[go: up one dir, main page]

CN1761665A - 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂 - Google Patents

抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1761665A
CN1761665A CNA2004800069779A CN200480006977A CN1761665A CN 1761665 A CN1761665 A CN 1761665A CN A2004800069779 A CNA2004800069779 A CN A2004800069779A CN 200480006977 A CN200480006977 A CN 200480006977A CN 1761665 A CN1761665 A CN 1761665A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tegafur
antitumor
potassium
oxonate
enhancing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800069779A
Other languages
English (en)
Inventor
内田淳二
首藤光洋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1761665A publication Critical patent/CN1761665A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明提供抗肿瘤效果增强剂以增强抗肿瘤剂的抗肿瘤活性，抗肿瘤剂包括：治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾，抗肿瘤效果增强剂包括增强抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种；抗肿瘤剂包括：治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、抑制副作用有效量的氧嗪酸钾、和增强抗肿瘤效果有效量的选自亚叶酸和其可药用盐的至少一种作为活性成分；增强抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的方法，包括对病人给用上述抗肿瘤效果增强剂的步骤；和治疗癌症的方法，包括对病人给用上述抗肿瘤剂的步骤。

Description

抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂
技术领域
本发明涉及抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂。
背景技术
抗肿瘤剂的研究和开发非常活跃。各种有效的抗肿瘤剂用于临床治疗恶性肿瘤。
例如，替加氟是在体内活化并释放活性形式即5-氟尿嘧啶(以后用“5-FU”表示)的药，被称为改进的抗肿瘤剂，其毒性和副作用比5-FU小。而且，已知替加氟和尿嘧啶联合药剂的抗肿瘤活性大于单独的替加氟。特别是，替加氟和尿嘧啶的摩尔比为1∶4的联合药剂能以胶囊和颗粒剂(商标：UFT，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)的形式商业得到。因为尿嘧啶自身没有抗肿瘤活性，但抑制在体内迅速代谢失活的5-FU的失活，所以联合药剂和单独的替加氟相比其抗肿瘤效果明显提高。
日本专利2557303公开，当含有替加氟和尿嘧啶的抗肿瘤剂和亚叶酸或其盐一起使用时，其抗肿瘤效果可明显加强。
WO90/07334公开，和5-FU或5-FU衍生物与氧嗪酸或其盐一起使用时，可以抑制5-FU或5-FU衍生物所能引起的炎症的发展。
日本专利2614164公开，含有作为活性成分的2，4-二羟基-5-氯吡啶(吉莫斯特)和氧嗪酸或其盐的抗肿瘤效果增强剂，可以增加替加氟的抗肿瘤效果并抑制副作用。其还公开，含有作为活性成分的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸或其盐的三组分抗肿瘤剂。尤其是，含有摩尔比为1∶0.4∶1的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的并用药，可以以胶囊(商标：TS-1，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)的形式商业得到。因为吉莫斯特的作用，此抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增大，吉莫斯特对5-FU的降解抑制效果比尿嘧啶大了约200倍。而且，当替加氟和吉莫斯特结合使用时，氧嗪酸及其盐尤其抑制可能伴随着抗肿瘤效果增强的肠胃中毒性的增加，从而增强治疗效果。
然后，以治疗癌症的现状来看，为完全抑制肿瘤的生长以延长病人的存活，需要开发抗肿瘤效果更强的药物。
发明内容
考虑到上述现有技术的现状完成本发明。本发明的主要目标是提供新型的抗肿瘤效果增强剂，其增大含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸或其盐的抗肿瘤剂的抗肿瘤效果，并且没有加重副作用；和含有抗肿瘤效果增强剂的新型抗肿瘤剂，其抗肿瘤效果很高。
发明者进行不断的研究以实现上述目标，结果发现，亚叶酸或其可药用盐(它们自身没有任何抗肿瘤效果)，和含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的三组分抗肿瘤剂结合使用，就可明显增强抗肿瘤剂的抗肿瘤效果，而不会明显地加重毒性。基于此发现完成了本发明。
具体地说，如下所述，本发明提供抗肿瘤效果增强剂，抗肿瘤剂，治疗癌症的方法，和增强抗肿瘤效果的方法等。
1.用于增强抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的抗肿瘤效果增强剂，抗肿瘤剂包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾，
抗肿瘤效果增强剂包括增强抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种。
2.根据第1项的抗肿瘤效果增强剂，其中，抗肿瘤剂包括的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的摩尔比为1∶0.4∶1。
3.抗肿瘤剂，包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、抑制副作用有效量的氧嗪酸钾、和增强抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种作为活性成分。
4.根据第3项的抗肿瘤剂，其中抗肿瘤剂是包括至少两个独立制剂的药物制剂的形式，各独立制剂含有由替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾和选自由亚叶酸和其可药用盐组成的组中的至少一种组成的活性成分之一，或至少两种活性成分的任意组合，或者
包括单个制剂的药物制剂的形式，该单个制剂含有所有活性成分。
5.根据第3或4项的抗肿瘤剂，其中活性成分的量为，相对于每mol替加氟，吉莫斯特为0.1～5mol，氧嗪酸钾为0.1～5mol，选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种为0.01～10mol。
6.根据第5项的抗肿瘤剂，其中所含活性成分的摩尔比为替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸钾∶选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种＝1∶0.4∶1∶0.01～10。
7.根据第3项的抗肿瘤剂，其中抗肿瘤剂是药物制剂的形式，其包括含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾3成分作为活性成分的联合制剂，和含有选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种作为活性成分的药物制剂。
8.试剂盒，包括用于治疗哺乳动物癌症的药物组合物的组合，该试剂盒包括：
(c)抗肿瘤组合物，其包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾，和
(d)组合物，其包括增强抗肿瘤组合物的抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种。
9.治疗哺乳动物癌症的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、抑制副作用有效量的氧嗪酸钾、和增强抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种的步骤。
10.当对哺乳动物给用抗肿瘤剂时用于增强抗肿瘤效果的方法，抗肿瘤剂包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾，
该方法包括对患者给用增强抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种。
11.根据第10项的方法，其中在给用包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾的抗肿瘤剂的同时或之前或之后4小时内，对患者给用增强抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种。
12.选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种在制造用于增强包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾的抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的抗肿瘤效果增强剂中的应用。
13.选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种在制造具有增强的抗肿瘤效果的包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾的抗肿瘤剂中的应用。
本发明的抗肿瘤效果增强剂包括选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种作为活性成分。因为给用抗肿瘤效果增强剂，可明显增强抗肿瘤剂的抗肿瘤效果，该抗肿瘤剂包括3个成分，即作为活性成分的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾。
用作抗肿瘤效果增强剂的活性成分的亚叶酸为已知的化合物，并用作叶酸拮抗剂的毒性减轻剂。亚叶酸自身没有抗肿瘤效果。亚叶酸有两个光学异构体，即d-异构体和1-异构体。本发明中，d-异构体和1-异构体及d-异构体和1-异构体的混合物都可使用。特别是，优选使用1-异构体或d-异构体和1-异构体的混合物。亚叶酸的可药用盐的例子为钙盐。
替加氟(5-氟-1-(2-四氢呋喃基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮)，既抗肿瘤剂的活性成分，是已知的化合物，是在体内活化并释放活性形式即5-FU的药。可根据已知方法生产替加氟，例如，日本审查过的专利1974-10510公开的方法。
吉莫斯特(2，4-二羟基-5-氯吡啶)也是已知化合物，尽管其自身没有任何抗肿瘤活性，其可通过体内抑制5-FU的代谢失活而显著增强抗肿瘤效果。
氧嗪酸钾(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧-1，3，5-三嗪-6-羧酸一钾)也是已知化合物。尽管其自身没有任何抗肿瘤活性，其大部分分布于胃肠道并抑制5-FU在该区域的活化，从而避免由5-FU引起的肠胃毒性。
关于含有替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾作为活性成分的三组分抗肿瘤剂，每个活性成分的量可在已知联合药剂记述的范围内，例如，日本专利2614164公开的。通常，每mol替加氟，用约0.1～约5mol，优选约0.1～约1.5mol的吉莫斯特，用约0.1～约5mol，优选约0.2～约2mol的氧嗪酸钾。此三个成分特别优选的摩尔比是替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸钾＝1∶0.4∶1。
含有三组分，即替加氟、吉莫斯特、和氧嗪酸钾作为活性成分的抗肿瘤剂，可被制成包括至少两个独立药物制剂的药物制剂的形式，每个药物制剂含有活性成分的一种或至少两种活性成分的任意组合，或制成含有单个药物制剂的药物制剂的形式，该单个药物制剂包括所有的活性成分。无论如何，根据标准方法使用合适的药物载体，将此抗肿瘤剂制成药物组合物。本文可用的载体是已知药物常用的那些，例如，赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，口味改善剂，提味剂，表面活性剂等。
当使用的抗肿瘤剂是如上所述的包含至少两个独立药物制剂的药物制剂的形式时，每个药物制剂可以同时给用，或在给用其它药物制剂之前或之后的任意时间给用该药物制剂。优选同时给用所有的药物制剂，或在给用其它药物制剂之前或之后的4小时内，更优选2小时内给用该药物制剂。
包括选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种作为活性成分的本发明的抗肿瘤效果增强剂可以以各种单位剂型的形式独立制造。此时，通过标准方法用合适的药物载体将抗肿瘤效果增强剂制成药物制剂。本文可用的载体是已知药物常用的那些，例如，赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，口味改善剂，提味剂，表面活性剂等。以各种单位剂型制成的抗肿瘤效果增强剂，可与抗肿瘤剂同时或分开给用，该抗肿瘤剂含有3个成分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾作为活性成分，其也可制成各种单位剂型。即，本发明的抗肿瘤效果增强剂可以在给用抗肿瘤剂之前或之后的任何时间或同时给用，该抗肿瘤剂含有3个成分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾作为活性成分。优选地，抗肿瘤效果增强剂与给用抗肿瘤剂同时给用，或在给用抗肿瘤剂之前或之后4小时内给用，更优选在给用抗肿瘤剂之前或之后2小时内给用。
当本发明的抗肿瘤效果增强剂与上述含有3个成分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾作为活性成分的抗肿瘤剂同时给用，或在其之前或之后给用时，优选给用的抗肿瘤效果增强剂的量，以选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种的量计，相对于每摩尔替加氟，为约0.01～约10mol，优选约0.05～约5mol，更优选0.1～约2mol。
根据本发明，可制造含有抗肿瘤效果增强剂的抗肿瘤剂，其中选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种，即上述抗肿瘤效果增强剂的活性成分，与含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾作为活性成分的三组分抗肿瘤剂同时存在。此时，抗肿瘤剂可以是联合药物制剂的形式，其包括含有所有活性成分，即替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾和选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种的单个药物制剂；或是包括至少两个药物制剂的药物制剂的形式，每个药物制剂含有活性成分的一种或至少两种活性成分的任意组合。特别地，抗肿瘤剂优选为独立的药物制剂的形式，其包括含有3个组分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾作为活性称分的联合制剂和含有选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种作为活性成分的药物制剂。
上述含有选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种的抗肿瘤剂，可制成用于给用的任何单位剂型。根据已知方法使用合适的药物载体，可将其制成药物制剂。本文可用的载体是已知药物目前使用的那些，例如，赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，口味改善剂，提味剂，表面活性剂等。
对于抗肿瘤剂，不限各成分的量。通常，相对于每摩尔替加氟，约0.1～约5mol、优选约0.1～约1.5mol的吉莫斯特，约0.1～约5mol、优选约0.2～约2mol的氧嗪酸钾，和约0.01～约10mol、优选0.05～约5mol、更优选0.1～约2mol的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种。具体的说，各成分的摩尔比优选为替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸钾∶选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种＝约1∶0.4∶1∶0.01～10，优选约1∶0.4∶1∶0.05～5，特别优选约1∶0.4∶1∶0.1～2。当抗肿瘤剂是分离的药物制剂的形式，其中含有3种组分，即替加氟，吉莫斯特，氧嗪酸钾作为活性成分的联合药物制剂，和含有选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种作为活性成分的药物制剂，如上述独立地存在，抗肿瘤剂优选含有替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸钾的摩尔比为1∶0.4∶1的联合药物制剂，和含有相对于每摩尔替加氟为约0.01～约10mol，优选约0.05～约5mol，更优选约0.1～约2mol的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种的药物制剂。
根据本发明，上述的抗肿瘤效果增强剂和含有替加氟，吉莫斯特，氧嗪酸钾的联合药剂，可用作包括药物组合物的组合用于治疗哺乳动物癌症的试剂盒，该试剂盒包括：
(a)抗肿瘤组合物，其包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾，和
(b)含有有效增强抗肿瘤组合物的抗肿瘤效果的量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种的组合物。保存于这种试剂盒内的组合物可为任何已知的药物制剂形式。根据该组合物的药物制剂的形式，其通常可保存于任何常用的容器内。
这种试剂盒可用作，例如，治疗哺乳动物(包括人类)癌症的试剂盒，其含有4种成分：
(i)治疗有效量的替加氟，
(ii)增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特，
(iii)抑制副作用有效量的氧嗪酸钾，这些都是抗肿瘤组合物的一部分，和
(iv)有效增强抗肿瘤组合物的抗肿瘤效果的量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种，及该试剂盒还包括
至少两个容器用于保存这些成分，其中替加氟和选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种保存在不同的容器中。
在为治疗包括人类的哺乳动物恶性肿瘤给用本发明的抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂时，其可用的单位剂型不限，并可根据治疗目的选择。具体的例子为注射剂、栓剂、眼用溶液、膏剂、气溶胶等肠胃外剂型；和片剂、包衣片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、流体、丸剂、混悬剂、乳液等口服剂型。可根据目前现有技术领域已知的方法生产抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂的这些剂型。
在制造例如片剂、粉剂、颗粒剂的固体口服药剂时，可用以下的物质作为载体：乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、甲基纤维素、甘油、藻酸钠、阿拉伯树胶及类似的赋形剂；简单的糖浆、液体葡萄糖、液体淀粉、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、水、乙醇、磷酸钾及类似的粘合剂；干燥的淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、海带淀粉粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖及类似的崩解剂；蔗糖、硬脂酸、可可油脂、氢化油、及类似的崩解抑制剂；季胺盐、十二烷基硫酸钠及类似的吸收促进剂；甘油、淀粉及类似的湿润剂；淀粉、乳糖、高岭土、斑脱土、胶状硅酸及类似的吸附剂；纯化的滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇及类似的润滑剂等。此外，如许要，片剂可以有标准的包衣，例如，糖包衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、膜包衣片剂、双层片剂、多层片剂等。
在制造丸剂时，可用的载体为，葡萄糖、乳糖、淀粉、可可油脂、氢化植物油、高岭土、滑石及类似的赋形剂；阿拉伯树胶粉末、黄芪胶粉末、明胶及类似的粘合剂；海带淀粉、琼脂及类似的崩解剂等。
通过混合抗肿瘤效果增强剂或含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的联合药剂及带有上述各种载体的增强剂，并将该混合物装入硬明胶胶囊、软胶囊等中，制造胶囊。
在制造栓剂时，可用的载体为聚乙二醇、可可油脂、羊毛脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯、Witepsol(Dynamite Noble Inc.的注册商标)等。
在制造注射剂时，可用的载体为，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧基化(polyoxylated)异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯及类似的稀释剂；柠檬酸钠、醋酸钠、磷酸钠及类似的pH调节剂和缓冲剂；焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸、硫代乳酸及类似的稳定剂等。此时，在药物制剂中可用NaCl、葡萄糖或甘油，其量应足以配制等渗溶液。此外，也可使用标准的助溶剂、舒缓剂、局部麻醉剂等。根据标准方法结合这些载体可以制造皮下、肌肉内和静脉内注射剂。
根据标准方法使用目前使用的添加剂，可制造液体制剂，其形式为基于水或油的悬浮液、溶液、糖浆剂或酏剂。
在制造如糊剂、乳膏剂和凝胶剂的药膏形式的药物制剂时，可用的稀释剂为例如白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、斑脱土等。
为本发明的抗肿瘤效果增强剂活性成分的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种的量，和替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾、和为本发明的抗肿瘤效果增强剂活性成分的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种的量，可根据剂型、给药途径、剂量给药方案等改变，并不受限，因此可适当地选择。通常优选活性成分的量为药物制剂的约1～约70wt.％。
本发明的抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂的给药途径包括但不限于，例如，肠内给药、口服给药、直肠给药、口内给药、经皮给药等。其可根据药物制剂的形式、病人的年龄、性别、情况及其它因素确定。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊及类似的可口服给药；栓剂可直肠给药；药膏可以施用到皮肤、口腔粘膜等。
本发明中，可根据服用方法、病人的年龄、性别及其它因素、患病的程度等选择每个活性成分的剂量。口服时，优选使用以下的范围作为粗略的标准：替加氟的量约0.1～约100mg/Kg/天，优选约0.5～约30mg/Kg/天，更优选0.8～约20mg/Kg/天；吉莫斯特的量为约0.05～约100mg/Kg/天，优选约0.1～约50mg/Kg/天，更优选约0.2～约5mg/Kg/天；氧嗪酸钾的量为约0.1～约100mg/Kg/天，优选约0.5～约40mg/Kg/天，更优选约0.7～约20mg/Kg/天；选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种的量，以亚叶酸的量计算，为约0.05～约1000mg/Kg/天，优选为约0.1～约100mg/Kg/天，更优选约0.2～约10mg/Kg/天。
本发明的抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂可每天给用单个剂量或2～4个分开的剂量。当是用于例如静脉内注射的注射剂的形式时，如果必要，抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂可用生理盐水或注射用葡萄糖溶液稀释，通常在5分钟或更长时间内，将抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂逐渐地给用给成人，其量通常相当于约0.5～约50mg/Kg/天的替加氟。当是栓剂的形式时，通过插入直肠，将抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂，每天一次或间隔为6～12小时两次给用成人，其量相当于0.5～约100mg/Kg/天的替加氟。
通过给用本发明的药物制剂可治疗的恶性肿瘤的类型不受限制，在活性形式，即5-氟尿嘧啶对其有活性的范围内，例如，头颈癌、胃癌、结肠/直肠癌(大肠癌)、肝癌、胆囊/胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、咽癌、食道癌、肾癌、卵巢癌等。特别是，对结肠/直肠癌(大肠癌)、乳癌、食道癌、胃癌、头颈癌和肺癌有明显的效果。
根据本发明，可以明显增强含有3个成分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾作为活性成分的抗肿瘤剂的抗肿瘤效果，而且不会明显增加毒性，例如肠胃毒性，因为使用含有选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种的组合物作为抗肿瘤效果增强剂。
具体实施方式
下面给出实施例以更详细地说明本发明。
实施例1
将人类结肠癌细胞株KM20C的直径约2mm的立方片段皮下移植到雄裸鼠BALB/c-nu/nu的背部。当肿瘤的平均体积(＝主轴(mm)×副轴(mm)2)达到约200mm3时，将小鼠分组。
将下列制剂中的每一个溶解或悬浮到0.5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液中，并按表1所示的量每天一次口给用小鼠，从分组后开始连续给用9天：亚叶酸钙；替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾联合药剂(替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸钾的摩尔比＝1∶0.4∶1)；含有上述替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾联合药剂和亚叶酸钙的联合药剂；替加氟/尿嘧啶联合药剂(替加氟∶尿嘧啶的摩尔比＝1∶4)；和含有上述替加氟/尿嘧啶联合药剂和亚叶酸钙的联合药剂。
计算分组后10天肿瘤体积和分组时肿瘤体积的比，以得到相对肿瘤体积。使用服药组和对照组的相对肿瘤体积可以确定肿瘤增长抑制率(％)。
通过从分组时小鼠的体重中减去开始给药后10天小鼠的体重可算得体重的变化，这可用作药物制剂的全身毒性的参数。如此得到的结果在表1中。尽管试验中用的是亚叶酸钙，表中给出的剂量是以亚叶酸的量计算的。
表1
  药剂   剂量(mg/Kg/天)   亚叶酸的剂量(mg/Kg/天)   相对肿瘤体积(平均值±SD)   肿瘤生长抑制率(％)   体重变化(g)
  无   0   0   2.38   -   -0.5
  无   0   20.0   2.24   6.1   -0.8
  替加氟+吉莫斯特+氧嗪酸钾   8.3+2.4+8.1   0   1.76*   26.1   -1.7
  替加氟+吉莫斯特+氧嗪酸钾   8.3+2.4+8.1   20.0   1.35*#   43.3   -3.1
  替加氟+尿嘧啶   20.0+44.8   0   1.91*   19.7   -1.1
  替加氟+尿嘧啶   20.0+44.8   20.0   1.83*   23.3   -2.6
*：p＜0.05，和对照组相比(没有给用任何药物的组)
#：p＜0.05，和只给用替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾的组相比
实施例2
将人类结肠癌细胞株Colon 38的直径约2mm的立方片段皮下移植到雄性小鼠C57BL/6的背部。当肿瘤的平均体积(＝主轴(mm)×副轴(mm)2)达到约150mm3时，将小鼠分组。
将下列制剂中的每一个溶解或悬浮到0.5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液中，并按表2所示的量每天一次口给用小鼠，从分组后开始连续给用9天：亚叶酸钙；替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾联合药剂(替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸钾的摩尔比＝1∶0.4∶1)；含有上述替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾联合药剂和亚叶酸钙的联合药剂；替加氟/尿嘧啶联合药剂(替加氟∶尿嘧啶的比＝1∶4)；和含有上述替加氟/尿嘧啶联合药剂和亚叶酸钙的联合药剂。
计算分组后12天肿瘤体积和分组时肿瘤体积的比，以得到相对肿瘤体积。使用服药组和对照组的相对肿瘤体积可以确定肿瘤生长抑制率(％)。
通过从分组时小鼠的体重中减去开始给药后10天小鼠的体重可算得体重的变化，这可用作药物制剂全身毒性的参数。如此得到的结果在表2中。尽管试验中用的是亚叶酸钙，表中给出的剂量是以亚叶酸的量计算的。
表2
  药剂   剂量(mg/Kg/天)   亚叶酸的剂量(mg/Kg/天)   相对肿瘤体积(平均值±SD)   肿瘤生长抑制率(％)   体重变化(g)
  无   0   0   9.49   -   0.4
  无   0   40.0   8.87   7.5   0.7
  替加氟+吉莫斯特+氧嗪酸钾   8.7+2.5+8.5   0   1.52*   84.0   0.9
  替加氟+吉莫斯特+氧嗪酸钾   8.7+2.5+8.5   40.0   0.86*#   91.0   0.7
  替加氟+尿嘧啶   15.1+33.8   0   2.60*   72.6   0.7
  替加氟+尿嘧啶   15.1+33.8   40.0   2.34*   75.3   0.6
*：p＜0.05，和对照组相比(没有给用任何药物的组)
#：p＜0.05，和给用替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾或替加氟/尿嘧啶的组相比
从表1和表2可以清楚的看出，替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾联合药剂与亚叶酸钙联合使用可明显提高抗肿瘤活性，而且和只使用替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾联合药剂相比其毒性没有实质上的加重。而且，此抗肿瘤效果的提高大于替加氟/尿嘧啶联合药剂与亚叶酸钙联合使用的抗肿瘤效果的提高。
实施例3
将人类结肠癌细胞株KM20C的直径约2mm的立方片段皮下移植到雄裸鼠(BALB/cA-nu)的背部。当肿瘤的平均体积(＝主轴(mm)×副轴(mm)2)达到约200mm3时，将小鼠分组。
将含有替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾联合药剂(替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸钾的摩尔比＝1∶0.4∶1)和亚叶酸钙的联合药剂溶解或悬浮到0.5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液中，并按表3所示的量每天一次口给用小鼠，从分组后开始连续给用14天。
计算分组后15天肿瘤体积和分组时肿瘤体积的比，以得到相对肿瘤体积。使用服药组和对照组的相对肿瘤体积可以确定肿瘤生长抑制率(％)。
通过从分组时小鼠的体重中减去开始给药后15天小鼠的体重可算得体重的变化，这可用作药物制剂全身毒性的参数。如此得到的结果在表3中。尽管试验中用的是亚叶酸钙，表中给出的剂量是以亚叶酸的量计算的。
表3
  药剂   剂量(mg/Kg/天)   亚叶酸的剂量(mg/Kg/天)   相对肿瘤体积(平均值±SD)   肿瘤生长抑制率(％)   体重变化(g)
  无   0   0   4.75±0.69   -   -0.3
  无   0   20.0   4.50±1.25   5.4   -0.6
 替加氟+吉莫斯特+氧嗪酸钾   5.7+1.7+5.6   0   3.48±0.35*   26.9   -1.8
 替加氟+吉莫斯特+氧嗪酸钾   5.7+1.7+5.6   2.5   3.31±0.38*   30.5   -1.1
 替加氟+吉莫斯特+氧嗪酸钾   5.7+1.7+5.6   5.0   2.85±0.30*#   40.0   -2.3
 替加氟+吉莫斯特+氧嗪酸钾   5.7+1.7+5.6   10.0   2.61±0.28*#   45.0   -2.2
 替加氟+吉莫斯特+氧嗪酸钾   5.7+1.7+5.6   20.0   2.55±0.25*   46.4   -1.8
*：p＜0.05，和对照组相比(没有给用任何药物的组)
#：p＜0.05，和只给用替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾的组相比
亚叶酸钙剂量在提高替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾联合药剂对人类结肠癌细胞株KM20C的抗肿瘤活性效果的研究结果表明，在剂量为2.5mg/Kg/天就有提高，在剂量为5mg/Kg/天时提高非常明显。
本发明的抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂的配制组成实施例如下。
配方例1
                  亚叶酸    100mg
                  乳糖      170mg
                结晶纤维素      77mg
                硬脂酸镁        3mg
                胶囊总重        350mg
使用上述配方用标准方法制造胶囊。
配方例2
                亚叶酸钙         200mg
                乳糖             340mg
                玉米淀粉         450mg
                羟丙基甲基纤维素 3mg
                颗粒剂           1000mg
使用上述配方用标准方法制造颗粒剂。
配方例3
                亚叶酸钙          500mg
                乳糖              240mg
                玉米淀粉          250mg
                羟丙基甲基纤维素  10mg
                粉剂              1000mg
使用上述配方用标准方法制造粉剂。
配方例4
                亚叶酸             50mg
                乳糖               90mg
                结晶纤维素         30mg
                硬脂酸美           2mg
               滑石              3mg
               羟丙基甲基纤维素  10mg
               每个片剂重        1000mg
使用上述配方用标准方法制造片剂。
配方例5
               亚叶酸钙         200mg
               注射用蒸馏水     适量
               每个安瓿的量     5ml
使用上述配方用标准方法制造注射用的溶液。
配方例6
                替加氟            50mg
                吉莫斯特          14.5mg
                氧嗪酸钾          49mg
                亚叶酸            250mg
                乳糖              280mg
                玉米淀粉          298mg
                丙基甲基纤维素    10mg
                每包重            951.5mg
使用上述配方用标准方法制造颗粒剂。
配方例7
                  替加氟      25mg
                  吉莫斯特    7.25mg
                  氧嗪酸钾    24.5mg
                  亚叶酸      75mg
                乳糖              51mg
                结晶纤维素        28mg
                硬脂酸镁          5mg
                每胶囊重          215.75mg
使用上述配方用标准方法制造胶囊。
配方例8
                替加氟             20mg
                吉莫斯特           5.8mg
                氧嗪酸钾           19.6mg
                亚叶酸             51mg
                乳糖               51mg
                结晶纤维素         15mg
                硬脂酸镁           3mg
                玉米淀粉           14mg
                羟丙基甲基纤维素   10mg
                每片剂重           215.75mg
使用上述配方用标准方法制造片剂。
配方例9
               替加氟             200mg
               吉莫斯特           58mg
               氧嗪酸钾           196mg
               亚叶酸             512mg
               Witepsol W-35      1034mg
               每栓剂重           2000mg
使用上述配方用标准方法制造栓剂。

Claims (13)

1.用于增强抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的抗肿瘤效果增强剂，抗肿瘤剂包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾，
抗肿瘤效果增强剂包括增强抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种。
2.根据权利要求1的抗肿瘤效果增强剂，其中，抗肿瘤剂包括的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的摩尔比为1∶0.4∶1。
3.抗肿瘤剂，包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、抑制副作用有效量的氧嗪酸钾、和增强抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种作为活性成分。
4.根据权利要求3的抗肿瘤剂，其中抗肿瘤剂是包括至少两个独立制剂的药物制剂的形式，各独立制剂含有由替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾和选自由亚叶酸和其可药用盐组成的组中的至少一种组成的活性成分之一，或至少两种活性成分的任意组合，或者
包括单个制剂的药物制剂的形式，该单个制剂含有所有活性成分。
5.根据权利要求3或4的抗肿瘤剂，其中活性成分的量为，相对于每mol替加氟，吉莫斯特为0.1～5mol，氧嗪酸钾为0.1～5mol，选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种为0.01～10mol。
6.根据权利要求5的抗肿瘤剂，其中所含活性成分的摩尔比为替加氟∶吉莫斯特∶氧嗪酸钾∶选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种＝1∶0.4∶1∶0.01～10。
7.根据权利要求3的抗肿瘤剂，其中抗肿瘤剂是药物制剂的形式，其包括含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾3成分作为活性成分的联合制剂，和含有选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种作为活性成分的药物制剂。
8.试剂盒，包括用于治疗哺乳动物癌症的药物组合物的组合，该试剂盒包括：
(a)抗肿瘤组合物，其包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾，和
(b)组合物，其包括增强抗肿瘤组合物的抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种。
9.治疗哺乳动物癌症的方法，包括对哺乳动物给用治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、抑制副作用有效量的氧嗪酸钾、和增强抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种的步骤。
10.当对哺乳动物给用抗肿瘤剂时用于增强抗肿瘤效果的方法，抗肿瘤剂包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾，
该方法包括对患者给用增强抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种。
11.根据权利要求10的方法，其中在给用包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾的抗肿瘤剂的同时或之前或之后4小时内，对患者给用增强抗肿瘤效果有效量的选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种。
12.选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种在制造用于增强包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾的抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的抗肿瘤效果增强剂中的应用。
13.选自由亚叶酸及其可药用盐组成的组中的至少一种在制造具有增强的抗肿瘤效果的包括治疗有效量的替加氟、增强抗肿瘤效果有效量的吉莫斯特、和抑制副作用有效量的氧嗪酸钾的抗肿瘤剂中的应用。
CNA2004800069779A 2003-03-14 2004-03-11 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂 Pending CN1761665A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003070097 2003-03-14
JP070097/2003 2003-03-14

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008101445581A Division CN101357134A (zh) 2003-03-14 2004-03-11 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1761665A true CN1761665A (zh) 2006-04-19

Family

ID=32984641

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008101445581A Pending CN101357134A (zh) 2003-03-14 2004-03-11 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂
CNA2004800069779A Pending CN1761665A (zh) 2003-03-14 2004-03-11 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008101445581A Pending CN101357134A (zh) 2003-03-14 2004-03-11 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9611227B2 (zh)
EP (1) EP1604991B1 (zh)
JP (1) JP4610481B2 (zh)
KR (1) KR100812693B1 (zh)
CN (2) CN101357134A (zh)
AT (1) ATE408408T1 (zh)
AU (1) AU2004220205B2 (zh)
BR (1) BRPI0408372A (zh)
CA (1) CA2518195C (zh)
CY (1) CY1108395T1 (zh)
DE (1) DE602004016636D1 (zh)
DK (1) DK1604991T3 (zh)
ES (1) ES2312978T3 (zh)
MX (1) MXPA05009781A (zh)
NZ (1) NZ542150A (zh)
PL (1) PL1604991T3 (zh)
PT (1) PT1604991E (zh)
RU (1) RU2334517C2 (zh)
SI (1) SI1604991T1 (zh)
TW (1) TW200503720A (zh)
WO (1) WO2004081012A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102309491A (zh) * 2010-07-02 2012-01-11 天津金耀集团有限公司 一种替加氟、吉美斯特复方注射液
CN106692173A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 北京诺普德医药科技有限公司 一种抗肿瘤复方组合物及其应用

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI371447B (en) * 2005-04-01 2012-09-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Radiotherapy enhancer having a pyridine derivative as an active ingredient
AU2006231808B2 (en) * 2005-04-01 2010-06-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Radiotherapy enhancer
JPWO2007043531A1 (ja) * 2005-10-07 2009-04-16 セレスター・レキシコ・サイエンシズ株式会社 抗腫瘍剤及び放射線併用療法感受性診断用遺伝子マーカー並びにその利用
AU2008356312B2 (en) * 2008-05-12 2015-04-09 Shizuoka Prefecture Antitumor agent, kit, and method for treating cancer
JP5553522B2 (ja) * 2009-03-31 2014-07-16 大鵬薬品工業株式会社 経口投与用医薬組成物
JP5566376B2 (ja) * 2009-04-22 2014-08-06 大鵬薬品工業株式会社 腎細胞癌に対する化学療法の治療効果予測方法
ES2671926T3 (es) * 2011-05-25 2018-06-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Comprimido recubierto en seco que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico
WO2015046498A1 (ja) * 2013-09-30 2015-04-02 大鵬薬品工業株式会社 アザ二環式化合物を用いたがん併用療法
CN106581001B (zh) * 2016-11-03 2018-12-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替吉奥组合物的制备方法
KR102258514B1 (ko) 2019-09-23 2021-05-31 연세대학교 산학협력단 신규한 다층형 좌약 제제

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0133555B1 (ko) * 1989-01-05 1998-04-23 오오쓰까 아끼히꼬 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물
ATE141506T1 (de) * 1990-09-07 1996-09-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antineoplastisch wirkender und den antineoplastischen effekt verstärkender wirkstoff
CA2087540C (en) 1991-05-27 1999-01-19 Tetsuhiko Shirasaka Composition, method and kit for potentiating antitumor activity and for curing tumor
CH683262A5 (it) * 1992-01-22 1994-02-15 Applied Pharma Res Procedimento per la separazione dei diastereomeri del sale di calcio dell'acido (6(R,S)-N-formiltetraidrofolico).
AU2001240001A1 (en) * 2000-03-08 2001-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same
EP1368034A1 (en) 2001-03-06 2003-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin
EP1411120B1 (en) * 2001-07-05 2010-01-13 Taiho Pharmaceutical Company Limited Dna arrays for measuring sensitivity to anticancer agent

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102309491A (zh) * 2010-07-02 2012-01-11 天津金耀集团有限公司 一种替加氟、吉美斯特复方注射液
CN102309491B (zh) * 2010-07-02 2015-06-10 天津金耀集团有限公司 一种替加氟、吉美斯特复方注射液
CN106692173A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 北京诺普德医药科技有限公司 一种抗肿瘤复方组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CY1108395T1 (el) 2014-02-12
MXPA05009781A (es) 2005-10-26
KR20050106119A (ko) 2005-11-08
SI1604991T1 (sl) 2009-02-28
WO2004081012A1 (ja) 2004-09-23
CA2518195C (en) 2009-07-07
RU2005131839A (ru) 2006-02-10
US20170157131A1 (en) 2017-06-08
DE602004016636D1 (de) 2008-10-30
CN101357134A (zh) 2009-02-04
JP4610481B2 (ja) 2011-01-12
PT1604991E (pt) 2008-10-27
AU2004220205B2 (en) 2010-06-17
US9814724B2 (en) 2017-11-14
DK1604991T3 (da) 2009-01-05
BRPI0408372A (pt) 2006-03-21
AU2004220205A1 (en) 2004-09-23
EP1604991A1 (en) 2005-12-14
RU2334517C2 (ru) 2008-09-27
ATE408408T1 (de) 2008-10-15
JPWO2004081012A1 (ja) 2006-06-08
NZ542150A (en) 2009-09-25
TWI295173B (zh) 2008-04-01
US20060116345A1 (en) 2006-06-01
PL1604991T3 (pl) 2009-02-27
US9611227B2 (en) 2017-04-04
EP1604991B1 (en) 2008-09-17
TW200503720A (en) 2005-02-01
EP1604991A4 (en) 2006-05-03
KR100812693B1 (ko) 2008-03-13
CA2518195A1 (en) 2004-09-23
ES2312978T3 (es) 2009-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1144587C (zh) 副作用减轻剂
CN1196484C (zh) 联合用作抗癌剂的药物组合物
CN1155600C (zh) 2,3-二芳基吡唑并[1,5-b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2抑制剂
US9814724B2 (en) Antitumor effect potentiator and antitumor agent
CN1679559A (zh) 癌症的治疗
CN1527701A (zh) 在口腔中迅速崩解的片剂
CN101065127A (zh) 包含埃博霉素和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合产品及其药物用途
CN1723021A (zh) 稳定的口服固体药物组合物
CN1575168A (zh) 包含选择性环加氧酶－2抑制剂的组合
CN1301996C (zh) 喜树碱和不饱和脂肪酸的新的抗癌共轭体
CN101065114A (zh) 6－巯基嘌呤的改进制剂
CN1265793C (zh) 左西替利嗪伪麻黄碱复方口服制剂及制备方法
HK1090032A (zh) 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂
CN1589143A (zh) 癌症治疗的方法
CN1764453A (zh) 腹泻为主大肠激惹综合征的治疗制剂
CN1551778A (zh) 用于糖尿病神经病变的药物组合物
JP2020535112A (ja) Ｍｉｄｈ１阻害剤とｄｎａ低メチル化剤（ｈｍａ）との組合せ
CN1822841A (zh) 抗冠状病毒剂
RU2519199C2 (ru) Противоопухолевый агент, набор и способ лечения рака
CN1652844A (zh) 用于癌症治疗的cdk抑制剂和5－fu的联合
CN103054871A (zh) 抗肿瘤效果增强剂、抗肿瘤剂和癌治疗方法
CN1732919A (zh) 双环醇在制备预防和/或治疗急性酒精中毒和急慢性酒精性肝损伤药物中的应用
CN1374864A (zh) 癌的预防剂和治疗剂
TW202408499A (zh) 降低血中肌肉生長抑制素之藥劑
HK1127546A (zh) 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1090032

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20060419

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1090032

Country of ref document: HK