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CN1070846C - 邻氨基甲酰基-(d)-苯基丙氨醇化合物及其制备方法 - Google Patents

邻氨基甲酰基-(d)-苯基丙氨醇化合物及其制备方法 Download PDF

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CN1070846C
CN1070846C CN96191875A CN96191875A CN1070846C CN 1070846 C CN1070846 C CN 1070846C CN 96191875 A CN96191875 A CN 96191875A CN 96191875 A CN96191875 A CN 96191875A CN 1070846 C CN1070846 C CN 1070846C
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韩东日
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Abstract

本发明涉及可治疗中枢神经系统疾病的由结构式(Ⅴ)代表的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇化合物，及其药学上可接受的盐，其中R1和R2可以相同或不同，可独立的选自氢、含有1-8个碳原子的低级烷基，可包括不超过两个不直接相连的氮或氧原子的5-7元脂环族化合物，R1和R2的碳原子总数为0-16。

Description

邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇化合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及新的立体有择的苯基烷基氨基氨基甲酸酯化合物和其可用于药物的盐，用于治疗中枢神经系统的疾病。更具体地，本发明涉及邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇(O-Carbamoyl-(D)-phenylalaninol)化合物和其药物可用的盐。本发明还涉及这些化合物的制备方法。
原有技术的说明
作为一类治疗中枢神经系统(CNS)疾病的重要治疗药，苯基乙胺衍生物一直主要用于治疗肥胖症、发作性睡眠、轻微脑功能障碍和轻度抑郁。
有机氨基甲酸酯一直有效地用于控制各种CNS紊乱。例如，J.Am.Chem.Soc.,73,5779(1951)中揭示了2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯，在J.Pharmacol.Exp.Ther.,104,229(1952)中证实了它的药物活性。另外，在以前的技术中，提出了许多氨基甲酸酯化合物用于治疗CNS疾病。例如，美国专利2,884,444和2,937,119分别揭示的氨基甲酸酯，如2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯和异丙基2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇二(氨基甲酸酯)。发现这些化合物能非常有效地用于治疗CNS紊乱，特别是作为抗癫痫药和中枢作用的肌肉松弛药。对用于治疗CNS疾病的氨基甲酸酯的研究一直在持续、有效地进行。
对药理上有用的化合物的最新设计一直是基于氨基酸或其衍生物，这主要归诸于，在生物体系中发现的许多化合物来自于氨基酸或其衍生物。另外，在大多数情况下，在其结合于一种酶或受体后，才产生药理上有用的化合物的功能，这可触发酶或受体的调节机理。
发明概述
经过大量深入的研究工作，发明人发现邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇化合物是药理上有用的，可用于CNS紊乱，特别是抑郁和焦虑。
因此，本发明的主要目的是提供新颖的可由下面的结构式Ⅴ表示的邻氨基甲酰基-(D)苯基丙氨醇化合物，和其药学上可接受的盐：
Figure C9619187500061
其中R1和R2可以相同或不同，可独立地选自氢、含有1-8个碳原子的低级烷基，可包括不超过两个不直接相连的氮或氧原子的5-7元脂环族化合物，R1和R2的碳原子总数为0-16。
本发明的另一个目的是提供制备由上面的结构式Ⅴ代表的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇的方法。
发明详述
根据本发明，由特定的方法可制备由结构式Ⅴ代表的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇和其药学上可接受的盐，方法包括：使由下面结构式Ⅱ代表的(D)-苯基丙氨醇与氯甲酸苄酯在碱性水溶液中反应，合成由下面结构式Ⅲ代表的N-苄氧基羰基-(D)-苯基丙氨醇。
在由下面通式Ⅵ代表的胺碱的存在下，
R1R2NH    (Ⅵ)
(其中，R1和R2与上面的定义相同)，以碳酰氯使结构式Ⅲ的N-苄氧基羰基-(D)-苯基丙氨醇氨甲酰化，制备由下面结构式Ⅳ代表的邻氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-(D)-苯基丙氨醇：
其中，R1和R2与上面的定义相同，通过在催化剂存在下的氢解，从结构式Ⅳ的邻氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-(D)-苯基丙氨醇脱去苄氧基羰基，得到由下面的结构式Ⅴ代表的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇化合物：
Figure C9619187500073
其中，R1和R2与上面定义的相同，在醚溶液中，用无水酸处理结构式Ⅴ的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇，不进一步提纯，得到其药学上可接受的盐，由下面结构式Ⅰ代表：
其中，R1和R2按上面的定义，HX是能与分子内的碱性氮原子形成药学上使用的盐的酸。
按下面设计的反应路线制备结构式Ⅰ的化合物。
反应路线
Figure C9619187500082
如反应路线Ⅰ所示，(D)-苯基丙氨醇(Ⅱ)首先与氯甲酸苄酯在碱性水溶液中反应，得到N-苄氧基羰基-(D)-苯基丙氨醇(Ⅲ)，它在胺碱存在下，以碳酰氯氨甲酰化。氨甲酰化的中间产物进行氨解，用由通式Ⅵ代表的胺，在短时间内，以高收率制备邻氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-(D)-苯基丙氨醇(Ⅳ)。通过在催化剂存在下氢解，从邻氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-(D)-苯基丙氨醇(Ⅳ)除去苄氧基羰基这一氮的保护基，提供了邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇(Ⅴ)，然后，在醚溶液中，用无水酸(HX)处理(Ⅴ)，不经进一步提纯，提供邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇的盐(Ⅰ)。在反应路线中，HX代表一种适合于能与分子内的碱性氮原子形成药学上可接受的盐的酸。
下面详细描述反应路线Ⅰ中的反应条件。在第一步，原料(Ⅱ)的浓度为0.1-3摩尔，氯甲酸苄酯用量为1-2当量。碱性水溶液的pH值为7-14，在-10-70℃进行转化反应。
对化合物(Ⅲ)转化为化合物(Ⅳ)，在0.01-2摩尔浓度的化合物(Ⅲ)下，使用纯的或在甲苯中的溶液的1-2摩尔当量的碳酰氯。溶剂可采用卤代烷，如二氯甲烷，芳族溶剂如甲苯或及其混合物。建议使用一种碱作为酸清除剂。一般，叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙胺、DBU(1,6-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)、安替比林和二甲基苯胺可用于这一目的。可以纯的或在水中或低级烷基醇中的溶液使用反应的胺(低级烷基醇可用甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇)，用量为1-2摩尔当量。在-30-60℃进行转化反应。
对从化合物(Ⅳ)氢解生成化合物(Ⅴ)，醚溶剂如THF，醇溶剂如甲醇，水，芳族溶剂如甲苯、苯或二甲苯，酯溶剂如乙酸乙酯或及其任何组成的混合物都可用作反应介质。在-10-150℃,1-100大气压的氢压下，从化合物(Ⅳ)氢解生成化合物(Ⅴ)。反应在催化剂如钯、铂、氧化铂、铑和铱的存在下进行。
用于从化合物(Ⅴ)制备化合物(Ⅰ)的无水酸的具体例子有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、羟基甲烷磺酸和羟基乙烷磺酸等。添加的酸可参考“药用盐”，J.Pharm.Sci.,1977；66(1):1-19。在反应介质中进行这一制备，介质的例子有醚溶剂如THF、醇溶剂如甲醇、酯溶剂如乙酸乙酯、芳族溶剂和其任何组成的混合物。建议以醚溶剂作为添加溶剂，包括乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异丁醚。化合物(Ⅴ)的浓度相当于0.01-5摩尔。
化合物(Ⅴ)的代表性例子可提出下面的结构式：
Figure C9619187500091
Figure C9619187500101
对用于治疗疼痛、抑郁、焦虑、癫痫、中风、痴呆和帕金森氏病的药物，本发明的化合物可以每天给0.7-7000毫克的剂量，单独或与药学上可接受的载体组合给病人服用。对体重约70公斤的正常成年人，服用量换算为每天每公斤体重0.01-100毫克的剂量。然而，根据病人的需要、病人病况的严重程度和化合物的活性，可改变服用的剂量。对具体的情况必须临床决定最佳剂量，并且由本领域的技术人员决定。
在使用本发明的化合物用于中枢神经系统，特别是治疗抑郁时，最好口服。由于这种化合物很容易口服吸收，一般不必采用非肠道给药。对于口服，化合物(Ⅰ)最好与药用载体组合。要显示对中枢神经系统的治疗效果，载体与结构式(Ⅰ)的化合物之比并不是关键，可根据组合物是装入胶囊还是形成药片来改变。在制片剂时，可使用各种可食用的药用载体或及其混合物。例如，一种合适的载体是乳糖、磷酸氢钙和/或玉米淀粉的混合物。还可以加入其他药学上可接受的成分，包括润滑剂，如硬脂酸镁。
除了结构式Ⅰ的化合物之外，包括此化合物的组合物都属于本发明的范围。而且，本发明包括化合物(Ⅰ)和/或组合物的使用。
由下面仅用于说明，而不构成对本发明的限制的实施例，可更好地理解本发明。
实施例1
邻(N-甲基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇
在250毫升的烧瓶中，在氮气氛下，将N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇(314克，0.011摩尔)溶解于150毫升无水THF中，并加入安替比林(2.27克，0.012摩尔)。在冰/水浴中将反应混合物冷却至0℃，一次加入碳酰氯(6.05毫升2M的甲苯溶液，0.012摩尔)。搅拌1小时后，加入甲胺(0.38克，0.012摩尔)。在室温下再搅拌4小时，加入水终止反应。用二氯甲烷萃取有机层三次，有机层在硫酸镁上干燥，并在真空下蒸馏，得到固体。固体在乙酸乙酯和二乙醚的混合溶液中重结晶，得到2.93克邻(N-甲基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇：收率为78％。
1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):2.58-2.98(m,5H),3.98-4.22(br,3H),4.58-4.75(br,1H),5.08(s,3H),7.12-7.48(m,10H)
实施例2
邻(N-异丙基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇
按实施例1的程序进行，以异丙胺代替甲胺，作为反应物，得到邻(N-异丙基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇。收率为88％。
1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):1.25(d,6H),2.72-3.02(m,2H),3.68-3.90(m,1H),3.98-4.25(m,3H),4.51-4.65(br,1H),5.18(s,3H),7.08-7.51(m,10H)
实施例3
邻(N-正辛基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇
按实施例1的程序进行，以辛胺代替甲胺，作为反应物，得到邻(N-正辛基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇。收率为96％。
1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):0.85(t,3H),1.08-1.58(m,12H),2.72-2.98(m,2H),3.15(q,2H),3.39-4.26(m,3H),3.39-4.26(m,3H),4.65-4.78(br,1H),5.10(s,3H),7.08-7.48(m,10H)
实施例4
邻(N-环己基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇
按实施例1的程序进行，以环己胺代替甲胺，作为反应物，得到邻(N-环己基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇。收率为79％。
1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):0.95-2.05(m,10H),2.68-3.02(m,2H),3.32-3.58(m,1H),3.90-4.25(br,3H),4.58-4.75(m,1H),5.10(s,3H),7.01-7.56(m,10H)
实施例5
邻(N,N’-二甲基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇
按实施例1的程序进行，以二甲胺代替甲胺，作为反应物，得到邻(N,N-’二甲基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇。收率为94％。
1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):2.55-3.05(br,6H),3.85-4.28(m,3H),4.90-5.48(m,4H),6.80-7.70(m,10H)
实施例6
邻(N-吡咯烷基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇
按实施例1的程序进行，以吡咯烷代替甲胺，作为反应物，得到邻(N-吡咯烷基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇。收率为80％。
1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):1.85-2.05(br,4H),2.82-3.18(m,2H),3.18-3.48(m,4H),3.92-4.28(m,3H),5.08(s,2H),5.12-5.31(m,1H),6.98-7.55(m,10H)
实施例7
邻(N-哌啶基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇
按实施例1的程序进行，以哌啶代替甲胺，作为反应物，得到邻(N-哌啶基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇。收率为80％。
1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):1.35-1.85(br,6H),2.72-3.05(m,2H),3.32-3.58(m,4H),3.95-4.38(m,3H),5.05-5.28(m,3H),7.05-7.52(m,10H)
实施例8
邻(N-吗啉代)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇
按实施例1的程序进行，以吗啉代替甲胺，作为反应物，得到邻(N-吗啉代)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇。收率为85％。
1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):2.72-3.02(m,2H),3.25-3.55(br,4H),3.55-3.80(br,4H),3.95-4.30(m,3H),5.15(s,3H),7.05-7.51(m,10H)
实施例9
邻[N-(N-苯基)哌嗪代]-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇
按实施例1的程序进行，以N-苯基哌嗪代替甲胺，作为反应物，得到邻[N-(N-苯基)哌嗪代]-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇。收率为93％。
1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):2.72-3.02(m,2H),3.05-3.23(br,4H),3.45-3.75(br,4H),4.02-4.31(m,3H),5.10(s,3H),6.80-7.50(m,15H)
实施例10
邻(N-甲基)-氨基甲酰基-D-苯基丙氨醇的盐酸盐
在500毫升的帕尔(Parr)反应器中，将实施例1获得的邻(N-甲基)-氨基甲酰基基-N-苄氧基羰-D-苯基丙氨醇(2.80克)溶解于80毫升无水甲醇中，并加入钯(碳粉10％,0.10克)。然后，关闭反应器，用氢气清洗1分钟。在室温，50psi的氢压下反应7小时后，薄层色谱确定反应结束。过滤出催化剂。之后,通过蒸馏浓缩所获得的有机层得淡黄色液体1.43克(84％)。液体倒入30毫升的无水THF中，冷却至0℃。然后，加入无水盐酸，得到所需的白色沉淀。加入30毫升无水醚使沉淀达到最多。过滤后，获得白色固体的标题化合物1.36克，收率为68％。
熔点=162-163℃
1H-NMR(DMSO-D6,200MHz),ppm(δ):2.28-3.18(m,5H),3.48-3.75(br,1H),3.80-4.22(m,2H),6.98-7.65(m,6H),8.45(br,3H)
实施例11
邻(N-异丙基)-氨基甲酰基-D-苯基丙氨醇的盐酸盐
按类似于实施例10的方式制备标题化合物，不同之处是以邻(N-异丙基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇作为原料。
熔点=170-171℃
1H-NMR(DMSO-D6,200MHz),ppm(δ):1.08(d,6H),2.82-3.18(m,2H),3.48-3.75(m,2H),3.85-4.15(m,2H),7.15(s,1H),7.22-7.45(m,5H),8.45(br,3H)
实施例12
邻(N-辛基)-氨基甲酰基-D-苯基丙氨醇的盐酸盐
按类似于实施例10的方式制备标题化合物，不同之处以邻(N-辛基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇作为原料。
熔点=105-106℃
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz),ppm(δ):1.08(t,3H),1.18-1.55(m,12H),2.78-3.16(m,4H),3.62(br,1H),3.82-4.15(m,2H),7.15(t,1H),7.25-7.45(m,5H),8.35(br,3H)
实施例13
邻(N-环己基)-氨基甲酰基-D-苯基丙氨醇的盐酸盐
按类似于实施例10的方式制备标题化合物，不同之处是以邻(N-环己基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇作为原料。
熔点=232-233℃
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz),ppm(δ):0.98-1.88(m,10H),2.78-3.16(m,2H),3.25(br,1H),3.65(br,1H),3.82-4.12(m,2H),7.15(d,1H),7.22-7.45(m,5H),8.35(br,1H)
实施例14
邻(N,N’-二甲基)-氨基甲酰基-D-苯基丙氨醇的盐酸盐
按类似于实施例10的方式制备标题化合物，不同之处是以邻(N,N’-二甲基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇作为原料。
熔点=129-130℃
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz),ppm(δ):2.65-2.99(m,6H),2.99-4.16(m,5H),7.05-7.45(m,5H),8.48(br,3H)
实施例15
邻(N-吡咯烷基)-氨基甲酰基-D-苯基丙氨醇的盐酸盐
按类似于实施例10的方式制备标题化合物，不同之处是以邻(N-吡咯烷基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇作为原料。
熔点=224-225℃
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz),ppm(δ):1.52-1.98(m,4H),2.72-3.76(m,7H),3.78-4.22(m,2H),7.02-7.52(m,5H),8.58(br,3H)
实施例16
邻(N-哌啶基)-氨基甲酰基-D-苯基丙氨醇的盐酸盐
按类似于实施例10的方式制备标题化合物，不同之处是以邻(N-哌啶基)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇作为原料。
熔点=190-191℃
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz),ppm(δ):1.18-1.72(m,6H),2.68-3.76(m,7H),3.78-4.22(m,2H),7.02-7.52(m,5H),8.58(br,3H)
实施例17
邻(N-吗啉代)-氨基甲酰基-D-苯基丙氨醇的盐酸盐
按类似于实施例10的方式制备标题化合物，不同之处是以邻(N-吗啉代)-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇作为原料。
熔点=207-208℃
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz),ppm(δ):2.76-3.25(m,2H),3.25-3.82(m,9H),3.86-4.22(m,2H),7.12-7.52(m,5H),8.48(br,3H)
实施例18
邻[N-(N-苯基)哌嗪代]-氨基甲酰基-D-苯基丙氨醇的盐酸盐
按类似于实施例10的方式制备标题化合物，不同之处是以邻[N-(N-苯基)哌嗪代]-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-D-苯基丙氨醇作为原料。
熔点=241-242℃
1H-NMR(CDCl3,200MHz),ppm(δ):2.76-4.32(m,13H),6.98-7.82(m,10H),8.72(br,3H)
如前所述，观察到由结构式Ⅰ代表的化合物可用于预防和治疗包括疼痛、抑郁、焦虑、癫痫、中风、痴呆和帕金森氏病的CNS紊乱。
以说明的方式描述了本发明，应理解所使用的术语仅用于描述，而不能构成限制。
按上面的说明可对本发明进行各种修改和变动。因此，可以理解，在权利要求书的范围内，可实践本发明，而不必按具体的描述进行。

Claims (20)

1．一种可由下面的结构式Ⅴ表示的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇化合物，和其药学上可接受的盐：
上式中R1和R2可以相同或不同，可独立地选自氢、含有1-8个碳原子的低级烷基和可包括不超过两个不直接相连的氮或氧原子的5-7元脂环族化合物，R1和R2的碳原子总数为0-16。
2．如权利要求1所述的化合物，其特征还在于结构式Ⅴ的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇包括有下面通式的化合物：
Figure C9619187500022
Figure C9619187500031
3．一种制备由下面结构式Ⅴ代表的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇的方法：
Figure C9619187500032
其中，R1和R2可以相同或不同，可独立地选自氢、含有1-8个碳原子的低级烷基和可包括不超过两个不直接相连的氮或氧原子的5-7元脂环族化合物，R1和R2的碳原子总数为0-16；其特征在于它包括下述步骤：
使由下面结构式Ⅱ代表的(D)-苯基丙氨醇与氯甲酸苄酯在碱性水溶液中反应，得到由下面结构式Ⅲ代表的N-苄氧基羰基-(D)-苯基丙氨醇，
在由下面通式Ⅵ代表的胺碱的存在下，
R1R2NH    (Ⅵ)
其中，R1和R2与上面的定义相同，以碳酰氯使结构式Ⅲ的化合物氨甲酰化，制备由下面结构式Ⅳ代表的邻氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-(D)-苯基丙氨醇：
其中，R1和R2与上面的定义相同，和
通过在催化剂存在下的氢解，从结构式Ⅳ的化合物脱去苄氧基羰基，得到由结构式Ⅴ代表的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇化合物。
4．如权利要求3所述的方法，其特征还在于所述的结构式Ⅱ的(D)-苯基丙氨醇的浓度在0.1-3摩尔之间，使用1-2当量的氯甲酸苄酯。
5．如权利要求3所述的方法，其特征还在于所述的碱性水溶液的pH值在7-14之间，在-10-70℃进行反应。
6．如权利要求3所述的方法，其特征还在于使用约0.01-2摩尔浓度的结构式Ⅲ的N-苄氧基羰基-(D)-苯基丙氨醇。
7．如权利要求3所述的方法，其特征还在于所述的碳酰氯可以是纯的碳酰氯、或以其在甲苯中的溶液使用，用量约1-2摩尔当量。
8．如权利要求3所述的方法，其特征还在于在一种溶剂中进行氨甲酰化步骤，溶剂选自卤代烷、芳族溶剂或它们的混合物。
9．如权利要求8所述的方法，其特征还在于所述的卤代烷溶剂是二氯甲烷。
10．如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的芳族溶剂是甲苯。
11．如权利要求3所述的方法，其特征还在于所述的用于氨甲酰化的胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙胺、DBU(1,6-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)、安替比林和二甲基苯胺组成的叔胺类。
12．如权利要求3所述的方法，其特征还在于所述的胺碱的用量约为1-2摩尔当量。
13．如权利要求3所述的方法，其特征还在于它在-30-60℃进行氨甲酰化步骤。
14．如权利要求3所述的方法，其特征还在于所述的脱保护步骤是在一种溶剂中进行，溶剂选自醚溶剂、醇溶剂、水、芳族溶剂、酯溶剂及其混合物。
15．如权利要求3所述的方法，其特征还在于在-10-150℃,1-100个大气压的氢压下，进行所述的脱保护步骤。
16．如权利要求3所述的方法，其特征还在于所述的用于脱保护步骤的催化剂选自钯、铂、氧化铂、铑和铱。
17．如权利要求3所述的方法，其特征在于它还包括用无水酸在醚溶液中处理结构式Ⅴ的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇化合物的步骤，不经提纯，获得由结构式Ⅰ代表的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇的药学上可接受的盐：
其中，R1和R2按上面的定义，HX是适合于与分子内的碱性氮原子形成药学上有用的盐的酸。
18．如权利要求17所述的方法，其特征还在于结构式Ⅴ的邻氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇浓度约为0.01-5摩尔浓度。
19.如权利要求17所述的方法，其特征还在于所述的处理步骤是在一种溶剂和一种醚溶剂的添加溶液中进行，溶剂选自醚溶剂、醇溶剂、芳族溶剂、酯溶剂及其混合物。
20.如权利要求17所述的方法，其特征还在于所述的无水酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、羟基甲烷磺酸和羟基乙烷磺酸。
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