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CN1616384A - 二氟烷基芳香族化合物 - Google Patents

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CN1616384A
CN1616384A CN200410078556.9A CN200410078556A CN1616384A CN 1616384 A CN1616384 A CN 1616384A CN 200410078556 A CN200410078556 A CN 200410078556A CN 1616384 A CN1616384 A CN 1616384A
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CN
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difluoro
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iii
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CN200410078556.9A
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P·希尔格尔斯
A·马霍尔德
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Saltigo GmbH
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Bayer AG
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Abstract

本发明涉及3，4－二氟－2－烷基芳香族化合物和2，4－二氟－3－烷基芳香族化合物，它们的制备方法以及用于制备活性成分的用途。

Description

二氟烷基芳香族化合物
技术领域
本发明涉及3，4-二氟-2-烷基芳香族化合物和2，4-二氟-3-烷基芳香族化合物、它们的制备方法以及它们用于制备活性成分的用途。
背景技术
2，3，4-三取代的芳香族化合物尤其是那些以氟或氟化基团为取代基的化合物是药物尤其是活性的止痛剂和抗菌剂、及植物保护剂尤其是除草剂和杀真菌剂活性成分的重要结构单元(也参见EP-A 864 559，EP-A 609 798，WO95/31446，EP-A 625 505，DE-A 36 157 67和WO98/46608)。
因此，期望提供2，3，4-三取代的芳香族化合物，该芳香族化合物使整个活性成分分子的亲油性及其效力增加并可被特别广泛地用作合成的结构单元。
此外，也期望提供一种以易于得到的反应物为起始原料获得高产率的2，3，4-三取代的芳香族化合物的方法。
例如，WO99/14214和WO99/35117公开了2，4-二氟-3-甲基苯甲酸。其制备过程包括：首先2，4-二氟溴苯与强碱和甲基化试剂反应产生2，6-二氟-3-溴甲苯，也可转化成有机金属试剂随后用二氧化碳处理。
根据DE-A 36 157 67，用溴和氢氧化钠溶液氧化2，4-二氟-3-甲基乙酰苯而获得2，4-二氟-3-甲基苯甲酸。
例如EP-A 609 798，WO95/31446和EP-A 625 505公开了3，4-二氟-2-甲基苯甲酸的制备，它是通过将3，4-二氟苯甲酸锂化(dilithiating)随后与碘代甲烷反应来实现的。
上述方法的弊端在于这样的事实：反复使用工业规模的有机金属试剂对于安全至关重要且总体上成本高，和上面提到的方法对于每一种产品都是不同的。
发明内容
现在已经发现了式(I)化合物
其中，Het为氨基或羟基且一个R1基为氟而另一个R1基为C1-C4烷基。
优选的式(I)化合物为2，3-二氟-4-甲基苯甲醇、2，4-二氟-3-甲基苯甲醇、2，3-二氟-4-甲基苯甲胺和2，4-二氟-3-甲基苯甲胺。
优选这样一种方法制备式(I)化合物，
●在步骤A)中，
在溴和催化剂存在的条件下将式(II)化合物
Figure A20041007855600062
转化为式(III)化合物
和，在Het为氨基时，式(III)化合物，
●在步骤B1中，先与氰化物反应生成式(IV)化合物
Figure A20041007855600071
随后，
●在步骤B2中，被还原转化成相应的式(I)化合物，或，
在Het为羟基的情况下，
●在步骤B3中，式(III)化合物通过转化而被转化成有机镁化合物，该有机镁化合物与二氧化碳反应，随后用酸处理生成式(V)化合物
该式(V)化合物，
●在步骤B4中，用卤化试剂转化成式(VI)化合物
Figure A20041007855600073
其中，Hal为氯或溴，
●在步骤B5中，式(VI)化合物被还原转化成相应的式(I)化合物。
步骤B3至B5也可以替换为，
●在步骤B6中，式(III)化合物转化成有机镁化合物，该有机镁化合物与N，N-取代的甲酰胺反应并随后用酸处理生成式(VII)化合物，
Figure A20041007855600081
然后，
●在步骤B7中，式(VII)化合物被还原转化成相应的式(I)化合物。
在本发明的上下文中，上述及下文中列举的一般限定或在优选的范围(即特定的范围和优选的范围)内限定的所有基团的定义、参数及示例可以按需要组合。
在每种情况下C1-C4烷基独立地为直链的、环状的、支链的或非支链的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
本发明也包括一些必要的中间体：
除3-溴-2，6-二氟甲苯外的式(III)化合物。
式(IV)化合物。
除2，4-二氟-3-甲基苯甲酸和3，4-二氟-2-甲基苯甲酸外的式(V)化合物。
除2，4-二氟-3-甲基苯甲酰氯外的式(VI)化合物。
式(VII)化合物。
优选的式(III)化合物为2-溴-5，6-二氟甲苯。
优选的式(IV)化合物为3，4-二氟-2-甲基苄腈和2，4-二氟-3-甲基苄腈。
优选的式(VI)化合物为3，4-二氟-2-甲基苯甲酰氯。
优选的式(VII)化合物为3，4-二氟-2-甲基苯甲醛和2，4-二氟-3-甲基苯甲醛。
在步骤A)中的溴化反应是在催化剂的存在下用溴进行的，所用的催化剂优选铁和硫化铁。例如，该反应可在-10至50℃优选0至30℃的温度范围内进行。
在步骤B1中与氰化物的反应优选在这样一种方式进行：式(III)化合物与金属氰化物(优选碱金属和/或铜的氰化物)在在质子惰性的极性溶剂中，例如，在50至200℃优选130至170℃的温度下反应。
例如，质子惰性的极性溶剂为腈类如乙腈、丙腈或苄腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基咪唑啉-2-酮，亚砜如二甲基亚砜，砜如环丁砜或上述溶剂的混合物。
在步骤B2中的还原反应优选为式(IV)化合物与复合的铝-氢化合物在惰性溶剂中于反应温度例如-30至70℃优选0至30℃下反应来进行。
例如，复合的铝-氢化合物为式(VIII)化合物
          Met[AlHqR2 (4-q)]p      (VIII)
其中，
Met为一价或二价的金属，优选为锌、锂、钠或钾，且
R2为C1-C8烷基且
q为1、2、3或4，优选4或1和
p为Met的价数。
尤其优选氢化锂铝。
例如，惰性溶剂为芳族或脂族烃如甲苯、二甲苯、各种石油醚、己烷、环己烷和醚如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲基醚或乙二醇二乙基醚或这些有机溶剂的混合物。
另一种可能的选择是在质子溶剂混合物中的催化氢化，在这种情况下合适的催化剂尤其是含钯、铑、铱或铂的催化剂，优选铂。特别优选的催化剂为附在碳上重量含量为0.1-20％的钯。
例如，质子溶剂为醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚或它们的混合物。
在步骤B3中的反应优选为式(III)化合物与镁或格利雅试剂(Grignard reagents)例如异丙基溴化镁在上述惰性溶剂中于-20至70℃优选0至30℃的温度下反应。
随后与二氧化碳的反应可通过通入气体的二氧化碳或通过与固体的二氧化碳反应来实现。例如，随后的酸化处理可用本身已知的方式通过用酸的水溶液酸化和用有机溶剂萃取来实现。
在步骤B6中的反应可以相似的方式进行。在这种情况下优选的N，N-取代的甲酰胺为N，N-二甲基甲酰胺。
可通过苯甲酸与氯化试剂(例如亚硫酰氯)在非极性的非质子传递溶剂(例如二氯甲烷)和催化量的二甲基甲酰胺中在10-50℃优选20-25℃温度下反应制备相应的苯甲酰氯。
在步骤B4中转化为式(VI)化合物的反应可优选通过式(V)化合物与亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯氧磷、磷酰氯或光气反应来实现。
在步骤B5中的还原反应优选地可通过式(VI)化合物与复合的元素氢化合物在上述定义的惰性的溶剂中在反应温度例如，-30至70℃，优选0至30℃下反应来进行。
例如，复合的元素氢化合物为式(IX)化合物
          Met[EHqR3 (4-q)]p       (IX)
其中，
Met为一价或二价的金属，优选锌、锂、钠或钾，且
E为铝或硼，
R3为C1-C8的烷基且
q为1、2、3或4，优选为4或1且
p为Met的价数。
尤其优选硼氢化钠。
在步骤B7中的还原反应能以相似的方式进行。
以本发明的方式可获得高产率的式(I)化合物。
本发明的式(I)化合物尤其适合于药物、特别是活性止痛剂和抗菌剂及植物保护剂尤其是除草剂和杀真菌剂的活性成分的结构单元、或它们的中间体。
具体实施方式
实施例：
实施例1
2-溴-5，6-二氟甲苯的制备
先加入300g(2.34mol)2，3二氟甲苯和7.9g(141mmol)铁，在4小时内缓慢滴加374g(2.34mol)溴，在滴加过程中通过冷却将温度保持在30℃以下。将混合物在室温下搅拌过夜(8小时)。用300ml水和300ml甲基叔丁基醚稀释反应的混合物。待相分离后水相用甲基叔丁基醚充分萃取。将合并的有机相用硫代硫酸钠溶液和水洗涤、干燥并浓缩。通过维格罗分馏柱(Vigreux column)蒸馏得到293g无色的液体；在57mbar下b.p.为68-70℃。
实施例2
3，4-二氟-2-甲基苯甲酸的制备
在氮气的环境中和在冷却的条件下将26.2g(255mmol)2M的2-丙基氯化镁的THF溶液滴加到35g(170mmol)的实施例1的2-溴-5，6-二氟甲苯(溶解在80mlTHF中)的溶液中。滴加完毕将上述混合物在室温下搅拌15小时。然后缓慢通入二氧化碳5小时以上并将上述混合物继续搅拌1小时。为进行后处理，缓慢滴加水并用浓盐酸将溶液酸化至pH1。水相用甲基叔丁基醚和乙酸乙酯反复萃取。合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤、以硫酸镁干燥并浓缩。将所得的固体残留物在二氯甲烷中重结晶。
得到21g无色固体，m.p.：135℃。
实施例3
3，4-二氟-2-甲基苯甲酰氯的制备
先在氮气的环境中将32.0g(185mmol)实施例2的3，4-二氟-2-甲基苯甲酸加入350ml的二氯甲烷中，并在5分钟内滴加36.8g(309mmol)亚硫酰氯。将该混合物加热回流27小时，然后蒸出亚硫酰氯和二氯甲烷。蒸镏所得的剩余物得到30g无色液体。在2.2mbar的压力下b.p.为35℃。
实施例4
3，4-二氟-2-甲基苄腈的制备
先在氮气的环境中将54g(261mmol)实施例1的2-溴-5，6-二氟甲苯、28g(313mmol)的氰化铜和9.9g(52mmol)碘化铜加入600ml的二甲基甲酰胺中。将该混合物加热回流16小时。将所形成的固体滤去并用少量的甲基叔丁基醚反复洗涤。滤液与400ml水混合并移去有机相。将水相用甲基叔丁基醚萃取4次，每次约200ml甲基叔丁基醚。将合并的有机相用水洗涤、以硫酸镁干燥并浓缩。得到35.5g黄色的固体；m.p.为37-38.5℃。
实施例5
3，4-二氟-2-甲基苯甲醛的制备
先在氮气的环境中将1.3g(53mmol)镁加入65ml四氢呋喃中，用磁力搅拌器缓慢搅拌过夜。关闭搅拌器，将碘晶体加入到该溶液中。然后以获得连续温和回流的速率滴加10g(48mmol)实施例2的2-溴-5，6-二氟甲苯。滴加完毕，继续搅拌直到获得清澈的溶液(约2小时)。然后在室温下100分钟内滴加7.1g(97mmol)二甲基甲酰胺(溶解在35ml的四氢呋喃中)。将该反应混合物加热回流4小时，然后倾入到冰水上水解。滤去剩下的镁屑。将混悬液用浓盐酸酸化(pH1)。水相用乙酸乙酯萃取3次，每次50ml乙酸乙酯。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤、干燥并浓缩。
得到13g无色油；b.p.：40℃(0.9mbar)。
实施例6
3，4-二氟-2-甲基苯甲胺的制备
先在氮气的环境中将33g(213mmol)实施例5的3，4-二氟-2-甲基苄腈溶解在300ml的四氢呋喃中。将8.1g(213mmol)的氢化锂铝分批加入到上述溶液中，随后在室温下将该混合物搅拌6小时。通过小心地加入水将过剩的氢化锂铝水解并滤去产生的沉淀。将所得的滤液用水洗涤并用甲基叔丁基醚萃取合并的水相。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤、以硫酸镁干燥并浓缩。
经蒸镏得到17g深红色的树脂；b.p.：65-70℃(在2.3-1.8mbar的压力下)
实施例7
3，4-二氟-2-甲基苯甲醇的制备
先在氮气的环境中将12.6g(66mmol)实施例3的3，4-二氟-2-甲基苯甲酰氯加入到40ml二甲基甲酰胺与40ml四氢呋喃的混合物中。分批加入5g(132mmol)硼氢化钠，随后将该混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷却下用100ml冰水冷却的条件下混合该反应混合物，并用二氯甲烷萃取三次，每次70ml。合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩。经蒸镏得到9g无色液体；b.p.：27℃(在1.4mbar的压力下)。
实施例8
3-溴-2，6-二氟甲苯的制备
先加入300g(2.34mol)2，6-二氟甲苯和7.9g(141mmol)铁，并在4小时内缓慢滴加374g(2.34mol)溴，在该过程中通过冷却将温度保持在30℃。混合物在室温下搅拌过夜(8小时)。用300ml水和300ml二氯甲烷稀释该反应混合物。待相分离后将水相用二氯甲烷充分萃取。合并的有机相用硫代硫酸钠溶液和水洗涤、干燥并浓缩。经蒸镏得到450g无色液体；b.p.＝65℃(在15mbar的压力下)。
实施例9
2，4-二氟-3-甲基苯甲酸的制备
先在氮气的环境中将13g(534mmol)镁加入到600ml四氢呋喃中并用磁力搅拌器缓慢搅拌过夜。关闭搅拌器，先加入碘晶体，然后滴加约10g实施例8的3-溴-2，6-二氟甲苯直到反应开始。随后在65分钟内以获得连续温和回流的方式(内热)滴加剩下的90g3-溴-2，6-二氟甲苯(总共483mmol)，边滴加边搅拌。滴加完毕，搅拌直到获得清澈的溶液。随后通入二氧化碳约35分钟直到不再观察到放热。小心地滴加500ml水。滤去剩余的镁屑并用约250ml浓盐酸酸化滤液(pH1)。抽滤滤出沉淀出的固体物并减压干燥。以乙醇重结晶得到38g无色固体；m.p.：168-170℃。
实施例10
2，4-二氟-3-甲基苯甲酰氯的制备
先在氮气的环境中将25.0g(145mmol)实施例9的2，4-二氟-3-甲基苯甲酸和2.1g(29mmol)二甲基甲酰胺加入到300ml的二氯甲烷中，在5分钟内滴加26g(217mmol)亚硫酰氯。将该混合物加热回流70小时，然后蒸干亚硫酰氯和二甲基甲烷。得到22g无色固体。
实施例11
2，4-二氟-3-甲基苄腈的制备
先在氮气的环境中将100g(483mmol)3-溴-2，6-二氟甲苯、52g(580mmol)的氰化铜和9.2g(48mmol)碘化铜加入700ml的二甲基甲酰胺中。将该混合物加热回流18小时。将所得的固体滤去并用少量的甲基叔丁基醚反复洗涤。滤液与400ml水混合并移去有机相。这样又产生沉淀，抽滤滤去沉淀。水相用甲基叔丁基醚萃取4次，每次约200ml。将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤、以硫酸镁干燥并浓缩。蒸镏并用乙醇重结晶后得到49g无色晶体；m.p.：40-44℃。
实施例12
2，4-二氟-3-甲基苯甲醛的制备
先在氮气的环境中将1.3g(53mmol)镁加入20ml四氢呋喃中，用磁力搅拌器缓慢搅拌过夜。关闭搅拌器，将碘晶体加入到上述溶液中。然后以获得连续温和回流(内热)的速率滴加10g(48mmol)实施例8的3-溴-2，4-二氟甲苯(溶解在15ml四氢呋喃中)。滴加完毕，继续搅拌直到获得清澈的溶液(约2小时)。然后在室温下100分钟内滴加7.1g(97mmol)二甲基甲酰胺(溶解在35ml的四氢呋喃中)。将该反应混合物加热回流4小时，然后倾入到冰水上水解。滤去剩余的镁屑。将所得的混悬液用浓盐酸酸化(pH1)。水相用乙酸乙酯萃取3次，每次50ml。合并的有机相用100ml饱和的氯化钠溶液洗涤、干燥并浓缩。
这样得到的粗产品含12％期望的目标产品和较高分子量的成分。
实施例13
2，4-二氟-3-甲基苯甲胺的制备
先在氮气的环境中将8.8g(58mmol)实施例11的2，4-二氟-3-甲基苄腈溶解在70ml的四氢呋喃中。将4.4g(116mmol)的氢化锂铝分批加入到上述溶液中，随后在室温下将该混合物搅拌10小时。通过小心地加入150ml水将过剩的氢化锂铝水解并滤去产生的沉淀。将所得的滤液用水洗涤并用甲基叔丁基醚萃取合并的有机相。该合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤、以硫酸镁干燥并浓缩。
得到8.2g无色液体，经GC-MS分析含76％的目标产品。
实施例14
2，4-二氟-3-甲基苯甲醇的制备
先在氮气的环境中将11g(58mmol)实施例10的2，4-二氟-3-甲基苯甲酰氯加入到80ml二甲基甲酰胺与80ml四氢呋喃的混合物中。分批加入4.4g(115mmol)硼氢化钠，随后将该混合物在室温下搅拌18小时。在用200ml冰水进行的冰冷却的条件下混合该反应混合物，并用二氯甲烷萃取三次，每次100ml。合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩。
得到8.5g无色液体；经GC-MS分析含80％的目标产品。

Claims (9)

1.式(I)化合物
Figure A2004100785560002C1
其中，Het为氨基或羟基且一个R1基为氟而另一个R1基为C1-C4烷基。
2.2，3-二氟-4-甲基苯甲醇、2，4-二氟-3-甲基苯甲醇、2，3-二氟-4-甲基苯甲胺和2，4-二氟-3-甲基苯甲胺。
3.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于：
●步骤A)中，
式(II)化合物
在溴和催化剂存在下转化为式(III)化合物
Figure A2004100785560002C3
和，在Het为氨基的情况下，式(III)化合物
●在步骤B1中首先与氰化物反应生成式(IV)化合物，
接着，
●在步骤B2中，通过还原转化为相应的式(I)化合物，或，
在Het为羟基的情况下，
●在步骤B3中，式(III)化合物通过转化而转化为有机镁化合物，该有机镁化合物与二氧化碳反应并随后用酸处理生成式(V)化合物，
和将式(V)化合物，
●在步骤B4中，使用卤化试剂转化为式(VI)化合物，
其中，Hal为氯或溴，
●和，在步骤B5中，将式(VI)化合物被还原转化为相应的式(I)化合物。
4.权利要求3的方法，其特征在于步骤B3至B5可替换为
●在步骤B6中，式(III)化合物转化为有机镁化合物，该有机镁化合物与N，N-取代的甲酰胺反应并随后用酸处理生成式(VII)化合物，
然后，
●在步骤B7中，式(VII)化合物被还原转化为相应的式(I)化合物。
5.按照权利要求3的式(III)化合物，不包括3-溴-2，6-二氟甲苯。
6.按照权利要求3的式(IV)化合物。
7.按照权利要求3的式(V)化合物，不包括2，4-二氟-3-甲基苯甲酸和3，4-二氟-2-甲基苯甲酸。
8.按照权利要求3的式(VI)化合物，不包括2，4-二氟-3-甲基苯甲酰氯。
9.权利要求1、2和5至8的化合物或按权利要求3和4之一的方法制得的那些化合物在用于制备药物活性成分和植物保护剂或它们的中间体的方法中的用途。
CN200410078556.9A 2003-09-09 2004-09-09 二氟烷基芳香族化合物 Pending CN1616384A (zh)

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DE10341534.3 2003-09-09
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