-3’-硝基苯乙酮分别在乙醇中溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，进行反应，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成。过滤沉淀得粗产品辛可宁3’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-11)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率81％。

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3345(m)，3210(w)，1700(m)，1531(s)，1462(w)，1351(s)，1223(w)，1086(b，m)，857(m)，740(w).元素分析(％)：C61.90(61.85)；H5.73(5.60)；N8.02(8.10)基于分子式为C₂₇H₃₀N₃O₃Br.

化合物晶体结构：

晶体学数据：空间群：P2(1)

晶胞参数：a＝12.470(2)，b＝14.061(2)，c＝15.702(3)

α＝90.00°，β＝90.09(2)°，γ＝90.00°

V＝2753.2(9)³，Z＝2

它的六氟磷酸盐的化合物晶体结构见图10。

实施例12.NJUCCI-12的制备

等物质的量的辛可宁和2-溴-4’-吡啶乙酮分别在乙醇中溶解配成饱和溶液后，将后者的溶液在室温下滴入前者，滴毕，在室温下继续磁力搅拌，进行反应，TLC确定反应终点，有大量沉淀生成。过滤沉淀得粗产品辛可宁4’-吡啶乙酮季胺盐的半缩酮(代号为NJUCCI-12)，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体。产率78％

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3396(br，s)，3003(m)，2720(w)，1608(m)，1511(m)，1460(m)，1223(w)，1124(m)，1062(s)，1010(m)，829(m)，775(m).元素分析(％)：C63.22(63.25)；H5.67(5.64)；N8.51(8.60)基于分子式为C₂₆H₂₂N₃O₂Br.

实施例13.本发明的化合物在不对称催化反应中的应用

29.6mg甘氨酸叔丁酯和12μL苄溴在1ml甲苯和0.1ml浓度为50％的KOH混合溶液中加入10mol％的本发明的化合物作为相转移催化剂在4℃或者室温条件下反应18-20小时(方程式5)，TLC跟踪反应，最终产率计算为总产率，e.e值通过使用DAICELCHIRALOD-H柱的高压液相色谱分析获得。NJUCCI-(1-6)催化活性比较如表2所示(构型确定参照文献)

方程式5

表2

序号	催化剂	产率(％)	ee(％)	构型
序号	催化剂	产率(％)	ee(％)	构型	12345a67	NJUCCI 1NJUCCI 3NJUCCI 2NJUCCI 4NJUCCI 4NJUCCI 5NJUCCI 6	90868581837177	80729092875565	RRRSSRS

注：反应在室温下进行。

催化剂以NJUCCI-7～NJUCCI-12替代上述表2中的催化剂，所得产率均在70-95％，ee(％)为50-99％，主要构型为R或者为S则视取代基的不同而不同。

实施例14.本发明的化合物NJUCCI-2在不对称催化反应中的应用

以10mol％NJUCCI-2为催化剂，以甘氨酸叔丁酯为底物与1.2倍物质的量的烷基化试剂(溶剂和KOH用量如实施例13)在如表3所列溶剂内4℃温度下反应(方程式6)，TLC跟踪反应，最终产率计算为总产率，e.e值通过使用DAICEL CHIRAL OD-H柱的高压液相色谱分析获得。NJUCCI-2催化活性比较如表3所示(构型确定参照文献)。

方程式6

表3

序号	RX	时间(h)	产率(％)	ee(％)	构型
序号	RX	时间(h)	产率(％)	ee(％)	构型	123456	CH₃ICH₃CH₂ICH₂＝CHCH₂BrPhCH₂Br4-BrC₆H₄CH₂Br4-ClC₆H₄CH₂Cl	6121812618	807173819078	929781929188	SSSSSS

Claims

1.一类金鸡纳碱类化合物的季胺盐，其特征是它有如下结构通式：

或

其中R为H或CH₃O；Ar为3-硝基苯基、4-硝基苯基或4-吡啶基。

2.一种制备权利要求1所述的金鸡纳碱类化合物的季胺盐的方法，其特征是：它是将金鸡纳碱类化合物与等物质的量的2-溴芳基乙酮在乙醇饱和溶液中在室温搅拌，析出沉淀，沉淀即为金鸡纳碱类化合物的季胺盐。

3.根据权利要求2所述的金鸡纳碱类化合物的季胺盐的制备方法，其特征是：所述的金鸡纳碱类化合物是奎宁、奎尼定、辛可宁或辛可尼定。

4.根据权利要求2所述的金鸡纳碱类化合物的季胺盐的制备方法，其特征是：所述的2-溴芳基乙酮是2-溴-3’-硝基苯乙酮、2-溴-4’-硝基苯乙酮或2-溴-4’-吡啶乙酮。

5.根据权利要求1所述的金鸡纳碱类化合物的季胺盐用作为手性相转移催化剂。