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CN1750824A - 用于治疗局部缺血性损伤的4－[(2,4－二氯－5－甲氧苯基)氨基]－6－烷氧基－3－氰基喹琳类 - Google Patents

用于治疗局部缺血性损伤的4－[(2,4－二氯－5－甲氧苯基)氨基]－6－烷氧基－3－氰基喹琳类 Download PDF

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CN1750824A
CN1750824A CNA2004800046743A CN200480004674A CN1750824A CN 1750824 A CN1750824 A CN 1750824A CN A2004800046743 A CNA2004800046743 A CN A2004800046743A CN 200480004674 A CN200480004674 A CN 200480004674A CN 1750824 A CN1750824 A CN 1750824A
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ethoxy
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D·H·博谢利
M·M·扎莱斯卡
F·C·博谢利
K·T·阿恩特
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Wyeth LLC
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Abstract

式(I)的化合物及其药学上可接受的盐能有效的用于抑制由疾病、损伤或其它创伤引起的血管渗透，其中，X为N、CH；n为选自1－3的整数；和R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，需满足的条件是当n为1时，X不为N。

Description

用于治疗局部缺血性损伤的 4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-烷氧基-3-氰基喹琳类
发明背景
在美国，中风是导致死亡的第三大原因以及导致残疾的主要原因，每年大约有750,000人发生中风。这个数字中大约有80％为局部缺血性中风，并且大约15-20％最主要是大脑出血性中风。直至今天，被认可有效治疗急性局部缺血性脑梗塞的只有通过静脉注射t-PA，即重组组织型纤维蛋白酶原激活剂的血栓溶解疗法。该疗法的有效性非常有限。它必须在症状出现后的三小时窗口期内给药，然而大部分患者实际上都在耽搁后才寻求和/或得到治疗。另外，t-PA治疗增加了引发脑内出血，即一种潜在的破坏性并发症的风险。在用t-PA治疗前必须排除出血的存在性，治疗期间和治疗后必须仔细维持和监视血压。现在，没有一种神经保护性疗法能有利的用于治疗局部缺血性中风、出血性中风或脑外伤。因此，非常需要治疗中风以及与血管渗透相关的其它疾病的新方法。
发明描述
根据本发明提供了具有式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure A20048000467400081
其中：
X为N、CH；
n为选自1-3的整数；和
R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，
需满足的条件是当n为1时，X不为N。
具有1至3个碳原子的烷基实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在本发明的一些优选实施例中，R′是甲基。
在本发明的其它优选实施例中，R是甲基或乙基。
在本发明另外的其它优选实施例中，n是2或3。
在本发明的一些优选实施例中X优选为N。
在另外的其它优选实施例中X为CH。
药学上可接受的盐是衍生自所述有机和无机酸的那些盐：乙酸、乳酸、羧酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似的已知可接受酸。
本发明的具体化合物包括：
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-丙氧基]-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙氧基]-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)-甲氧基]-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙氧基]-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙氧基]-喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)-甲氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙氧基]喹琳-3-腈；和
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-丙基-1-哌嗪基)-丙氧基]-3-氰基喹琳类；及其药学上可接受的盐。
还提供了式I化合物的制备方法，其中X为CH和所有其它基团如上定义，该方法包括：
(a)任选在碱如氢化钠或钠存在时，将下式的喹啉与下式的醇反应
Figure A20048000467400101
其中R′如本文中所定义的
其中R和n如上所定义的，
或(b)任选在适宜的碱如氢化钠或盐酸吡啶存在时，将下式的喹琳与下式的苯胺反应
Figure A20048000467400111
其中R，R′和n如上所定义的，和Y是氯或溴，或(c)将下式的化合物环化成所需的喹琳，优选在脱水情况下，如在乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯中，以醇或胺碱类作为催化剂，在适宜的温度如80-110℃下使用三氯氧磷进行，正如US 06/496,191中所述。
Figure A20048000467400112
本发明化合物如下图所示制备。本发明化合物制得自：(a)商业可得的原料(b)能以文献中所述方法制得的已知原料或(c)本文流程和实验过程中所述的新中间体。
反应在适于所用试剂和材料以及适于有效转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员可知，存在于分子上的各种官能团必须与计划进行的化学转化相符。当没有特别指定时，合成步骤的顺序、保护基团的选择和脱保护条件对于本领域技术人员是显而易见的。另外，在一些例子中，原料上的取代基可能与某些反应条件不相容。对所给取代基作适当的限制对于本领域技术人员是显而易见的。反应在适宜的惰性气氛下进行。
式I化合物如流程1所述制备。在碘化钠存在时，直接或在溶剂如乙二醇二甲醚中，通过处理7-(3-氯丙氧基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳，1，与N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪或N-丙基哌嗪易于制得式I化合物，其中R′是Me，X是N和n是3。这些化合物的制备在文献[Boschelli，D.H.，等人的J.Med.Chem.，44，3965(2001)]中已有报道。
在碘化钠存在时，直接或在溶剂如乙二醇二甲醚中，通过处理7-(2-氯乙氧基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)-氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳，2，与N-甲基或N-乙基哌嗪易于制得式I的类似化合物，其中R′是Me，X是N和n是2。这些化合物的制备在文献[Ye，F.，等人的221th National Meeting of the American Chemical Society，San Diego，California(April，2001)]中已有报道。
流程1
Figure A20048000467400121
或者式I化合物能经由7-氟-3-氰基喹琳中间体制得。该关键中间体的制备列于流程2中。能在温度60至120℃，直接或在溶剂如甲苯的存在下，式 3的苯胺类能与二乙基(乙氧基亚甲基)-丙二酸盐反应。随后优选在溶剂系统如二苯醚和联苯3∶1的混合物中，在温度升至260℃时，加热环化得到式 4化合物。优选在碱性条件，如氢氧化钠在含醇溶剂如乙醇中水解酯基，并加热得到式 5化合物。在通入氨气或优选加入氨水溶液后，用活化剂如1，1-羧二咪唑处理完成酸基到伯酰胺的转化。用试剂如氰尿酰氯在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，对式 6化合物的伯酰胺基进行脱水得到式 7化合物。或者，在温度60至120℃，直接或在溶剂如甲苯中，用乙基(乙氧基亚甲基)氰基乙酸酯处理式 3的苯胺类。随后优选在溶剂系统如二苯醚和联苯3∶1的混合物中，在温度升至260℃时，加热环化得到式 7化合物。将 7用氯化剂如三氯氧磷反应得到式 8化合物。在盐酸吡啶的存在下，用2，4-二氯-5-甲氧基苯胺处理式 8化合物，得到关键的7-氟中间体 9。
流程2
Figure A20048000467400131
流程3中图示了另一条得到式 8化合物的途径，其中R′是Et。使用流程2中的条件，将4-苄氧基-3-对氟苯胺转化为式 10化合物。用苯甲硫醚和三氟乙酸除去苄基得到式 11的6-羟基衍生物。用三苯膦、二乙基偶氮二羧酸酯酯和乙醇处理 11得到式 8化合物，其中R′是乙基。
流程3
Figure A20048000467400141
如流程4中所示，在碱如钠或氢化钠存在下，将式 9化合物与式12的醇反应得到本发明的式I化合物。该反应可以在溶剂如二甲基甲酰胺甲酰胺或二甲亚砜中，在最佳温度120℃至140℃下进行。
流程4
Figure A20048000467400142
本发明的化合物经一些标准的药理学实验评估表明，本发明化合物能抑制Src激酶并能有效的预防血管渗透。
Src激酶试验
用ELISA法测定Src(部分纯化的酶制剂购自UpstateBiotechnologies，Lake Placid，NY)酪氨酸激酶活性的抑制。具有含Tyr15的cdc2底物肽的Boehr inger Mannheim酪氨酸激酶试验试剂盒(Roche Diagnostics，Basel，Switzerland)能有效的用于试验。辣根过氧化物酶(HRP)结合的磷酸酪氨酸抗体经由显色反应能有效的用于检测磷酸肽。
反应条件：将测定当时新鲜制得的各种化合物5μl，作为在10mMHEPES pH7.5，10％DMSO中的溶液加入反应孔中。将35μl含Src、缓冲液和肽/牛血清白蛋白混合物的反应混合物加入反应孔中，在30℃孵化10分钟(反应缓冲液：50mM Tris HCI pH7.5，10mMMgCI2，0.1mMEGTA，0.5mM Na3VO4)。加入10μl ATP(500uM)使反应开始，在30℃孵化1小时，加入20μl 0.5M EDTA使反应停止。将具有磷酸肽的反应混合物随后移至涂有抗生蛋白链菌素的微孔板上，并使其结合20分钟。将未结合的肽和反应混合物滗析，并用PBS将板洗涤六次。将试剂盒中所提供的HRP结合的磷酸酪氨酸抗体与板孵化1小时，随后滗析。用PBS将板洗涤六次。加入底物并测定405nm时的吸光度。
或者，使用基本上如所述的除Delfia法(Perkin-Elmer)之外的进行试验，用铕结合的磷酸酪氨酸抗体代替HRP-结合的磷酸酪氨酸抗体，用Pierce Super block代替牛血清白蛋白，并在激酶反应和抗体结合后洗涤6次。使用铕荧光检测反应程度。
经测定的活性以％抑制表示，其通过下式计算：(1-Abs/Abs(max))×100＝％抑制。使用多种浓度的试剂，能测定IC50(给出50％抑制的浓度)。如表1中所示，本发明化合物体外抑制了src激酶。不依赖贴壁的Src-转化的成纤维细胞增殖试验
以一种含有一个CMV启动子控制的v-Src/Huc-Src融合基因(其中人c-Src的催化区插入如下v-Src基因中v-Src催化区的位置)的质粒稳定转化的Rat2成纤维细胞：
克隆和质粒构建
来自pSrcHis(Wendler和Boschelli，Oncogene 4：231-236；1989)的Prague Cv-Src基因用Ncol和BamH1切除，用T4 DNA聚合酶处理，并克隆至已经通过用T4 DNA聚合酶冲洗处理的pTRE(Clontech)的R1位。用含v-Src∷huc-Src融合片断(如下)的Bg12-Xbal片断代替编码v-Src的羧基末端-250氨基酸的Bg12-Xbal片断，来创建PrC v-Src∷hu c-Src融合。人c-Src的部分克隆通过使用寡核苷酸对5′-CGCCTGGCCAACGTCTGCCCCACGTCCAAGCCGCAGACTCAGGGCCTG-3′(SEQ ID NO：1)和5′-CCAACACACAAGCAGGGAGCAGCTGGGCCTGCAGGTACTCGAAGGTGGGC-3′(SEQ ID NO：2)从胸互补DNA文库中扩增，并被克隆至pCRScript(Stratagene)中。用这些寡核苷酸(多核细胞启动子v-src核苷酸734至人c-Src核苷酸742和人c-Src核苷酸1551至v-Src和人c-Src ORFs中的v-src核苷酸1543)扩增克隆中人c-Src的催化区。通过PCR(198碱基对v-src 5′片断：5′-GTGCCTATTGCCTCTCCGTTTCTGAC-3′(SEQ ID NO：3)(引发剂1)至5′-ACGTGGGGCAGACGTTGGCCAGGCG-3′)(SEQ ID NO：4)(252碱基对3′v-src片断，5′-CAGCTGCTCCCTGCTTGTGTGTTGG-3′(SEQ ID NO：5)(v-src ORF中的残基1543-1567)至5′-ATGAATTCTCTAGAGGAAGACGCCATCATATTCCAAGCAG-3′(SEQ ID NO：6)来自v-src ATG的残基1769-1794插入Xba1和EcoR1限制位点(引发剂4))扩增两个v-Src序列。使用引发剂1和4来产生三-片断PCR扩增，和v-Src∷人c-Src融合片段的融合，和扩增自Prague C v-Src基因的5′和3′片断，和来自Rous sarcoma病毒的3′非翻译区。该反应产生了结构内v-Src∷人c-Src的基因融合(v-Src的氨基酸残基V244至氨基末端上的人c-Src的C 248和人c-Src的A517至v-Src的Q515)。该基因融合片断编码v-Src SH2区的羧基末端三分之一和通过v-Src羧基末端尾部侧插入被融合至人c-Src催化区的SH2-催化区联结子。从天然存在的临近融合片断5′端的Bg12位点和经设计片断的3′端上的Xbal位点来切除片断，用以创建如上所述的全长v-Src∷人-Src融合基因。通过测定DNA序列来确认构建体整体。使用类似的方法克隆基因至其它表达质粒如plRES(Clontech)中，以在研究中使用。
使用这些经转化的Rat2成纤维细胞测量src依赖性悬浮生长。
第一天，超低聚簇板(Corning Costar，Acton，MA)接种10,000细胞/孔。或者，将超低聚簇板(Costar 3474)用Sigmacote(Sigma，St.Louis，MO)处理，用70％乙醇冲洗，在罩中干燥后接种5000细胞。第二天，连续加入化合物从10mmol两倍稀释至0.009mmol，第五天加入MTS试剂(Promega，Madison，WI)，(100μl MTS/培养基混合物+100μl培养基已在细胞上)，并测定490nm的吸光度。结果分析如下，得到对于增殖(mmol单位)的IC50如下：％抑制＝(吸光度490nm样品-空白)/(吸光度490nm无化合物对照组-空白)×100％。如表1中所示，本发明化合物抑制了src依赖性细胞增殖。
表1.酶活性和细胞活性的抑制
实施例 X R n R′   Src酶IC50nM   Src细胞IC50nM
  123456789101112131415   NNNNCHCHCHCHNCHNCHNCHN   MeEtMeEtMeMeMeEtMeMeEtMeMeMen-Pr   332212313133223   MeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEtEtEtMe   1.20.774.03.62.01.91.42.1NT2.10.851.41.51.91.1   1001303806003202101001708617616096146267160
在病灶局部缺血的暂时性模型中腹膜内注射给药实施例1提供了神经保护
在暂时性病灶局部缺血的鼠模型中测试实施例1。Wistar鼠在再灌注48小时后，用如Longa等人的Stroke 1989，20：84中所记载的管腔内缝合法进行90分钟的大脑中动脉(MCA)阻塞。在局部缺血开始发作之后的85分钟，对动物给药实施例1的化合物(1.5，5，15或45mg/kg ip)。随后再灌注，在48小时过后评估动物的神经系统缺陷和体重减轻/增加。在MCA阻塞后48小时处死，之后测量梗塞面积。5和45mg/kg剂量的实施例1显著改善了中风引起的神经缺陷的康复。在实施例1的最高剂量时发现脑组织中梗塞面积的减少，但是仅在45mg/kg ip剂量时具有统计学意义。用实施例1进行治疗时发现动物体重恢复的改善。
在病灶局部缺血的暂时性模型中静脉注射给药实施例1提供了神经保护
Wistar鼠在再灌注48小时后，用如Longa等人的Stroke1989，20：84中所记载的管腔内缝合法进行90分钟的大脑中动脉(MCA)阻塞。在MCA阻塞30分钟后，将在20mM柠檬酸盐/0.85％盐水，pH 3中的实施例1的静脉制剂以3，10和30mg/kg(静脉注射)给药。随后再灌注，在48小时过后评估动物的神经系统缺陷和体重减轻/增加。脑组织梗塞面积分别减少了22％、53％和42％。中风后体重减轻也显著被减少。另外，如表2中所示，在所有三个剂量时中风引起的神经缺陷均显著被减少。因此，本发明化合物提供了病灶局部缺血后的神经保护。
表2
  治疗   24小时时 平均运动神经 缺陷分   P值 (来自对照组)   48小时时 平均运动神经 缺陷分   P值 (来自对照组)
  载体-对照   4.55±0.16   N/A   4.27±0.14   N/A
  3mg/kg   3.83±0.3*   P＝0.007   3.25±0.37*   P＝0.0001
  10mg/kg   4.08±0.88   P＝0.09   3.67±0.22*   P＝0.016
  30mg/kg   4.08±0.23   P＝0.09   3.67±0.28*   P＝0.016
治疗窗
在暂时性病灶局部缺血模型中，三种研究被用来检查治疗窗。在进行完如上所述的再灌注之后，Wistar鼠被用来进行90分钟的MCA阻塞。在中风后的第30分钟、90分钟、3小时、4小时、5小时和6小时以10mg/kg快速灌注给药实施例1。通过组织染色法测量梗塞面积。在局部缺血性损伤后的30分钟和4小时之间以单一剂量10mg/kg给药实施例1，脑组织梗塞被显著减少(以治疗载体的a％)。在中风后5小时以单一剂量10mg/kg给药实施例1，得到统计学上对于神经缺陷的显著保护(以治疗载体的百分数)，以及在中风后1至5小时以单一剂量10mg/kg给药实施例1，得到统计学上对于局部缺血引起的体重减轻的显著保护(以治疗载体的a％)。因此，本发明化合物相较于先前所用的治疗方法，显示出优良的治疗窗。
局部缺血后的血管渗透
Wistar鼠在再灌注24小时后，用如Longa等人的Stroke1989，20：84中所记载的管腔内缝合法进行90分钟的大脑中动脉(MCA)阻塞。在局部缺血发生后的30分钟以3、10和30mg/kg(iv)快速静脉推注给药实施例1的化合物。处死前2小时，对动物静脉注射盐水中的2％偶氮蓝。用盐水灌注大脑并分离出纹状体。提取偶氮蓝并用基于外标准的荧光分光计定量。通过偶氮蓝外渗物减少60％可证明减少了局部缺血性纹状体中的血管渗透。因此，本发明化合物能减少与局部缺血性损伤相关的血管渗透。
永久性病灶局部缺血
永久性病灶局部缺血的两个鼠模型还可用来评估实施例1。在一个极度严重的模型(颈内动脉的管腔内缝合)和相对较短的结果(28小时)中显示很少有效或无效。
通过对模型中所产生的感觉运动皮层的梗塞范围来定量评估中风后21天中的神经学缺陷，实施例1的化合物提供了中风后的神经学结果的显著改善。Wistar鼠(n＝5/每组)被用来进行病灶性局部缺血性中风模型，该模型能导致如Chen et al等人的(Stroke 17：738，1986)中所记载的感觉运动皮层的大范围局部缺血。在中风发生后90分钟、4小时后、24和28小时后，以10mg/kg将实施例1或载体以静脉推注给药(总剂量40mg/kg)。评估在中风发生后第1、2，、4、7、9、11、14、16、18和21天时的感觉运动缺陷(姿势反射、视觉和触觉的前肢置位和后肢置位测试)。21天后，通过测定斜线之间差别的统计学意义以及对照最终神经学结果的广义回归模型来评估结果。到第21天，用实施例1处理的受试者与对照组相比较，在行为评分中具有统计学上的显著改善。因此，本发明的化合物提供了神经缺陷的长期改善。
由于疾病、损伤或其它创伤引起的血管渗透可能发生在许多组织和器官中，包括中枢神经系统、心肺系统、胃肠道系统和肾脏系统中。本发明的化合物能有效地抑制由疾病、损伤或其它创伤引起的血管渗透。特别的是，能抑制脑血管疾病发作后大脑和脊椎中的血管渗透。血管渗透是脑血管疾病发作后引起血管渗漏和/或水肿的主要原因，并经常能导致神经障碍和残疾。包括但不限制于暂时性和急性局部缺血的脑血管疾病可根据本发明进行治疗。急性疾病包括但不限制于中风、头部创伤、脊椎创伤、普通缺氧或包括胎儿低氧、低血糖、低血压的低氧，以及在关节复位、高融合术和低氧症过程中观察到的类似损伤。中风包括但不限制于，病灶和全身性局部缺血、暂时性脑局部缺血发作和其它与脑缺血相关的脑血管问题。本发明还能有效的用于脑出血、内或外颅动脉栓塞或血栓引起的梗塞、围产期窒息、心动停止和癫痫持续状态，尤其是流入脑部的血被一时停止的地方。伴随血管渗漏的脑血管疾病包括但不限制于伴随神经炎症的脑炎和脑膜炎，其通过血管渗漏损伤到周围组织。全身性疾病如糖尿病、多发性硬化症、肾脏疾病和动脉粥样硬化也可能导致血管渗透性增加。本发明的化合物还能有效的用于抑制中枢神经系统之外的由于局部组织/器官局部缺血引起的血管渗透，包括但不限制于心肌缺血和局部缺血性肠疾病。
本发明化合物提供了对患者的神经保护。本文中所指的神经保护，是指防止神经细胞死亡或凋亡的保护。度量细胞死亡或凋亡程度的是梗塞面积；即坏死或死亡大脑组织的面积。能用显象技术和患者的临床状态来评估局部缺血发作后的梗塞面积。与不用本发明试剂情况下的类似局部缺血发作中出现的梗塞面积相比，本发明化合物减少了患者的梗塞面积。
本发明化合物减少或抑制了与血管渗透相关的神经变性和/或神经毒性可能导致的症状，包括但不限制于视力缺损、说话障碍、记忆缺陷、认知缺损或功能障碍，以及运动神经损伤，包括但不限制于麻痹。根据本发明可以抑制或预防上述由损伤或疾病引起的神经学性缺陷。因而，本发明提供了治疗、预防、抑制或减轻哺乳动物，尤其是人类中，与上述所列血管渗漏或渗透相关疾病的方法，该方法包括提供治疗有效量，尤其是血管渗透抑制量的本发明化合物给需要的哺乳动物尤其是人类患者。
本发明还包括了能用于治疗或调节血管渗透的药物组合物，该组合物包括了至少一种式I的化合物，它们的混合物，和/或它们药学可接受的盐，及其药学上可接受的载体。所述组合物根据可接受的制药方法进行制备，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，17thedition，ed.Alfonso R，Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所记载的方法。药学上可接受的载体包括与制剂中其它活性成分相容以及生物学上可接受的那些载体。
液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂以及静脉溶液剂。本发明的活性成分能溶于或混悬于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂及其混合物中。液体载体中还能含有其它适宜的药学添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂、气味调节剂、抗养化剂和消泡剂。
适于口服、静脉和非胃肠道给药的液体载体的实例包括水(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、盐水、葡萄糖溶液、葡萄糖-盐水和葡萄糖-水溶液、醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)以及它们的衍生物。所用的液体载体以无菌形式用于非胃肠道和静脉给药。在一些情况下通过添加HCI、氢氧化钠和磷酸调节液体制剂的PH值。本发明优选的组合物是液体药物组合物，即在等渗、生理学上相容的缓冲系统中的灭菌溶液或混悬液。
本发明的液体药物组合物能通过例如肌内注射、腹腔注射、静脉注射或皮下注射给药。本发明的药物组合物优选对患者通过腹腔注射或静脉注射给药。更优选的是，该组合物通过如快速静脉注射、静脉滴注、重复缓慢推注或滴注的方式静脉内给药。
口服给药可以以液体或固体组合物形式给药。本发明化合物也可通过口服或胃肠外给药，单独或与常规的药学载体相结合。可用的固体载体包括一种或多种作为调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或片剂崩解剂或包衣材料的物质。在散剂中，载体是细粉化的固体其与细粉化的活性成分相混合，在片剂中，活性成分与具有必要可压性的载体以适宜的比例压成所需的形状和大小。散剂和片剂中优选含有高达99％的活性成分。适宜的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
药物组合物优选以单位剂型存在，如作为片剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、安瓿或丸剂。在所述剂型中，组合物被再分成含适量活性成分的单位剂量；单位剂型可以是经包装的组合物，例如经包装的散剂、安瓿或管形瓶中经冷冻干燥的粉末或结块，或管形瓶、安瓿、载药注射器或含有液体的囊剂。单位剂型可以是，例如胶囊剂或片剂本身，或是适宜量的任何所述经包装的组合物。
提供给患者的剂量可以依据给药对象、给药目的如预防或治疗、患者状态、给药方式等等的不同而有所不同。″治疗有效量″是指足以治疗或改善疾病或损伤症状的量。一般而言，单一剂量(或剂型)将含有大约1mg/kg至大约30mg/kg，优选大约1mg/kg至大约10mg/kg本发明化合物。可预计的是，一些患者需要倍剂量给药。治疗中所使用的剂量必须由主治医师主观决定。该变量包括患者的特殊情况、大小、年龄和反应模式。
本发明所提供的优点多于先前已知的治疗中风和其它与血管渗透相关的其它疾病的方法。特别是，虽然优选在局部缺血性损伤之后尽快治疗患者，但本发明化合物甚至在局部缺血性损伤发生后大约18-24小时时仍可以有效的防止一些患者中神经变性和神经学缺陷的发生。而且，在局部缺血发作后直至大约72小时或更长时间连续或重复给药本发明化合物的话，患者的预后治疗可以持续并改善。
本发明的一个实例包括在局部缺血发作后的大约6至24小时之间给药化合物。进一步的实例包括在局部缺血发作后的大约18至24小时之间给药化合物。
本文中所用的提供是指直接给药化合物或本发明组合物，或给药前药、衍生物或在体内能形成等效量活性化合物或物质的类似物。
本发明包括式I化合物的前药。本文中所用的″前药″，是指在体内通过代谢(如通过水解)能可逆的转化为式I化合物的化合物。现有技术中已知各种形式的前药，例如在Bundgaard，(ed.)的Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder，等人的(ed.)，Methods inEnzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人的(ed).″Design and Application of Prodrugs，Textbook ofDrug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)；undgaard等人的Journal of Drug Deliver Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.的Pharmaceutical Sciences，77：285etseq.(1988)；和Higuchi and Stella(eds.)的Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中讨论的。
通过与以下特定实施例相结合更完全的描述本发明，但所述实施例不用于解释为对本发明范围的限制。
                        参考实施例1
      乙基7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-喹琳羧酸酯
将3-氟-4-甲氧基苯胺(3.00g，21.26mmol)和二乙基乙氧基-亚甲基丙二酸酯(4.59g，21..26mmol)的混合物在110℃加热1小时，然后冷却至室温。加入己烷，过滤收集固体。将该原料混悬于45mL二苯醚和联苯为3∶1的混合物中，加热回流混合物2小时，得到一褐色溶液。将反应混合物冷却至室温并加入己烷。用己烷洗涤过滤收集到的最终固体，得到2.62g，mp＞300℃的白色固体乙基7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-喹琳羧酸酯。
MS：265.9(M+H)+
元素分析：C13H12FNO4
计算值：C，58.87；H，4.56；N，5.28。
实测值：C，58.66；H，4.16；N，5.14。
                        参考实施例2
          7-F氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-喹琳羧酸
将乙基7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-喹琳羧酸酯(2.2g，8.30mmol)，13.2mL lN氢氧化钠和40mL乙醇的混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。加入水，将混合物用乙酸酸化。用水洗涤过滤收集到的最终固体，得到1.90g，mp为265-267℃的白色固体7-f氟-6-甲氧基-4-氧-1，4，-二氢-3-喹琳羧酸。
MS：238.1(M+H)+
元素分析：C11H8FNO4-1-2H2O
计算值：C，51.04；H，4.03；N，5.41。
实测值：C，50.98；H，3.95；N，5.33。
                       参考实施例3
          7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-喹琳羧酰胺
在14mL N，N-二甲基甲酰胺中，将7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-喹琳羧酸(1.0g，4.21mmol)和1，1′-羧二咪唑(1.51g，9.28mmol)的混合物，在65℃加热2小时，随后冷却至室温，并倒入200mL冰水浴上的氨水溶液中。将该溶液在室温搅拌过夜，直至浓缩至少量。在用乙酸酸化之后，加入冰水。用水洗涤过滤收集到的最终固体，得到821mg，mp＞300℃的白色固体7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-喹琳羧酰胺。
MS：236.8(M+H)+
元素分析：C11H9FN2O3-0.2H2O
计算值：C，55.09；H，3.94；N，11.68。
实测值：C，55.00；H，3.63；N，11.49。
                       参考实施例4
         7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-氰基喹啉
在15mL N，N-二甲基甲酰胺中，将7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4，-二氢-3-喹琳羧酰胺(700mg，3.0mmol)和氰尿酰氯(341mg，1.65mmol)的混合物，在65℃加热6小时，随后冷却至室温，并另外加入206mg氰尿酰氯。将混合物在65℃加热4小时，随后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用饱和的碳酸氢钠中和。用水和己烷洗涤过滤收集到的固体，得到610mg粗产物。用快速柱色谱法提纯，以二氯甲烷中的3％甲醇至10％甲醇梯度洗脱，得到272mg，mp为147-149℃的7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-氰基喹琳。
MS：216.8(M-H)-
元素分析：C11H7FN2O2-0.1二氯甲烷
计算值：C，58.80；H，3.19；N，12.36。
实测值：C，59.06；H，2.96；N，11.97。
             得到参考实施例4的另一种方法
       7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-氰基喹啉
在甲苯中，将3-氟-4-甲氧基苯胺(15.31g，108mmol)和乙基(乙氧基-亚甲基)氰基乙酸酯(18.36g，108mmol)的混合物，在100-110℃加热4.5小时，随后冷却至室温。加入乙烷和乙酸乙酯为1∶1的混合物，将混合物在冰浴上冷却。用己烷洗涤收集到的固体，第-批收得26.10g和第二批收得1.24g。将2.0g该原料加入18mL二苯醚和联苯为3∶1的混合物中，加热回流。将该混合物加热回流4小时，随后冷却并倒入己烷中。过滤收集固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到624mg褐色固体7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4，-二氢-3-氰基喹琳。浓缩滤液，将残渣溶于加入的乙酸乙酯和己烷中。收集所得的最终固体，得到1.07g黄色固体7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-氰基喹琳。
                       参考实施例5
             4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-氰基喹琳
将7-氟-6-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-3-氰基喹琳(1.0g，4.59mmol)和14g三氯氧磷的混合物加热回流30分钟，随后真空浓缩。残渣在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分层。有机层用硫酸镁干燥完全，并在硅胶柱上过滤和浓缩。用快速柱色谱法提纯，以乙酸乙酯∶己烷为1∶5至乙酸乙酯∶己烷为1∶1梯度洗脱，得到631mg，mp为160-162℃的4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-氰基喹琳。
MS：236.9(M+H)+
元素分析：C11H6CIFN2O
计算值：C，55.83；H，2.56；N，11.84。
实测值：C，55.66；H，2.84；N，11.91。
                       参考实施例6
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-氰基喹啉
在45mL 2-乙氧乙醇中，将4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-氰基喹琳(4.12g，18mmol)，2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(4.56g，24mmol)(Theodoridis，G.；Pestic.Sci.1990，30，259)和盐酸吡啶(2.31g，19.9mmol)的混合物，在120℃加热3小时，随后冷却至室温。将反应混合物加入碳酸氢钠水溶液中，并搅拌20分钟。过滤收集固体，得到4.89g，mp＞260℃的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-氰基喹琳。
HRMS理论值：392.03634；实测值：392.03556(M+H)+
元素分析：C18H12C12FN3O2-2.0H20
计算值：C，50.48；H，3.77；N，9.81。
实测值：C，50.41；H，2.82；N，9.78。
                       参考实施例7
6-苄氧基-7-氟-4-氧-1，4-二氢-3-氰基喹啉
将4-苄氧基-3-对氟苯胺(6.06g，27.9mmol)(US 5,622,967)和乙基(乙氧基亚甲基)氰基乙酸酯(5.08g，30.0mmol)的混合物在120℃加热45分钟，随后冷却至室温。在245℃时，将该固体加入二苯醚和联苯为3∶1的混合物中。将混合物在245℃时加热3小时，随后冷却，过滤收集固体，并用己烷和二乙醚洗涤，得到2.60g，mp＞250℃的6-苄氧基-7-氟-4-氧-1，4-二氢-3-氰基喹琳。
MS：293.1(M-H)-
                       参考实施例8
             6-苄氧基-4-氯-7-氟-3-氰基喹琳
将6-苄氧基-7-氟-4-氧-1，4-二氢-3-氰基喹琳(645mg，2.19mmol)和10mL三氯氧磷的混合物在115℃加热1.5小时，随后真空浓缩。残渣用冰氨水溶液处理，过滤收集最终固体。用快速柱色谱法提纯，以己烷中的1％乙酸乙酯至6％乙酸乙酯梯度洗脱，得到284mg，mp为159-160℃的6-苄氧基-4-氯-7-氟-3-氰基喹琳。
MS：313.13(M+H)+
元素分析：C17H10ClFN2O
计算值：C，65.15；H，3.06；N，8.82。
实测值：C，65.29；H，3.22；N，8.96。
                     参考实施例9
             4-氯-7-氟-6-羟基-3-氰基喹琳
在12mL三氟乙酸中，将6-苄氧基-4-氯-7-氟-3-氰基喹琳(733mg，2.34mmol)和1mL苯甲硫醚的混合物加热回流9小时，随后真空浓缩。残渣用冰水处理，随后添加氨水溶液碱化至pH9-10。过滤收集最终的固体，并用二乙醚洗涤。用乙酸乙酯中的10％甲醇提取滤液。有机层用硫酸镁干燥完全，过滤和真空浓缩。残渣与最初得到的固体结合，将该原料溶于乙酸乙酯中的5％甲醇中，并在硅胶上吸附。用快速柱色谱法提纯，以己烷至己烷中的乙酸乙酯量增加至乙酸乙酯中的5％甲醇梯度洗脱，得到260mg，mp＞250℃的4-氯-7-氟-6-羟基-3-氰基喹琳。
MS：220.9(M-H)-
元素分析：C10H4ClFN2O
计算值：C，53.96；H，1.81；N，12.58。
实测值：C，54.23；H，2.02；N，12.06。
                     参考实施例10
             4-氯-6-乙氧基-7-氟-3-氰基喹琳
0℃时，往15mL四氢呋喃中的4-氯-7-氟-6-羟基-3-氰基喹琳(185mg，0.83mmol)，三苯膦(392mg，1.49mmol)和乙醇(153mg，3.32mmol)混合物中加入二乙基偶氮二羧酸酯(260mg，1.80mmol)。将混合物在0℃保持45分钟，随后在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并用快速柱色谱法提纯，以己烷中的1％乙酸乙酯至5％乙酸乙酯梯度洗脱，得到mp为165-166℃的4-氯-6-乙氧基-7-氟-3-氰基喹琳。
MS：251.0(M+H)+
元素分析：C12H8ClFN2O
计算值：C，57.50；H，3.22；N，11.18。
实测值：C，57.24；H，3.41；N，11.09。
                     参考实施例11
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-氰基喹琳
接着参考实施例6的步骤，将所提供的4-氯-6-乙氧基-7-氟-3-氰基喹琳(197mg，0.78mmol)，2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(220mg，1.14mmol)和盐酸吡啶(120mg，1.04mmol)的混合物，用快速柱色谱法提纯，以二氯甲烷至二氯甲烷中1％甲醇梯度洗脱，得到183mg，mp 184-186℃的4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-氰基喹琳。
MS：406.0(M+H)
元素分析：C19H14Cl2FN3O2-0.5H2O
计算值：C，54.96；H，3.64；N，10.12。
实测值：C，54.99；H，3.59；N，10.05。
                        实施例1
       4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基
       -7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-氰基喹琳
在4mL N-甲基哌嗪中，将7-[3-氯丙氧基]-4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳(656mg，1.40mmol)和碘化钠(210mg，1.40mmol)的混合物，在80℃加热20小时。反应混合物真空浓缩，并在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分层。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥完全，过滤和真空浓缩。残渣用柱色谱法提纯，以二氯甲烷中的30％甲醇洗脱。收集含产物的流分，真空浓缩。在残渣中加入二乙醚，过滤收集淡粉色固体，得到560mg(75％)4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-氰基喹琳：mp为116-120℃；MS(ES)m/z为530.2，532.2(M+1)。
                         实施例2
           4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-
     [3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-氧基喹琳
在5mL乙二醇二甲醚中，将7-[3-氯丙氧基]-4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6甲氧基-3-氰基喹琳(3.50g，7.50mmol)，碘化钠(1.12g，7.50mmol)和4.8mLN-乙基哌啶的混合物，在95℃加热20小时。反应混合物真空浓缩，并在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分层。有机层用饱和的碳酸氢钠洗涤，随后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥完全，过滤和真空浓缩。在残渣中加入二乙醚，过滤收集白色固体，得到1.80g(44％)4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)-丙氧基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳：mp为102-104℃；MS(ES)m/z为544.3，546.4(M+1)。
                         实施例3
        4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基
       -7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-氰基喹琳
根据实施例1所用的制备方法，通过7-[2-氯乙氧基]-4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳和N-甲基哌啶反应制得：mp为165-167℃；MS(ES)m/z为516.0，518.2(M+1)。
                         实施例4
           4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-
     [2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳
根据实施例1所用的制备方法，通过7-[2-氯乙氧基]-4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳和N-乙基哌啶反应制得：mp为101-105℃；MS(ES)m/z为530.4，532.4(M+1)。
                         实施例5
        4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基
         -7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基-3-氰基喹琳
在135℃时，向4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-氰基喹琳(600mg，1.53mmol)和1-甲基哌啶-4-甲醇(395mg，3.06mmol)在10mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，逐份加入氢化钠(362mg，9.06mmoi)。45分钟后将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠中。在搅拌15分钟后，过滤收集固体。残渣用快速柱色谱法提纯，以二氯甲烷中的5％甲醇至25％甲醇梯度洗脱。用二乙醚研磨，得到396mg，mp为200-202℃的4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-氰基喹琳。
MS：501.3(M+H)+
元素分析：C25H26Cl2N4O3-0.8H2O
计算值：C，58.21；H，5.39；N，10.86。
实测值：C，58.19；H，5.23；N，10.67。
                         实施例6
       4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-
        [2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-氰基喹琳
在5mL N，N-二甲基甲酰胺中，将氢化钠(128mg，3.2mmol)和1-甲基-4-哌啶乙醇(180mg，1.25mmol)[EP 0581538]的混合物，在110℃加热1小时。加入4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-氰基喹琳(200mg，0.51mmol)，并将反应混合物在135℃加热5小时。在随后的4小时之后在130℃时，将另外的128mg氢化钠加入反应混合物中。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层。有机层用硫酸钠干燥完全，过滤和真空浓缩。残渣用薄层色谱法提纯，以二氯甲烷中的20％甲醇洗脱，得到105mg，mp为190-191℃的4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-氰基喹琳。
MS：515.19(M+H)+
元素分析：C26H28Cl2N4O3-1.0H2O
计算值：C，58.53；H，5.67；N，10.50。
实测值：C，58.65；H，5.57；N，10.34。
实施例7和8以类似于实施例5的方法和相应的醇制得。
                         实施例7
       4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-
         [3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹琳-3-腈
MP：144-145℃；Mass spec.：529.2(ES+)
                         实施例8
         4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-
      [(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹琳-3-腈
MP：192-195℃；Mass spec.：515.2(ES+)
                         实施例9
       4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-
         [3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹琳-3-腈
在5mL N，N-二甲基甲酰胺中，将4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹琳-腈(200mg，0.49mmol)，3-(4-甲基-哌啶-1-基)丙醇(155mg，0.98mmol)(WO 20047212)和氢化钠(196mg，4.6mmol)的混合物，在125℃加热3小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠中并搅拌1小时。用二氯甲烷中的10％甲醇提取水溶液。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥完全，并真空浓缩。残渣用薄层色谱法提纯，以二氯甲烷中的15％甲醇洗脱。用己烷研磨，得到116mg，mp为137-138℃的淡褐色固体4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-喹琳-3-腈。
MS：542.0(M-H)-
元素分析：C27H31Cl2N5O3-0.6H2O
计算值：C，58.40；H，5.84；N，12.61。
实测值：C，58.31；H，5.71；N，12.43。
                         实施例10
       4-[(2，4-二氨-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-
          [(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹琳-3-腈
在5mL N，N-二甲基甲酰胺中，将4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹琳-腈(200mg，0.49mmol)，1-甲基哌啶-4-甲醇(188mg，0.98mmol)(WO 20047212)和氢化钠(196mg，4.6mmol)的混合物，在125℃加热3小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠中并搅拌1小时。过滤收集固体，用水洗涤和真空干燥。固体用薄层色谱法提纯，以二氯甲烷中的15％甲醇洗脱。用二乙醚研磨，得到67mg，mp为182-186℃的淡褐色固体4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹琳-3-腈。
MS：513.0(M-H)-
元素分析：C26H28Cl2N4O3-1.4H2O
计算值：C，57.76；H，5.74；N，10.36。
实测值：C，57.65；H，5.43；N，10.15。
                       实施例11
      4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-
         [3-(4-乙基哌啶-1-基)丙氧基]喹琳-3-腈
在5mL N，N-二甲基甲酰胺中，将4-[(2，5-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹琳-腈(200mg，0.49mmol)和3-(4-乙基-哌啶-1-基)丙醇(241mg，0.98mmol)的混合物，在125℃加热5分钟。加入氢化钠(60％)(98mg，2.45mmol)，并将混合物在125℃加热1小时。加入另外的氢化钠(98mg，2.45mmol)，将混合物在125℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入饱和的碳酸氢钠中搅拌1小时。用二氯甲烷中的10％甲醇提取水溶液。有机层用硫酸钠干燥完全，并真空浓缩。残渣用薄层色谱法提纯，以二氯甲烷中的12％甲醇展开。用二乙醚和己烷研磨，得到146mg，mp为127-130℃的淡褐色固体4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌啶-1-基)-丙氧基]喹琳-3-腈。
MS：558.3(M+H)+
元素分析：C28H33Cl2N5O3-1.5H2O
计算值：C，57.44；H，6.20；N，11.96。
实测值：C，57.44；H，6.24；N，11.79。
                       实施例12
     4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-
         [3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹琳-3-腈
在5mL N，N-二甲基甲酰胺中，将4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹琳-腈(200mg，0.49mmol)和3-(1-甲基-4-哌啶基)丙醇(154mg，0.98mmol))的混合物，在125℃加热5分钟。加入氢化钠(60％)(98mg，2.45mmol)，并将混合物在125℃加热1小时。加入另外的氢化钠(98mg，2.45mmol)，将混合物在125℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入饱和的碳酸氢钠中搅拌1小时。收集沉淀物，用水洗涤并真空干燥。残渣用薄层色谱法提纯，以二氯甲烷中的15％甲醇展开。用二乙醚研磨，得到146mg，mp为148-151℃的米色固体4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹琳-3-腈。
MS：543.2(M+H)+
元素分析：C28H32C12N4O3-1.8H2O
计算值：C，58.39；H，6.23；N，9.73。
实测值：C，58.40；H，6.16；N，9.64。
                        实施例13
         4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-
            [2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]喹琳-3-腈
在5mL N，N-二甲基甲酰胺中，将4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹琳-腈(200mg，0.49mmol)和2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙醇(141mg，0.98mmol)的混合物，加热至100℃。逐份加入氢化钠(60％)(196mg，4.9mmol)，并将混合物在125℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，并用25mL水处理。搅拌混合物2小时。收集沉淀物，用水洗涤并真空干燥。残渣用快速柱色谱法提纯，以二氯甲烷中的5％甲醇至15％甲醇梯度洗脱。用二乙醚研磨，得到123mg，mp为141-143℃的米色固体4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙氧基]喹琳-3-腈。
MS：530.2(M+H)+
元素分析：C26H29Cl2N5O3
计算值：C，58.87；H，5.51；N，13.20。
实测值：C，58.48；H，5.45；N，12.95。
                         实施例14
      4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-
         [2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹琳-3-腈
在5mL N，N-二甲基甲酰胺中，将4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹琳-腈(200mg，0.49mmol)和1-甲基-4-哌啶乙醇(140mg，0.98mmol))的混合物，加热至100℃。逐份加入氢化钠(60％)(162mg，4.05mmol)，并将混合物在125℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，并用25mL水处理。收集沉淀物，用水洗涤并真空干燥。残渣用快速柱色谱法提纯，首先以二氯甲烷洗脱，随后以二氯甲烷中的5％甲醇至30％甲醇梯度洗脱。用二乙醚研磨，得到121mg，mp为174-176℃的米色固体4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹琳-3-腈。
MS：529.1(M+H)+
元素分析：C27H30Cl2N4O3
计算值：C，61.25；H，5.71；N，10.58。
实测值：C，61.40；H，5.84；N，10.35。
                      实施例15
          4-[(2，4-二氯-5-甲氧基)氨基]-6-甲氧基-7-
           [3-(4-丙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-氰基喹琳
根据实施1的制备方法，将7-[3-氯乙氧基]-4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳和N-丙基哌嗪反应制得：mp为97-101℃；MS(ES)m/z为558.2，560.2(M+1)。

Claims (26)

1.一种提供患者脑血管局部缺血性疾病发作后神经保护的方法，包括提供一种治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
X为N，CH
n为选自1-3的整数；和
R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，
需满足的条件是当n为1时，X不为N。
2.一种抑制患者脑血管局部缺血性疾病发作后神经缺陷的方法，包括提供一种治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐，
Figure A2004800046740002C2
其中：
X为N，CH
n为选自1-3的整数；和
R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，
需满足的条件是当n为1时，X不为N。
3.一种减少患者脑血管局部缺血性疾病发作后梗塞面积的方法，包括提供一种治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
X为N，CH
n为选自1-3的整数；和
R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，
需满足的条件是当n为1时，X不为N。
4.一种抑制遭受脑血管疾病发作痛苦的患者脑血管局部缺血后血管渗透的方法，包括给药一种治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
X为N，CH
n为选自1-3的整数；和
R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，
需满足的条件是当n为1时，X不为N。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中R′为甲基。
6.权利要求1至5中任一项的权利要求，其中R为甲基或乙基。
7.权利要求1至6中任一项的权利要求，其中X为N。
8.权利要求1至6中任一项的权利要求，其中X为CH。
9.权利要求1至4中任一项的方法，其中化合物为
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-丙氧基]-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙氧基]-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)-甲氧基]-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙氧基]-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)-甲氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙氧基]喹琳-3-腈；或
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-丙基-1-哌嗪基)-丙氧基]-3-氰基喹琳；
以及药学上可接受的盐。
10.权利要求1至9任一项的方法，其中在局部缺血发作之后大约6小时至大约24小时之间给药。
11.权利要求1至10任一项的方法，其中有效治疗量为大约1mg/kg至大约30mg/kg。
12.权利要求1至11任一项的方法，包括静脉给药式I化合物。
13.权利要求1至12任一项的方法，其中患者为人类。
14.权利要求1至13任一项的方法，其中局部缺血发作是暂时的。
15.权利要求1至13任一项的方法，其中局部缺血发作是急性的。
16.权利要求1至15任一项的方法，其中局部缺血性疾病是中风、头部创伤、脊椎创伤、普通缺氧或低氧。
17.权利要求1至15任一项的方法，其中局部缺血性疾病发生在颅内出血、围产期窒息、心动停止或癫痫持续状态期间。
18.一种具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A2004800046740005C1
其中：
X为N，CH
n为选自1-3的整数；和
R′和R独立地为具有1至3个碳原子的烷基，
19.权利要求18的化合物，其中R′为甲基。
20.权利要求18或19的化合物，其中R为甲基或乙基。
21.如下化合物及其药学上可接受的盐：
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-甲氧基]-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙氧基]-3-氰基喹琳；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-y1)甲氧基]-6-甲氧基喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)-甲氧基]喹琳-3-腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙氧基]喹琳-3-腈；或
4-[(2，4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙氧基]喹琳-3-腈。
22.一种药物组合物，包括权利要求18至21中任一项定义的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
23.一种药物组合物，包括如权利要求1至9中任一项定义的血管渗透抑制量的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
24.权利要求21中的组合物为经静脉剂型。
25.权利要求18至21中任一项要求的化合物的制备方法，包括如下步骤之一：
(a)下式的喹啉与下式的醇反应：
Figure A2004800046740006C1
其中R′如权利要求18所定义，
其中R和n如权利要求18所定义，
或(b)下式的喹啉与下式的苯胺反应：
Figure A2004800046740007C1
其中R，R′如权利要求18所定义和Y是卤素，
或(c)将下式化合物环化成所需的喹啉
其中R，R′和n如权利要求18所定义。
26.权利要求1至9任一项的化合物在制备用于提供患者脑血管局部缺血性疾病发作后神经保护的药物、抑制患者脑血管局部缺血性疾病发作后神经缺陷的药物、减少患者脑血管局部缺血性疾病发作之后梗塞面积的药物或抑制遭受脑血管疾病发作痛苦的患者脑血管局部缺血后血管渗透的药物中的应用。
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