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CN1070833C - 制备环丙基乙炔衍生物的方法 - Google Patents

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CN1070833C CN97129774A CN97129774A CN1070833C CN 1070833 C CN1070833 C CN 1070833C CN 97129774 A CN97129774 A CN 97129774A CN 97129774 A CN97129774 A CN 97129774A CN 1070833 C CN1070833 C CN 1070833C
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Abstract

根据本发明提供了一种制备下式(Ⅲ)代表的环丙基乙炔衍生物的方法，该方法包括使下式(Ⅰ)代表的环丙基丙烯酸衍生物与一种卤化剂反应，得到下式(Ⅱ)代表的卤代环丙基丙酸衍生物，并使该卤代环丙基丙酸衍生物与一种碱反应。

Description

制备环丙基乙炔衍生物的方法
本发明涉及制备环丙基乙炔衍生物和环丙基丙烯酸衍生物的方法，后者是合成环丙基乙炔衍生物的中间体。本发明制备的环丙基乙炔衍生物可用作合成具有环丙烷骨架的化合物，例如具有抗-HIV活性的氧氮杂萘酮(L-743726)(Tetrahedron Letters,Vol.36,p.8937(1995))等的中间体。
最近已经发现了很多具有环丙烷骨架的生理活性物质。制备可用作合成这些化合物中间体的环丙基乙炔衍生物，例如环丙基乙炔的公知的方法是：(1)一种方法是其中环丙基甲基酮与五氯化磷在四氯化碳中反应生成1,1-二氯-1-环丙基乙烷，通过叔丁醇钾将其脱去氯化氢(Synthesis,p.703,(1972)和Journal of Organic Chemistry,Vol.41,p.1237(1976))；(2)一种方法是5-氯代戊炔与正丁基锂在环己烷中反应(TetrahedronLetters,Vol.36,p.8937(1995))；和(3)一种方法是环丙烷甲醛与四溴化碳在三苯基膦存在下通过维蒂希反应产生1,1-二溴-2-环丙基乙烯，接着与甲基锂反应(TetrahedronVol.45,p.363(1989))。
但是，方法(1)产生很多副产物且目标化合物的产率低，方法(2)需要使用价格昂贵的正丁基锂或二异丙基氨基锂，而方法(3)产生大量副产物三苯基膦氧化物，其分离麻烦。因此，很难将这些方法评定为工业上有用的合成环丙基乙炔的方法。
另一方面，构成环丙烷骨架的方法已知的有：西蒙-史密斯方法，其中链烯与通过1,1-二卤代-化合物和锌铜合金反应而产生的碳烯化物反应(New Experimental Chemistry Lecture Course,Vol.14,p.84(1977))；一种方法是硫叶立德与链烯反应(New Experimental Chemistry Lecture Course,Vol.14,p.91(1977))；一种方法是应用偶氮化合物的分解反应(NewExperimental Chemistry Lecture Course,Vol.14,p.82(1977))；和在γ-位具有离去基团的丁酸衍生物的分子内环化反应(New Experimental ChemistryLecture Course,Vol.14,p.93(1977))。
作为构成乙炔结构的方法，已知的有：金属乙炔化物(一种乙炔的金属盐)与具有离去基团的化合物反应(New Experimental Chemistry LectureCourse,Vol.14,p.271(1977))；卤代化合物与碱的反应(第4版：Experimental Chemistry Lecture Course,Vol.19,p.298(1992))；含氮化合物，例如腙与汞化合物或一种碱反应(第4版：ExperimentalChemistry Lecture Course,Vol.19,p.310(1992))；通过一种碱将乙炔化合物异构化(第4版：Experimental Chemistry LectureCourse,Vol.19,p.312(1992))。
但是，当将上述构成环己烷骨架的方法应用到合成环丙基乙炔衍生物时，会产生很多问题，在碳烯化物和乙炔之间发生副反应，在构成乙炔结构过程中需要很多步骤。
除上述方法外，已知具有萘环的醛衍生物通过丙烯酸衍生物途径转化为乙烯衍生物和乙炔衍生物(Comptes Rendus,vol.229,p.660(1949)和Justus LiebigsAnnalen der Chemie,vol.387,p.257(1912))。但是环丙烷环高度扭曲，在该点上，该环不同于萘环，通过亲电子试剂引起开环反应(有机化学合成，日本，vol.41,p.22(1983))。因此，认为如果该方法应用到环丙基乙炔衍生物的合成中，必然很可能发生溴对环丙烷环开环所产生的副反应(Angewandte ChemieInternational英文版，vol.15,p.762(1976))。
作为制备环丙基丙烯酸衍生物的方法，已知的有下列方法：(4)一种方法是其中用吡啶作为溶剂和碱使环丙烷甲醛与丙二酸反应(Tetrahedron:Asymmetry,Vol.8,p.883(1997)和Journal of the AmericanChemistry Society,vol.73,p.3831(1951))；(5)一种方法是其中环丙烷甲醛与膦酸衍生物在一种碱的存在下反应，合成环丙基丙烯酸酯(Journal of OrganicChemisty,vol.59,p.6476(1994),Journal of Organic Chemisty,vol.55,p.3088(1990),Journal of the American Chemistry Society,vol.91,p.6432(1969)和Journal of the American Chemistry Society,vol.90,p.3769(1968))；和(6)乙炔酸酯与从卤化环丙烷制备的二环丙基铜衍生物的加成反应(Journal of Organic Chemisty,vol.41,p.3629(1976))。
但是，很难将这些方法应用到环丙基丙烯酸衍生物的工业生产中，原因如下：根据方法(4)，因为用吡啶作溶剂，吡啶的去除和回收是工业规模合成中的一个问题，而且，反应需要长时间周期；根据方法(5)，需要使用昂贵的正丁基锂或氢化钠；根据方法(6)，原材料合成中需要应用很多步骤。
在这种情况下，希望有这样一种方法，其中环丙基乙炔衍生物和作为环丙基乙炔衍生物合成中的中间体的环丙基丙烯酸衍生物可以在温和的条件下以高产率制备，并且从而有利于工业规模生产。
发明概述
本发明的第一个目的是提供一种方法，其中环丙基乙炔衍生物和作为环丙基乙炔衍生物合成中的中间体的环丙基丙烯酸衍生物可以在温和的条件下以高产率制备，并且从而有利于工业规模生产。
本发明的第二目的是提供一种新的中间体，其用于生产环丙基乙炔衍生物。
即本发明的第一个实施方案提供一种制备下式(Ⅲ)代表的环丙基乙炔衍生物的方法：
Figure C9712977400081
其中R1,R2,R3,R4，和R5各自代表氢原子或可以带一个取代基的烷基，R8代表氢原子，可以带一个取代基的烷基，羧基或保护的羧基(下文简单称作环丙基乙炔衍生物(Ⅲ))，包括使下式(Ⅰ)代表的环丙基丙烯酸衍生物：
Figure C9712977400082
其中R1,R2,R3,R4，和R5各具有上面定义的相同定义，R6代表氢原子，可以带一个取代基的烷基，羧基或保护的羧基，R7代表氢原子或羧基保护基(下文简单称作环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ))，与一种卤化剂反应，得到下式(Ⅱ)代表的卤代环丙基丙酸衍生物：其中R1,R2,R3,R4,R5,R6，和R7具有如上面定义的相同定义，且X和Y各自代表卤原子(下文简单称作卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ))，并使卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)与一种碱反应。
本发明的第二个实施方案提供一种制备环丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的方法，包括使卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)与一种碱反应。
本发明的第三个实施方案提供一种制备环丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的方法，包括使卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)与一种碱反应，得到下式(Ⅳ)代表的环丙基乙烯基衍生物：其中R1,R2,R3,R4，和R5及X各具有上面定义的相同定义，R9代表氢原子，可以带一个取代基的烷基，羧基或保护的羧基，R7代表氢原子或羧基保护基(下文简单称作环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ))，并使环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)与一种碱反应。
本发明的第四个实施方案提供一种制备环丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的方法，包括使环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)与一种碱反应。
本发明的第五个实施方案提供一种制备环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)的方法，包括使卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)与一种碱反应。
本发明的第六个实施方案提供一种制备环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)的方法，包括使环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)与一种卤化剂和一种碱反应。
本发明的第七个实施方案提供下式(Ⅳ-1)代表的环丙基乙烯基衍生物：
Figure C9712977400101
其中R11,R12,R13,R14，和R15各自代表氢原子或可以被一个羟基，一个烷氧基或一个芳基取代的烷基，R19代表氢原子，可以带一个取代基的烷基，羧基或保护的羧基，且X1代表卤原子。
本发明的第八个实施方案提供一种卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)。
本发明的第九个实施方案提供一种制备卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的方法，包括使环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)与一种卤化剂反应。
本发明的第十个实施方案提供一种制备环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的方法，包括使下式(Ⅴ)代表的环丙烷甲醛衍生物：
Figure C9712977400102
其中R1,R2,R3,R4，和R5各具有如上面定义的相同定义，(下文简单称作环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ))，与一种酯在一种碱的存在下反应。
本发明的第十一个实施方案提供一种制备环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的方法，包括使环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)与一种酯在一种碱的存在下反应，得到下式(Ⅵ)代表的环丙基丙酸衍生物：
Figure C9712977400103
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6，和R7具有如上面定义的相同定义，R10代表氢原子，或可以带一个取代基的烷基(下文简单称作环丙基丙酸衍生物(Ⅵ))，并使环丙基丙酸衍生物(Ⅵ)在一种碱的存在下进行消除反应。
本发明的第十二个实施方案提供下式(Ⅵ-Ⅰ)代表的环丙基丙酸衍生物：其中R1,R2,R3,R4,R5,R6，和R7具有如上面定义的相同定义，R10代表可以带一个取代基的烷基。
本发明的第十三个实施方案提供一种制备下式(Ⅰ-1)代表的环丙基丙烯酸衍生物的方法：
Figure C9712977400112
其中R1,R2,R3,R4,R5和R6各具有如上面定义的相同定义(下文简单称作环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ-1))，包括使环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)与丙二酸在一种碱的存在下反应，同时将产生的水排出反应体系。发明的详细说明
上式R1,R2,R3,R4,R5,R6,R8,R9,R10,R19，和R20所代表的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，或类似基团。
各烷基可以带有一个取代基，这样的取代基的例子包括羟基；烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等；三取代的甲硅烷氧基，例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基，叔丁基二苯基甲硅烷氧基等；和芳基，例如苯基，对-甲氧基苯基等。
在其中R6,R8,R9，和R19各代表保护的羧基的情况下，羧基保护基可以是任何公知的保护基团。这样的保护基团的例子包括烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，或类似基团；芳烷基，例如苄基，对-甲氧基苄基等。这些烷基和芳烷基各可以带有一个取代基，这样的取代基的例子包括烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等。
在其中R7代表羧基保护基的情况下，保护基可以是任何公知的保护基团。这样的保护基团的例子包括烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，或类似基团；芳烷基，例如苄基，对-甲氧基苄基等。这些烷基和芳烷基各可以带有一个取代基，这样的取代基的例子包括烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等。
R11,R12,R13,R14，和R15所代表的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，或类似基团。
各烷基可以带有一个取代基，这样的取代基的例子包括羟基；烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等；和芳基，例如苯基，对-甲氧基苯基等。
X,Y，和X1代表的卤原子的例子包括氟原子，氯原子，溴原子，和碘原子，优选使用溴原子。
本发明的制备方法将根据每步骤详细说明。步骤1：制备环丙基丙烯酸衍生物的步骤(Ⅰ)由环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)制备步骤1-1：
首先，将描述使环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)与一种酯在一种碱的存在下进行反应的步骤。
作为酯，可以使用在羰基α-位有氢原子的任何酯。酯的例子包括乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸叔丁酯，乙酸苯酯，乙酸苯甲酯等；丙酸酯例如丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸正丙酯，丙酸异丙酯，丙酸正丁酯，丙酸异丁酯，丙酸叔丁酯，丙酸苯酯，丙酸苯甲酯等；丁酸酯例如丁酸甲酯，丁酸乙酯，丁酸正丙酯，丁酸异丙酯，丁酸正丁酯，丁酸异丁酯，丁酸叔丁酯，丁酸苯酯，丁酸苯甲酯等；戊酸酯例如戊酸甲酯，戊酸乙酯，戊酸正丙酯，戊酸异丙酯，戊酸正丁酯，戊酸异丁酯，戊酸叔丁酯，戊酸苯酯，戊酸苯甲酯等；丙二酸酯例如丙二酸一甲酯，丙二酸二甲酯，丙二酸一乙酯，丙二酸二乙酯，丙二酸一正丙酯，丙二酸二正丙酯，丙二酸一异丙酯，丙二酸二异丙酯，丙二酸一正丁酯，丙二酸二正丁酯，丙二酸一异丁酯，丙二酸二异丁酯，丙二酸一叔丁酯等；其中优选使用乙酸酯和丙二酸酯。酯的量优选是环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)的1当量-200当量的范围，并且更优选1当量-10当量范围。
该步骤的反应是在一种碱的存在下进行的。碱的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸盐，例如碳酸钾，碳酸钠等；金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等；金属烷氧化物，例如甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等。碱的量优选环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)的1当量-100当量的范围。
只要对反应没有副作用，则反应可以在任何溶剂中进行。溶剂的例子包括烃，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二异丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氢呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇，2-甲基-2-丁醇，环己醇，乙二醇，1,3-丙二醇等；水，二甲亚砜；或这些溶剂的混合物。上述提到的任何液态的碱可以用作溶剂。一般情况下，溶剂的量优选是环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)的重量的1-200倍的范围。
通过向环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)或其溶液中加入一种酯和碱或其一种溶液，或者将环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)或其溶液加入到酯和碱或其溶液中而进行反应。反应温度优选在-100℃-200℃范围，或者更优选在-20℃-使用的溶剂的沸点的范围。
环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)与一种酯在一种碱的存在下反应，得到一种环丙基丙酸衍生物(Ⅵ)和一种环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)。
如此获得的环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)可以使用用于分离和纯化的一般方法进行分离和纯化。例如，将反应混合物倒入盐水或水中，并用一种有机溶剂例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，为了去除碱性生物质和水溶性物质而用稀盐酸溶液，水，盐水溶液等洗涤萃取液，萃取液用无水硫酸镁，无水硫酸钠或类似物质进一步干燥，此后进一步浓缩萃取液，并且如果需要，得到的粗产物可以通过蒸馏，色谱，重结晶等纯化。如果需要，可以将环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的保护基团去保护。不用后处理，反应溶液可以用于下面的反应。
也可以使用用于分离和纯化的一般方法进行分离和纯化环丙基丙酸衍生物(Ⅵ)。例如，将反应混合物倒入盐水或水中，并用一种有机溶剂例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，为了去除碱性物质和水溶性物质而用稀盐酸溶液，水，盐水溶液等洗涤萃取液，此后进一步浓缩萃取液，并且如果需要，得到的粗产物可以通过蒸馏，色谱，重结晶等纯化。不用后处理，反应溶液可以用于下面的反应。
由此得到的环丙基丙酸衍生物(Ⅵ)可以在一种碱的存在下进行消除反应，转化成环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)。
这里使用的碱的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸盐，例如碳酸钾，碳酸钠等；金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等；金属烷氧化物，例如甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等。碱的量优选是环丙基丙酸衍生物(Ⅵ)的0.01当量-100当量的范围。
只要对反应没有副作用，则反应可以在任何溶剂中进行。溶剂的例子包括烃，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二异丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氢呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸叔丁酯等；二甲亚砜；或这些溶剂的混合物。上述提到的任何液态的碱可以用作溶剂。一般情况下，溶剂的量优选是环丙基丙酸衍生物(Ⅵ)的重量的1-200倍的范围。
通过向环丙基丙酸衍生物(Ⅵ)或其溶液中加入一种碱或其一种溶液，或者将环丙基丙酸衍生物(Ⅵ)或其溶液加入到碱或其溶液中而进行反应。反应温度优选在-200℃-100℃范围，或者更优选在-20℃-使用的溶剂的沸点的范围。使用例如共沸蒸馏等方法将反应中产生的水或醇从反应体系中去除。
这样获得的环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)可以进行上述分离和纯化。步骤1-2：
下面，将说明环丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)与丙二酸在一种碱的存在下反应，获得环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ-1)的步骤。
在该步骤中，将反应产生的水从体系中去除而进行反应。将产生的水从体系中去除的方法没有特别限制，例如可以使用固体脱水剂例如硅胶，分子筛，无水硫酸钠等。从工业实践的角度看，一种较简单的方法是通过使用一种有机溶剂共沸蒸馏来去除水。
可以使用本文使用的有机溶剂，只要其对本发明反应没有副作用，并且产生与水的共沸混合物。溶剂的例子包括醚，例如二乙醚，二异丙醚等；烃，例如戊烷，己烷，庚烷，癸烷，环己烷，苯，甲苯，二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿等；酯，例如乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯等。共沸蒸馏去除水所必需的溶剂的量优选是丙二酸重量的0.2-20倍的范围。
这里使用的碱的例子包括有机碱例如吡啶，三乙胺，哌啶，吡咯烷等；其中优选吡啶。碱的量优选是丙二酸的0.1当量-10当量的范围。从反应和经济的角度更优选0.5当量-2.0当量范围。
为了促进反应，优选加入一种盐例如乙酸铵作为催化剂进行反应，催化剂的量优选是丙二酸的0.001当量-1.0当量的范围。
为了在回流条件下进行反应，反应温度一般在0℃-150℃范围，这取决于反应中使用的有机溶剂的类型和量。尽管温度升高，反应速度倾向加快，但是优选采用40℃-135℃范围的温度，因为在更高温度下容易发生热分解。尽管反应通常在大气压下进行，但是如果在减压或高压下进行也没有问题。
如此获得的环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ-1)是包括在环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)范围中的一种化合物。步骤2：通过使环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)与一种卤化剂反应制备卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的步骤。
卤化剂可以是由卤原子构成的任何化合物。卤化剂的例子包括氟，氯，溴，碘或其混合物。卤化剂的量优选是每摩尔环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的0.9mol或更多。
反应一般可以在对反应没有副作用的任何溶剂中进行。溶剂的例子包括烃，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二异丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氢呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇，2-甲基-2-丁醇，环己醇，乙二醇，1,3-丙二醇等；氰基烃，例如乙腈，丙腈，丁腈，苄腈等；水，二甲亚砜；或这些溶剂的混合物。一般情况下，溶剂的量优选是环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的重量的1-200倍的范围。
通过向环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)或其溶液中加入一种卤化剂或其一种溶液，或者将环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)或其溶液加入到卤化剂或其溶液中而进行反应。反应温度优选在-100℃-100℃范围，或者更优选在-20℃-40℃的范围。
如此获得的卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)可以使用用于分离和纯化的一般方法进行分离和纯化。例如，将反应混合物倒入盐水或水中，并用一种有机溶剂例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，为了去除碱性物质和水溶性物质，用稀盐酸溶液，水，盐水溶液等洗涤萃取液，萃取液用无水硫酸镁，无水硫酸钠或类似物质进一步干燥，此后进一步浓缩萃取液，并且如果需要，得到的粗产物可以通过蒸馏，色谱，重结晶等纯化。不用后处理，反应溶液可以用于下面的反应。步骤3：通过将环丙基乙烯衍生物(Ⅳ)作为中间体使卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)与一种碱反应制备环丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的步骤。
碱的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸盐，例如碳酸钾，碳酸钠等；金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等；金属烷氧化物，例如甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；烷基金属化合物，例如甲基锂，乙基锂，丙基锂，丁基锂等；芳基金属化合物，例如，苯基锂等。碱的量优选是卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的1当量-100当量的范围。
反应一般可以在对反应没有副作用的任何溶剂中进行。溶剂的例子包括烃，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二异丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氢呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇、1-戊醇，2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、环己醇、1,2-亚乙基二醇、亚丙基二醇等；氰基烃，例如乙腈，丙腈、丁腈、苄腈等；水；二甲亚砜；或其混合溶剂。通常，溶剂的量优选在为卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)重量的1-200倍的范围内。
通过将碱或其溶液加入到卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)或其溶液中或将卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)或其溶液加入到碱或其溶液中来完成反应。反应温度优选在-100°-200℃范围内，或较优选在-20℃-100℃范围内。
通过将卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)与碱反应来获得环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)或环丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。在碱的量为卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的2当量或更多的范围内的量时，可将反应一次推向产生环丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。碱的实例包括金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等；金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；烷基金属化合物，例如甲基锂、乙基锂、丙基锂、丁基锂等；和芳基金属化合物，例如苯基锂等。
由此获得的环丙基乙炔衍生物(Ⅲ)可通过用于分离和纯化的常规方法来进行分离和纯化。例如，将反应混合物倒入盐溶液或水中，并用有机溶剂，如二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等萃取。如果需要，将萃取液用稀盐酸溶液，水，盐溶液等洗涤以去除碱性物质和水可溶性物质，此后进一步浓缩萃取液，并且如果需要，可通过蒸馏、层析，重结晶等来纯化所获得的粗产物。根据需要，在不进行后处理时，可将反应溶液进行蒸馏，层析，重结晶等以分离产物。
在碱的量为卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的1当量或2当量的范围内时，可将反应推向产生环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)。碱的实例包括胺，例如吡啶、三乙胺等；碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠等；金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等；金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；烷基金属化合物，例如甲基锂、乙基锂、丙基锂、丁基锂等；和芳基甲基化合物，例如苯基锂等。
可通过用于分离和纯化的常规方法来分离和纯化由此获得的环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)。例如，将反应混合物倒入盐溶液或水中，并用有机溶剂，例如二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等进行萃取。如果需要，将萃取液用稀释的盐酸溶液，水，盐溶液等进行洗涤以除去碱性物质和水可溶性物质，此后进一步浓缩萃取液，并且如果需要，可通过蒸馏，层析，重结晶等纯化获得的粗产物。不用后处理，可提供反应溶液用于下一步反应。
将由此获得的环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)与碱反应，从而可转化为环丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。
这里所采用的碱的实例包括金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等；金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；烷基金属化合物，例如甲基锂、乙基锂、丙基锂、丁基锂或等；和芳基金属化合物，例如苯基锂等。碱的量优选在为环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)的1当量至100当量范围内。
反应通常在任何对反应不产生不利影响的溶剂中进行。溶剂的实例包括烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等，醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、茴香醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚等；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、环己醇、1、2-亚乙基二醇、亚丙基二醇等；水；二甲亚砜；或其混合溶剂。通常，溶剂的量优选在为环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)重量的1-200倍的范围内。
通过将碱或其溶液加入到环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)或其溶液中，或将环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)或其溶液加入到碱或其溶液中来完成反应。反应温度优选在-20°-250℃范围内，或较优选在0℃-200℃范围内。
可通过上述方法分离和纯化由此获得的环丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。
为了获得高纯度的环丙基乙炔衍生物(Ⅲ)，优选将纯的环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)用作起始原料。
可在通过将环丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)与卤化剂和碱反应这一步骤，而不分离卤代环丙基丙酸衍生物(Ⅱ)来获得环丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)，其中使用类似于上述的卤化剂和碱。
实施例
下面将通过实施例和参考实施例进一步详细描述本发明。然而应当记住本发明不局限于或被下面实施例所限制。实施例1：环丙基丙烯酸甲酯和3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成
低于5℃时，向环丙烷甲醛(5g)和甲醇(0.2ml)的乙酸甲酯溶液(20.3ml)中加入少量钠金属(1.78g)。完成加入后，在低于20℃时，将反应混合物搅拌8小时。将反应混合物过滤后，滤液倒入1N盐酸中并用乙酸甲酯萃取。在用无水硫酸镁干燥并过滤后，浓缩滤液，得到具有下面物理数据的(E)-环丙基丙烯酸甲酯和3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(6.16g)。
(E)-环丙基丙烯基甲酯：
1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
6.42(dd,J=10.4,15.8Hz,1H),5.90(d,J=15.8Hz,1H),
3.71(s,3H),1.5-1.65(m,1H),0.85-1.05(m,2H),
0.55-0.75(m,2H).
13H-NMR谱(67,5MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
167.28,154.48,117.75,51.38,14.48,8.73(2).
3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯：
1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
3.70(dd,J=9.2,15.6Hz,1H),3.43(s,3H),2.9-3.1(m,1H),
2.63-2.74(dd,J=9.2,15.6Hz,1H),
2.54-2.62(dd,J=6.4,15.6Hz,1H),0.8-1.0(m,2H),
0.4-0.55(m,2H),0.05-0.15(m,1H).实施例2：环丙基丙烯酸甲酯和3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成
室温，氮气氛下，将甲醇钠(3.2g,59mmol，为环丙烷甲醛的1.2当量)加入到乙酸甲酯(30g,405mmol)中。室温下，向反应混合物中滴加环丙烷甲醛(3.5g,50mmol)。完成加入过程后，将混合物搅拌并回流加热7小时。将反应混合物倒入冷水中。将水层从骤冷几分钟的溶液中分离。减压下浓缩有机层以产生环丙基丙烯酸甲酯和3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(5.79g，环丙基丙烯酸甲酯∶3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=73.5∶26.5)。实施例3：环丙基丙烯酸甲酯和3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成
氮气氛下，将28％甲醇钠的甲醇溶液(11.4g,59mmol，为环丙烷甲醛的1.2当量)加入到乙酸甲酯(30g,405mmol)中。室温下，向反应混合物中滴加环丙烷甲醛(3.5g,50mmol)。完成加入过程后，将混合物搅拌并回流加热6小时。将反应混合物倒入冷水中。将水层从骤冷几分钟的溶液中分离。减压浓缩有机层，产生环丙基丙烯酸甲酯和3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(5.49g，环丙基丙烯酸甲酯：3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=60∶40)。实施例4：环丙基丙烯酸甲酯和3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成
室温，氮气氛下，将28％甲醇钠的甲醇溶液(11.4g,59mmol，为环丙烷甲醛的1.2当量)加入到乙酸甲酯(8.89g,120mmol)和四氢呋喃(21.11g)的混合物溶液中。室温下，向反应混合物中滴加环丙烷甲醛(3.5g,50mmol)。完成加入过程后，将溶液搅拌并回流加热5小时。将反应混合物倒入冷水中。将水层从骤冷几分钟的溶液中分离。将水层再用乙酸甲酯萃取。减压浓缩合并的有机层，产生环丙基丙烯酸甲酯和3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(4.91g，环丙基丙烯酸甲酯∶3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=62∶38)。实施例5：作为主要产物的环丙基丙烯酸甲酯的合成
0±5℃，氮气氛下，将甲醇钠(0.464kg,8.59mol，为环丙烷甲醛的1.19当量)加入到乙酸乙酯中(4.278kg,48.6mol)。0±5℃下，向反应混合物中滴加环丙烷甲醛(0.506kg,7.22mol)。完成加入过程后，0±5℃下，将溶液搅拌5小时。将反应混合物倒入冷水中(2.137kg)。将水层从骤冷几分钟的溶液中分离。减压浓缩有机层，产生环丙基丙烯酸甲酯，环丙基丙烯酸乙酯，3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯，3-环丙基-3-甲氧基丙酸乙酯，3-环丙基-3-乙氧基丙酸甲酯和3-环丙基-3-乙氧基丙酸乙酯的混合物(928.48g，环丙基丙烯酸甲酯∶环丙基丙烯酸乙酯∶3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯∶3-环丙基-3-甲氧基丙酸乙酯∶3-环丙基-3-乙氧基丙酸甲酯∶3-环丙基3-乙氧基丙酸乙酯=25∶25∶12.5∶12.5∶12.5∶12.5)，物理数据如下。(E)-环丙基丙烯酸乙酯
1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
6.42(dd,J=9.89,15.8Hz,1H),5.89(d,J=15.8Hz,1H),
4.17(q,J=6.93Hz,2H),1.5-1.7(m,1H),1.28(t,J=6.93Hz,3H),
0.85-1.05(m,2H),0.55-0.75(m,2H).
3-环丙基-3-甲氧基丙酸乙酯
GC-质谱：M+-=1723-环丙基-3-乙氧基丙酸甲酯：
GC-质谱图：M+=1723-环丙基-3-乙氧基丙酸乙酯：
GC-质谱图：M+=186实施例6：作为主要产物的环丙基丙烯酸乙酯的合成
在0±5℃，氮气氛下，将乙醇钠(0.578kg,8.49mol，为环丙烷甲醛的1.19当量)加入到乙酸乙酯中(4.278kg,48.6mol)。0±5℃下，向反应混合物中滴加环丙烷甲醛(0.500kg,7.13mol)。完成加入过程后，70℃下，将溶液搅拌6小时。将反应混合物倒入冷水中(2.14kg)。将水层从骤冷几分钟的溶液中分离。减压浓缩有机层，产生环丙基丙烯酸乙酯和3-环丙基-3-乙氧基丙酸乙酯的混合物(784.11g，环丙基丙烯酸乙酯：3-环丙基-3-乙氧基丙酸乙酯=86∶14)。实施例7：作为主要产物的环丙基丙烯酸异丙酯的合成
氮气氛下，将甲醇钠(0.463kg,8.57mol，为环丙烷甲醛的1.19当量)加入到乙酸异丙酯中(4.278kg,41.9mol)。0±5℃下，向反应混合物滴加环丙烷甲醛(0.506kg,7.22mol)。完成加入过程后，0±5℃下，将溶液搅拌5小时。将反应混合物倒入冷水中(2.137kg)。将水层从骤冷几分钟的溶液中分离。减压浓缩有机层，产生作为主要产物的环丙基丙烯酸异丙酯的混合物(1.049g，环丙基丙烯酸异丙酯∶环丙基丙烯酸甲酯∶3-环丙基-3-异丙氧基丙酸异丙酯∶3-环丙基-3-甲氧基丙酸异丙酯∶3-环丙基-3-异丙氧基丙酸甲酯∶3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=77.0∶10.9∶5.0∶5.3∶1.1∶0.7)，物理数据如下。(E)-环丙基丙烯酸异丙酯：1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
6.41(dd,J=9.71,15.9Hz,1H),5.88(d,J=15.9Hz,1H),
5.04(septet,J=5.29Hz,1H),1.45-1.65(m,1H),
1.24(d,J=5.29Hz,6H),0.8-1.0(m,2H),0.55-0.7(m,2H).3-环丙基-3-异丙氧基丙酸异丙酯：
GC-质谱图：M+=2143-环丙基-3-甲氧基丙酸异丙酯：
GC-质谱图：M+=1863-环丙基-3-异丙氧基丙酸甲酯
GC-质谱图：M+=186实施例8：环丙基丙烯酸甲酯的合成
0±5℃下，向丙二酸单甲酯(14.16，为环丙烷甲醛的1.2当量)和乙酸铵(0.3g)的苯溶液(20ml)中滴加环丙烷甲醛(7.1g,101.3mmol)的吡啶溶液(11ml)。加入后，回流溶液，除去水。向反应混合物中加入1N盐酸酸化。分离后，将水层用二异丙基醚(70ml)萃取两次。减压浓缩合并的有机层，产生环丙基丙烯酸甲酯(11.1g，产率88％)。实施例9：环丙基丙烯酸甲酯的合成
在3颈烧瓶中加入吡啶(342g,350ml,4.33mol，为环丙烷甲醛的3.23当量)。低于60℃，搅拌下向溶液中加入少量丙二酸单甲酯(173.6g,1.47mol，为环丙烷甲醛的1.1当量)。向反应溶液中加入环丙烷甲醛(93.429,100ml,1.33mol)。加入后，将反应混合物加热至80℃-90℃，并搅拌直至通过气相色谱测得的环丙烷甲醛与环丙基丙烯酸甲酯的比例降低5％或更小。将反应混合物倒至3N盐酸中以酸化至pH小于1。向骤冷溶液中加入乙酸乙酯并萃取。分离水层后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，将洗涤的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生环丙基丙烯酸甲酯(134.2g，产率80％)。实施例10：环丙基丙烯酸甲酯的合成
向环丙基丙烯酸甲酯和3-环丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(59.6g，来自实施例1，实施例2，实施例3或实施例4)的甲醇溶液(120ml)中加入碳酸钾(32.24g)，并在室温下搅拌13小时。在加入己烷后，分离上层己烷层，过滤并浓缩。残余物用己烷稀释，过滤，浓缩并蒸馏(50mmHg,101℃-102℃)，产生环丙基丙烯酸甲酯(23.3g，产率62％)。实施例11：环丙基丙烯酸的合成
25±5℃下，将氢氧化钾(0.495kg，纯度86％,7.59mol)搅拌溶解在水中。在将反应温度保持在75±5℃下，将实施例7产生的作为主要产物的环丙基丙烯酸异丙酯混合物加入到溶液中。完成加入过程后，加热反应混合物并搅拌5小时。在用气相色谱分析酯的消失后，在略微减压下(760-200mmHg)，共沸蒸馏反应混合物以除去醇和水。将与除去的馏出液等量的水加入到残余溶液中而不进行浓缩。向冷却的反应混合物中加入二氯甲烷(1.855kg)和6N盐酸(1.418kg)。在分离有机层后，共沸蒸馏有机层以除去水。在没有水从馏出液中分离出后，将残余溶液冷却，产生环丙基丙烯酸的二氯甲烷溶液(2.65kg，用GC内部标准分析方法测得环丙基丙烯酸为0.664kg，两步骤产率为82％)，其具有下面的物理数据。
1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
6.52(dd,J=9.89,14.8Hz,1H),5.90(d,J=14.8Hz,1H)
1.61(m,1H),0.99(m,2H),0.68(m,2H).实施例12：环丙基丙烯酸的合成
向丙二酸(62.4g,0.6mol)和乙酸铵1.5g的二异丙基醚溶液中(172ml)滴加吡啶(47.5g,0.6mol)和环丙烷甲醛(35.5g,0.5mol)。完成加入过程后将反应混合物在70℃2-75℃下共沸加热2小时以除去水。在反应完成后，将粗混合物浓缩以除去二异丙基醚。向残余物中加入1N盐酸(650ml)并用二氯甲烷(500ml)萃取两次。在用饱和氯化钠水溶液洗涤后，浓缩被萃取的层，产生环丙基丙烯酸(45.6g，纯度99.1％，产率80％)。实施例13：环丙基丙烯酸的合成
以如实施例12相同的方式进行反应和分离，除开将反应溶剂从二异丙基醚换为己烷，反应时间从2小时变为1.5小时，产生粗产物环丙基丙烯酸(43.7g，纯度93.6％，产率73％)。比较实施例1：环丙基丙烯酸的合成
向丙二酸(124.8g,1.2mol)和吡啶(94.9g,1.2mol)的溶液中加入环丙烷甲醛(70.0g,1.0mol)并在95℃-100℃下加热12小时。将反应混合物倒入1N盐酸(1.25升)，并用二氯甲烷(500ml)萃取两次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并浓缩，产生粗产物环丙基丙烯酸(70.9g，纯度93.7％，产率59.3％)。实施例14：2,3-二溴-3-环丙基丙酸的合成
在3颈烧瓶中加入环丙基丙烯酸(5g,44.6mmol)和己烷(50ml)。在冰浴中冷却至5℃以下后，氮气氛下将溴(7.48g,46.8mmol)滴加到悬浮液中直至维持溴的颜色。在完成加入过程后，将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。将反应混合物浆液过滤，产生2,3-二溴-3-环丙基丙酸(8.77g，产率72％)的晶体，其具有下面的物理数据。
1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
9.2(bs,1H), 4.66(d,J=10.9Hz,1H),3.87(dd,J=9.89,10.9Hz,1H),
1.2-1.4(m,1H), 1.0-1.15(m,1H),0.75-0.90(m,2H),
0.4-0.5(m,1H).实施例15：2,3-二溴-3-环丙基丙酸的合成
在3颈烧瓶中加入环丙基丙烯酸15g,44.6mmol)和二氯甲烷(50ml)。在冰浴中冷却至低于5℃后，在氮气氛下，将溴(7.48g,46.8mmol)滴加至溶液中，直至维持溴的颜色。在完成加入过程后，将反应混合物加热到室温并搅拌2小时。将反应混合物浆液过滤，产生2,3-二溴-3-环丙基丙酸(7.52g，产率62％)晶体。实施例16：2,3-二溴-3-环丙基丙酸的合成
在3颈烧瓶中加入环丙基丙烯酸(50g,446mmol)和氯仿(300ml)。在冰浴中冷却到低于5℃后，氮气氛下，将溴(74.8g,468mmol)滴加至澄清的溶液中，直至维持溴的颜色。在完成加入过程后，将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。过滤反应混合物浆液，产生第一次结晶2,3-二溴-3-环丙基丙酸(62.2g)。将滤液浓缩并用己烷(25ml)悬浮。将悬浮液过滤，产生第二次结晶2,3-二溴-3-环丙基丙酸(10.5g)(第一和第二次结晶的总产率为60％)。实施例17：2,3-二溴-3-环丙基-2-甲氧基羰基丙酸甲酯的合成
在3颈烧瓶中加入环丙基亚甲基丙二酸二甲酯(18.4g,0.1mol)和氯仿(100ml)。冰浴冷却至低于5℃后，氮气氛下，滴加溴(17.6g,0.11mol)直至维持溴的颜色。在完成加入过程后，将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。将反应混合物浓缩，产生粗产物2,3-二溴-3-环丙基-2-甲氧基羰基丙酸甲酯(35g)，其具有下面的物理数据。
1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.80-3.88(m,1H),1.61-1.70(m,1H),
0.80-0.95(m,2H),0.67-0.72(m,1H),0.44-0.50(m,1H).实施例18：2,3-二氯-3-环丙基丙酸的合成
在3颈烧瓶中加入环丙基丙烯酸(5g,44.6mmol)和二氯甲烷(50ml)。在冰浴中冷却至低于5℃后，氮气氛下，将氯气通入反应混合物中，直至维持氯的颜色。室温下，将反应混合物搅拌2小时后，将反应溶液浓缩，产生粗产物2,3-二氯-3-环丙基丙酸(8.16g)，其物理数据如下。
1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
9.2(bs,1H),4.54(d,J=8.4Hz,1H),3.65-3.93(m,1H),
1.25-1.6(m,1H),0.4-1.0(m,4H).实施例19：2-环丙基乙烯基-1-溴的合成
在3颈烧瓶中加入2,3-二溴-3-环丙基丙酸(3.74g,13.8mmol)。缓慢滴加10％碳酸钾水溶液(40.38g，为2,3-二溴-3-环丙基丙酸的2.12当量，从4.03g碳酸钾和36.35g水制备)。在完成加入过程后，60℃下，加热反应混合物，搅拌2小时并冷却至室温。在加入戊烷后，剧烈搅拌反应混合物并静置数分钟。在分离水层后，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生2-环丙基乙烯基-1-溴(1.45g，产率72％)，其具有下面的物理数据。
1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
E-isomer:6.03(d,J=13.9Hz,1H),5.72(dd,J=8.90,13.9Hz,1H),
         1.3-1.5(m,1H),0.7-0.8(m,2H),0.3-0.45(m,2H).
z-isomer:6.04(d,J=6.93Hz,1H),5.47(dd,J=6.92,8.90Hz,1H),
         1.75-1.95(m,1H),0.75-1.00(m,2H),0.3-0.55(m,2H).实施例20：2-环丙基乙烯基-1-溴的合成
在3颈烧瓶中加入2.3-二溴-3-环丙基丙酸(30g,110mmol)和戊烷(150ml)。回流下，向悬浮液中缓慢滴加10％碳酸钾水溶液(227.3g,165mmol碳酸钾，为2.3-二溴-3-环丙基丙酸的1.49当量)。在完成加入过程后，回流下，将反应混合物搅拌1小时，冷却至室温，并静置数分钟。在分离水层后，将有机层用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并浓缩，产生2-环丙基乙烯基-1-溴(7.57g，产率47％,Z-异构体∶E-异构体=83∶17)。实施例21：2-环丙基乙烯基-1-溴的合成
在3颈烧瓶中加入甲醇(150ml)和碳酸钾(4.03g,29.2mmol，为2,3-二溴-3-环丙基丙酸的2.12当量)。室温下，向悬浮液中加入2,3-二溴-3-环丙基丙酸(3.74g,13.75mmol)。在室温搅拌4小时后，将反应混合物倒入水中并用戊烷萃取。在分离水层后，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生2-环丙基乙烯基-1-溴(1.58g，产率78％,Z-异构体∶E-异构体=83∶17)。实施例22：2-环丙基乙烯基-1-溴的合成
在3颈烧瓶中加入甲醇(150ml)和2,3-二溴-3-环丙基丙酸(30g,110mmol)。0±5℃下，向悬浮液中加入碳酸氢钠(12.3g,116mmol,为2,3-二溴-3-环丙基丙酸的1.05当量)。加入后，将反应混合物缓慢升至室温(20℃-25℃)并搅拌7.5小时，反应完全后，将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。分离有机层后，在大气压下浓缩有机层并减压蒸馏(65mmHg,沸点62℃)，得到2-环丙基乙烯-1-溴(12.61g，产率78％，纯度95％以上，Z-异构体∶E-异构体=95∶5)。实施例23：2-环丙基乙烯基-1-溴的合成
向3颈烧瓶中加入叔丁醇(150ml)和氢氧化钾(7.56g，纯度86％，116mmol，是2,3-二溴-3-环丙基丙酸的1.05当量)。室温下，向溶液中加入2,3-二溴-3-环丙基丙酸(30g,110mmol)并搅拌5小时。在反应完全后，将反应混合物倒入水中并用己烷萃取。在分离水层后，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，常压浓缩和减压蒸馏(65mmHg，沸点62℃)，产生2-环丙基乙烯基-1-溴(10.8g，产率67％,Z-异构体∶E-异构体=83∶17)。实施例24:2-环丙基乙烯基-1-溴的合成
在3颈烧瓶中加入甲醇(150ml)和氢氧化钾(7.56g，纯度86％，116mmol，为2,3-二溴-3-环丙基丙酸的1.05当量)。室温下，向溶液中加入2,3-二溴-3-环丙基丙酸(30g,110mmol)并搅拌7.5小时。在反应完成后，将反应混合物倒入水中并用己烷萃取。在分离水层后，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，常压浓缩并减压蒸馏(65mmHg，沸点62℃)，产生2-环丙基乙烯基-1-溴(12.45g，产率77％,Z-异构体∶E-异构体=83∶17)。实施例25：2-环丙基乙烯基-1-溴的合成
在3颈烧瓶中加入二异丙基醚(150ml)和2,3-二溴-3-环丙基丙酸(30g,110mol),0±5℃下，向悬浮液中加入三乙胺(11.7g,116mmol,为2,3-二溴-3-环丙基丙酸的1.05当量)。在完成加入过程后，将反应混合物缓慢加热到室温(20℃-25℃)并搅拌7.5小时。在反应完成后，将反应混合用水洗涤(80g)。在分离水层后，常压浓缩有机层以除去二异丙基醚并减压蒸馏(65mmHg，沸点62℃)，产生2-环丙基乙烯基-1-溴(11.32g，产率70％，纯度99以上，Z-异构体∶E-异构体=95∶5)。实施例26：2-环丙基乙烯基-1-溴的合成
在3颈烧瓶中加入甲苯(150ml)和2,3-二溴-3-环丙基丙酸(30g,110mmol)。0±5℃，向悬浮液中加入三乙胺(11.7g,116mmol，为2，3-二溴-3-环丙基丙酸的1.05当量)。在完成加入过程后，将反应混合物缓慢加热到室温(20℃-25℃)并搅拌8小时。在反应完成后，将反应混合物用水洗涤(80g)。在分离水层后。浓缩有机层以除去甲苯并减压蒸馏(65mmHg，沸点62℃)，产生2-环丙基乙烯基-1-溴(7.92g，产率49％，纯度95％,Z-异构体∶E-异构体-83∶17)。实施例27：2-环丙基乙烯基-1-溴的合成
在3颈烧瓶中加入甲醇(150ml)和2,3-二溴-3-环丙基丙酸(30g,110mmol)。0±5℃下，向悬浮液中加入三乙胺(11.7g,116mmol，为2,3-二溴-3-环丙基丙酸的1.05当量)。在完成加入过程后，将反应混合物缓慢加热到室温(20℃-25℃)并搅拌7.5小时，在反应完成后，将反应混合物加入水中并用二氯甲烷萃取。在分离有机层(下层相)后，常压浓缩有机层以除去二氯甲烷。减压蒸馏残余物(65mmHg，沸点72℃)，产生2-环丙基乙烯基-1-溴(12.29g，产率76％，纯度95％，Z-异构体∶E-异构体=83∶17)。实施例28：2-环丙基乙烯基-1-溴的合成
在3颈烧瓶中加入二氯甲烷(150ml)和2,3-二溴-3-环丙基丙酸(30g,110mmol)。0±5℃下，向悬浮液中加入三乙胺(11.7g,116mmol，为2,3-二溴-3-环丙基丙酸的1.05当量)。在完成加入过程后，将反应混合物缓慢加热至室温(20℃-25℃)并搅拌10小时。在反应完成后，将反应混合物用水洗涤(80g)。在分离有机层(下层相)，常压浓缩有机层以除去二氯甲烷。减压蒸馏残余物(65mmHg，沸点62℃)以产生2-环丙基乙烯基-1-溴(14.71g，产率91％，纯度99％以上，Z-异构体∶E-异构体=95∶5)。实施例29：2-环丙基乙烯基-1-氯的合成
在3颈烧瓶中加入二氯甲烷(150ml)和2,3-二氯-3-环丙基丙酸(20.1,110mmol)。在0±5℃下，向悬浮液中加入三乙胺(11.7g,116mmol,为2,3-二氯-3-3-环丙基丙酸的1.05当量)。在完成加入过程后，将反应混合物缓慢加热至室温(20℃-25℃)并搅拌10小时，在反应完成后，将反应混合物用水洗涤(80g)。在分离有机层后(下层)，常压浓缩有机层以除去二氯甲烷，产生2-环丙基乙烯基-1-氯(5.63g，产率50％,Z-异构体∶E-异构体=80∶20)，其具有下面的物理数据。1H-NMR谱(270 MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
E-isomer:5.97(d,J=12.9Hz,1H),5.46(dd,J=8.90,12.9Hz,1H),
         1.3-1.5(m,1H),0.7-0.8(m,2H),0.3-0.45(m,2H).
Z-isomer:5,95(d,J=6.93Hz,1H),5.14(dd,J=6.93,9.90Hz,1H),
         1.80-1.95(m,1H),0.75-1.00(m,2H),0.3-0.55(m,2H).实施例30：2-环丙基乙烯基-1-溴的合成
0±5℃，氮气氛下，向来自实施例12的含有环丙基丙烯酸(54.39g)的二氯甲烷溶液(217g)中滴加溴(81.41g,0.509mol)，直至维持溴的颜色。在完成加入过程后，在0±5℃下，将反应混合物搅拌4小时。
在通过GC分析表明反应完成后，在0±5℃下，向悬浮液中加入三乙胺(54.54g，为溴的1.05当量)。在加入后，将反应混合物缓慢加热到室温(20℃←25℃)并搅拌10小时。在反应完成后，将反应混合物用水洗涤(80g)。在分离有机层后(下层相)，常压浓缩有机层以除去二氯甲烷。减压蒸馏残余物(65mmHg，沸点62℃)，产生2-环丙基乙烯基-1-溴(35.66g，两步产率为50％，纯度99％以上，Z-异构体∶E-异构体=95∶5)。实施例31：环丙基乙炔的合成
在3颈烧瓶中加入2-环丙基乙烯基-1-溴(1.4g,9.52mmol)和二甲亚砜(10ml)。室温，氮气氛下，向溶液中加入叔丁醇钾(2.15g,19.2mmol，为2-环丙基乙烯基-1-溴的2.0当量)。在完成加入过程后，室温下，将反应混合物搅拌2小时并加热分级分离粗的乙炔。精馏超过80℃的组分，产生环丙基乙炔(0.5g，产率79％)，其具有下面的物理数据。
1H-NMR谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
1.76(d,J=1.98Hz,lH),1.18-1.30(m,1H),0.68-1.3(m,4H).
13C-NMR spectrum(67.5MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ:
63.46,31.33,8.19,4.27.实施例32：环丙基乙炔的合成
在3颈烧瓶中加入2-环丙基乙烯基-1-溴(1.4g,9.52mmol)和庚烷(10ml)。室温，氮气氛下，向溶液中加入叔丁醇钾(1.28g,11.4mmol，为2-环丙基乙烯基-1-溴的1.2当量)。在完成加入过程后，室温下将反应混合物搅拌2小时并在高达80℃下蒸馏，产生环丙基乙炔(0.28g，产率45％)。实施例33：环丙基乙炔的合成
在3颈烧瓶中加入2-环丙基乙烯基-1-溴(1.4g,9.52mmol)和甲苯(10ml)。室温，氮气氛下，向溶液中加入叔丁醇钾(1.28g,11.4mmol，为2-环丙基乙烯基-1-溴的1.2当量)。在完成加入过程后，室温下，将反应混合物搅拌2小时并在高达80℃下蒸馏，产生环丙基乙炔(0.43g，产率68％)。实施例34：环丙基乙炔的合成
在3颈烧瓶中加入2-环丙基乙烯基-1-溴(1.4g,9.52mmol)和叔戊醇(10ml)。室温，氮气氛下，向溶液中加入叔丁醇钾(1.28g,11.4mmol,为2-环丙基乙烯基-1-溴的1.2当量)。在完成加入过程后，在室温下，将反应混合物搅拌2小时并在高达80℃下蒸馏，产生环丙基乙炔(0.46g，产率73％).实施例35：环丙基乙炔的合成
在3颈烧瓶中加入2-环丙基乙烯基-1-溴(1.4g,9.52mmol)和叔戊醇(10ml)。室温，氮气氛下，向溶液中加入叔丁醇钠(1.10g,11.4mmol，为2-环丙基乙烯基-1-溴的1.2当量)。在完成加入过程后。室温下，将反应混合物搅拌2小时并在高达80℃下蒸馏，产生环丙基乙炔(0.37g，产率59％)。实施例36：环丙基乙炔的合成
在3颈烧瓶中加入仲丁醇(1523g)。在烧瓶中加入氢氧化钾(296g,纯度86％,4.54mol，为2-环丙基乙烯基-1-溴的1.2当量)，70℃-80℃，氮气氛下搅拌溶解。45℃-50℃下，向溶液中加入2-环丙基乙烯基-1-溴(555g,3.77mol)。在完成加入过程后，将反应混合物温和加热到85℃-95℃以分级分离高达95℃的粗乙炔。在从级分中分离下层(水)后，通过共沸去除上层水分。精馏干燥的残余物，产生环丙基乙炔(211.8g，沸点52.5℃-52.7℃，纯度99.8％，产率85％)。实施例37：环丙基乙炔的合成
在3颈烧瓶中加入叔戊醇(1.5kg)，在70℃-80℃，氮气氛下，在烧瓶中加入氢氧化钾(296g，纯度86％,4.54mol，为2-环丙基乙烯基-1-溴的1.2当量)并搅拌溶解。在45°-50℃下，向溶液中加入2-环丙基乙烯基-1-溴(555g,3.77mol)。在完成加入过程后，将反应混合物温和加热到85℃-95℃以分级分离高达95℃的粗乙炔。在从级分中分离下层后，共沸除去上层水分。精馏干燥的残余物以产生环丙基乙炔(187g，沸点52℃-53℃，纯度98％，产率75％)。实施例38：环丙基乙炔的合成
在3颈烧瓶中加入庚烷(150ml)和2,3-二溴-3-环丙基丙酸(30g,110mmol)。0±5℃下，将叔丁醇钾(27.2g,242mmol)加入混合物中。在完成加入过程后，将反应混合物加热至室温(20℃-25℃)并搅拌10小时。在85℃-95℃下，蒸馏反应混合物以分级分离高达95℃的粗乙炔。在从级分中分离下层后，共沸除去上层水分。精馏干燥的残余物，产生环丙基乙炔(3.65g，沸点52℃-53℃，纯度90％，两步产率为50％)。实施例39：环丙基乙炔的合成
在3颈烧瓶中加入二氯甲烷(245ml)和2,3-二溴-3-环丙基丙酸(132g,485mmol)。0±5℃下，将三乙胺(54.5g,539mmol)加入悬浮液中。在完成加入过程后，将反应混合物缓慢加热至室温(20℃-25℃)并搅拌10小时。在反应完成后，将反应混合物用水洗涤(80g)。常压浓缩下层有机层以除去二氯甲烷。
向残余物中加入氢氧化钾(38.0g，纯度86％,677mol)的仲丁醇溶液(200ml)并在85°-95℃下加热以分级分离高达95℃的粗乙炔。在从级分中分离下层后，共沸除去上层水分。精馏干燥的残余物以产生环丙基乙炔(14.3g，沸点52℃-53℃，纯度90％，两步产率40％)。实施例40：环丙基乙炔的合成
0±5℃，氮气氛下，向环丙基丙烯酸(54.39g,0.485mol)的二氯甲烷(244.76g)溶液中滴加溴(81.41g,0.509mol)，直至维持溴的颜色。在完成加入过程后，在0±5℃下，将反应混合物搅拌4小时。
用GC分析测得反应完成后，在0±5℃下，将三乙胺(54.54g，为溴的1.05当量)加入到悬浮液中。在完成加入过程后，将反应混合物缓慢加热至室温(20℃-25℃)，并搅拌10小时。在反应完成后，将反应混合物用水洗涤(80g)。在分离有机层后(下层相)，常压浓缩有机相以除去二氯甲烷。
向残余物中加入氢氧化钾(37.98g，纯度86％,0.582mol)的仲丁醇容液(200g)，并在85℃-95℃下加热以分级分离高达95℃的粗乙炔。在从级分中分离下层后，共沸除去上层水分。精馏干燥的残余物，产生环丙基乙炔(9.62g，沸点52℃-53℃，纯度90％，两步产率30％)。

Claims (6)

1．一种制备下式(Ⅲ)代表的环丙基乙炔衍生物的方法：
Figure C9712977400021
其中R1,R2,R3,R4，和R5各自代表氢原子或可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基R8代表氢原子，可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，羧基或保护的羧基，包括使下式(Ⅰ)代表的环丙基丙烯酸衍生物：其中R1,R2,R3,R4，和R5各具有如上面定义的相同定义，R6代表氢原子，可以带一个羟基烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，羧基或保护的羧基，R7代表氢原子或羧基保护基，与一种卤化剂反应，得到下式(Ⅱ)代表的卤代丙基丙酸衍生物：
Figure C9712977400023
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6，和R7具有如上面定义的相同定义，且X和Y各自代表卤原子，并使卤代环丙基丙酸衍生物与一种碱反应。
2．一种制备下式(Ⅲ)代表的环丙基乙炔衍生物的方法：
Figure C9712977400031
其中R1,R2,R3,R4,和R5各自代表氢原子或可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代的基烷基，R8代表氢原子，可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，羧基或保护的羧基，包括使下式(Ⅱ)代表的卤代环丙基丙酸衍生物：
Figure C9712977400032
其中R1,R2,R3,R4，和R5各具有如上面定义的相同定义，R6代表氢原子，可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，羧基或保护的羧基，R7代表氢原子或羧基保护基，且X和Y各自代表卤原子，与一种碱反应。
3．下式(Ⅱ)代表的卤代环丙基丙酸衍生物：其中R1,R2,R3,R4，和R5各自代表氢原子或可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，R6代表氢原子，可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，羧基或保护的羧基，R7代表氢原子或羧基保护基，且X和Y各自代表卤原子。
4．一种制备下式(Ⅱ)代表的卤代环丙基丙酸衍生物的方法：其中R1,R2,R3,R4，和R5各自代表氢原子或可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，R6代表氢原子，可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，羧基或保护的羧基，R7代表氢原子或羧基保护基，且X和Y各自代表卤原子，包括使下式(Ⅰ)代表的环丙基丙烯酸衍生物：
Figure C9712977400041
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6，和R7各具有如上面定义的相同定义，与一种卤化剂反应。
5．一种制备下式(Ⅰ)代表的环丙基丙烯酸衍生物的方法：其中R1,R2,R3,R4，和R5各自代表氢原子或可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，R6代表氢原子，可以带一羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，羧基或保护的羧基，R7代表氢原子或羧基保护基，包括使下式(Ⅴ)代表的环丙烷甲醛衍生物衍生物：
Figure C9712977400043
其中R1,R2,R3,R4，和R5各具有如上面定义的相同定义，在一种碱的存在下与一种酯反应。
6．一种制备下式(Ⅰ-1)代表的环丙基丙烯酸衍生物的方法：其中R1,R2,R3,R4和R5各自代表氢原子或可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，R6代表氢原子，可以带一个羟基、烷氧基、三取代的甲硅烷氧基或芳基取代基的烷基，羧基或保护的羧基，包括使下式(Ⅴ)代表的环丙烷甲醛衍生物：
Figure C9712977400051
其中R1,R2,R3,R4，和R5各具有如上面定义的相同定义，在一种碱的存在下与丙二酸反应，同时从反应体系中去除产生的水。
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