[go: up one dir, main page]

CN1633298A - 2－苯基取代的咪唑三嗪酮的新用途 - Google Patents

2－苯基取代的咪唑三嗪酮的新用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1633298A
CN1633298A CNA028139267A CN02813926A CN1633298A CN 1633298 A CN1633298 A CN 1633298A CN A028139267 A CNA028139267 A CN A028139267A CN 02813926 A CN02813926 A CN 02813926A CN 1633298 A CN1633298 A CN 1633298A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
triazin
propyl
imidazo
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028139267A
Other languages
English (en)
Inventor
U·尼沃纳
E·比肖夫
H·哈宁
A·拉巴
T·－J·班德尔
W·巴斯
F·－J·范德施塔伊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10126198A external-priority patent/DE10126198A1/de
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of CN1633298A publication Critical patent/CN1633298A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一般PDE 5抑制剂，尤其是2－苯基取代的咪唑三嗪酮用于生产药物的用途，该药物用于改进知觉力、精神集中力、学习能力和/或记忆力，尤其用于感知力、精神集中力，学习能力和/或记忆力的异常的治疗和/或预防。

Description

2-苯基取代的咪唑三嗪酮的新用途
本发明涉及一般PDE 5抑制剂，尤其是2-苯基取代的咪唑三嗪酮用于生产药物的用途，该药物用于改进感知力、精神集中力、学习能力和/或记忆力，尤其用于感知力、精神集中力、学习能力和/或记忆力的障碍的治疗和/或预防。
环核苷酸cGMP(环状鸟嘌呤核苷单磷酸酯)属于最重要的细胞内信使并且被某些磷酸二酯酶(PDEs)，尤其同功酶PDE 5所代谢(DrugsFut.2001，26，153-162)。PDE 5尤其存在于血管平滑肌组织中，在肾，肺和血小板中较少。由于它们的血管松弛(vasorelaxant)作用，PDE 5抑制剂已经被建议用于绞痛和高血压的治疗，但主要用于勃起机能障碍的治疗。
WO 99/24433描述了2-苯基取代的咪唑三嗪酮，它们的cGMP PDE-抑制作用，和它们用于血管异常的治疗，尤其用于勃起机能障碍的治疗的用途。
Behav.Pharmacol.1999，10，731-737描述了西地那非对于在回避试验中小鼠的记忆能力的改进作用。
令人吃惊地已经发现，描述在WO 99/24433中的一般PDE 5抑制剂且尤其是2-苯基取代的咪唑三嗪酮特别适合于改进感知力、精神集中能力、学习能力和/或记忆力。
在这里优选的是这样一些PDE 5抑制剂，它们在下面给出的试验中以低于1μM，优选低于0.1μM的IC50抑制PDE 5。
优选，根据本发明的PDE 5抑制剂也对于cAMP PDE系列，尤其PDE 4有选择性。PDE 5的10倍更强的抑制作用是特别优选的。
对于cGMP PDE系列具有抑制作用的化合物例如描述在下列专利说明书中：EP-A-0 201 188，EP-A-0 214 708，EP-A-0 293 063，EP-A-0319 050，EP-A-0 347 027，EP-A-0 347 146，EP-A-0 349 239，EP-A-0 351 058，EP-A-0 352 960，EP-A-0 371 731，EP-A-0 395 328，EP-A-0 400 799，EP-A-0 428 268，EP-A-0 442 204，EP-A-0 463 756，EP-A-0 526 004，EP-A-0 579 496，EP-A-0 607 439，EP-A-0 640 599，EP-A-0 669 324，EP-A-0 686 625，EP-A-0 722 936，US-A-4,060,615，US-A-5,294,612，WO 91/19717，WO 94/19351，WO 94/22855，WO96/32379，WO 97/03070，CAPLUS 1994，191719(JP-A-05222000)。
对于cGMP-特异PDE(对应于PDE 5)具有抑制作用的化合物例如描述在下面的说明书中：EP-A-0 636 626，EP-A-0 668 280，EP-A-0 722937，EP-A-0 722 943，EP-A-0 722 944，EP-A-0 758 653，EP-A-0 995750，EP-A-0 995 751，EP-A-1 092 719，WO 94/28902，WO 95/19978，WO 96/16657，WO 96/28159，WO 96/28429，WO 98/49166，WO 99/24433，WO 99/67244，WO 00/78767，WO 01/12608，WO 01/18004，WO 01/19369，WO 01/19802，WO 01/21620，WO 01/27105，J.Med.Chem.1996，39，1635-1644，J.Med.Chem.2000，43，1257-1263；Drugs Fut.2001，26，153-162。
特别参考这些说明书的公开内容，尤其参考其中公开的化合物。
根据本发明使用的优选化合物是：
a)西地那非{5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1，6-二氢-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮}，它的制备作为实施例12被描述在EP-A-0 463 756中；西地那非柠檬酸盐是特别优选的；
b)IC-351{(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮}，它们的制备作为实施例78和95被描述在WO 95/19978中。
因此本发明的另一方面涉及通式(I)的化合物及其盐、水合物和/或溶剂化物用于生产药物的用途，该药物用于改进感知力、精神集中能力、学习能力和/或记忆力。
其中
R1表示甲基或乙基，
R2表示乙基或丙基，
R3和R4是相同的或不同的并表示具有至多5个碳原子的直链或支链烷基链，它任选地被羟基或甲氧基相同或不同地取代至多两次，
或
R3和R4与氮原子一起形成哌啶基环、吗啉基环、硫代吗啉基环或以下通式的基团：
Figure A0281392600111
其中
R37表示氢、甲酰基、酰基或烷氧基羰基，在各情况下具有至多3个碳原子，
或表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，它任选被羟基、羧基、在各情况下具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基，或被通式-(D)f-NR38R39或-P(O)(OR42)(OR43)的基团进行相同地或不同地单-至二取代，
其中
f表示0或1的数，
D表示通式-CO的基团，
R38和R39是相同的或不同的并表示氢或甲基，
R42和R43是相同的或不同的并表示氢、甲基或乙基，
或
R37表示环戊基，
并且在R3和R4下提到的、与氮原子一起形成的杂环任选被羟基、甲酰基、羧基、在各情况下具有至多3个碳原子的酰基或烷氧基羰基，被通式-P(O)(OR46)(OR47)或-(CO)iNR49R50的基团进行相同地或不同地单-至二取代，任选也成对地进行取代，
其中
R46和R47是相同的或不同的并表示氢、甲基或乙基，
i表示0或1的数，
并且
R49和R50是相同的或不同的并表示氢或甲基，
和/或在R3和R4下提到的、与氮原子一起形成的杂环任选被具有至多3个碳原子的直链或支链烷基取代，任选被羟基、羧基或被通式P(O)OR53OR54的基团进行相同地或不同地单-至二取代，
其中
R53和R54是相同的或不同的并表示氢、甲基或乙基，
和/或在R3和R4下提及的、与氮原子一起形成的杂环任选被经由N键接的哌啶基或吡咯烷基所取代，
并且
R5表示乙氧基或丙氧基。
根据本发明所使用的化合物能够以立体异构形式存在，它可以表现为影像和镜像(对映异构体)，或它们不表现为影像和镜像(非对映异构体)。本发明同时涉及对映异构体或非对映异构体并涉及它们的各自混合物。这些消旋形式，正如非对映异构体一样，能够利用已知的方式被分离成在立体异构上均匀的成分。
根据本发明所用的化合物也能够作为盐存在。在本发明的上下文中，生理上可接受的盐是优选的。
生理上可接受的盐可以是根据本发明所用的化合物与无机或有机酸的盐。优选的盐是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成的盐，或与有机羧酸或磺酸例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成的盐。
生理上可接受的盐同样地可以是根据本发明的化合物的金属或铵盐。特别优选的是例如钠、钾、镁或钙盐，以及从氨或有机胺例如乙胺、二-或三乙胺、二-或三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺衍生的铵盐。
根据本发明使用的化合物，尤其该盐类，也可以作为水合物存在。在本发明的上下文中，水合物被理解为指在晶体中含有水的那些化合物。此类化合物可以含有一个或多个，典型地1到5个当量的水。水合物能够例如通过从水或含水的溶剂中结晶所述化合物来制备。
根据本发明的化合物的溶剂化物是该化合物或其盐与溶剂的化学计量组合物。
在本发明的上下文中，具有1到3个碳原子的酰基是，例如甲酰基、乙酰基或乙基羰基。
在本发明的上下文中，具有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明的上下文中，具有1到3个碳原子的烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
在本发明的上下文中，具有1到5个或1到3个碳原子的直链或支链烷基是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基。具有1到4个或1到3个碳原子的直链或支链烷基是优选的。
在本发明的上下文中的卤素通常表示氟、氯、溴和碘。氟、氯和溴是优选的。氟和氯是特别优选的。
本发明的另一个实施方案涉及通式(I)的化合物的根据本发明的用途，其中基团R5和-SO2NR3R4彼此处于苯环的对位上并且R1，R2，R3，R4和R5具有如上所述的意义。
本发明的再一个实施方案涉及通式(Ia)的化合物及其盐、水合物和/或溶剂化物的根据本发明的用途，
Figure A0281392600131
其中R1，R2，R3，R4和R5具有如上所述的意义。
下列化合物的根据本发明的用途是优选的：
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-羟乙基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-羟甲基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；
N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；
2-[2-乙氧基-5-(4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(1，4-二氧杂-6-氮杂螺[4，4]壬烷-6-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
N，N-双-(2-甲氧基乙基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]-三嗪-2-基)-苯磺酰胺；
N-(3-异噁唑基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-苯磺酰胺；
2-[2-乙氧基-5-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基吗啉-4-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(3-羟基-3-甲氧基甲基吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮乳酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-氨基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-羟乙基-1-氨基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
N，N-双羟乙基氨基乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；
2-[2-乙氧基-5-(4-二甲氧基磷酰基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-二乙氧基磷酰基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-羟基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
N-烯丙基-4-乙氧基-N-(2-羟基-乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；
N-乙基-4-乙氧基-N-(2-羟基-乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；
N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；
N-(2-N，N-二甲基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；
N-[3-(1-吗啉基)丙基]-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；
N-{3-[1-(4-甲基)哌嗪基]-丙基}-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-N，N-二甲基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(3-N，N-二甲基-丙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-二氧戊环-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-(5-甲基-4-furoxan羰基)-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-乙酰基-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-甲酰基哌嗪-1-磺酰基]-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(3-丁基斯德酮亚胺)-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-丙氧基苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐；
2-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[5-(4-羟甲基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{5-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-丙氧基-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
N-(1，1-二氧代四氢-1Δ6-噻吩-3-基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并-[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N，N-双-(2-羟乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-(3-羟基苄基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-(3-乙氧基丙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
2-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺；
N，N-二乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
1-[3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰基]-哌啶-4-羧酸；
5-甲基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
N-(2-羟乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-(2-羟乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-丙基-苯磺酰胺；
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-烯丙基-N-(2-羟乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-烯丙基-N-环戊基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
N-烯丙基-N-乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；
2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲氧基-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羟乙基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；
4-乙氧基-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；
4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；
N，N-双-(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；
2-[5-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-2-乙氧基苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[5-(4-羟甲基哌啶-1-磺酰基)-2-乙氧基-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐；
3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-4-乙氧基苯磺酰胺；
N-(2-羟乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-N-丙基-苯磺酰胺；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐三水合物；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮二盐酸盐。
特别优选使用的化合物在表A中提及。
表A：
Figure A0281392600201
根据本发明所使用的化合物及其制备方法已描述在WO 99/244 33中。特别参考WO 99/244 33的公开内容。
本发明的又一实施方案涉及通式(I)的化合物用于生产药物的用途，该药物用于感知力、精神集中能力、学习能力和/或记忆力的异常的治疗和/或预防，尤其如果该异常是痴呆(dementia)所致的话。
根据本发明所用的化合物特别适合于改进在认知异常之后的感知力、精神集中能力、学习能力或记忆力，例如尤其发生于诸如以下这些情形/疾病/综合征中：如“轻度认知损伤”、与年龄有关的学习和记忆异常、与年龄有关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、在中风之后发生的痴呆(“中风后痴呆”)、外伤后的颅脑外伤、一般性精神集中方面的异常、在有学习和记忆问题的孩子中的注意力异常、阿尔茨海默氏病、与莱维主体(Lewy bodies)有关的痴呆、与正面叶突的退化有关的痴呆，包括皮克氏综合征(Pick′s syndrome)、帕金森氏病、进行性脑麻痹、与皮基(corticobasal)退化有关的痴呆、amyolateral硬化(ALS)、亨廷顿氏疾病(Huntington′sdisease)、多发性硬化、丘脑退化、克罗伊茨费尔德-嘉克(Creutzfeld-Jacob)氏痴呆、艾滋病病毒性痴呆、与痴呆有关的精神分裂症或科尔萨科夫氏精神病。
该活性化合物能够系统地和/或局部地发挥作用。为此目的，它能够以合适的方式给药，例如口服、胃肠外、经肺脏、经鼻、舌下给药、舌上给药、面颊给药、直肠给药、皮下给药、结膜给药、经耳给药或作为植入物。
对于这些给药途径，该活性化合物能够以合适的给药形式来给药。
对于口服，快速地释放活性化合物的已知给药形式和/或改进形式是合适的，例如片剂(无包衣和有包衣片剂，例如肠溶衣)，胶囊，糖衣片，微粒，粗粒，粉末，乳液，悬浮液和溶液。
可以进行肠胃外投药以避免吸收步骤(静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰内)或涉及到吸收(肌内，皮下，皮内，透皮肤或腹膜内)。对于肠胃外投药，合适的给药形式特别为以溶液、悬浮液、乳液、冻干物和灭菌粉末的形式注射和灌注制剂。
对于其它给药途径，供吸入的药物形式是合适的(尤其粉末吸入器、喷雾器)，例如滴鼻剂/溶液，喷雾剂；向舌上、舌下或面颊给药的片或胶囊，栓剂，耳朵和眼用制剂，阴道胶囊，水悬浮液(洗液，振摇混合物)，亲脂性的悬浮液，软膏，乳油，乳剂，浆料，细粉或植入物。
该活性化合物能够按照本身已知的方式转化成所提及的给药形式。这可以通过使用惰性无毒的、药物学合适的赋形剂来进行。这些特别包括媒介物(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然生物聚合物(例如清蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂如抗坏血酸)、颜料(例如无机颜料如氧化铁)或味觉和/或气味矫正剂。
通常，已经证明有利的是，对于肠胃外投药，施用大约0.001到30mg/kg，优选大约0.01到10mg/kg体重的量可以获得有效的结果。对于口服而言，该量是大约0.01到100mg/kg，优选大约0.1到30mg/kg体重。
尽管如此，如果合适的话，有必要偏离上述量，这取决于体重、给药途径、对活性化合物的个体行为、制剂的类型以及给药的时间或间隔。
实施例1是2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮并且是根据WO99/24433的实施例16来制备的。
实施例2是2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐三水合物并且是根据在WO 99/24433中的实施例336来制备的。
根据本发明所使用的化合物的PDE 5-抑制作用能够测定如下。
PDE 5的活性
为了试验该抑制作用，使用Amersham Life Science的“磷酸二酯酶[3H]cGMP-SPA酶分析”。这一试验是根据由制造商规定的实验规程来进行的。使用人类重组PDE 5，它已经在Bacculovirus体系中得到表达。测量在反应速率减少了50％时的物质浓度。
PDE系列1-5和7的抑制
重组体PDE1C(GenBank/EMBL注册号：NM_005020)，PDE2A(Rosman等Gene 1997，191，89-95)，PDE3B(Miki等Genomics 1996，36，476-485)，PDE4B(Bolgef等Mol.Cell.Biol.1993，13，6558-6571)，PDE5A(GenBank/EMBL注册号：AJ004865)和PDE7B(Hetman等Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2000，97，472-476)借助于pFASTBAC Baculovirus表达体系(GibcoBRL)在Sf9细胞中表达。
试验物质对于重组体PDE3B，PDE4B和PDE7B的活体外作用是根据以上对于PDE 10A描述的试验规程来测定的。对于重组体PDE1C、PDE2A和PDE5A的相应作用的测定，该规程修改如下：对于PDE1C，钙调蛋白(calmodulin)10-7M和CaCl2 3mM另外被加入到反应批料中。PDE2A通过cGMP 1μM的添加在试验中进行刺激并使用0.01％的BSA浓度进行试验。对于PDE5A，所使用的底物是[8-3H]鸟嘌呤核苷3′，5′-环状磷酸酯(Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)。
实施例1和2显示了在PDE 5试验中0.6和0.7nM的IC50值。
该物质的根据本发明的作用能够在活体内中揭示，例如在目标识别试验中。
目标识别试验
该目标识别试验是记忆测试。它测量了鼠(和小鼠)区分已知的和未知的物体的能力。
该试验是按照文献所述进行的(Blokland等NeuroReport 1998，9，4205-4208；Ennaceur，A.，Delacour，J.，Behav.Brain Res.1988，31，47-59；Ennaceur，A.，Meliani，K.，Psychopharmacology 1992，109，321-330；Prickaerts，等Eur.J Pharmacol.1997，337，125-136)。
在第一轮中，鼠在另一个空的较大观察场地中面对两个相同的物体。鼠将彻底地调查，即嗅和触摸两物体。在第二轮中，在24小时的间隔之后，鼠再次被放入观察场地中。已知物体中的一个现在被新的未知物体替代。如果鼠认识已知的物体，则它就会主要审视未知物体。然而，在24小时后，鼠通常忘记了它早已在第一轮中审视过的物体，因此在相同的程度上检查两物体。具有学习-和记忆-改进作用的物质的给药将导致鼠认出早已在24小时前第一轮中看见过的物体。相对早已获知的物体它会更详细地审视新的未知的物体。这一记忆力以辨别力指数表示。零的辨别力指数说明该鼠以同样长的时间审视了新旧两物体；即它不认识旧物体并对两物体作出反应就象它们两者均是未知的和新的一样。大于零的辨别力指数说明与旧物体相比，该鼠更长时间地审视新物体；即该鼠已经认识旧物体。
现在考查了针对在第一轮之后的24小时这些鼠的物体识别而言的实施例1的效果。紧接着在使用相同物体的第一轮之后，这些动物以口服方式接受纤基乙酸钠(Tylose)本身，或悬浮于纤基乙酸钠(Tylose)中的实施例1，剂量为1.0，3.0或10mg/kg体重。在各情况下24小时后，接着进行第二轮。在2或3天洗净后，实施例1的新剂量在相同的鼠群中试验，直至全部鼠的记忆力已经在所有剂量下两次确定为止。全部动物因此用作它们自己的对照物。这一研究的结果示于图2中。令人吃惊地，在用1.0，3.0或10mg/kg的实施例1处理之后，在第二轮中的记忆力与对照条件(用纤基乙酸钠(Tylose)单独处理)相比已得到改善。该辨别力指数大于零并不同于在对照条件下达到的辨别力指数。

Claims (6)

1.PDE 5抑制剂用于生产药物的用途，该药物用于改进感知力、精神集中能力、学习能力和/或记忆力。
2.通式(I)的化合物以及它们的盐、水合物和/或溶剂化物用于制备药物的用途，该药物用于改进感知力、精神集中能力、学习能力和/或记忆力，
Figure A028139260002C1
其中
R1表示甲基或乙基，
R2表示乙基或丙基，
R3和R4是相同的或不同的并表示具有至多5个碳原子的直链或支链烷基链，它任选地被羟基或甲氧基相同或不同地取代至多两次，
或
R3和R4与氮原子一起形成哌啶基环、吗啉基环、硫代吗啉基环或以下通式的基团：
其中
R37表示氢、甲酰基、在各情况下具有至多3个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，
或表示具有至多3个碳原子的直链或支链烷基，它任选被羟基、羧基、在各情况下具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基，或被通式-(D)f-NR38R39或-P(O)(OR42)(OR43)的基团进行相同地或不同地单-至二取代，
其中
f表示0或1的数，
D表示通式-CO的基团，
R38和R39是相同的或不同的并表示氢或甲基，
R42和R43是相同的或不同的并表示氢、甲基或乙基，
或
R37表示环戊基，
并且在R3和R4下提到的、与氮原子一起形成的杂环任选被羟基、甲酰基、羧基、在各情况下具有至多3个碳原子的酰基或烷氧基羰基或通式-P(O)(OR46)(OR47)或-(CO)iNR49R50的基团进行相同或不同的单-至二取代，任选也成对地进行取代，
其中
R46和R47是相同的或不同的并表示氢、甲基或乙基，
i表示0或1的数，
并且
R49和R50是相同的或不同的并表示氢或甲基，
和/或在R3和R4下提到的、与氮原子一起形成的杂环任选被具有至多3个碳原子的直链或支链烷基取代，该取代基任选被羟基、羧基或被通式-P(O)OR53OR54的基团进行相同或不同的单-至二取代，
其中
R53和R54是相同的或不同的并表示氢、甲基或乙基，
和/或在R3和R4下提及的、与氮原子一起形成的杂环任选被经由N键接的哌啶基或吡咯烷基所取代，
并且
R5表示乙氧基或丙氧基。
3.通式(Ia)的化合物以及它们的盐、水合物和/或溶剂化物的根据权利要求1的用途，
Figure A028139260004C1
其中R1，R2，R3，R4和R5具有权利要求1中给出的意义。
4.根据权利要求1的用途，其中化合物是选自具有以下结构的物质组：
5.根据权利要求1到3中一项的化合物用于制备药物的的用途，该药物用于感知力、精神集中能力、学习能力和/或记忆力的异常的治疗和/或预防。
6.根据权利要求4的用途，其中所述异常是痴呆导致的。
CNA028139267A 2001-05-09 2002-05-07 2－苯基取代的咪唑三嗪酮的新用途 Pending CN1633298A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10122576.8 2001-05-09
DE10122576 2001-05-09
DE10126198A DE10126198A1 (de) 2001-05-09 2001-05-30 Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinonen
DE10126198.5 2001-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1633298A true CN1633298A (zh) 2005-06-29

Family

ID=26009261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028139267A Pending CN1633298A (zh) 2001-05-09 2002-05-07 2－苯基取代的咪唑三嗪酮的新用途

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20040152700A1 (zh)
EP (1) EP1392314B1 (zh)
JP (1) JP4540295B2 (zh)
CN (1) CN1633298A (zh)
AT (1) ATE348618T1 (zh)
AU (1) AU2002314044B2 (zh)
BR (1) BR0209541A (zh)
CA (1) CA2449163C (zh)
DE (1) DE50209015D1 (zh)
DK (1) DK1392314T3 (zh)
ES (1) ES2278927T3 (zh)
IL (1) IL158738A0 (zh)
MX (1) MXPA03010119A (zh)
PL (1) PL363679A1 (zh)
WO (1) WO2002089808A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101965348B (zh) * 2007-09-06 2013-11-13 上海特化医药科技有限公司 伐地那非的制备方法及其中间体
CN109498628A (zh) * 2012-12-04 2019-03-22 株式会社阿丽浱欧 包含5型磷酸二酯酶抑制剂的神经细胞的细胞凋亡抑制用组合物的用途
CN113493459A (zh) * 2020-04-07 2021-10-12 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL135462A0 (en) * 1997-11-12 2001-05-20 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE10135815A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-06 Bayer Ag Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
JP4838792B2 (ja) 2004-03-05 2011-12-14 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ５阻害剤のための新規の使用
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
DE102004038328A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendungen von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
RU2435588C2 (ru) * 2005-09-29 2011-12-10 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Ингибиторы фдэ и их комбинации для лечения урологических расстройств
US8841300B2 (en) 2006-10-02 2014-09-23 Jerry M. Held Treatment for Parkinson's disease—combination high dose serotonergic synaptic reuptake inhibitor with phosphodiesterase inhibitor
EP2155182A2 (en) * 2007-05-18 2010-02-24 Vivus, Inc. Novel compositions comprising a phosphodiesterase-5 inhibitor and their use in methods of treatment
JP2010532319A (ja) * 2007-06-13 2010-10-07 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 聴覚障害の処置用のｐｄｅ阻害剤
CN113166157B (zh) 2018-11-28 2024-08-27 托帕杜制药公司 双作用模式可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂及其用途

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2705715A (en) * 1952-10-29 1955-04-05 American Cyanamid Co Purine compounds and methods of preparing the same
CH367510A (de) * 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
US3169129A (en) * 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
US3333840A (en) * 1964-11-30 1967-08-01 Harbison Walker Refractories Method of lining a metallurgical furnace and the product thereof
USRE26565E (en) * 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
GB1493685A (en) * 1970-12-15 1977-11-30 May & Baker Ltd 8-azapurinones
BE791025A (fr) * 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
GB1457873A (en) * 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
US4052390A (en) * 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
US4060615A (en) * 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1561345A (en) * 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4159330A (en) * 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
DK109578A (da) * 1977-03-25 1978-09-26 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
DE3166627D1 (en) * 1980-12-12 1984-11-15 Thomae Gmbh Dr K Pyrimidones, their preparation and medicines containing them
US4431440A (en) * 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
JPS61237112A (ja) * 1985-04-12 1986-10-22 Matsushita Electric Works Ltd 電気機器の電力制御回路
CA1303037C (en) * 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
US5254571A (en) * 1988-04-21 1993-10-19 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Chemical compounds
EP0347146B1 (en) * 1988-06-16 1993-09-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) * 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5574020A (en) * 1989-09-28 1996-11-12 Eli Lilly And Company Tilmicosin formulation
JPH05506011A (ja) * 1990-04-11 1993-09-02 ジ・アップジョン・カンパニー 流動床コーティングによるイブプロフェンの味覚マスキング
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5316906A (en) * 1991-08-23 1994-05-31 Molecular Probes, Inc. Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5734053A (en) * 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5556847A (en) * 1994-10-27 1996-09-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors
GB9423911D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6548490B1 (en) * 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
IL135462A0 (en) * 1997-11-12 2001-05-20 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE19812462A1 (de) * 1998-03-23 1999-09-30 Bayer Ag 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid
US6221402B1 (en) * 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
GT199900061A (es) * 1998-05-15 2000-10-14 Pfizer Formulaciones farmaceuticas.
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
KR100618293B1 (ko) * 1998-10-27 2006-08-31 코닌클리케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이. 매트릭스 디스플레이 패널용 구동기 회로
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
US6503908B1 (en) * 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
GB9923968D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CN1434825A (zh) * 1999-12-24 2003-08-06 拜尔公司 咪唑并[1,3,5]三嗪酮及其应用
MXPA02010322A (es) * 2000-04-19 2004-09-10 Univ Johns Hopkins Metodos para la prevencion y tratamiento de trastornos gastrointestinales.
WO2002009713A2 (de) * 2000-08-01 2002-02-07 Bayer Aktiengesellschaft Selektive pde 2-inhibitoren als arzneimittel zur verbesserung der wahrnehmung
ES2220789T3 (es) * 2000-10-30 2004-12-16 Lupin Limited Composicion de cefuroxima axetilo de liberacion lenta que se desintegra rapidamente.
US7927623B2 (en) * 2001-02-15 2011-04-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Tablets quickly disintegrated in oral cavity
DE10118306A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
US7939102B2 (en) * 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
DE10325813B4 (de) * 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101965348B (zh) * 2007-09-06 2013-11-13 上海特化医药科技有限公司 伐地那非的制备方法及其中间体
CN109498628A (zh) * 2012-12-04 2019-03-22 株式会社阿丽浱欧 包含5型磷酸二酯酶抑制剂的神经细胞的细胞凋亡抑制用组合物的用途
CN113493459A (zh) * 2020-04-07 2021-10-12 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP4540295B2 (ja) 2010-09-08
US20040152700A1 (en) 2004-08-05
EP1392314A1 (de) 2004-03-03
PL363679A1 (en) 2004-11-29
JP2004528363A (ja) 2004-09-16
ES2278927T3 (es) 2007-08-16
ATE348618T1 (de) 2007-01-15
AU2002314044B2 (en) 2006-09-21
DE50209015D1 (de) 2007-02-01
MXPA03010119A (es) 2005-03-07
IL158738A0 (en) 2004-05-12
CA2449163C (en) 2010-07-13
EP1392314B1 (de) 2006-12-20
BR0209541A (pt) 2004-04-20
DK1392314T3 (da) 2007-03-12
WO2002089808A1 (de) 2002-11-14
CA2449163A1 (en) 2002-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1633298A (zh) 2－苯基取代的咪唑三嗪酮的新用途
US6573263B2 (en) Substituted imidazotriazinones
US6998402B2 (en) Substituted imidazotriazinones
CN1612736A (zh) 咪唑并(4,3－E),1,2,4－三唑并（1,5－C）嘧啶类化合物作为腺苷A2a受体拮抗剂
JP2007505877A5 (zh)
CN1360502A (zh) 多巴胺d3受体配体在生产肾功能紊乱治疗药物中的应用
CN1791429A (zh) 包含pde4抑制剂和pde5抑制剂的组合物
CN1219878A (zh) 治疗疼痛的方法
CN101035539A (zh) 2－苯基取代的咪唑三嗪酮衍生物的新用途
HK1079699A (zh) 2-苯基取代的咪唑三嗪酮的新用途
CN1649593A (zh) 2－烷氧基苯基取代的咪唑并三嗪酮类化合物的应用
CN1819822A (zh) 含有取代喹啉和取代二苯砜的组合物以及使用方法
CN1496261A (zh) 糖尿病引起的缺血性心脏病的治疗和/或预防药
CN1222509A (zh) 新型吡咯化合物和其制备方法及含其的药物组合物
CN1245978C (zh) 含有胃促胰酶抑制剂作为活性成分的预防和治疗各种与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的药物
CN1213966A (zh) 治疗两极紊乱的方法
CN1479619A (zh) 吡唑并[4,3-d]嘧啶类化合物的用途
CN1082047A (zh) 8-(1-氨基环烷基)1，3-二烃基黄嘌呤衍生物
CN1406233A (zh) 用于病毒性疾病的药物
CN1298316C (zh) 含有ltb4拮抗剂的药物制剂
KR20030094394A (ko) 2-페닐-치환 이미다조트리아지논의 신규 용도
CN1124847C (zh) 治疗过度攻击行为的方法
CN1247578C (zh) 含有2－芳基－8－氧化二氢嘌呤衍生物作为活性成分的痴呆症治疗剂
HK1081098A (zh) 2-烷氧基苯基取代的咪唑并三嗪酮类化合物的应用
CN1422852A (zh) 取代六元氮杂环类化合物及其作为神经调节剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1079699

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1079699

Country of ref document: HK