CN1602194A

CN1602194A - 反转录病毒感染的治疗方法

Info

Publication number: CN1602194A
Application number: CNA028216873A
Authority: CN
Inventors: J·A·莱卡迪; J·皮尔斯
Original assignee: Uniroyal Chemical Co Inc
Current assignee: Uniroyal Chemical Co Inc
Priority date: 2001-10-29
Filing date: 2002-10-03
Publication date: 2005-03-30
Also published as: AU2002330239B2; JP2005515169A; US20040204451A1; BR0213742A; CA2464303A1; US20040132778A1; WO2003037311A2; US7064139B2; WO2003037311A3; MXPA04004058A; US20030139445A1

Abstract

本发明涉及治疗患病宿主的反转录病毒感染和/或抑制反转录病毒复制的组合物和方法，其中所述的方法包括给予治疗有效量的下列通式(I)化合物或其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐的步骤：其中A是取代或未被取代的芳基化合物、取代或未被取代的哌啶基或取代或未被取代的噻吩基；L是磺酰基、亚磺酰基或硫；且B是取代或未被取代的芳香含氮杂芳基化合物。A——L——B (I)

Description

反转录病毒感染的治疗方法

发明领域

本发明涉及反转录病毒感染的治疗方法。更具体地说，本发明涉及用于预防或治疗患有HIV-1、HIV-2、人巨细胞病毒(HCMV)和人6型疱疹病毒(HHV-6)感染的方法，该方法通过给予有效量的抑制这些反转录病毒复制的吡啶或喹啉衍生物来进行。

发明背景

目前存在官方批准用于治疗HIV-感染个体的约7种核苷逆录酶(RT)抑制剂(NRTIs)、约3种非核苷RT抑制剂(NNRTI)和约6种蛋白酶抑制剂(PI)。逆录酶和蛋白酶是病毒编码的酶。各药物的临床功效随该药物的性质和分子靶的不同而改变。

美国专利US 5,268,389中描述了据认为可抑制HIV复制的某些硫代羧酸酯化合物。据称这些化合物对HIV-1的选择性是因与HIV-1RT的高度特异性相互作用所导致的。

美国专利US 5,696,151涉及抑制HIV-1及其逆录酶变体复制的某些硫代羰酰胺类。

在细胞培养物和AIDS患者中耐几种HIV-1-特异性RT抑制剂的HIV-1株的迅速出现已经导致了对进一步在临床上研发这些抑制剂的需求。例如，参见Balzarini等《病毒学杂志》(J.Virology)67(9)：5353-5359(1993)(″BalzariniI″)和Balzarini等《病毒学》(Virology)192：246-253(1993)(″BalzariniII″)。

已知药物的长期功效不足可能与剂量限制和/或长期副作用有关或更重要的是与药物抗性病毒株的出现有关。RT抑制剂和蛋白酶抑制剂均倾向于选择对特定药物表现出降低的敏感性的病毒株。此外，在对相同靶物起作用的药物之间存在相当程度的交叉耐药性。

已经进行了合并使用不同HIV-1 RT抑制剂的尝试来消除病毒抗性。例如，参见BalzariniI，文献同上。然而，仍然存在对治疗HIV、HCMV、HHV-6和其它反转录病毒的新化合物的需求。

本发明的目的是提供预防或治疗HIV-1、HIV-2、HCMV或HHV-6感染的组合物和方法。

发明概述

本发明涉及患病宿主的反转录病毒感染的治疗方法，该方法包括给予治疗有效量的下列通式(I)化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐的步骤：

A——L——B

(I)

其中成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未取代的哌啶基或取代或未被取代的噻吩基；成分L是磺酰基、亚磺酰基或硫；且成分B是取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基。

适合作为成分A的取代或未被取代的芳基官能基的实例包括具有下列通式II的结构的那些基团：

其中Z是H、Cl、氰基、含有1-15个碳原子的烷基、含有2个或3个碳原子的烷氧基烷基；Y是H或与连接在R上的碳连接的双键；且R是苯基、联苯基、苄基、多环芳基、杂芳基或被1-5个可以相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基选自含有1-5个碳原子的低级烷基、卤素、硝基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、亚甲二氧基、2，2-二氯环丙基、三氟甲基、甲磺酰基、氰基和苯氧基。

适合作为成分B的芳香含氮杂芳基官能基的实例包括4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基和具有下列通式III结构的那些基团：

其中n是0或1，R₁和R₂可以相同或不同且是H、卤素、含有1-4个碳原子的低级烷基、羟基或硝基。

本发明的化合物用于抑制例如HIV-1、HIV-2、HCMV和HHV-6这样的反转录病毒复制。本发明的化合物还用于治疗体外和体内感染了例如HIV-1、HIV-2、HCMV和HHV-6这样的反转录病毒的宿主。该方法还用于治疗或预防性治疗由这些反转录病毒所导致的疾病、诸如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。

本发明还涉及包括治疗有效量的通式I化合物或其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐和药物上可接受的载体的药物组合物。

本发明还涉及患病宿主HIV、HCMV和HHV-6感染的治疗方法，该方法包括对所述宿主给予治疗有效量的通式I化合物的步骤。

本发明的描述

除非另有说明，如下定义下列术语：

″烷基″指的是1-15个碳原子的直链、支链或环烷基链。

″低级烷基″指的是1-5个碳原子的直链或支链烷基链。

″卤化烷基″或″卤代烷基″指的是含有1个或1个以上卤原子的烷基，例如三氟甲基、2，2-二氯环丙基等。

″杂环烷基″指的是由1-12个碳原子和1个或1个以上独立地选自N、O和S的杂原子组成的环烷基链。

″芳基″指的是通过除去1个氢而由芳烃衍生的有机基团，例如苯基、联苯基和苄基。

″多环芳基″指的是通过除去1个氢而由芳香稠合环烃衍生的有机基团，例如萘基和蒽基。

″杂芳基″指的是由由1-9个碳原子和1个或1个以上独立地选自N、O和S的杂原子组成的5-10个原子的单环或苯并稠合杂芳香基团。还包括环氮的N-氧化物。单环杂芳基的实例是吡啶基和噻吩基。苯并稠合杂芳基的实例是喹啉基和异喹啉基。

″烷氧基″指的是通过氧连接的烷基，即含有1-4个碳原予的烷氧基。

″苯氧基″指的是通过氧连接的苯基。

″哌啶基″指的是通过除去1个氢而由哌啶衍生的有机基团。

″噻吩基″指的是通过除去1个氢而由噻吩衍生的有机基团。

″卤素″、″卤化″或″卤代″指的是氟、氯、溴或碘基团。

本文公开的化合物提供了对反转录病毒、诸如HIV、HCMV和HHV-6的活性。这类化合物单独或与其它药物活性剂组合的应用为治疗或预防HIV、HCMV和/或HHV-6提供了非常理想的新样式。

本发明涉及下列通式I的化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐：

A——L——B

(I)

本发明的化合物可以带有至少一个不对称碳原子且由此将所有的异构体、包括非对映体和旋转异构体均作为本发明组成部分。本发明包括纯形式和混合物形式的(+)-和(-)-异构体，包括外消旋混合物。可以使用常规技术、通过使光学纯或光富集的原料反应或通过分离通式I化合物的异构体来制备异构体。本领域技术人员可以理解就通式I的某些化合物而言，一种异构体可以表现出高于其它异构体的药理活性。

通式I的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在，包括水合形式。一般来说，与诸如水、乙醇等这样药物上可接受的溶剂的溶剂化形式与非溶剂化形式对本发明的目的而言是等同的。

含有碱性基团的本发明化合物可以与有机酸和无机酸形成药物上可接受的盐。用于成盐的合适的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域中众所周知的其它无机酸和羧酸类。通过使游离碱形式与足量的所需酸接触而生成盐来制备这种盐。可以通过用合适的稀碱水溶液、诸如稀碳酸氢钠稀水溶液处理该盐而使所述的游离碱形式再生。这种游离碱形式在某些物理特性方面多少有些不同于其相应的盐，诸如在极性溶剂中的溶解度，但是，这种盐就本发明的目的而言与其相应的游离碱形式等同。

本发明的某些化合物是酸性的(例如含有羧基的化合物)。本发明的酸性化合物可以与无机和有机碱形成药物上可接受的盐。这类盐的实例是钠、钾、钙、铝、锂、金和银盐。还包括与药物上可接受的胺类、诸如氨、烷基胺类、羟基烷基胺类、N-甲基葡糖胺类等形成的盐。

表I借助于非限制性实施例列出了本文应用的许多上述通式I的抗反转录病毒化合物。表1的化合物通过″A″的取代烷基上的连接基″L″和杂芳基官能基″B″的2位碳连接。

表1

化合物序号 A L B

1 1-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

3 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

4 苯甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

5 苯甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

6 苯甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

7 1-(2，5-二甲基苯基)辛基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

8 2-甲基-苯硫基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

9 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

10 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

11 1-(4-甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

12 1-(4-氯苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

13 1-奈甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

14 1-(4-硝基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

15 1-(2-氯苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

16 1-(2-甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

17 1-(2，6-二氯苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

18 1-(2，4-二氯苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

19 1-(4-甲氧基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

20 1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

21 1-(2-氯-4，5-二氧亚甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

22 1-(2-氟苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

23 1-((4-甲磺酰基-2′-吡啶-N-氧化物)苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

24 1-(2-氰基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

25 1-[((2，5-二甲基)-4-甲磺酰基-2′-吡啶-N-氧化 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

物]苯基)甲基

27 1-(3-甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

28 1-(3-氟苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

29 1-(4-氟苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

30 1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

31 1-(2-溴-5-甲氧基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

32 1-(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

33 1-(2，3，6-三氯苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

34 1-(4-氰基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

35 1-(2，5-双-1′-甲基乙基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

37 1-(3，4-二氯苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

38 1-(3-溴苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

39 1-(3，4-二氧亚甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

40 1-(4-(2′-甲基丁基)苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

41 1-(2，3，6-三甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

42 1-(2-硝基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

43 1-(2-甲基萘基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

44 1-(2-碘苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

45 1-(4-(2′-2′-二氯环丙基)苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

46 1-(3，4-二甲氧基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

47 1-(2，5-二甲氧基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

48 1-(2-乙氧基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

49 1-(2，3，5，6-四氯-4-甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

50 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

51 1-(9-蒽基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

52 1-(2，4-二甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

53 2-萘甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

54 1-1′-联苯基-4-基-甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

55 1-(4-(2′-甲基丙基)苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

56 1-(2-苯氧基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

58 1-(4-(2′-甲基乙基)苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

59 1-(4-乙基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

60 乙基-1-((4-羰基氨基甲酸酯)苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

61 1-((3-甲氧基-4-甲氧基苯基)苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

62 1-(2-硝基-5-甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

63 1-(2，5-双(1′-甲基乙基)-4-溴苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

64 1-(3-硝基-4-氯苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

65 1-(3，5-二硝基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

66 1-(3-甲基-4-硝基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

67 1-(3-硝基-4-甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

69 1-(2-氯-4-硝基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

70 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

71 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

72 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺酰基 6-甲基吡啶-N-氧化物

73 1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基 2-磺酰基 6-甲基吡啶-N-氧化物

74 1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基 2-磺酰基 4-甲基吡啶-N-氧化物

76 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺酰基 6-氯吡啶-N-氧化物

77 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺酰基 6-氯吡啶-N-氧化物

78 1-(2，4-二甲基苯基)乙基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

79 1-(2，5-二甲基苯基)丙基苯基甲基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

80 苯甲基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

81 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺酰基 4，6-二甲基吡啶-N-氧化物

82 1-(2-甲基苯基)甲基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

83 1-(2，4-二甲基苯基)甲基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

85 1-(3-三氟甲基苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

86 1-(4-甲氧基苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

88 1-(2，4，6-三甲基苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

89 1-(3，4-二甲基苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

90 1-(2-甲基苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

91 1-(4-甲基苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

92 1-(4-氟苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

93 1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲基 2-硫基吡啶-N-氧化物

94 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺酰基 5-氯吡啶-N-氧化物

95 1-(2，5-双(1′-甲基乙基苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

96 1-(3，4-二氧亚甲基苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

97 1-(2，3，6-三甲基苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

98 1-(3，4-二甲氧基苯基)甲基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

102 1-苯乙基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

103 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-亚磺酰基吡啶-N-氧化物

104 1-(2-甲基苯基)乙基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

105 1-氯甲基苯基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物

106 1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基 2-磺酰基吡啶

107 1-苯乙基 2-磺酰基 8-乙基-4-甲基喹啉基

108 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺酰基 4-甲基吡啶-N-氧化物

110 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺酰基 5-甲基吡啶-N-氧化物

114 1-氯甲基苯基 2-磺酰基 5-氯吡啶-N-氧化物

115 1-苯乙基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

117 1-(2-氯苯基)乙基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

118 1-(2-甲基-4-硝基甲基)甲基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

120 1-(2-氯苯基)乙基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

121 3-甲基-(1-2-甲基-3-硝基苯基)乙基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

123 1-(2，5-二甲基苯基)甲氧基乙基 2-磺酰基吡啶

124 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺酰基 3-氯吡啶-N-氧化物

125 1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基 2-磺酰基 3-氯吡啶-N-氧化物

128 1-(4-氯苯基)甲基 2-亚磺酰基 4-甲基吡啶-N-氧化物

129 1-(4-氯苯基)甲基 2-磺酰基 4-甲基吡啶-N-氧化物

132 苯甲基 2-硫 3-氯吡啶-N-氧化物

133 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-硫 3-氯吡啶-N-氧化物

134 1-(4-甲氧基苯基)甲基 2-硫 4-(2’-甲基丙基)吡啶-N-氧化物

135 1-(4-甲氧基苯基)甲基 2-磺酰基 4-(2’-甲基丙基)吡啶-N-氧化物

136 苯甲基 2-亚磺酰基 3-氯吡啶-N-氧化物

137 1-(2，6-二氯苯基)甲基 2-硫 3-甲基吡啶-N-氧化物

138 1-(2，6-二氯苯基)甲基 2-亚磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

139 1-(2，6-二氯苯基)甲基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

140 苯甲基 2-硫 3-羟基吡啶

142 1-(3-甲基苯基)甲基 2-硫 N-甲基吡啶盐酸盐

143 苯甲基 2-磺酰基吡啶

146 苯甲基 2-硫 3-硝基吡啶-N-氧化物

148 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-硫吡啶

149 苯甲基 2-硫 6-氯吡啶-N-氧化物

150 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶

151 苯甲基 2-硫 5-氯吡啶-N-氧化物

153 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-亚磺酰基 5-氯吡啶-N-氧化物

156 2-甲基-N-甲基哌啶基 2-硫吡啶-N-氧化物

157 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-硫吡啶盐酸盐

158 1-苯基-b-氰基亚乙基 2-硫吡啶-N-氧化物

159 1-(4-甲氧基苯基)-b-氰基亚乙基 2-硫吡啶-N-氧化物

160 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-b-氰基亚乙基 2-硫吡啶-N-氧化物

161 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺酰基吡啶

162 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-硫 4-甲基喹啉基

163 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-亚磺酰基吡啶

164 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-硫 3-甲基吡啶-N-氧化物

165 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物

可以通过本领域技术人员所公知的各种方法制备如上所述的通式I的化合物。例如，美国专利US 3,960,542、US 4,019,893、US 4,050,921和US 4,294,970中描述了2-硫-、2-亚磺酰基-和/或2-磺酰基-吡啶N-氧化物衍生物的制备方法，将每篇文献的内容引入本文作为参考。例如，可以通过两步制备母体2-硫代吡啶N-氧化物：(1)使2-氯吡啶N-氧化物与适宜的硫醇在有酸性接受体、诸如碱土金属氢氧化物存在的情况下反应；(2)使2-巯基吡啶N-氧化物的钠盐与合适的卤化物、优选但不限于苄基型反应。两步的产率相差无几。

可选和有用的合成途径包括氧化通过本领域技术人员众所周知的方法制备的芳烷基硫代吡啶。氧化步骤包括以单一制备步骤将硫和氮转化成其较高的氧化态。在这种情况中，当氧化顺序从硫化物→亚砜→砜→砜N-氧化物进行时，产物是砜类。最常用、但不限于的氧化剂是30-50％过氧化氢的冰醋酸溶液。3个当量以上的过氧化物是必要的。

可以通过使用1个或2个当量的氧化剂将芳基(杂芳基)烷硫基吡啶-N-氧化物转化成类似的亚磺酰基或磺酰基化合物，所述的氧化剂选自、但不必限于过氧化氢、过乙酸和芳族过氧酸。过氧化物与底物之比随所需产品的不同而改变。

所用的溶剂可以随如文献中所述的氧化剂的不同而改变(Katritsky和Lagowski，《杂环N-氧化物化学》(Chemistry of theHeterocyclicN-氧化物s)，Academic Press，1971)。当使用过氧化氢时，优选冰醋酸和水；而优选使用诸如氯仿这样的非极性溶剂与芳族过氧酸。当将水用作溶剂时，一般使用催化剂钨、钒、锆或钼盐(美国专利US 3,005,852、US 3,006,962和US 3,006,963以及英国专利GB 1,335,626；将每篇文献的内容引入本文作为参考)。温度和时间是所用硫化物的函数，就水和乙酸而言，在约50℃-约回流温度之间改变；而就氯仿而言，在约0℃-约60℃之间改变。

2-(α-芳基-α-氯甲基磺酰基)吡啶-N-氧化物的合成也是已知的且描述在美国专利US 4,360,677中，将该文献的内容引入本文作为参考。在制备这些化合物过程中一般使用的原料类型是本领域技术人员所公知的。例如，可以通过美国专利US 3,960,542中所述的方法制备这些母体2-芳基甲磺酰基吡啶-N-氧化物。随后可以使用对已知步骤的修改将它们转化成(α氯甲磺酰基)吡啶-N-氧化物。(C.Y.Meyers等《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，91，7510(1969)；C.Y.Meyers等《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，1105(1974)；将每篇文献的内容引入本文作为参考。)

使用不经干燥的溶剂N，N-二甲基甲酰胺。在使用前新近将氢氧化钠(97-98％)磨碎成粉末，谨慎取料以避免延长接触水分。一般可以将温度维持在约-5-约+5℃，反应时间约为25-约35分钟。

例如，在美国专利US 4,394,155和外国专利公开号EP36388中描述了取代的吡啶N-氧化物的合成方法，将每篇文献的内容引入本文作为参考。例如，一般通过首先制备合适的硫代化合物来制备取代的吡啶N-氧化物。在室温下和氮气环境中将基本上等摩尔量的碱金属醇盐加入到溶于适宜溶剂(诸如C₁-C₄脂族醇、优选甲醇)的取代或未被取代的苄基硫醇中，同时搅拌。将所得溶液缓慢加入到已经用基本上等摩尔量的碱金属醇盐处理过的取代的吡啶N-氧化物盐酸盐的溶液中。将硫醇盐阴离子与吡啶N-氧化物的摩尔比维持在约1并使反应维持在氮气环境中和室温下以便反应完全。在合并全部反应剂后，将该反应混合物回流约1-约6小时。当将该反应混合物倾入大量过量的冰水时，硫代产物沉淀，将其过滤、用水洗涤几次、风干并使其从诸如湿乙醇这样的醇中重结晶。

可以通过已知方式将硫代化合物氧化成所需的亚磺酰基或磺酰基化合物，例如在约-10℃-约10℃下将溶于过量氯仿的硫代化合物搅拌成间-氯过苯甲酸的氯仿溶液。用塞子塞住反应容器并保持在约0℃下约24小时。通过过滤除去副产物间-氯苯甲酸并用碳酸氢钠水溶液、然后用水充分洗涤剩余的氯仿溶液。干燥该氯仿溶液(例如用无水硫酸镁)并蒸发溶剂。可以使终产物从适宜溶剂(例如低级醇)中重结晶。

下面的表2鉴定了用于实施本文上面所述的本发明的某些化合物。将表2中所列的所有专利引入本文作为参考。除EP36638和日本专利JP57181059外，所列的所有专利均为美国专利。

表2

化合物序号	描述的专利号	参见
化合物序号	描述的专利号	参见	3	3960542	实施例29
4	4050921	实施例2	3	3960542	实施例29
4	4050921	实施例2	5	4050921	实施例61
6	4050921	实施例4	5	4050921	实施例61
6	4050921	实施例4	7	4294970	实施例III
8	4050921	实施例188	7	4294970	实施例III
8	4050921	实施例188	9	3960542	实施例6
10	3960542	实施例1	9	3960542	实施例6
10	3960542	实施例1	11	4050921	实施例7
12	4050921	实施例8	11	4050921	实施例7
12	4050921	实施例8	13	3960542	实施例21
14	4050921	实施例15	13	3960542	实施例21
14	4050921	实施例15	15	3960542	实施例22
16	3960542	实施例11	15	3960542	实施例22
16	3960542	实施例11	17	3960542	实施例14
18	3960542	实施例34	17	3960542	实施例14

19	4019893	实施例35
19	4019893	实施例35	20	3960542	实施例25
21	3960542	实施例26	20	3960542	实施例25
21	3960542	实施例26	22	3960542	实施例27
24	4050921	实施例54	22	3960542	实施例27
24	4050921	实施例54	27	4050921	实施例64
28	4050921	实施例71	27	4050921	实施例64
28	4050921	实施例71	29	4050921	实施例73
30	3960542	实施例35	29	4050921	实施例73
30	3960542	实施例35	31	3960542	实施例36
32	3960542	实施例37	31	3960542	实施例36
32	3960542	实施例37	33	3960542	实施例15
34	4019893	实施例72	33	3960542	实施例15
34	4019893	实施例72	35	4019893	实施例74
37	3960542	实施例42	35	4019893	实施例74
37	3960542	实施例42	38	4050921	实施例124
39	3960542	实施例46	38	4050921	实施例124
39	3960542	实施例46	41	3960542	实施例18
42	3960542	实施例48	41	3960542	实施例18
42	3960542	实施例48	43	3960542	实施例50
44	3960542	实施例52	43	3960542	实施例50
44	3960542	实施例52	45	4050921	实施例149
46	3960542	实施例58	45	4050921	实施例149
46	3960542	实施例58	47	3960542	实施例60
48	4050921	实施例163	47	3960542	实施例60
48	4050921	实施例163	49	4050921	实施例171
50	4050921	实施例184	49	4050921	实施例171
50	4050921	实施例184	52	4360677	实施例14所用的原料

53	3960542	实施例7
53	3960542	实施例7	54	4360677	实施例4中的反应剂
55	4360677	实施例27所用的原料	54	4360677	实施例4中的反应剂
55	4360677	实施例27所用的原料	56	4360677	实施例31所用的原料
58	4360677	实施例34所用的原料	56	4360677	实施例31所用的原料
58	4360677	实施例34所用的原料	59	4360677	实施例35所用的原料
70	4394155	实施例3	59	4360677	实施例35所用的原料
70	4394155	实施例3	71	4394155	实施例4
72	EP36638	实施例14	71	4394155	实施例4
72	EP36638	实施例14	74	4394155	实施例19
78	4394155	实施例13	74	4394155	实施例19
78	4394155	实施例13	79	4394155	实施例28
80	4394155	实施例21	79	4394155	实施例28
80	4394155	实施例21	82	4394155	实施例24
83	4394155	实施例12	82	4394155	实施例24
83	4394155	实施例12	85	4050921	实施例59
86	4050921	实施例60	85	4050921	实施例59
86	4050921	实施例60	88	3960542	实施例30
89	3960542	实施例32	88	3960542	实施例30
89	3960542	实施例32	90	3960542	实施例33
91	4050921	实施例70	90	3960542	实施例33
91	4050921	实施例70	92	4050921	实施例72
93	3960542	4120692实施例88中的化合物前体	92	4050921	实施例72
93	3960542	4120692实施例88中的化合物前体	94	4394155	实施例25
95	4050921	实施例102	94	4394155	实施例25
95	4050921	实施例102	96	3960542	实施例45
97	3960542	实施例8	96	3960542	实施例45

98	3960542	实施例57
98	3960542	实施例57	102	4050921	实施例189
103	4050921	实施例190	102	4050921	实施例189
103	4050921	实施例190	105	4360677	实施例1
108	4394155	实施例7	105	4360677	实施例1
108	4394155	实施例7	110	4394155	实施例6
114	4394155	实施例5	110	4394155	实施例6
114	4394155	实施例5	115	4394155	实施例22
117	4394155	实施例14	115	4394155	实施例22
117	4394155	实施例14	118	4394155	实施例16
120	4394155	实施例15	118	4394155	实施例16
120	4394155	实施例15	121	日本专利JP57181059
128	4394155	实施例26	121	日本专利JP57181059
128	4394155	实施例26	129	4394155	实施例27
135	4394155	实施例30	129	4394155	实施例27
135	4394155	实施例30	153	4394155	实施例18
143	J.B.Baudin等《法国化学协会学报》(Bull Soc.Chim.Fr.)(1993)，130(6)，856F.Naomichi等《杂环》(Heterocycles)(1986)，24(11)3019		153	4394155	实施例18
143			164	《农产品与食品化学杂志》(J.Ag.Food Chem)32(3)，221(1984)	正文的第222页
165	《农产品与食品化学杂志》(J.Ag.Food Chem)32(3)，221(1984)	表III的化合物1	164	《农产品与食品化学杂志》(J.Ag.Food Chem)32(3)，221(1984)	正文的第222页

本发明还涉及包括本发明通式I化合物和药物上可接受的载体的药物组合物。可以以本领域技术人员所公知的任意常用剂型给予通式I的化合物。可以使用常用药物上可接受的赋形剂和添加剂以及常用技术制备含有通式I化合物的药物组合物。这类药物上可接受的赋形剂和添加剂包括无毒性的相容性填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。涉及所有的给药途径，包括、但不限于非肠道、经皮、皮下、肌内、鼻部、舌下、跨粘膜、吸入、直肠和局部。

因此，适宜的单位给药剂型包括诸如片剂、胶囊、粉剂、扁囊剂、颗粒剂和溶液或混悬液这样的口服剂型、舌下和口含给药剂型、气溶胶、植入物、皮下、肌内、静脉内、鼻内、眼内或直肠给药剂型。

当制备片剂形式的固体组合物时，例如，可以将诸如十二烷基硫酸钠这样的湿润剂加入到微粉化或非微粉化的通式I化合物中并与诸如硅胶、明胶淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等这样的药物赋形剂混合。可以用蔗糖、各种聚合物或其它适宜物质给片剂包衣。例如通过使用离子树脂等可以处理片剂以便具有延长或缓慢的活性和持续或在预定间隔释放预定量的活性化合物。

例如，通过将活性成分与诸如乙二醇或甘油酯这样的稀释剂混合并将所得混合物装入软胶囊或硬胶囊而获得胶囊形式的制剂。

糖浆剂或酏剂形式的制剂可以含有活性成分与例如增甜剂、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、调味剂和适宜的色素。

可分散于水的粉末或颗粒可以含有混有例如崩解剂、湿润剂或悬浮剂、诸如聚乙烯吡咯烷酮以及增甜剂和/或其它调味剂的活性成分。

可以通过使用例如可以用在直肠温度下熔化的粘合剂制备的栓剂进行直肠给药，所述的在直肠温度下熔化的粘合剂例如有可可脂或聚乙二醇类。

可以通过使用例如含有药物上相容性分散剂和/或加溶剂、例如丙二醇或聚乙二醇的含水混悬液、等渗盐水溶液或无菌和可注射溶液来进行非肠道、鼻内或眼内给药。

因此，为了制备静脉内注射用水溶液，能够使用：共溶剂，例如，诸如乙醇这样的醇或诸如聚乙二醇或丙二醇这样的二醇；和亲水性表面活性剂，诸如Tween80。例如，可以通过用甘油三酯或甘油酯使活性成分增溶来制备可肌内注射的油溶液。

可以通过使用例如霜剂、软膏剂或凝胶来进行局部给药。

可以通过使用多层形式的贴剂或使用含有活性成分和适宜溶剂的储蓄器来进行经皮给药。

可以通过使用例如含有失水山梨醇三油酸酯或油酸例如与三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任意其它生物相容性抛射剂气体的气溶胶进行吸入给药；还能够使用粉剂形成的含有活性成分本身或活性成分与赋形剂的系统。

还可以任选用一种或多种载体或添加剂将活性成分配制成微囊或微球，例如脂质体。

植入物属于可以用于长期治疗的延长释放剂型。可以将它们制备成油混悬液形式或等渗介质中微球的混悬液形式。

用于治疗上文所述疾病或症状的通式I化合物的每日剂量一般在约0.001-约100mg/kg体重/天，优选约0.001-约10mg/kg。就平均体重70kg而言，剂量水平由此可以在约0.1-约700mg药物/天的范围，分单剂量或2-4次分剂量给予。注意到可以在超过1天的间隔给予上述任意范围，例如每周1-4次，持续几周或更长时间期限。不过，确切剂量由临床医师决定且依赖于所给予的化合物的功效、患者的年龄、体重、症状和反应。

可以与药物上可接受的载体合并而生产单一剂型的本发明化合物的治疗有效量随所治疗宿主的年龄和症状以及特定给药方式的不同而改变。一般来说，最理想的情况是以一定的浓度给予本发明的化合物，该浓度一般可提供抗反转录病毒的有效效果而不会产生任何医学上不可接受的有害或不良副作用。

尽管可以将本发明的化合物作为单一药物活性剂给药，但是还可以将所述化合物与一种或多种对本发明化合物活性无害或与这些化合物的联合对所治疗的宿主没有有害作用的其它药物活性剂联用。实际上，还注意到可以将本发明的化合物与用于治疗因病毒感染导致的疾病的其它抗病毒剂或其它活性剂联用。

提供下列实施例是为了说明本发明某些化合物的合成方法。为说明目的而包括这些实施例且它们决不以任何方式来限定本发明。

实施例1

2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺酰基]吡啶N-氧化物(化合物7)的制备

向34.3gm(0.1mol)2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛硫基]吡啶N-氧化物和10.7gm(0.26mol)乙睛溶于400ml甲醇所得到的溶液中加入足量的NaOH溶液(6N以将水减至最少)以便将9.0-9.5(确切)操作范围内的pH调节至约11-12(计量)。逐步加入17gm(0.26mol)的50％过氧化氢。

在加入过氧化物后将该反应混合物搅拌4小时以上。使反应终止、过滤并洗涤而得到27gm的产物，它在134-136℃下熔化。

实施例2

2-(1-[2，5-二甲基苯基]乙磺酰基)吡啶N-氧化物(化合物9)的制备

通过美国专利US 3,960,542实施例2中所述的步骤由1-(2，5-二甲基苯基)乙基氯和2-巯基吡啶N-氧化物的钠盐制备中间体2-(1-[2，5-二甲基苯基]-乙硫基)吡啶N-氧化物。熔点118-120℃。通过IR和NMR证实结构。

用MCPBA(0.1mole)氧化该硫代化合物(0.05mole)并按照美国专利US 3,960,542实施例2中所述的方式分离。理论产率83％。熔点160-163℃。(IR NO 1275cm^-1，SO₂ 1315，1145cm^-1)。

实施例3

2-(2，5-二甲基苯基甲磺酰基)吡啶N-氧化物(化合物10)的制备

在15分钟期限内向搅拌的792gms(2.2mole)(40％水溶液)2-巯基吡啶N-氧化物的钠盐溶于1400ml乙醇所得到的溶液中加入344gms(2.2mole)2，5-二甲基苄基氯。使该混合物达到回流状态下15分钟、趁热过滤并用5升冷水处理。过滤出产物并用烘箱干燥至得到533gms的2-(2，5-二甲基苯基甲硫基)吡啶N-氧化物。产率97％。熔点140-142℃。

在45-50℃下和15分钟期限内向剧烈搅拌的74gms(0.3mole)硫代化合物溶于250m冰醋酸所得到的溶液中加入75ml的30％过氧化氢。使温度升至70℃并在30分钟后再次增加至80-90℃且保持3小时。使该反应混合物降至环境温度并缓慢加入至其体积2-3倍量的剧烈搅拌的冷水。分离淡黄色固体并将其过滤出来。从乙醇中重结晶而得到74.5gms的细晶体，它在156-158℃下熔化。(IR NO 1275cm^-1，SO₂1140，1315cm^-1)。理论产率89％。

对C₁₅NO₃S计算的分析值：C，60.63；H，5.45；N，5.05；S，11.54。测定值：C，60.66；H，5.56；N，5.18；S，11.81。

向加热的(80-90℃)剧烈搅拌的30gms(0.12mole硫代化合物)溶于含有10gms乙酸和0.2gms钨酸钠二水合物的150ml水所得到的淤浆中缓慢加入26ml的30％过氧化氢。这种添加过程是放热的并使前14ml的温度维持在80-90℃，然后使剩余的12ml的温度升至95-105℃。

最初的淤浆在亚砜阶段变得相当稀且在砜阶段再次分离。总体反应时间约为1小时。将该反应混合物过滤、用水洗涤并风干。熔点(m.p.)156-158℃。真实样品的混合m.p.没有降低。产率32.8gms(定量)。

实施例4

2-(2-甲基苯基甲磺酰基)-吡啶N-氧化物(化合物16)的制备

通过美国专利US 3,960,542实施例2中所述的步骤由α-氯-邻-二甲苯和2-巯基吡啶N-氧化物钠盐制备中间体2-(2-甲基苯基甲硫基)-吡啶N-氧化物。熔点134-136℃。理论产率85％。通过IR和NMR证实结构。

将14gms(0.06mole)硫代化合物、100ml水、0.5gms钨酸钠二水合物和4ml冰醋酸的淤浆加热至75℃。逐步加入12ml(30％)(0.12mole)且轻度放热至消耗6ml。在蒸汽浴温度下分三个2ml以通过用碘化钾-淀粉试纸测试该混合物以确保上述过氧化氢消耗所控制的速率加入剩余的6ml。1小时后最终温度为97℃。冷却、过滤并用水和少量冷乙醇洗涤滤饼。干燥后得到产物15.4gms(理论值99％)。熔点159-160.5℃。通过IR证实结构。

对C₁₃H₁₃NO₃S计算的分析值：C，59.31；H，4.98；N，5.32。测定值：C，59.30；H，5.21；N，5.31。

实施例5

2-(2，6-二氯苯基甲磺酰基)吡啶N-氧化物(化合物17)的制备

将37gms(0.1mole)的(40％溶液)2-巯基吡啶N-氧化物钠盐和19.5gms(0.1mole)2，6-二氯苄基氯溶于200ml乙醇所得到的混合物温至65℃下30分钟、冷却并过滤。用水且最终用40ml丙酮充分洗涤滤饼。对滤饼进行真空干燥而得到25.3gms(理论值92％)的产物2-(2，6-二氯苯基甲硫基)吡啶N-氧化物。熔点240-241℃。通过IR证实结构。

在10℃下，用溶于450ml氯仿中的40gms(0.2mole)MCPBA(85％)缓慢处理29gms(0.1mole)该硫代化合物溶于300ml氯仿所得到的淤浆。使该混合物升至环境温度而产生澄清溶液，将其保持16小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤该溶液、用硫酸镁干燥并蒸发至干。将残余物在400ml沸腾甲醇中搅拌成淤浆、冷却并过滤而得到28gms(理论值89％)的产物。熔点214-215℃。

对C₁₂H₉Cl₂NO₃S计算的分析值：C，45.32；H，2.83；N，4.40。测定值：C，45.67；H，2.89；N，4.55。

实施例6

2-[2，5-二甲基苯基]甲基亚磺酰基]-3-甲基吡啶N-氧化物(化合物70)的制备

在100mL氯仿中用MCPBA(0.03mol)氧化美国专利US 4,394,155实施例2中所述的硫代化合物(0.03mol)。在室温下24小时后，如美国专利US 4,394,155实施例1中所述处理该氯仿溶液，从乙酸乙酯中得到5.5g(产率66.6％)的白色固体，m.p.143-145℃。I.R.NO1230cm^-1，SO 1055cm^-1。

元素分析：C₁₅H₁₇NO₂S

C H N S

计算值： 65.42 6.22 5.09 11.62

测定值： 65.32 6.13 5.08 11.94

实施例7

2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙磺酰基]-3-甲基吡啶N-氧化物(化合物71)的制备

向在冰浴中冷却的3g(0.01mol)砜(美国专利US 4,394,155实施例2中所述)溶于15mL干二甲基甲酰胺所得到的搅拌混悬液中加入0.5g氢氧化钠粉末。向该混合物中缓慢加入0.75mL甲基碘。将该反应混合物温至室温并搅拌2小时。在搅拌的同时缓慢加入100mL冰水。过滤后使白色固体从甲苯中重结晶。熔点：146-147℃。通过NMR证实结构。I.R.NO 1250cm^-1，SO₂ 1350，1140cm^-1。

实施例8

2-(2，3，6-三甲基苯基甲基亚磺酰基)吡啶N-氧化物(化合物97)的制备

按照与美国专利US 3,960,542实施例2中对制备2，4，6-三甲基苯基异构体所述类似的步骤由α-2-溴连四甲苯与2-巯基吡啶N-氧化物钠盐制备中间体2-(2，3，6-三甲基苯基甲硫基)吡啶N-氧化物。理论产率50％。熔点108-110℃。通过IR和NMR证实结构。

用MCPBA(0.03mole)氧化该硫代化合物(0.03mole)并按照美国专利US 3,960,542实施例2中所述的方式分离。理论产率50％。熔点72-75℃。(IR N→O 1250^-1，SO 1050cm^-1)。

实施例9

2-(1-苯乙基亚磺酰基)吡啶N-氧化物(化合物102)的制备

在约0.5小时内向23.2g(0.1mole)2-(1-苯基乙硫基)吡啶N-氧化物、0.2g钨酸钠和60ml冰醋酸的混合物中加入10ml(0.1mole)的30％过氧化氢。该混合物适度放热至约65℃。在反应完全后，将该反应混合物缓慢倾入800ml剧烈搅拌的冷水中。固体分离出来并将其过滤且用15ml冷乙醇洗涤。使该固体风干，熔点130-130.5℃。产率14.5g或59％。红外光谱证实了结构。

实施例10

2-(α-苯基-α-氯甲磺酰基)吡啶-N-氧化物(化合物105)的制备

将四氯化碳(3.1g，20mmol)和新近磨碎的氢氧化钠(1.0g，25mmol)放入25ml二甲基甲酰胺中。使用丙酮浴将该混合物冷却至0℃且同时剧烈搅拌，一次加入2-(苯基甲磺酰基)吡啶-N-氧化物(5.00g，20mmol)。20分钟后，将该混合物倾入300ml充分搅拌的水中而得到淡黄褐色沉淀的混悬液。

将沉淀过滤出来、用过量水洗涤并风干至得到4.9g的粗产物(通过NMR，产率86％)。从乙醇中重结晶而得到黄褐色固体，m.p.149-150℃(分解)。

对C₁₂H₁₀ClNO₃S计算的分析值：C：50.79；H：3.53；N：4.94。测定值：C：50.77；H：3.53；N：4.82。

实施例11

2-((2，5-二甲基苯基)氯甲基磺酰基)吡啶(化合物106)的制备

将2.0g(0.0064mole)的2-[[2，5-二甲基苯基]氯甲基磺酰基]吡啶-1-氧化物(美国专利US 4,360,677，实施例2)、3.5g(0.026mole)三氯化磷和15ml氯仿的混合物回流1小时。然后加入乙醇以破坏过量的三氯化磷。蒸发溶剂而得到2.6g的粗产物。使该粗产物从乙醇中进行一次重结晶而得到1.5g纯物质。m.p.117-119℃。通过IR和NMR将该物质鉴定为2-((2，5-二甲基苯基)氯甲磺酰基)吡啶。对C₁₄H₁₄ClNO₃S计算的分析值：C：56.85，H：4.77，N：4.74。测定值：C：56.67；H：4.78；N：4.81。

实施例12

2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙磺酰基]-4-甲基吡啶N-氧化物(化合物108)的制备

按照美国专利US4,394,155实施例1中所述的步骤由2-(乙基-1-硫羟基)-1，4-二甲苯和2-溴-4-甲基吡啶N-氧化物盐酸盐制备中间体2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-4-甲基吡啶N-氧化物。m.p.130-132℃。通过分析和I.R.证实结构。产率98％。

按照美国专利US 4,394,155实施例1中所述的方式氧化该硫代化合物(0.07mol)。产率79％。熔点204-205℃。(I.R.NO 1240cm^-1，SO₂1140，1370cm^-1)。

元素分析：C₁₆H₁₉NO₃S

C H N S

计算值： 62.92 6.27 4.58 10.50

测定值： 61.79 6.20 4.51 10.19

实施例13

2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙磺酰基]-5-甲基吡啶N-氧化物(化合物110)的制备

在恒定的氮气流中用溶于75mL甲醇的4.8g(0.022mol)25％甲醇钠处理溶于75mL甲醇的3.32g(0.02mol)的2-(乙基-1-硫羟基)-1，4-二甲苯。向该体系中加入预先已经用4.8g(0.022mol)甲醇钠(25％的甲醇溶液)处理的4.4g(0.02mol)2-溴-5-甲基吡啶N-氧化物盐酸盐。将该反应混合物回流1小时、冷却并倾入200mL冰水。过滤出白色产物并风干；得到4.5g(83％)产物。从乙醇中重结晶而得到2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-5-甲基吡啶N-氧化物，m.p.146-148℃。通过分析和I.R.证实结构。

在5-10℃下向2.85g(0.01mol)所述硫化物化合物溶于50mL氯仿所得到的搅拌溶液中加入溶于175mL氯仿的4.6g(0.024mol)MCPBA，同时搅拌。在添加完成时，将该反应混合物在室温下搅拌2天、然后用150mL饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发氯仿并使固体残余物从乙醇中重结晶而得到2.6g(理论值82％)的产物。m.p.143-146℃。(I.R.NO 1280cm^-1，SO₂ 1140，1310cm^-1)。

元素分析：C₁₆H₁₉NO₃S

C H N S

计算值： 62.92 6.27 4.58 10.50

测定值： 62.56 6.09 4.52 10.25

实施例14

2-(苯基氯甲磺酰基)-5-氯吡啶N-氧化物(化合物114)的制备

如美国专利US 4,394,155实施例1中所述由5-氯吡啶N-氧化物和苄基硫醇制备2-(苯基甲硫基)-5-氯吡啶N-氧化物。向充分搅拌的2.5g(9.01mol)该硫代化合物溶于25mL氯仿所得到的溶液中加入溶于50mL氯仿的4g(0.02mol)MCPBA。

在0℃下将砜溶于含有0.25g氢氧化钠粉末和1.5g四氯化碳的DMF(20mL)中。将该混合物维持在0℃下20分钟、然后倾入200mL水。过滤固体并干燥。通过I.R.、NMR和质谱分析鉴定产物(0.55g)m.p.178-179℃。(分解)。

元素分析：C₁₂H₁₁NO₃ClS

C H N

计算值： 45.30 2.85 4.40

测定值： 44.08 2.87 4.39

实施例15

3-氯-2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]硫]吡啶1-氧化物(化合物133)的制备

将2，3-二氯吡啶N-氧化物(4.3g，0.026mole)(按照US 3,850,939所述制备)和硫化钠(3.4g，0.026mole)与25mL水混合、然后加热至70℃下2小时。将所得混合物冷却至室温并用2，5-二甲基苄基氯(4.3g，0.026mole)逐滴处理。添加完成后，将该混合物加热至70℃下4小时，然后用冰浴冷却。过滤沉淀的固体并用冷甲苯洗涤而得到3.5g产物。从甲苯中重结晶而得到纯产物。m.p.77-80℃。根据NMR光谱鉴定了该化合物。

NMR数据(CDCl3)：2.3(s，6H)；4.5(s，2H)；7.1-8.0(m，6H)

实施例16

2-[(4-甲氧基苯基)甲磺酰基]]-4-(1，1-二甲基乙基)吡啶N-氧化物(化合物135)的制备

在密闭的氮气环境中将0.02mol 4-甲氧基苄基硫醇溶于50mL甲醇并用0.022mol甲醇钠(25％的甲醇溶液)处理。加入2-溴-4-叔丁基吡啶N-氧化物盐酸盐(0.022mol，预先用0.22mol甲醇钠(25％的甲醇溶液)处理)，同时搅拌。在回流状态下约1.5小时，将该反应混合物冷却并倾入250mL冰水。过滤后，使产物2-[(4-甲氧基苯基甲硫基)-4-(1，1-二甲基乙基)吡啶N-氧化物从乙醇中重结晶。基本上按照美国专利US 4,394,155实施例3中所述的步骤将该产物转化成相应的磺酰基化合物。

实施例17

2-[(苯甲基)硫]-3-吡啶醇(化合物140)的制备

在搅拌的同时向10.0g 2-巯基-3-吡啶醇、11.0g碳酸钾和100mL2-丁酮的混合物中逐滴加入13.3g苄基溴。在22℃下搅拌2小时后，将该混合物加热至回流状态下30分钟。在减压条件下浓缩该反应混合物，用水处理残余物并通过添加乙酸将该混合物调节至pH6。过滤粗产物并使其从甲苯中重结晶而得到11.1g的标题化合物，为灰色结晶固体，mp103-104℃。通过¹H nmr和质谱证实产物的结构。

实施例18

2-((2，5-二甲基苯基)甲硫基)吡啶(化合物148)的制备

制备5.6g(0.05mole)2-巯基吡啶、3.3g(0.05mole)氢氧化钾(85％颗粒)、35ml乙醇和5ml水的混合物。向该混合物中加入7.8g(0.05mole)2，5-二甲基-苄基氯，同时维持良好的搅拌。搅拌该混合物并加热至40℃下45分钟、冷却至室温且然后加入到150ml水中。用150ml乙醚提取该含水混合物，用150ml水洗涤乙醚相。最终用无水硫酸钠干燥乙醚相。除去乙醚得到绿色油状物。

红外光谱与2-((2，5-二甲基苯基)甲硫基)吡啶的结构一致。

实施例19

2-(((4-(1，1-二甲基)丙基)苯基)甲磺酰基)吡啶-N-氧化物(化合物40)的制备

将2.9g(0.01mole)2-(((4-(1，1-二甲基)丙基)苯基)-甲硫基)吡啶-N-氧化物与50ml氯仿和80ml pH7.5的磷酸盐缓冲液的混合物维持在40℃下，同时加入溶于50ml氯仿的4g(0.02mole)85％的间氯过苯甲酸(MCPBA)。将该混合物搅拌过夜且然后分离氯仿相、用碳酸氢钠洗涤、滗析并用无水Na₂SO₄干燥。从Na₂SO₄中过滤氯仿并蒸发至得到2.5g不结晶的油状物。红外光谱与结构一致。

实施例20

2[1(9-蒽基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物(化合物51)的制备

将14.27g(0.045mole)的2[1(9-蒽基)甲硫基]-吡啶-N-氧化物溶于250ml氯仿所得到的混合物冷却至10℃并搅拌。然后缓慢加入溶于250ml氯仿的18g(0.09mole)间氯过苯甲酸并使该反应混合物温至室温且保持在该温度下过夜。用NaHCO₃的水溶液洗涤该反应混合物，分离氯仿层且然后用无水硫酸钠干燥。过滤氯仿溶液并除去溶剂。使残余物从乙醇中重结晶而得到10g(66％)固体，熔点213-215℃。对C₂₀H₁₅N₃S的计算值：C＝68.76；H＝4.33；N＝4.01。测定值：C＝67.32；H＝4.25；N＝3.89。

实施例21

2-[[(4-氯-3-硝基苯基)甲基]磺酰基]-吡啶-1-氧化物(化合物64)的制备

在1小时内向14.0g(0.0426mole)的2-[[(4-氯-3-硝基苯基)甲基]亚磺酰基]-吡啶-N-氧化物溶于35ml乙酸所得到的混合物中逐滴加入10.1g过乙酸(40％的乙酸溶液)。使该反应混合物的温度升至27℃，此后给烧瓶加水浴以将温度保持在25℃。加入后，将该混合物加热至70℃下5小时。将该混合物冷却并再加入20ml乙酸和固体硫酸氢钠和水以破坏过量的过乙酸。用碳酸钾中和该含水混合物并用冰浴冷却以沉淀大部分白色固体。过滤出沉淀、用水洗涤、在真空至干燥过夜并发现熔点为162-164℃。红外和NMR光谱与提出的结构一致。使产物从乙醇中重结晶而得到针状白色晶体，熔点168-170℃。对C₁₂H₉ClN₂O₅S计算的C，H，N：C＝43.85％；H＝2.76％；N＝8.52％。测定值：C＝43.27％；H＝2.65％；N＝8.21％。

实施例22

8-乙基-4-甲基-2-[(1-苯乙基)磺酰基]-喹啉(化合物107)的制备

向4.5g 8-乙基-4-甲基-2-[(1-苯乙基)硫]-喹啉溶于40ml乙酸所得到的混合物中缓慢加入17.3g 40％过乙酸的乙酸溶液。将该混合物在冰浴上搅拌3小时、达到室温且然后在室温下搅拌过夜。形成白色沉淀，将其过滤出来并使其从乙醇中重结晶，它具有的熔点为146.5-147.5℃。产率2.7g。NMR支持结构。对C₂₂H₂₅NO₂S计算的C，H，N理论值：C＝71.91；H＝6.86；N＝3.81；S＝8.73。测定值：C＝71.73；H＝7.00；N＝3.53；S＝6.46。

实施例23

2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]硫]-4-甲基-喹啉(化合物162)的制备

a)2-硫羟基-4-甲基喹啉(原料)的制备

在150℃下将15.9g 2-羟基-4-甲基喹啉和24.4g P₂S₅的混合物一起在油浴中加热而得到均匀熔化物。将该熔化物冷却且然后加入100ml盐酸(90ml浓HCl和10ml的10％HCl)并使该混合物回流2小时。然后使用粗滤纸通过大瓷漏斗趁热过滤该混合物。在真空烘箱中干燥黄色/橙色固体，它具有的熔点为250-253℃。NMR显示它是所需的硫醇。

b)2-[[1-(2，5二甲基苯基)乙基]硫]-4-甲基-喹啉的制备

将钠(1.2g)溶于50ml乙醇且然后加入9.5g 2-硫羟基-4-甲基喹啉(按照上述步骤(a)制备)和11.6g 2，5-二甲基苯基(2-溴乙基)苯，同时搅拌。然后再加入50ml乙醇并将该反应混合物在蒸汽浴上加热5分钟且然后趁热过滤以除去一定的淡棕色沉淀。冷却的滤液中沉积有微红色沉淀。将其过滤出来且然后溶于四氯化碳和水以除去溴化钠。存在一定不溶于有机层和水层的物质且通过过滤将其除去。分离各层并从有机层中除去四氯化碳。使残余物从乙醇中结晶且然后从异丙醇中重结晶，熔点为84-85℃。NMR与提出的结构一致。对C₂₀H₂₁NS计算的C，H，N：％C＝78.14；％H＝6.89；％N＝4.56。测定值：％C＝78.13；％H＝6.85；％N＝4.46。

实施例24

2-[((2，5-二甲基苯基)甲基)磺酰基]-3-甲基吡啶-1-氧化物(化合物)的制备

在50分钟期限内向冷却至3℃的溶于50mL甲醇的4.0g 2-[((2，5-二甲基苯基)甲基)硫]-3-甲基吡啶-1-氧化物所得到的搅拌溶液中加入14.1g Oxonce溶于50mL水所得到的溶液。将该反应混合物在24℃下搅拌过夜且然后用200mL水稀释。将产物提取入氯仿并用硫酸镁干燥。在减压条件下蒸发溶剂而得到4.1g 2-[((2，5-二甲基苯基)甲基)磺酰基]-3-甲基吡啶-1-氧化物，为白色结晶固体，它具有的熔点为171-173℃。¹H NMR光谱(CDCl₃)与预计的结构一致。

实施例25

2-(苄基亚磺酰基)-吡啶-N-氧化物(化合物5)的制备

在搅拌的同时将10.6g(0.053mole)2-(苄硫基)-吡啶-N-氧化物和50ml氯仿的混合物冷却至10℃以下。然后向上述混合物中逐滴加入10.6g(0.05mole)间氯过苯甲酸(85％)溶于50ml氯仿所得到的混合物。持续搅拌6.5小时，此时TLC仅显示一个斑点。再加入氯仿至沉淀全部溶解。然后用碳酸氢钠洗涤氯仿溶液，分离各层并用Na₂SO₄干燥CHCl₃层。将干燥的CHCl₃溶液蒸发至得到油状物，它在加入少量乙醇时结晶。使该结晶物质从乙酸乙酯中重结晶，熔点119-122℃，产率7.6g。红外光谱支持提出的结构。

实施例26

2-(苄基磺酰基)-吡啶-N-氧化物(化合物6)的制备

制备2.2g(0.01mole)的2-(苄硫基)-吡啶-N-氧化物、50ml氯仿和4g 40％过乙酸溶于乙酸所得到的混合物并在室温下搅拌2.5天。此时后的TLC显示该反应不完全，所以将该混合物在65℃下加热另外的2天。TLC显示该反应仍然不完全，由此再加入过乙酸并持续加热另外的2小时，此时TLC仅显示一个斑点。将该混合物冷却、用50ml饱和K₂CO₃溶液洗涤并用Na₂SO₄干燥氯仿层。除去氯仿而得到结晶的油状物，熔点127-128℃，产率2.3g。红外光谱支持提出的结构。另外参见Ann 695，77(1966)。

实施例27

2-(五氯苄基磺酰基)-吡啶-N-氧化物(化合物32)的制备

将85％纯度的8g(0.04mole)间氯过苯甲酸(MCPBA)溶于50ml氯仿所得到的溶液加入到2-(五氯苄硫基)吡啶-N-氧化物溶于50ml氯仿所得到的搅拌混合物中，同时将该混合物保持在10℃。将该混合物在室温下搅拌过夜且然后用碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥氯仿层、过滤并除去氯仿。使残余物从乙醇中结晶，熔点235-238℃，产率7.1g。红外支持结构。

实施例28

2-(4-(2，2-二氯环丙基)苯基)甲磺酰基)-吡啶-N-氧化物(化合物45)的制备

向9.8g(0.03mole)2-(4-(2，2-二氯环丙基)苯基)-甲硫基)-吡啶-N-氧化物溶于50ml氯仿所得到的混合物中加入12g(0.06mole)间氯过苯甲酸(85％)溶于75ml氯仿所得到的混合物，同时在10℃以下搅拌。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤该混合物并分离氯仿层且然后用硫酸钠干燥。过滤出硫酸钠并蒸发氯仿溶液而得到油状残余物，产率9.5g。红外光谱支持提出的结构。

实施例29

2-[(2，5-二甲基苯基)氯甲磺酰基]-4-甲基吡啶-1-氧化物(化合物74)的制备

a)2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-4-甲基吡啶-1-氧化物的制备

将1.34g(0.006mole)2-溴-4-甲基吡啶盐酸盐、1.06g(0.007mole)2，5-二甲基苄基硫醇和0.56g(0.014mole)氢氧化钠粉末的混合物在室温下的15ml DMF共同搅拌15分钟。将该反应混合物倾入水并过滤出沉淀且用水洗涤。

产率1.47g或95％。

b)2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺酰基]-4-甲基吡啶-1-氧化物的制备

将上述步骤(a)中分离的硫化物溶于20ml冰醋酸并加入1.5ml30％过氧化氢与100mg钨酸钠。将该反应混合物在40℃下加热1小时、冷却并倾入水以沉淀产物。产率1.46或89％。NMR支持提出的结构。

c)2-[(2，5-二甲基苯基)氯甲磺酰基]-4-甲基-吡啶-1-氧化物的制备

在0℃下将上述步骤(b)中制备的砜(1.35g或0.0046mole)加入到0.20g(0.005mole)氢氧化钠、1.5g四氯化碳和15ml DMF的混合物中。在搅拌20分钟后，用水将该反应混合物骤冷并过滤出沉淀、用水洗涤并干燥。产率1.26g粗物质。使该固体从乙醇与氯仿的混合物中重结晶而得到0.75g纯化产物，熔点191℃，分解。NMR支持提出的结构。

实施例30

2-(3，4-二氯苄基磺酰基)-吡啶-N-氧化物(化合物37)的制备

向11.4g(0.04mole)2-[(3，4-二氯苄硫基)-吡啶-N-氧化物溶于50ml氯仿所得到的混合物中加入16g(0.08mole)间氯过苯甲酸(85％)溶于100ml氯仿所得到的混合物，同时在10℃以下搅拌。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分离氯仿层并用硫酸钠干燥。过滤出硫酸钠并蒸发氯仿溶液而得到残余物，使其从乙醇中结晶。过滤出产物并风干，熔点170-173℃，产率10g。对C₁₂H₉NO₃SCl₂计算的C，H，N：％C＝45.30，％H＝2.85；％N＝4.40。测定值：％C＝45.10；％H＝2.75；％N＝4.49。红外光谱支持提出的结构。

实施例31

2-(2，4，6-三甲基苄基亚磺酰基)-吡啶-N-氧化物(化合物88)的制备

向7.8g(0.03mole)2-(2，4，6-三甲基苄硫基)-吡啶-N-氧化物溶于50ml氯仿所得到的混合物中加入6g(0.03mole)间氯过苯甲酸(85％)溶于100ml氯仿所得到的混合物，同时在10℃以下搅拌。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤该混合物，分离氯仿层并用硫酸钠干燥。过滤出硫化钠并蒸发氯仿溶液至得到残余物，使其从乙醇至结晶。过滤出产物并风干，熔点164-166℃，产率7.2g。对C₁₅H₁₇NO₂S计算的C，H，N：％C＝65.43，％H＝6.22；N＝5.09。测定值：％C＝66.22；％H＝6.63；％N＝5.13。

实施例32

2-[[1-(2，5-二甲基苯基)丙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-1-氧化物(化合物79)的制备

向5g 2-[[1-(2，5-二甲基苯基)甲基]磺酰基]-3-甲基吡啶-1-氧化物溶于20ml干二甲基甲酰胺所得到的混合物中加入0.8g氢氧化钠。将该混合物冷却至10℃下15分钟且该体系变成红色。然后逐滴加入1.4ml乙基碘，同时将该反应混合物维持在10℃。加入后将该混合物加温并在室温下搅拌2小时。然后加入冰水以形成沉淀4.8g，使其从甲苯中重结晶，熔点160-165℃，1.2g。nmr显示它是原料。浓缩甲苯滤液然后加入乙醚以沉淀粗产物2.3g，熔点118-128℃。使粗产物从甲醇和乙醚中重结晶而得到1.2g纯化产物，熔点124-129℃。NMR显示它是所需产物且C，H，N分析相当于C₁₇H₂₁NO₃S的理论值。

实施例33

抗HIV活性

用于测定本文所述的本发明化合物、即测试化合物对HIV的活性的细胞类型是获自美国模式培养物保藏所(American Tissue CellCulture Collection)(Rockville，Md.)的人T-原淋巴细胞(CEM)。HIV-1(IIIB)最初获自持续HIV-1感染的H9细胞培养物且由R.C.Gallo和M.Popovic(National Cancer Institute，National Institutes ofHealth，Bethesda，Md.)提供。HIV-2(ROD)最初获自L.M.Montagnier(Pasteur Institute，Paris，France)。

为了测定测试化合物的抗病毒活性，以约300,000个细胞/ml培养基的细胞密度悬浮CEM细胞并使其感染约100CCID₅₀(100CCID₅₀是50％细胞培养物的感染剂量)的HIV-1(IIIB)或HIV-2(ROD))。然后将100ul感染细胞的混悬液加入到含有100μl适当稀释(5-倍)的测试化合物稀释液的200微量滴定板孔中。在感染后的第4天使用显微镜观查测试化合物对CEM细胞中HIV-1或HIV-2合胞体形成的抑制作用。将50％的有效浓度(EC₅₀)定义为将HIV-1或HIV-2感染的细胞培养物中的合胞体形成抑制达50％的测试化合物浓度。

在某些情况中，这些化合物对难以进行EC₅₀测定的CEM细胞具有相当的细胞毒性。在这些情况中，给出了在上述专栏中指定化合物浓度下测试化合物抗病毒诱导的致细胞病变的细胞防护百分比。

表3中概括了结果。

实施例34

抗HCMV活性

给生长在96-孔微量滴定板上的融合HEL细胞接种100PFU(噬斑形成单位)/孔的输入量的CMV。在1-2小时的保温期后，除去残余的病毒并将感染的细胞进一步与含有不同浓度的测试化合物的MEM(极限必需培养基)(补充了2％失活的胎牛血清(FCS)、2μM 1-谷氨酰胺和0.3％碳酸氢钠)一起保温。将抗病毒活性表示为EC₅₀(50％的有效浓度)或与未治疗的对照组相比需要在7天后将病毒诱导的致细胞病变减少达50％的测试化合物浓度。

在某些情况中，这些化合物对难以进行EC₅₀测定的HEL细胞具有相当的细胞毒性。在这些情况中，给出了在上述专栏中指定化合物浓度下防护百分比的估计值。

表3中概括了结果。

实施例35

抗HHV-6活性

使用两种人未成熟的T-类淋巴母细胞细胞系：获自美国模式培养物保藏所(American Tissue Cell Culture Collection)的HSB-2(No.CCL 120.1)；和商购自ABI Technologies(Columbia，Maryland，USA)的MOLT-3。使细胞在补充了2％胎牛血清、2mM 1-谷氨酰胺、0.075％碳酸氢钠和艮他霉素的RPMI 1640培养基中增殖。将培养物在37℃下的加湿的和CO₂受控保温箱中保温。

HHV-6变体A的GS株由Dr.R.Gallo友情提供，而HHV-6变体B的Z-29株获自ABI Technologies(Columbia，Maryland，USA)。为了制备病毒的储备溶液，在感染后10-12天时采集感染了GS株的HSB-2细胞或感染了Z-29株的MOLT-3细胞的混悬液，此时致细胞病变作用(CPE)最大且＞90％的细胞为病毒阳性(如通过对HHV-6抗原的免疫荧光检测所确定的)。由于培养物上清液中释放的病毒滴度不足，所以将病毒储备溶液用作完整细胞混悬液，将它们保持在-80℃下的等分部分中时相对稳定。

用二甲亚砜或磷酸缓冲盐水(PBS)制备测试化合物或标准品的储备溶液。通过用细胞培养基适当稀释所述的储备溶液来制备用于抗病毒试验的工作稀释液。将治疱疹药磷卡萘替(PFA，Foseavir来自Astra，Sdertlje，Sweden)用作标准品。

如下进行抗病毒试验：

在第0天时，分别以0.00l CCID₅₀(50％细胞培养物感染剂量)/孔的感染复数将HHV-6的GS和Z-29株接种在HSB-2细胞和MOLT-3细胞上且细胞混悬液具有约5×10⁶个细胞/ml培养基的细胞密度。在37℃下使病毒吸附2小时后，通过离心除去未吸附的病毒并重新悬浮感染的细胞且将它们以2-5倍稀释液的形式转至含有测试化合物或对照品的48-孔小托盘上。最终悬浮细胞的细胞密度约为0.8×10⁶个细胞/ml培养基。

将细胞在37℃下保温并通过用含有新近的测试化合物或对照品的培养基稀释2倍而在4天和7天时进行传代培养。在10-14天时，用显微镜检查细胞以便通过大膨胀细胞和药物毒性的出现对可见的病毒致细胞病变作用(CPE)进行评分。然后用QIAamp血液试剂盒(Qiagen，Germany)、使用制造商的说明从感染细胞中提取总DNA并将该DNA提取物冷冻在-20℃下至进一步分析为止。

如下通过狭线印迹试验检测病毒DNA：

在有洋地黄毒苷-dUTP存在的情况下通过在1-μl由具有CPE表现的感染细胞制备的DNA提取物等分部分上进行PCR反应来制备对GS或Z-29株具有特异性的洋地黄毒苷标记的探针。5′-3′引物序列是定界于U67基因内的259bp序列的GCTAGAACGTATTTGCTGCAGAACG(Seq.Id.No.1)和ATCCGAAACAACTGTCTGACTGGCA(Seq.Id.No.2)。使扩增产物在琼脂糖凝胶上分离并用QIAquick凝胶提取试剂盒(Qiagen，Germany)从该凝胶上提取，此后将纯化的探针冷冻在-20℃下。

为了对感染的和药物处理的细胞培养物中的病毒DNA进行定量，使总DNA提取物(含有5μg总DNA，如用分光光度法在260nm处测定的)的适宜等分部分在10分钟内沸腾并使用来自Pharmacia(Sweden)的Hoefer狭线印迹仪印迹在尼龙膜(来自Amersham的Hybond-N)上。在UV交联后，在42℃下的30分钟过程中使该膜与DIG(洋地黄毒苷)easy Hyb溶液(Boehringer Mannheim，Germany)预杂交。然后加入GS-或Z-29特异性洋地黄毒苷标记的探针并通过在42℃下保温过夜进行杂交。在充分洗涤(在室温下用2×SSC(氯化钠/柠檬酸钠)、0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)洗涤两次并在65℃下用0.1×SSC、0.1％SDS洗涤两次)后，用封闭剂(Boehringer Mannheim，Germany)处理该膜。随后将该膜与碱性磷酸酶缀合的抗-洋地黄毒苷抗体(BoehringerMannheim，Germany)一起保温1小时且在严格洗涤后，使用CSPD(来自Clontech的3-[4-甲氧基螺[1，2-二氧杂环丁烷-3，2¹-(5¹-氯)三环[3，3，1，1，3，2]癸烷]-4-基]苯基磷酸二钠底物)进行化学发光检测。在胶片上显色后，通过光密度扫描测定病毒DNA带的强度。使探针、抗-DIG抗体和CSPD底物的量标准化以确保DNA带的密度与加载在所述膜上的病毒DNA的量成线性关系。

通过外推计算抗病毒的IC₅₀并定义为如通过对病毒DNA的显微镜检查或定量所测定的对病毒复制产生50％抑制作用的化合物浓度。将化合物的毒性表示为在显微镜下产生可见的细胞形态改变的最低细胞毒性浓度(MCC)或最低化合物浓度。

本发明某些选择的化合物和PFA标准品在MOLT-3细胞中的HHV-6活性如表4中所示。

表3

化合物 EC50(ug/ HIV-1 EC50(ug/ HIV-2 抗病毒EC50 抑制Davis

序号 ml)HIV-1 防护％ ml)HIV-2 防护％ (ug/ml) 株CMV的

Davis株CMV 抗病毒％

1 20.00 41.0 ＞50 0.0

3 7.20 ≥20 37.5 36.0

4 ≥100 37.5 ＞100 0.0 ＞50 0.0

5 3.40 2.1 ＞50 0.0

6 4.40 4.4 19.5

7 ＞.8 0.0 ＞0.8 0.0 0.7

8 ＞20 0.0 ＞20 0.0 11.0

9 ≥100 37.5 ＞100 0.0 ＞50 0.0

10 1.80 5.8 10.0

11 13.00 10.0 29.0

12 9.50 9.5 20.0

13 6.50 6.0 ＞5 20.0

14 ＞4 0.0 ＞4 25.0 7.0

15 6.00 7.0 5.0

16 11.00 7.5 12.0

17 9.00 8.0 5.0

18 2.40 2.5 5.0

化合物 EC50(ug/ HIV-1 EC50(ug/ HIV-2 抗病毒EC50 抑制Davis

序号 ml)HIV-1 防护％ ml)HIV-2 防护％ (ug/ml) 株CMV的

Davis株CMV 抗病毒％

19 ≥20 37.5 14.0 20.0

20 7.00 l3.0 13.0

21 11.70 6.3 10.0

22 12.00 6.3 7.0

23 ≥20 37.5 ≥20 37.5 ＞20 20.0

24 7.00 9.5 ＞5 30.0

25 10.00 ≥20 37.5 16.0

27 2.40 9.0 16.0

28 6.50 7.5 ＞20 40.0

29 11.00 7.0 ＞20 10.0

30 1.60 14.0 37.0

31 4.00 9.0 10.0

32 0.63 1.0 14.0

33 ≥4 37.5 ≥4 37.5 5.0

34 9.00 10.0 ＞20 10.0

35 ≥4 37.5 ≥4 37.5 3.2

37 1.00 1.3 ＞5 30.0

38 2.50 ≥4 37.5 5.0

39 9.00 15.5 ＞20 30.0

40 3.10 3.4 1.5

41 5.00 4.7 8.6

42 8.00 ≥4 37.5 ＞5 10.0

43 ≥4 37.5 ≥4 37.5 ＞50 20.0

44 5.30 3.4 ＞20 20.0

45 1.75 1.5 2.5

46 ≥20 37.5 15.0 ＞50 40.0

47 10.00 35.0 ＞50 20.0

48 9.50 16.0 ＞20 20.0

49 ≥.8 37.5 ≥8 37.5 5.0

50 ≥20 37.5 ≥20 37.5 ＞50 20.0

51 ＞.8 0.0 ＞.8 0.0 1.3

52 6.00 6.5 12.0

53 2.33 4.1 ＞5 20.0

54 ≥4 37.5 4.0 5.0

55 ≥4 37.5 2.6 3.2

56 5.30 4.7 ＞5 20.0

58 3.40 2.6 5.0

59 5.50 5.0 10.0

60 40.00 17.0 ＞50 0.0

61 ＞4 0.0 ＞4.0 6.0 14.0

62 1.90 5.0 ＞5 20.0

63 2.30 2.5 3.7

64 1.50 1.9 ＞5 10.0

65 2.80 3.5 5.0

66 3.10 2.5 5.0

67 2.30 2.4 ＞50 20.0

69 2.90 2.9 ＞5 20.0

70 12.00 ≥20 37.5 11.0

71 0.05 ＞20.0 0.0 3.2

化合物 EC50(ug/ HIV-1 EC50(ug/ HIV-2 抗病毒EC50 抑制Davis

序号 ml)HIV-1 防护％ ml)HIV-2 防护％ (ug/ml) 株CMV的

Davis株CMV 抗病毒％

72 4.00 ＞100.0 0.0 ＞50 0.0

73 2.80 ＞100.0 0.0 ＞20 40.0

74 0.42 ＞100.0 0.0 34.5

76 0.90 2.4 9.1

77 0.70 ＞0.8 0.0 11.0

78 1.40 ＞100.0 0.0 10.0

79 1.40 ≥20 37.5 0.8

80 15.00 ＞20.0 0.0 ＞20 0.0

81 ≥20 37.5 ＞20.0 0.0 8.6

82 9.30 ≥20 37.5 ＞5 0.0

83 6.00 ≥20 37.5 12.0

85 13.00 17.0 ＞50 20.0

86 ＞.8 0.0 ＞0.8 0.0 3.8

88 1.50 1.5 25.0

89 2.50 2.8 20.0

90 ≥20 37.5 37.0

91 ＞4 0.0 ＞4.0 0.0 34.5

92 ≥20 37.5 4.0 ＞50 10.0

93 8.00 ≥20 37.5 ＞50 0.0

94 1.90 2.6 12.0

95 ＞4 ≥4 37.5 4.1

96 20.00 12.0 ＞50 0.0

97 ＞.8 0.0 ＞0.8 0.0 11.0

98 ＞.8 0.0 ＞0.8 0.0 10.0

102 ＞.8 0.0 ＞0.8 0.0 4.3

103 ＞.8 0.0 ＞0.8 0.0 4.3

104 40.00 2.5 34.5

105 16.00 2.5 23.0

106 0.90 ＞4.0 0.0 20.0

107 0.65 ＞100 ＞20 0.0

108 0.75 ≥20 37.5 38.0

110 5.50 ＞100.0 0.0 50.0

114 ＞.8 0.0 ＞0.80 0.0 ＞20 20.0

115 ＞20 0.0 ＞20.00 0.0 ＞50 40.0

117 3.40 ＞4.0 0.0 12.0

118 ＞4 ＞4.0 0.0 ＞5 10.0

120 3.30 ＞20.00 0.0 12.5

121 11.00 60.00 ＞50 0.0

123 60.00 ＞100 0.0 ＞50 40.0

124 ＞.8 0.0 ＞0.80 0.0 ＞5 10.0

125 ＞4 0.0 ＞4.0 0.0 31.5

128 ≥4 37.5 7.0 ＞20 40.0

129 ＞14 11.0 ＞5 20.0

132 2.40 ＞20.00 0.0 ＞50 0.0

133 0.14 ＞20.00 0.0 25.0

134 ＞20 0.0 ＞100.0 0.0 50.0

135 ＞20 0.0 ＞20.00 0.0 12.5

136 1.50 ＞4.0 0.0 4.7

137 ＞20 0.0 ＞20.00 0.0 28.0

化合物 EC50(ug/ HIV-1 EC50(ug/ HIV-2 抗病毒EC50 抑制Davis

序号 ml)HIV-1 防护％ ml)HIV-2 防护％ (ug/ml) 株CMV的

Davis株CMV 抗病毒％

138 ＞100 0.0 ＞100.0 0.0 ＞50 20.0

139 ＞20 0.0 ＞20.00 0.0 43.0

140 2.00 12.0 12.0

142 ＞4 0.0 ＞4 0.0 3.4

143 30.00 50.0 ＞50 0.0

146 2.30 ≥20 37.5 40.0

148 ＞20 ＞20 0.4

149 9.00 16.0 20.0

150 3.25 20.0 ＞50 20.0

151 ＞20 0.0 ＞20.00 0.0 ＞20 20.0

153 2.10 3.0 11.5

156 16.00 ＞100 0.0 ＞50 0.0

157 6.00 ≥20 37.5 ＞50 0.0

158 ＞4 0.0 ＞4 0.0 3.6

159 ＞20 0.0 ＞20 25.0 10.0

160 ＞20 0.0 ＞20 0.0 7.0

161 9.50 ＞100 0.0 38.0

162 ＞.8 0.0 ＞.16 0.0 1.6

163 3.25 ＞100 0.0 ＞50 0.0

164 1.0 ＞20 0.0 -- --

165 0.14 ＞4 0.0 -- --

DHPG STANDARD FOR CMV 1

S-HPMPC STANDARD FOR CMV 0.3

表4

在MOLT-3细胞中的抗-HHV-6活性

化合物	基于CPE^a的EC₅₀(μg/ml)			基于病毒DNA检测^b的EC₅₀(μg/ml)			MIC^c(μg/ml)
	基于CPE^a的EC₅₀(μg/ml)			基于病毒DNA检测^b的EC₅₀(μg/ml)			MIC^c(μg/ml)			实施例1	实施例2	实施例3	实施例1	实施例2	实施例3	实施例1	实施例2	实施例3
	PFA	8.9	4.0	6.5	9.4	8.8	9.1	＞100	＞100	实施例1	实施例2	实施例3	实施例1	实施例2	实施例3	实施例1	实施例2	实施例3	＞100
化合物5	PFA	8.9	4.0	6.5	9.4	8.8	9.1	＞100	＞100	＞100	＞200	＞100	＞100	Nd	＞100	100	100	100	＞100
化合物5	化合物6	17.1	8.7	12.9	28.1	17.3	22.7	100	100	＞100	＞200	＞100	＞100	Nd	＞100	100	100	100	100
化合物10	化合物6	17.1	8.7	12.9	28.1	17.3	22.7	100	100	12.6	11.1	11.8	21.8	9.4	15.6	50	100	≥50	100

^a如显微镜检查测定的对病毒诱导的CPE(致细胞病变作用)产生50％抑制作用的化合物浓度。

^b根据病毒DNA检测后获得的带强度估计的对病毒复制产生50％抑制作用的化合物浓度。

^c最低抑制浓度或如显微镜检查测定的使细胞形态产生最小改变的浓度。

数据是来自独立实验的各数据。

Nd＝未进行

Claims

1.选自HIV、HCMV和HHV的反转录病毒导致的患病宿主反转录病毒感染的治疗方法，该方法包括对所述宿主给予治疗有效量的由下列通式表示的化合物或其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐的步骤：

A-L-B

其中：

成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未被取代的哌啶基、或取代或未被取代的噻吩基；

成分L是磺酰基、亚磺酰基或硫；且

成分B是取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基。

2.权利要求1所述的方法，其中所治疗的反转录病毒感染是由选自HIV-1、HIV-2和HHV-6的反转录病毒导致的感染。

3.权利要求1所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳基官能基成分A是下列通式的官能基：

4.权利要求1所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基成分B是4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基或下列通式的官能基：

5.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物选自下列化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐：2-(苯基甲磺酰基)吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基]-4-甲基吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基吡啶；2-[1-(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-3-氯吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基]硫-3-羟基吡啶；2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]吡啶；2-[(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲磺酰基]吡啶N-氧化物；2[1-(苯乙基)磺酰基]-8-乙基-4-甲基喹啉；2-[(3，4-二氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(4-(2，2-二氯环丙基)苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基亚磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(3-硝基-4-氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基亚磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)丙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[(9-蒽基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[4-(1，1-二甲基)丙基]苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-4-甲基喹啉；2-[[(2，5二甲基苯基)甲基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物。

6.权利要求1所述的方法，其中在含有药物上可接受的载体的组合物中包含所述的化合物。

7.抑制HIV、HCMV或HHV的反转录病毒复制的方法，该方法包括使所述的反转录病毒与有效量的由下列通式表示的化合物或其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐接触的步骤：

A-L-B

其中：

成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未被取代的哌啶基、取代或未被取代的噻吩基；

成分L是磺酰基、亚磺酰基或硫；且

成分B是取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基。

8.权利要求7所述的方法，其中其复制受到抑制的反转录病毒是选自HIV-1、HIV-2或HHV-6的反转录病毒。

9.权利要求7所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳基官能基成分A是下列通式的官能基：

10.权利要求7所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基成分B是4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基或下列通式的官能基：

11.权利要求7所述的方法，其中所述的化合物选自下列化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐：2-(苯基甲磺酰基)吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物，2-[[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基]-4-甲基吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基吡啶；2-[1-(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-3-氯吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基]硫-3-羟基吡啶；2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]吡啶；2-[(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2[1-(苯乙基)磺酰基]-8-乙基-4-甲基喹啉；2-[(3，4-二氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(4-(2，2-二氯环丙基)苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基亚磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(3-硝基-4-氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基亚磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)丙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[(9-蒽基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[4-((1，1-二甲基)丙基)苯基]甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-4-甲基喹啉；2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物。

12.权利要求7所述的方法，其中在含有药物上可接受的载体的组合物中包含所述的化合物。

13.用于治疗由HIV、HCMV或HHV反转录病毒导致的患病宿主反转录病毒感染的药物组合物，包括治疗有效量的下列化合物或其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐和药物上可接受的载体：

A-L-B

其中：

成分L是磺酰基、亚磺酰基或硫；且

成分B是取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基。

14.权利要求13所述的组合物，其中所述的取代或未被取代的芳基官能基成分A是具有下列通式的官能基：

15.权利要求13所述的组合物，其中所述的取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基成分B是4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基或具有下列通式的结构：

16.权利要求13所述的组合物，其中所述的化合物选自下列化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐：2-(苯基甲磺酰基)吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基]-4-甲基吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基]吡啶；2-[1-(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-3-氯吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基]硫-3-羟基吡啶；2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]吡啶；2-[(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2[1-(苯乙基)磺酰基]-8-乙基-4-甲基喹啉；2-[(3，4-二氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(4-(2，2-二氯环丙基)苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基亚磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(3-硝基-4-氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基亚磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)丙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[(9-蒽基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[4-((1，1二甲基)丙基)苯基]甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-4-甲基喹啉；2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物。

17.患病宿主HIV感染的治疗方法，该方法包括对所述宿主给予治疗有效量的化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐的步骤，其中所述的化合物选自下列化合物：2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基]-4-甲基吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基]吡啶；2-[1-(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-3-氯吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基]硫-3-羟基吡啶；2-[(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2[1-(苯乙基)磺酰基]-8-乙基-4-甲基喹啉；2-[(3，4-二氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(4-(2，2-二氯环丙基)苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(2，4，6-三甲苯基)甲基亚磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(3-硝基-4-氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[苯基甲基亚磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物。

18.患病宿主HCMV感染的治疗方法，该方法包括对所述宿主给予治疗有效量的化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐的步骤，其中所述的化合物选自下列化合物：2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]吡啶；2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)丙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[(9-蒽基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[4-((1，1-二甲基)丙基)苯基]甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-4-甲基喹啉。

19.患病宿主HHV-6感染的治疗方法，该方法包括对所述宿主给予治疗有效量的化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐的步骤，其中所述的化合物选自2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物和2-(苯基甲磺酰基)吡啶-N-氧化物。