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CN1608057A - 制备西太普兰的方法 - Google Patents

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CN1608057A
CN1608057A CNA018055567A CN01805556A CN1608057A CN 1608057 A CN1608057 A CN 1608057A CN A018055567 A CNA018055567 A CN A018055567A CN 01805556 A CN01805556 A CN 01805556A CN 1608057 A CN1608057 A CN 1608057A
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CN
China
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alkyl
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CNA018055567A
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English (en)
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汉斯·彼得森
M·H·罗克
H·阿马迪安
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H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
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Publication date
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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Abstract

本发明涉及西太普兰的制备方法，包括使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应，其中X为适合的离去基团，和R为－CH2－O－Pg,－CH2－NPg1Pg2，－CO－N(CH3) 2，－CH(OR1)(OR2)，－C(OR4)(OR5)(OR6)，－COOR3，－CH2－CO－NH2，－CH＝CHR7和－CO－NHR8，其中Pg是醇基保护基，Pg1和Pg2是氨基保护基，R1和R2独立地选自烷基、烯基、炔基和任选被烷基取代的芳基或芳烷基，或R1和R2一起形成含2－4个碳原子的链，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自烷基、烯基、炔基和任选被烷基取代的芳基或芳烷基，R8为氢或甲基，形成式(III)的化合物，其中R如上定义，然后将R基转化形成二甲基氨基甲基，并分离西太普兰碱或其药理上可接受的盐。

Description

制备西太普兰的方法
本发明涉及制备众所周知的抗抑郁药西太普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的方法。
发明背景
西太普兰是一种已上市有好几年的众所周知的抗抑郁药，其具有以下结构：
Figure A0180555600101
它是一种选择性的、集中起作用的5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已经在若干出版物中进行了报道，例如J.Hyttel的Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem的Acta Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。还已公开该化合物在治疗痴呆和脑血管障碍方面具有一定的效果，如EP-A-474580。
西太普兰最先公开在DE 2,657,013中，相应于U.S.4,136,193。该专利公开描述了一种制备西太普兰的方法，并简述了另一种可以用于制备西太普兰的方法。
根据所描述的方法，在存在甲基亚硫酰基甲基化物作为缩合剂的情况下，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈与3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯化物反应。通过与氰化亚铜反应从相应的5-溴衍生物制备起始物料。
国际专利申请WO 98/019511公开了一种制备西太普兰的方法，其中(4-(氰基、烷氧基羰基或烷氨基羰基)-2-羟甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物进行了闭环，所得5-(烷氧基羰基或烷氨基羰基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃转化为相应的5-氰基衍生物，然后为获得西太普兰，将5-氰基衍生物用(3-二甲基氨基)丙基卤化物进行烷基化。
现在，已经惊奇地发现，可以通过一种新型的便利的方法制备西太普兰，其中5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃用一种可以转化为二甲基氨基丙基的化合物进行烷基化。
本发明的烷基化方法是特别有利的，因为避免了由烷基化剂聚合而形成副产物，所以可以减少烷基化试剂的使用量。另外，本发明方法的产率高。
发明概述
本发明涉及西太普兰的制备方法，包括使式(I)的化合物
与式(II)的化合物反应，
Figure A0180555600112
其中，X为适合的离去基团，R为-CH2-O-Pg，-CH2-NPg1Pg2，-CH2-NMePg1，-CO-N(CH3)2，-CH(OR1)(OR2)，-C(OR4)(OR5)(OR6)，-COOR3，-CH2-CO-NH2，-CH＝CHR7或-CO-NHR8，其中Pg是醇基保护基，Pg1和Pg2是氨基保护基，R1和R2独立地选自烷基、烯基、炔基和任选被烷基取代的芳基或芳烷基，或R1和R2一起形成含2-4个碳原子的链，R3、R4、R5、R6和R7独立地选自烷基、烯基、炔基和任选被烷基取代的芳基或芳烷基，R8为氢或甲基；形成式(III)的化合物，
其中R如上定义；然后将R基转化为二甲基氨基甲基，分离呈碱形式的西太普兰或分离得到其药理上可接受的盐。
在本发明的第一个实施方案中，式(I)的化合物与其中R为-CH2-O-Pg，Pg为醇基保护基的式(II)的化合物反应，然后除去保护基形成相应的式(IV)的醇，
Figure A0180555600122
然后，将醇基转化为适宜的离去基团，如卤素或-O-SO2-R0，其中R0为烷基、或任选被烷基取代的芳基或芳烷基，之后对所得化合物进行如下处理：
a)与二甲胺(dimethylamin)或其金属盐反应以形成西太普兰；
b)与甲胺(methylamin)反应形成下式(XII)的化合物，之后通过还原胺化以形成西太普兰；或
c)与叠氮化物反应，然后还原形成相应的下式(VI)的氨基化合物，之后经甲基化或还原胺化以形成西太普兰。
在第二个实施方案中，式(I)的化合物与其中R为-CO-N(CH3)2的式(II)的化合物反应，然后还原所得式(V)的化合物以形成西太普兰。
Figure A0180555600131
在第三个实施方案中，式(I)的化合物与其中R为-CH2-N(Pg1)(Pg2)，Pg1或Pg2为氨基保护基的式(II)的化合物反应，然后除去保护基形成式(VI)的化合物，
之后通过游离氨基的甲基化或还原胺化以形成西太普兰。
在第四个实施方案中，西太普兰的制备可以通过使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应，式(II)中R为-CH(OR1)(OR2)或-C(OR4)(OR5)(OR6)，其中R1，R2、R4、R5和R6的定义如上，形成式(VIIa)或(VIIb)的化合物，
Figure A0180555600133
其中R1、R2、R4、R5和R6的定义如上，然后对式(VIIa)或(VIIb)的化合物脱保护，并随后将所得醛用二甲基胺(dimethylamin)进行还原胺化以形成西太普兰。
在第五个实施方案中，西太普兰的制备可以通过使式(I)的化合物与其中R为-COOR3，R3的定义如上的式(II)的化合物反应，形成式(VIII)的化合物，
其中，R3定义如上，然后将其转化为式(V)的酰胺或式(IV)的醇，其可转化为如上所述的西太普兰。
在第六个实施方案中，本发明涉及西太普兰的制备方法，其中式(I)的化合物与其中R为-CH2-CONH2的式(II)的化合物反应，形成式(IX)的化合物，
Figure A0180555600142
其用次卤化物处理形成式(VI)的化合物，
Figure A0180555600151
之后通过游离氨基的甲基化或还原胺化形成西太普兰。
在第七个实施方案中，本发明涉及西太普兰的制备方法，该方法由式(I)的化合物与其中R为-CH＝CHR7的式(II)的化合物反应，形成式(X)的化合物，
Figure A0180555600152
其中，R7的定义如上，其被氧化形成式(XI)的化合物，
Figure A0180555600153
然后用二甲基胺(dimethylamin)进行还原胺化以形成西太普兰。
在第八个实施方案中，本发明涉及西太普兰的制备方法，其中式(I)的化合物与其中R为-CH2-Me(Pg1)的式(II)的化合物反应，然后除去保护基形成式(XII)的化合物，
之后通过氨基的甲基化或还原胺化以形成西太普兰。
在最后一个实施方案中，本发明涉及西太普兰的制备方法，其中式(I)的化合物与其中R为-CO-NHR8，R8是氢或甲基的式(II)的化合物反应，然后还原所得式(XIII)的化合物，
Figure A0180555600162
其中，R8的定义如上，形成式(XIV)的化合物，
其中R8的定义如上，之后经甲基化或还原胺化以形成西太普兰。
另一方面，本发明提供新型的通式为(III)、(IV)、(VI)、(XI)和(XII)的中间体。
再一方面，本发明涉及含有通过本发明方法制备的西太普兰的抗抑郁药组合物。
式(I)化合物与式(II)化合物反应的烷基化步骤适宜通过在非质子有机溶剂中用碱处理式(I)的化合物来进行，所述碱的例子为，如LDA(二异丙基胺锂)、LiHMDS(六甲基二silasan锂)、NaH、NaHMDS(六甲基二silasan钠)和金属醇盐，如NaOMe、KOMe、LiOMe、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂，非质子有机溶剂的例子为，如THF(四氢呋喃)，DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、醚，如二乙醚或dioxalane、甲苯、苯、或链烷烃及其混合物，然后，形成的阴离子与式(II)的化合物反应，由此将式-CH2-CH2-R基团引入到异苯并呋喃基环系的1位上。
离去基团X可以是卤化物或符合式-O-SO2-R0的磺酸根，其中R0为烷基、或任选被烷基取代的芳基或芳烷基。R0适合为甲基或对甲基苯基。
取代基R1和R2优选为烷基、或芳烷基或R1和R2一起形成含2-4个碳原子的链。R1和R2适宜相同。
取代基R3、R4、R5和R6优选为烷基或芳烷基。R4、R5和R6适宜相同。
R7优选为烷基或芳烷基。
醇保扩基Pg可以是三烷基甲硅烷基、苄基或四氢吡喃基(THP)。
根据本发明，使用除去上述保护基的通用方法除去醇保护基以形成式(IV)的化合物。
因此，当保护基为三烷基甲硅烷基时，可以通过用碱、有机或无机酸或如KF的氟化物或三烷基氨基氟化物进行处理除去保护基。
当Pg为苄基时，可以通过使用Pd/C或Pt/C作催化剂进行还原除去保护基。
当Pg为四氢吡喃基(THP)时，可以通过用有机或无机酸或如DowexH或Amberlyst载有H+基团的树脂进行处理除去保护基。
式(IV)的化合物中，通过与如亚硫酰二氯、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等试剂反应，醇基被转化为适宜的离去基团，如卤素、或符合式-O-SO2-R0的磺酸根，其中R0定义如上。
然后，所得化合物与二甲基胺(dimethylamin)或其金属盐，如M+，-N(CH3)2反应，其中M为Li或Na。反应适宜在非质子有机溶剂，如THF(四氢呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基-吡咯烷酮)、醚，如二乙醚或dioxalane、甲苯、苯、或链烷烃及其混合物中进行。带有适合的离去基团的式(IV)的化合物也可通过在碱存在下与二甲基氯化铵反应转化为西太普兰。做为选择，带有适合的离去基团[如式-O-SO2-R0(R0定义如上)的磺酸根]的式(IV)的化合物可以与如叠氮化钠的叠氮化物反应，然后使用Pd/C作为催化剂进行还原，形成式(VI)的化合物，之后经甲基化或还原胺化以形成西太普兰。
带有适合的离去基团的式(IV)的化合物也可以通过与甲胺反应形成上述式(XII)的化合物，然后经甲基化或还原胺化以形成西太普兰。
可在甲苯中，使用Red-Al作还原剂很方便地还原式(V)的酰胺。
Pg1和Pg2适合为芳烷基或-O-SO2-R0基团，其中R0定义如上，一般为苄基或甲苯磺酰基，或Pg1和Pg2与和它们相连的N原子一起形成任选取代的邻苯二甲酰亚胺基。
可以使用除去这类保护基的通用方法除去保护基，pg1和pg2。因此，通过用肼或甲胺和乙醇进行处理，可将邻苯二甲酰亚胺基转化为氨基。
当保护基为芳烷基，如苄基时，可以通过还原除去，所述还原一般在作为催化剂的Pd/C或Pt/C存在下进行。
式-O-SO2-R0的磺酸根可以通过用Red-Al处理而除去。
可以用甲基化剂，如MeI和Me2SO4(其中Me是甲基)对式(VI)化合物中的游离氨基进行甲基化。进行甲基化时使用进行这类反应的通用方法。
做为选择，西太普兰可以通过还原胺化制备。根据这一方法，式(VI)的化合物在还原剂，如NaBH4或NaBH3CN的存在下，与如甲醛、低聚甲醛或三噁烷的化合物反应。进行还原胺化时使用进行这类反应的通用方法。
可以通过用有机或无机酸或如Dowex H+或Amberlyst载有H+基团的树脂处理式(VIIa)或(VIIb)的化合物而适宜地将其转化为相应的醛。
所得醛可以通过还原胺化，即通过在还原剂，如NaBH4或NaBH3CN存在下与二甲胺反应转化为西太普兰。二甲胺可以以二甲基氯化铵盐的形式加入到反应中。
式(VIII)的酯衍生物可以经由相应的式(IV)的醇，通过使用Red-Al为还原剂还原上述酯，或经由相应的式(V)的酰胺，通过将酯与NH(Me)2或其金属盐反应而转化为西太普兰。
适宜地，用于将式(IX)化合物转化为式(VI)化合物的试剂是NaOH/Br2。
式(X)化合物的氧化可以通过用臭氧在极性溶剂，如醇、水、乙酸或其酯中处理所述化合物而进行。做为选择，式(X)的化合物可以用氧化剂，如NaIO4、OsO4/NaIO4和KMnO4处理。
式(XI)化合物的还原胺化适宜通过在还原剂，如NaBH4或NaBH3CN存在下与二甲基胺反应进行。二甲胺可以以二甲基氯化铵的形式加入到反应中。
可以用甲基化剂，如MeI和Me2SO4(其中Me是甲基)对式(XII)和(XIV)化合物中的氨基进行甲基化。进行甲基化时使用进行这种反应的通用方法。
做为选择，式(XII)和(XIV)化合物中的氨基可以通过还原胺化进行甲基化。根据这一方法，式(XII)或(XIV)的化合物在还原剂，如NaBH4或NaBH3CN的存在下，与如甲醛、低聚甲醛或三噁烷的化合物反应。进行还原胺化时使用进行这类反应的通用方法。
用于上述反应的反应条件、溶剂等为进行这种反应的通用条件，所属技术领域的专业人员可以很容易对其进行确定。
式(I)的起始物料可以按US 4,136,193或WO 98/019511中所述进行制备。
式(II)的化合物是市售的或可以使用通用的方法从市售的起始物质进行制备。
作为抗抑郁药出售的西太普兰呈外消旋体形式。但是，在不久的将来，西太普兰的活性S-对映体也将上市。
S-西太普兰可以通过用色谱法分离旋光活性异构体而制备。
在整个说明书和权利要求中，术语“烷基”指的是含有1-6个碳原子的支链或直链的烷基，包括，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，烯基和炔基分别表示含有2-6个碳原子的分别包含一个双键或三键的基团，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语“芳基”指的是单或双碳环芳基，如苯基和萘基，尤其是苯基。
术语“芳烷基”指的是芳基-烷基，其中芳基和烷基如上定义。
“任选被烷基取代的芳基和芳烷基”指的是可任选被一个或多个烷基取代的芳基和芳烷基。
卤素意指氯、溴或碘。
西太普兰可以以游离碱，尤其是结晶形式的游离碱，或其药理上可接受的酸加成的盐的形式使用。作为酸加成的盐，可以使用用有机或无机酸形成的盐。这种有机盐的例子为用马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双甲撑水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙二醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，如8-溴代茶碱形成的那些有机盐。这种无机盐的例子为用盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的那些无机盐。
所述化合物的酸加成盐可以通过本领域公知的的方法制备。碱或者与计算量的酸在与水混溶的溶剂，如丙酮或乙醇中反应，随后经浓缩和冷却分离出盐，或与过量的酸在不与水混溶的溶剂，如乙醚、乙酸乙酯或者二氯甲烷中反应，自发地分离出盐。
本发明的药物组合物可以以任何适宜的方式和任何适宜的形式给药，如口服的片剂、胶囊、粉末或糖浆的形式或胃肠外用的通常的灭菌注射液的形式。
本发明的药物制剂可以通过本领域的通用方法制备。例如，片剂可以通过将活性成分与普通助剂和/或稀释剂混合，随后在通用的压片机中压缩所述混合物而制备。助剂或稀释剂的例子包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用任何其它的助剂或添加剂、染色剂、香料、防腐剂等，条件是它们能与活性成分相容。
可以通过如下的方法制备注射液：将活性成分和可能的添加剂在用于注射的少量溶剂，优选无菌水中溶解，把溶液调节到需要的体积，对溶液进行无菌处理，将其装至适宜的安瓿或管瓶中。可以加入通常用于本领域的任何适宜的添加剂，如补剂、防腐剂、抗氧化剂等。
将通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1
在-30℃，氮气气氨下，将1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈(4.8克，0.02摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液逐滴加入到LDA(1.6M的丁基锂(15毫升)，2.6克二异丙基胺)溶液中。在-30℃搅拌10分钟后，逐滴加入烷基卤(0.02摩尔)的四氢呋喃(25毫升)溶液并使之升温到室温，另外搅拌60分钟。然后用冰猝灭反应，用甲苯(3×50毫升)萃取，用水(50毫升)洗涤，并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，使用正庚烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。然后，所得阴离子与式(II)的化合物反应。
实施例2
1-[(3-苄氧基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备：
在-78℃，氮气气氛下，将1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(2.2克，9.2mmol)的四氢呋喃(40毫升)溶液加入到LDA(12mmol)的四氢呋喃(70毫升)溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，加入苄基-3-溴丙基醚(2毫升，12mmol)的四氢呋喃(10毫升)溶液，所得混合物升温到室温并搅拌2小时。然后将混合物倾入冰/H2O(100毫升)中，用乙醚(3×150毫升)萃取。有机萃取液用H2O(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，干燥，蒸发。残余物用硅胶色谱分离(庚烷∶乙酸乙酯为5∶1)，得到油状产物(2.0克，60％)。
1H NMR(DMSO-d6) δ1.35(1H，m)；145(iH，m)；2.23(2H，m)；3.38(2H，dd，J=5.5和6.6Hz))；4.38(2H，s)；5.14(1H，d，J=13.7Hz)；5.19(1H，d，J=13.7Hz)；7.15(2H，t，J=8.8Hz)；7.25(3H，J=7.27Hz)；732(2H，m)；7.58(2H，dd，J=5.6和8.8Hz)；7.75(3H，m)．
1-(4-氟苯基)-1-[3-(四氢吡喃氧基)丙基]-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备：
使用相同的方法得到油状标题化合物(2.0克，60％)。
                                                                            1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(6H，m)；1.52(1H，m)；1.65(1H，m)；2.20(2H，m)；3.30(1H，m)；3.38(1H，m)；3.55(1H，m)；3.65(1H，m)；4.45(1H，dd)；5.15(1H，d，J＝13.0Hz)；5.19(1H，d，J＝13.0Hz)；7.15(2H，t，J＝8.8Hz)；7.58(2H，dd，J＝5.7和9.0Hz)；7.75(1H，d，J＝8.0Hz)；7.79(2H，s+d，J＝8.0Hz).
实施例3
1-(4-氟苯基)-1-(3-羟丙基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备：
(i)在-78℃，氮气气氛下，将1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(13.4克，60mmol)的四氢呋喃(450毫升)溶液加入到LDA(76mmol)的四氢呋喃(30毫升)溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，加入(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(16.8毫升，72mmol)的四氢呋喃(30毫升)溶液，所得混合物升温到室温并搅拌2小时。然后将混合物倾入冰/H2O(400毫升)中，用乙醚(3×500毫升)萃取。有机萃取液用H2O(500毫升)和盐水(500毫升)洗涤，干燥，蒸发。将残余物溶于甲醇(400毫升)中，并加入1M的HCl(200毫升)。所得溶液在室温下搅拌1小时并蒸发，残余物用硅胶色谱分离(庚烷∶乙酸乙酯为5∶1)，得到油状标题产物(14.4克，81％)。
                    1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(2H，m)；2.18(2H，t，J＝8.8Hz)；3.31(2H，q，J＝6.2Hz)；4.34(1H，t，J＝6.2Hz)；5.12(1H，d，J＝13.2Hz)；5.17(1H，d，J＝13.2Hz)；7.15(2H，t，J＝8.8Hz)；7.58(2H，dd，J＝6.0和8.8Hz)；7.72(1H，s)；7.78(2H，br d，J＝6.0Hz.).13C NMR(DMSO-d6)δ27.4；37.3；59.8；71.0；90.7；110.5；114.8；115.2；118.8；123.2；125.6；126.9；127.1；132.0；139.9；140.6；149.5；160.9；162.0.
(ii)在1-[(3-苄氧基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(1.2克，3.1mmol)和1，4-环己二烯(5.5毫升，58.1mmol)的乙醇(50毫升)溶液中，加入Pd/C(4克，5％)，反应混合物在氮气气氛下回流2天，然后冷却到室温，经Celite过滤。蒸发滤液，残余物用硅胶色谱纯化，得到油状标题产物(0.75克，80％)。
                                                                                  1H NMR(CDCl3)δ1.5(2H，m)；2.25(2H，m)；3.5(2H，t)；5.2(2H，dd)；7.05(2H，t，J＝10.0Hz)；7.41(3H，m)；7.49(1H，br s)；7.56(2H，J＝7.0Hz).
(iii)在1-(4-氟苯基)-1-[3-(四氢吡喃氧基)丙基]-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(1.5克，4.1mmol)的甲醇溶液中，加入催化量的对甲苯磺酸一水合物(60毫克)，所得混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发。经硅胶色谱分离(庚烷∶乙酸乙酯为5∶1)，得到标题产物(1.0克，91％)。其1H NMR(CDCl3)与1-[(3-苄氧基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的相同。
实施例4
1-(4-氟苯基)-1-[(3-对甲苯磺酰氧基)丙基]-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备：
于0-5℃下，在1-(4-氟苯基)-1-[(3-羟丙基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(2.5克，8.4mmol)的甲苯(50毫升)溶液中，加入三乙胺(2.5毫升，18.0mmol)和对甲苯磺酰氯(2.6克，13.6mmol)的甲苯(10毫升)溶液。所得混合物在室温下搅拌3天，然后用H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取液蒸发后，残余物用硅胶色谱分离(庚烷∶乙酸乙酯为4∶1)，得到油状标题产物(1.6克，42％)。
                                                            1H NMR(CDCl3)δ1.6(2H，m)；2.15(2H，m)；2.45(3H，s)；4.05(2H，t，J＝8.0Hz)；5.15(2H，s)；7.05(2H，t，J＝8.5Hz)；7.30-7.42(5H，m)；7.50(1H，s)；7.6(1H，d，J＝7.5Hz)；7.75(2H，d，J＝7.5Hz).
实施例5
1-(4-氟苯基)-1-[3-甲磺酰氧)丙基]-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备：
于0-5℃下，在1-(4-氟苯基)-1-[(3-羟丙基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(14.4克，50.0mmol)的四氢呋喃(500毫升)溶液中，加入三乙胺(30毫升，41.8mmol)和甲磺酰氯(11.6毫升，150mmol)的四氢呋喃(20毫升)溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入甲苯(200毫升)，用H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相蒸发后，残余物用硅胶色谱分离(庚烷∶乙酸乙酯为3∶1)，得到油状标题产物(12.0克，64％)。
                   1H NMR(CDCl3)δ1.70(2H，m)；2.25(2H，m)；2.90(3H，s)；4.22(2H，t，J＝7.0Hz)；5.14(1H，d，J＝13.2Hz)；5.14(1H，d，J＝13.2Hz)；7.01(2H，t，J＝9.0Hz)；7.41(2H，d；J＝9.0Hz)；7.45(1H，d，J＝8.0Hz)；7.52(1H，s)；7.61(1H，br d，J＝8.0Hz).
实施例6
1-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(西太普兰，乙二酸盐)的制备：
在1-(4-氟苯基)-1-[(3-对甲苯磺酰氧基)丙基]-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(0.20克，0.4mmol)的DMF(10毫升)溶液中，加入三乙胺(1.4毫升，7.0mmol)和二甲基氯化铵(0.41克，5.0mmol)。反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却到室温，倾入到冰/H2O中，并用乙醚(3×30毫升)萃取。有机萃取液用H2O和盐水洗涤，并蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(庚烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶3∶4％)，从丙酮中结晶得到作为乙二酸盐(0.12克，70％)。DSC(开口室)，T开始反应＝158.96，T峰＝162.14。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(1H，m)；1.51(1H，m)；2.22(2H，t，J＝8.0Hz)；2.62(6H，s)；2.95(2H，t，J＝8.0Hz)；5.15(1H，d，J＝14.0Hz)；5.23(1H，d，J＝14.0Hz)；7.18(2H，t，J＝9.0Hz)；7.59(2H，dd，J＝5.0和8.0Hz)；7.74(1H，d，J＝7.5Hz)；7.79(1H，d，J＝7.0Hz)；7.80(1H，br s).13C NMR(DMSO-d6)δ19.3；37.0；42.3；56.7；71.2；90.3；110.7；115.2；115.3；118.8；123.2；125.8；127.0；132.1；139.9；140.0；148.161.4；164.3.
元素分析(C20H21N2O，C2H2O4)计算值：C：63.76；H：5.59；N：6.76。
测量值：C：63.50；H：5.78；N：6.63。
实施例7
1-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(西太普兰，乙二酸盐)的制备：
将二甲胺(18毫升，100mmol，33％的乙醇溶液)加入到1-(4-氟苯基)-1-[(3-甲磺酰氧基)丙基]-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(1.0克，2.7mmol)的乙醇(10毫升)和四氢呋喃(20毫升)溶液中。所得混合物在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌3小时，冷却之后蒸发反应混合物。在残余物中加入1M NaOH(70毫升)，用乙醚(100毫升)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥，蒸发。残余物经硅胶过滤(乙酸乙酯∶庚烷∶三乙胺＝75∶25∶1)，从丙酮中结晶得到作为乙二酸盐(0.72克，65％)。DSC(开口室)，T开始反应＝158.56，T峰＝161.59。NMR谱与实施例6中制备的西太普兰乙二酸盐相同。元素分析(C20H21N2O，C2H2O4)计算值：C：63.76；H：5.59；N：6.76。测量值：C：63.57；H：5.51；N：6.77。
实施例8
1-[4-氟苯基)-1-[3-(邻苯二甲酰亚胺基丙基)]-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备：
在-78℃，氮气气氛下，将1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(4.4克，20mmol)的四氢呋喃(40毫升)溶液加入到LDA(24mmol)的四氢呋喃(70毫升)溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，加入2-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(6.4克，24mmol)的四氢呋喃(20毫升)溶液，所得混合物升温到室温并搅拌5小时。然后将混合物倾入冰/H2O(200毫升)中，用乙醚(3×250毫升)萃取。有机萃取液用H2O(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，干燥，蒸发。残余物用硅胶色谱分离(庚烷∶乙酸乙酯为5∶1)，得到一黄色粉状产物(3.0克，36％)。样品用乙醇重结晶。
                                                                             1H NMR(CDCl3)δ1.69(1H，m)；1.74(1H，m)；1.93(1H，m)；3.08(1H，dt，J＝4.7和12.2Hz)；3.85(1H，ddd，J＝1.4和7.1和11.8Hz)；4.08(1H，ddd，J＝4.2和10.8和17.9Hz)；5.09(1H，d，J＝13.1Hz)；5.20(1H，d，J＝13.1)；6.60(1H，d，J＝7.5Hz)；7.06(2H，t，J＝9.4Hz)；7.28(1H，t，J＝7.5Hz)；7.42(1H，t，J＝7.5Hz)；7.43(1H，s)；7.58(1H，d，J＝8.0Hz)；7.77(1H，d，J＝7.5Hz)；7.80(1H，t，J＝5.2Hz)；7.95(1H，d，J＝8.0Hz).13C NMR(CDCl3)δ23.4；31.8；59.3；72.6；92.3；112.6；114.7；118.2；122.9；123.7；124.8；125.2；129.0；131.1；131.6；132.9；135.8；140.9；144.1；145.6；161.6；163.6；170.9.元素分析(C26H19FN2O3，C2H5OH)计算值：C：72.15；H：4.93；N：6.23.测量值：C：72.66；H：5.14；N：6.09.
实施例9
1-(3-叠氮基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备：
将叠氮化钠(5.5克，80.5mmol)加入到1-(4-氟苯基)-1-[(3-甲磺酰氧基)丙基]-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(4.0克，10.6mmol)的DMF(100毫升)溶液中。所得混合物在40℃下搅拌3小时，然后回流2小时。冷却后将反应混合物倾入到H2O中，并用乙醚(4×200毫升)萃取。有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到棕色油状粗产物(1.3克，45％)。
    1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(2H，m)；2.22(2H，m)；3.30(2H，t，J＝6.6Hz)；5.10(1H，d，J＝13.7Hz)；5.21(1H，d，J＝13.7Hz)；7.18(2H，t，J＝8.5Hz)；7.59(2H，dd，J＝5.2和8.5Hz)；7.78(3H，s+d，J＝8.1Hz).
1-(3-氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备：
将1-(3-叠氮基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(1.3克，4.4mmol)和载于碳上的钯(0.6克，5％)在乙醇(50毫升)中的混合物氢化2小时，混合物经Celite过滤，蒸发得到棕色油状粗产物(0.8克，66％)。
       1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(1H，m)；1.22(1H，m)；2.12(2H，m)；2.48(2H，t，J＝7.1Hz)；5.15(1H，d，J＝13.7Hz)；5.19(1H，d，J＝13.7Hz)；7.15(2H，t，J＝8.9Hz)；7.58(2H，dd，J＝5.2和8.5Hz)；7.72(1H，d，J＝8.4Hz)；7.78(2H，s+d，J＝8.1Hz).
1-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(西太普兰，乙二酸盐)的制备：
将氰基硼氢化钠(0.34克，5.4mmnol)加入到1-(3-氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(0.80克，2.7mmol)和甲醛(0.44毫升，5.4mmol，37％的水溶液)在甲醇(10毫升)中的混合物中。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后加入更多的氰基硼氢化钠(0.17克，2.7mmol)和甲醛(0.22毫升，2.7mmol)。在室温下搅拌1小时后，混合物用H2O猝灭，用乙醚萃取。将有机萃取液干燥，蒸发。残余物经硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶庚烷∶三乙胺＝75∶25∶1)得到粗产品，从丙酮中分离得到作为乙二酸盐(0.31克，0.8mmol，30％)。NMR谱与实施例6中制备的西太普兰乙二酸盐相同。元素分析(C20H21N2O，C2H2O4，1/4H2O)计算值：C：63.06；H：5.67；N：6.69。测量值：C：63.28；H：5.64；N：6.67。
实施例10
1-(4-氟苯基)-1-[(3-(N-甲氨基)丙基]-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，乙二酸盐的制备：
使用实施例7描述的方法从甲胺(60毫升，120mmol，2M的THF溶液)制备该化合物。产率：760毫克，36％。
                                                         1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(1H，m)；1.41(1H，m)；2.25(2H，t)；2.47(3H，s)；2.83(2H，t，J＝8.0Hz)；5.15(1H，d，J＝13.2Hz)；5.21(1H，d，J＝13.2Hz)；7.18(2H，t，J＝9.0Hz)；7.59(2H，dd，J＝5.6和7.5Hz)；7.73(1H，d，J＝8.1Hz)；7.81(3H，d+s，J＝8.1Hz).
1-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(西太普兰，乙二酸盐)的制备：
将1-[3-(N-甲基铵)丙基]-1-[4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈[0.70克，2.24mmol)和甲醛(0.5毫升，6.7mmol，37％的水溶液))的98％的甲酸(5毫升)溶液回流4小时，冷却后，加入4M的HCl(2毫升)，将所得混合物蒸发。在残余物中加入1M NaOH(50毫升)，用乙醚(3×100毫升)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥，蒸发。从丙酮中分离出乙二酸盐(0.22克，30％)。DSC(开口室)，T开始反应＝157.73，T峰＝160.80。NMR谱与实施例6中制备的西太普兰乙二酸盐相同。元素分析(C20H21N2O，C2H2O4，1/4H2O)计算值：C：63.06；H：5.67；N：6.69。测量值：C：63.24；H：5.65；N：6.62。
实施例11
1-[3-([1，3]二氧戊环-2-基)乙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备：
在-78℃，氮气气氛下，将1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(4.46克，18.7mmol)的四氢呋喃(40毫升)溶液加入到LDA(24mmol)的四氢呋喃(100毫升)溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，加入2-2-(2-溴甲基)-[1，3]-二氧戊环(2.8毫升，24mmol)的四氢呋喃(20毫升)溶液，所得混合物升温到室温并搅拌2小时。然后将混合物倾入冰/H2O(100毫升)中，用乙醚(3×300毫升)萃取。有机萃取液用H2O(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，干燥，蒸发。残余物用硅胶色谱分离(庚烷∶乙酸乙酯为5∶1)，得到油状产物(5.5克，86％)。
                                               1H NMR(CDCl3)δ1.52(1H，m)；1.70(1H，m)；2.28(2H，m)；3.81(2H，m)；3.89(2H，m)；4.85(1H，t，J＝4.0Hz)；5.14(1H，d，J＝13.2Hz)；5.19(1H，d，J＝13.2Hz)；7.04(2H，t，J＝8.5Hz)；7.41(3H，m)；7.49(1H，s)；7.58(1H，d，J＝8.0Hz).13C NMR(CDCl3)δ27.8；34.4；64.2；70.6；90.1；103.2；111.2；114.5；114.8；117.9；122.2；124.5；126.1；126.2；131.2；138.7；139.7；148.5；159.0.
1-(4-氟苯基)-1-(3-甲酰乙基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的制备：
将1-[3-([1，3]二氧戊环-2-基)乙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(5.30克，16mmol)的30％的乙酸(200毫升)水溶液回流5小时，反应混合物冷却，并用CH2Cl2(3×400毫升)萃取。将有机萃取液干燥，蒸发得到粗产品(5.0克，根据NMR和HPLC判断含有约8.0mmol的产品，50％)，不进行更进一步纯化即用于下一步反应。
                                                                                 1HNMR(CDCl3)δ1.49(1H，m)；1.61(1H，m)；2.38(1H，m)；2.51(1H，m)；5.15(2H，br s)；7.01(2H，t，J＝8.0Hz)；7.41(3H，dd+s，J＝5.6和8.0Hz)；7.51(2H，d，J＝8.0Hz)；7.61(2H，d，J＝8.0Hz).
1-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(西太普兰，乙二酸盐)的制备：
于0-5℃下，在粗1-(3-甲酰乙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈(5.0克，根据NMR和HPLC判断含有约8.0mmol的该化合物)和二甲基氯化铵(1.17克，14.4mmol)在甲醇(50毫升)中的混合物中，加入氰基硼氢化钠(0.76克，14.4mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入甲苯(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，用H2O(100毫升)洗涤。水相用乙醚(2×100毫升)萃取。合并有机萃取液，并干燥，蒸发。残余物经硅胶色谱分离(庚烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝25∶25∶1)得到标题的化合物，从丙酮中分离得到作为乙二酸盐(2.7克，82％)。DSC(开口室)，T开始反应＝159.55，T峰＝163.54。NMR谱与实施例6中制备的西太普兰乙二酸盐相同。元素分析(C20H21N2O，C2H2O4)计算值：C：63.76；H：5.59；N：6.76。测量值：C：63.65；H：5.69；N：6.80。

Claims (17)

1.一种西太普兰的制备方法，包括使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应
Figure A018055560002C1
其中X为适合的离去基团，R为-CH2-O-Pg，-CH2-NPg1Pg2，-CH2-NMePg1，-CO-N(CH3)2，-CH(OR1)(OR2)，-C(OR4)(OR5)(OR6)，-COOR3，-CH2-CO-NH2，-CH＝CHR7或-CO-NHR8，其中Pg是醇基保护基，Pg1和Pg2是氨基保护基，R1和R2独立地选自烷基、烯基、炔基和任选被烷基取代的芳基或芳烷基，或R1和R2一起形成含2-4个碳原子的链，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自烷基、烯基、炔基和任选被烷基取代的芳基或芳烷基，R8为氢或甲基；
形成式(III)的化合物，
其中R如上定义；然后将R基转化形成为二甲基氨基甲基，分离西太普兰碱或其药理上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中式(I)的化合物与其中R为-CH2-O-Pg的式(II)的化合物反应，然后除去保护基形成相应的式(IV)的醇，
之后将醇基转化为适宜的离去基团，将所得化合物进行如下的反应：
a)与二甲胺或其金属盐反应以形成西太普兰；
b)与甲胺反应，然后经还原胺化以形成西太普兰，或
c)与叠氮化物反应，然后还原形成相应的氨基化合物，之后经甲基化或还原胺化以形成西太普兰。
3.根据权利要求1的方法，其中式(I)的化合物与其中R为-CO-N(CH3)2的式(II)的化合物反应，然后还原所得式(V)的化合物以形成西太普兰。
4.根据权利要求1的方法，其中式(I)的化合物与其中R为-CH2-N(Pg1)(Pg2)的式(II)的化合物反应，然后除去保护基形成式(VI)的化合物，
Figure A018055560004C1
之后将游离氨基还原胺化或甲基化以形成西太普兰。
5.根据权利要求1的方法，其中式(I)的化合物与其中R为-CH(OR1)(OR2)或-C(OR4)(OR5)(OR6)的式(II)的化合物反应，形成式(VIIa)或(VIIb)的化合物，
其中R1、R2、R4、R5和R6的定义如上，然后对式(VIIa)或(VIIb)的化合物脱保护，并随后将所得醛进行还原胺化以形成西太普兰。
6.根据权利要求1的方法，其中式(I)的化合物与其中R为-COOR3的式(II)的化合物反应，形成式(VIII)的化合物，
Figure A018055560004C3
将其转化为式(V)的酰胺，然后还原以形成西太普兰，或者将式(VIII)的化合物还原成相应的式(IV)的醇，然后将醇基转化为适宜的离去基团并随后进行如下的反应：
a)与二甲胺或其金属盐反应以形成西太普兰；
b)与甲胺反应，然后经还原胺化以形成西太普兰，或
c)与叠氮化物反应，然后还原形成相应的氨基化合物，之后经甲基化或还原胺化以形成西太普兰。
7.根据权利要求1的方法，其中式(I)的化合物与其中R为-CH2-CONH2的式(II)的化合物反应，形成式(IX)的化合物，
然后用次卤化物处理形成式(VI)的化合物，
之后将游离氨基甲基化或还原胺化以形成西太普兰。
8.根据权利要求1的方法，其中式(I)的化合物与其中R为-CH＝CHR7的式(II)的化合物反应，形成式(X)的化合物，
其中R7的定义如上，该化合物被氧化形成式(XI)的化合物，
Figure A018055560006C2
然后经还原胺化以形成西太普兰。
9.根据权利要求1的方法，其中式(I)的化合物与R为-CH2-Me(Pg1)的式(II)的化合物反应，然后除去保护基形成式(XII)的化合物，
之后将氨基甲基化或还原胺化以形成西太普兰。
10.根据权利要求1的方法，其中式(1)的化合物与其中R为-CO-NHR8，R8为氢或甲基的式(II)的化合物反应，然后将所得式(XIII)的化合物还原，
Figure A018055560007C1
其中R8的定义如上，形成式(XIV)的化合物，
Figure A018055560007C2
其中R8的定义如上，之后经甲基化或还原胺化以形成西太普兰。
11.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物与式(II)化合物的反应在碱的存在下进行，所述碱选自LDA(二异丙基胺锂)、LiHMDS(六甲基二silasan锂)、NaH、NaHMDS(六甲基二silasan钠)和金属醇盐，如NaOMe、KOMe、LiOMe、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂。
12.含有权利要求1-11任何一项的方法制备的西太普兰的抗抑郁药组合物。
13.具有通式(III)的中间体和其酸加成的盐，
Figure A018055560007C3
其中，R为-CH2-O-Pg，-CH2-NPg1Pg2，-CH2-NMePg1，-CO-N(CH3)2，-CH(OR1)(OR2)，-C(OR4)(OR5)(OR6)，-COOR3，-CH2-CO-NH2，-CH＝CHR7或-CO-NHR8，其中Pg是醇基保护基，Pg1和Pg2是氨基保护基，R1和R2独立地选自烷基、烯基、炔基和任选被烷基取代的芳基或芳烷基，或R1和R2一起形成含2-4个碳原子的链，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自烷基、烯基、炔基和任选被烷基取代的芳基或芳烷基，R8为氢或甲基。
14.一种具有式(IV)的中间体及其酸加成的盐。
Figure A018055560008C1
15.一种具有式(VI)的中间体及其酸加成的盐。
Figure A018055560008C2
16.一种具有式(XI)的中间体及其酸加成的盐。
17.一种具有式(XII)的中间体及其酸加成的盐。
Figure A018055560009C1
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