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CN1681497A - 口服给药用的可分散片剂 - Google Patents

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CN1681497A
CN1681497A CNA038214539A CN03821453A CN1681497A CN 1681497 A CN1681497 A CN 1681497A CN A038214539 A CNA038214539 A CN A038214539A CN 03821453 A CN03821453 A CN 03821453A CN 1681497 A CN1681497 A CN 1681497A
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CN
China
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disintegrant
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amoxicillin
tablet
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CNA038214539A
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English (en)
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S·艾斯罗尔
S·布罕德
S·B·罗衣
R·马利克
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Ranbaxy Laboratories Ltd
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Ltd
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Abstract

本发明涉及一种制备可分散片剂型的方法，所述片剂包含可口服给药的β－内酰胺抗生素。

Description

口服给药用的可分散片剂
发明领域
本发明涉及制备口服给药用的包含β-内酰胺抗生素的可分散片剂的方法。
发明背景
β-内酰胺抗生素包括青霉素类如羟氨苄青霉素类；头孢菌素如先锋霉素IV，头孢泊肟酯、头孢呋辛酯和头孢克洛；和碳青霉烯类如氯拉卡比、亚胺培南等对许多革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有广谱的抗菌活性。这些抗生素的平均每人有效剂量通常很高，制备的给予每人剂量的包衣片较大，儿童和老人很难方便地吞咽。
这些剂型常常还不能象水悬浮剂制剂显示更好的生物利用率分布。药物的生物利用率是决定药物制剂效力的重要参数。组合物中治疗有效量的药物应对生物体构成活性成分在可能最短时间内达到最佳血液浓度。
尽管悬浮剂剂型显示最好的生物利用率，并容易给予有吞咽问题的患者，但是这种剂型有其它缺陷。
它们在给药前必须重新组成，然后在冷冻条件下储存以防止变质。在旅行或从家中拿走药物时悬浮剂也不方便携带。它们还有不精确测定给药的危险。
因此，需要具有片剂或胶囊制剂的所有优点和悬浮剂的生物利用率及方便给药的剂型。可分散片剂是能满足这些要求的一种剂型。它们易于携带，并且可以重新组成，精确和方便地给予患者。
对可分散片剂的一个主要要求是它们应能在短时间例如小于1分钟内分散在水溶液中，形成没有任何粗块的平滑悬浮剂。
美国专利4,950,484描述一种适合两性β-内酰胺抗生素的可分散片剂。美国专利5,955,107描述一种药物悬浮片剂。美国专利5,837,292描述一种商品名为AviceRC501的快速崩解和快速溶解的组合物。美国专利4,886,669和5,698,226描述含可溶胀粘土的水可分散的片剂组合物，粘土在与水溶液接触时产生高粘度。然而，使用可溶胀粘土会不合乎要求地延迟片剂的崩解时间。
现有技术制剂中还没有能提供简单方便地制备用于可分散片剂的制剂。为确保患者依从，可分散片剂应产生具有平滑口感且没有任何砂粒的悬浮剂。
发明概述
可分散片制剂的制备可使用包含一种崩解剂的简单配方，不需使用崩解剂、树胶等的特定组合。
一方面，提供一种水可分散的片剂配方，包含为β-内酰胺抗生素的活性成分，例如，青霉素(如羟氨苄青霉素)、头孢菌素(如头孢泊肟酯、头孢呋辛酯或先锋霉素IV)；或碳青霉烯(如氯拉卡比、亚胺培南)；和任选地一种β-内酰胺抑制剂，例如棒酸或其盐，如棒酸钾；崩解剂如，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或淀粉羟乙酸钠，所述崩解剂作为晶粒内(intragranular)和晶粒外(extragranular)及药学上可接受悬浮剂使用。
如果使用崩解剂作为晶粒内崩解剂，其用量约为1-2.5重量％。如果使用崩解剂作为晶粒外崩解剂，其用量约为1-5重量％。片剂可包含约40-70重量％的填充剂如乳糖、微晶纤维素或淀粉。片剂可包含润滑剂如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸或胶体二氧化硅。
可分散片剂的崩解时间小于约1分钟。片剂在加入水中后可形成悬浮剂，例如可通过750微米筛的悬浮剂。
如果制剂含有棒酸钾，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例可以是例如约12∶1至约1∶1，或约7∶1。
片剂分散在水性介质中时，其粒度分布，例如d90小于600微米，或d90小于400微米，或d50小于300微米。
本文还提供制备可分散片剂的方法，所述片剂包含β-内酰胺抗生素(例如，30-50重量％羟氨苄青霉素，或粒度分布d90小于约150微米，或小于约75微米的羟氨苄青霉素)，任选β-内酰胺酶抑制剂(例如，棒酸或其盐，例如棒酸钾)和晶粒内崩解剂，将在干混合物或粒化流体中加入的所述β-内酰胺抗生素、任选β-内酰胺酶抑制剂和晶粒内崩解剂(例如，约1-2.5重量％的晶粒内崩解剂)进行水性制粒，干燥(例如，在不超过60℃的床温下干燥到小于40％相对平衡湿度，或在不超过50℃的床温下达到小于25％相对平衡湿度)，与晶粒外崩解剂(例如，约1-5重量％的晶粒外崩解剂)、填充剂(例如，乳糖，微晶纤维素或淀粉，或例如40-70重量％的填充剂)、矫味剂、润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、硬脂酸或胶体二氧化硅)、甜味剂混合，制得的混合物压成片剂。崩解剂可以是例如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠。
按这种方式制备的可分散片剂的崩解时间小于约1分钟。片剂含羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例约为12∶1至约1∶1，或约7∶1。
该方法可用于生产片剂，当片剂分散在水性介质中时，其粒径分布为d90小于600微米，或d90小于400微米或d50小于300微米。
另一方面，提供制备水可分散片剂制剂的方法，该方法包括在干混合物或粒化流体中加入β-内酰胺抗生素和晶粒内崩解剂的含水颗粒状物；干燥粒状的混合物；将干燥的颗粒与任选晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、甜味剂或润滑剂混合；将制得的混合物压制成水可分散片剂。
另一方面，提供制备稳定的羟氨苄青霉素可分散片剂制剂的方法，该方法包括在干混合的或粒化流体中加入羟氨苄青霉素(例如，制剂的约30-50重量％，或例如，粒径为d90小于约150微米，或小于约75微米)和晶粒内崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或淀粉羟乙酸钠，其量为片剂制剂的约1-2.5重量％)；干燥粒状混合物；将干燥的颗粒与任选晶粒外崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠，例如，其量为制剂的约1-5重量％)、填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或淀粉，例如，其量为约40-70重量％)、矫味剂、甜味剂或润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、硬脂酸或胶体二氧化硅)混合；将制得的混合物压制成水可分散片剂。
进行该方法时，在不超过约60℃床温下颗粒干燥至小于约40％的相对平衡湿度，或在不超过约50℃床温下颗粒干燥至小于约25％相对平衡湿度。这种可分散片剂的崩解时间小于约1分钟。要求分散时形成的悬浮剂能完全通过750微米的筛。
羟氨苄青霉素颗粒进一步与棒酸或其盐例如棒酸钾混合，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例例如约12∶1至约1∶1，或约7∶1。
另一方面，提供制备水可分散片剂制剂的方法，所述片分散在水性介质中的粒度分布为，d90小于600微米，或小于约400微米，或d50小于约300微米。
另一方面，提供制备羟氨苄青霉素的稳定可分散片剂制剂的方法，晶粒内崩解剂加入在干混合物或粒化流体中；干燥粒状的混合物；将干燥的颗粒与任选晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、甜味剂或润滑剂混合；将制得的混合物压制成水可分散的片剂，其中，片剂是按美国食品与药品管理署(USFDA)要求的商品名AmoxilTM市售的羟氨苄青霉素悬浮制剂的生物等效物。
发明的详细描述
提供一种水可分散的片剂制剂，其中，将加入在于混合物或粒化流体中的β-内酰胺抗生素和晶粒内崩解剂进行水性制粒，干燥颗粒，与晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂混合，将制得的混合物压制成片剂。
还提供稳定的羟氨苄青霉素可分散片剂制剂，其中，将加入在干混合物或粒化流体中的活性组分和晶粒内崩解剂进行水性制粒，干燥颗粒，与晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、润滑剂、甜味剂混合，将制得的混合物压制成片剂。
还提供可分散片剂制剂，其中，所述片剂分散在水性介质中时，提供的5颗粒的悬浮剂的粒径分布为d90小于600微米。
还提供制备上述制剂的方法。
本发明使用的β-内酰胺抗生素可以是例如，青霉素类包括羟氨苄青霉素；头孢菌素类包括先锋霉素IV、头孢泊肟酯、头孢克洛和头孢呋辛酯；和碳青霉烯类包括氯拉卡比、亚胺培南等。羟氨苄青霉素是一种合适的β-内酰胺抗生素。
适合于本发明制剂的β-内酰胺抗生素的粒径为d90小于150微米。还合适的是粒径d90小于75微米(按照Malvern激光衍射法测定)。
β-内酰胺抗生素以制剂的约30-50重量％的浓度存在。抗生素可用崩解剂的水溶液造粒。崩解剂可以片剂制剂的约1-2.5重量％的浓度存在于晶粒内。
本发明使用的崩解剂可以是超崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等。一些实施方案中，崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠。
湿制粒法适合于制备可分散片剂，因为可以制得更软的多孔颗粒制剂，可以在水溶液中崩解，形成平滑悬浮剂，避免存在粗块。然而，羟氨苄青霉素和类似药物在暴露于水性制粒时通常不稳定。我们发现，本发明的制剂不仅在储存时稳定，而且具有优良的崩解特性、硬度和易碎性低。
由湿制粒法获得的颗粒在低于约60℃床温下干燥至小于约40％的相对平衡湿度。较好的，颗粒在50℃床温下干燥至小于约25％的相对平衡湿度。干燥温度是关键性的，因为羟氨苄青霉素在较高温度下分解。因此制得的可分散片剂即使在40℃/75％相对湿度的加速稳定条件下仍具有优良的稳定性。
悬浮剂中颗粒的大小对平滑口感非常重要。根据英国药典，悬浮剂的全部颗粒应能通过710微米的筛，不留下任何残余物。然而，符合这一要求的悬浮剂仍有砂的口感。因此，较好是具有更均匀粒径的较细的悬浮剂。公开的可分散片剂在涡流时形成均匀的分散体，具有平滑的口感，没有砂颗粒。悬浮液中的粒径分布为，d90小于600微米，例如，小于400微米。d50可小于300微米。
由此制备的颗粒与晶粒外崩解剂、填充剂、甜味剂、药学上可接受的矫味剂、色料和润滑剂混合。
羟氨苄青霉素颗粒可任选与棒酸或其盐混合。较好的，制剂中使用的棒酸盐是棒酸钾。本发明中，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例例如在约12∶1至约1∶1范围，例如约7∶1。
可从本领域通常知道的那些中选择晶粒外填充剂，例如，乳糖和微晶纤维素，其浓度为制剂的40-70重量％的浓度。晶粒外崩解剂可选自：交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等。一些实施方案中，晶粒内崩解剂和晶粒外崩解剂可以是相同物质。崩解剂的量可以是制剂的约1-5重量％的浓度。
润滑剂可选自本领域通常知道的那些，例如，胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁等。
由下面的实施例进一步说明本发明，这些实施例不构成对本发明的限制。
                                                  表1
                                         实施例
说明 1 2 3 4 5 6
  晶粒内
  氯拉卡比     --   --   --   --   --   205mg，等于200mg氯拉卡比
  羟氨苄青霉素(为三水合物)     462.43   231.21   1010.80   693.12   231.0   --
  交联羧甲基纤维素钠     15.00   7.50   35.00   24.00   12.5   7.50
  色料(Allura Red A1 Lake)     0.50   0.25   0.50   0.34   0.50   0.25
  纯化水     适量   适量   适量   适量   适量   适量
  晶粒外
  棒酸钾+MCC(1∶1)等于棒酸     -   -   -   -   71.9028.5   --
  交联羧甲基纤维素钠     25.00   12.50   56.00   38.00   12.5   12.5
  香料     10.00   10.00   20.00   20.00   20.0   10.0
  色料(Allura Red A1 Lake)     0.50   0.25   0.50   0.50   0.50   0.25
  胶体二氧化硅     10.00   5.0   21.00   15.00   5.0   5.0
  阿司帕坦     10.00   10.00   20.00   20.00   10.0   10.0
  微晶纤维素     451.57   215.79   1804.20   1227.88   200.0   215.79
  硬脂酸镁     15.0   7.50   28.00   19.00   7.5   7.50
  片剂总重量     1000.00   500.00   2996.00   2058.00   600.00   500.00
羟氨苄青霉素用交联羧甲基纤维素钠的水溶液进行造粒。获得的颗粒于约50-60℃进行干燥。颗粒的相对平衡湿度(ERH)为NMT40％。干燥的颗粒筛分，并与留下的外晶粒混合，压制成片剂。
“205mg等于200mg氯拉卡比”栏指205mg氯拉卡比一水合物等于200mg无水氯拉卡比，基于下面公式：[(200×100/100-水含量)×100/对无水物测定的数据]。氯拉卡比一水合物的水含量，U.S.P.是3.5-6％。这给出了指定等值。
将本发明实施例1制得的片剂进行悬浮制备分散液，用Malvern激光衍射仪测定该分散液的粒径，结果列于表2。
                 表2
分散实施例1制得的片剂形成的悬浮液的粒径分布
    粒径(微米)
    d90     110.0
    d50     37.0
    d10     8.7
悬浮剂中的细颗粒均匀分布，制得不透光的悬浮剂，用UV分光光度计在200-800nm扫描时的透光度可忽略。
400mg可分散片剂(按实施例1制备)在40℃/75％RH下进行加速稳定性研究，结果列于表3。
                                 表3
    周期     测定(mg)     易碎性     90分钟溶出度(％)        相关物质(重量％)
    各杂质(NMT1.0)     总杂质(NMT4.0)
    开始     401.1     0.1     103.1     0.226     0.782
    1个月     399.0     0.2     101.9     0.168     0.963
    2个月     397.4     0.2     99.7     0.212     0.907
    3个月     397.2     0.2     100.7     0.150     1.002
由上面数据可见，按照本发明制备的可分散片剂在40℃/75％的加速稳定性条件下三个月后仍显示极好的稳定特性。
进行比较的、随机的两组交叉生物利用率研究，对羟氨苄青霉素400mg可分散片剂(实施例1给出)制剂(试验)和市售的Amoxil(400mg/5ml)悬浮制剂(对照)，24位健康男性自愿者在快速条件下进行，计算90％置信区间(T/R)和最小均方(square means)T/R(％)的比例，列于表4。
                                       表4
    Cmax(μg/ml)    AUC0-t(μg·h/ml)    AUC 0-∝(μg·h/ml)
  90％置信区间     85.3-94.1    93.7-98.8    93.9-99.0
  T/R(％)     89.6    96.2    96.4
由表4数据可见，在此公开的可分散片剂的生物利用率分布与市售悬浮制剂非常相似。
尽管在实施方案中以具体参数进行了描述，但是，某些修改和等效物对本领域技术人员是显而易见的，并包括在本发明的范围之内。

Claims (76)

1.一种水可分散的片剂制剂，包含作为β-内酰胺抗生素的活性组分和任选的β-内酰胺酶抑制剂、崩解剂和药学上可接受的赋形剂，所述崩解剂可以晶粒内和晶粒外崩解剂使用。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述β-内酰胺抗生素选自青霉素、头孢菌素和碳青霉烯。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述青霉素是羟氨苄青霉素；所述头孢菌素是头孢呋辛酯，头孢泊肟酯或先锋霉素IV；所述碳青霉烯是氯拉卡比或亚胺培南。
4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠。
5.如权利要求1或4所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约1-2.5重量％的晶粒内崩解剂。
6.如权利要求1或4所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约1-5重量％的晶粒外崩解剂。
7.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含选自乳糖、微晶纤维素和淀粉的填充剂。
8.如权利要求1或7所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含40-70重量％的填充剂。
9.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和胶体二氧化硅的润滑剂。
10.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述可分散片剂的崩解时间小于1分钟。
11.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述片剂加入到水中之后形成悬浮剂。
12.如权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述形成的悬浮剂完全通过750微米的筛。
13.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述β-内酰胺酶抑制剂是棒酸或其盐。
14.如权利要求13所述的制剂，其特征在于，所述棒酸盐是棒酸钾。
15.如权利要求13或14所述的制剂，其特征在于，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例为12∶1至1∶1。
16.如权利要求15所述的制剂，其特征在于，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例为7∶1。
17.如权利要求1或11所述的制剂，其特征在于，所述片剂在分散于水性介质时的粒径分布为d90小于600微米。
18.如权利要求1或11所述的制剂，其特征在于，所述片剂在分散于水性介质时的粒径分布为d90小于400微米。
19.如权利要求1或11所述的制剂，其特征在于，所述片剂在分散于水性介质时的粒径分布为d50小于300微米。
20.一种制备包含β-内酰胺抗生素，任选的β-内酰胺酶抑制剂和晶粒内崩解剂的可分散片剂的方法，包括：将加入在干混合物或粒化流体中的所述β-内酰胺抗生素，任选的β-内酰胺酶抑制剂和所述晶粒内崩解剂进行水性制粒，干燥，与晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、润滑剂、甜味剂混合，将制得的混合物压制成片剂。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，包含30-50重量％的羟氨苄青霉素。
22.如权利要求20或21所述的方法，其特征在于，羟氨苄青霉素的d90粒径小于150微米。
23.如权利要求20或21所述的方法，其特征在于，羟氨苄青霉素的d90粒径小于75微米。
24.如权利要求20或24所述的方法，其特征在于，包含约1-2.5重量％的晶粒内崩解剂。
25.如权利要求20或24所述的方法，其特征在于，包含约1-5重量％的晶粒外崩解剂。
26.如权利要求24或25所述的方法，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠。
27.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和淀粉。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，包含40-70重量％的填充剂。
29.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和胶体二氧化硅。
30.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述颗粒在不超过60℃的床温下干燥至相对平衡湿度小于40％。
31.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述颗粒在不超过50℃的床温下干燥至相对平衡湿度小于25％。
32.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述可分散片剂的崩解剂时间小于1分钟。
33.如权利要求20所述的方法，其特征在于，包含β-内酰胺酶抑制剂如棒酸或其盐和β-内酰胺抗生素如羟氨苄青霉素。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，棒酸盐是棒酸钾。
35.如权利要求33或34所述的方法，其特征在于羟氨苄青霉素与棒酸钾比例为12∶1至1∶1。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例是7∶1。
37.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述片剂分散在水性介质时的粒径分布d90小于600微米。
38.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述片剂分散在水性介质时的粒径分布d90小于400微米。
39.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述片剂分散在水性介质时的粒径分布d50小于300微米。
40.一种制备水可分散片剂制剂的方法，包括：将加入在干混合物或粒化流体中的β-内酰胺抗生素和晶粒内崩解剂进行水性制粒，干燥粒状的混合物，干燥的颗粒与任选晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、甜味剂，或润滑剂混合，将制得的混合物压制成水可分散的片剂。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述β-内酰胺抗生素选自青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类。
42.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述β-内酰胺抗生素是羟氨苄青霉素。
43.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述晶粒内崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
45.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述崩解剂以片剂制剂的约1-2.5重量％的浓度晶粒内存在。
46.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述晶粒外崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
47.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述晶粒外崩解剂以片剂制剂的约1-5重量％的浓度存在。
48.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和淀粉。
49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述填充剂以40-70重量％的浓度存在。
50.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和胶体二氧化硅。
51.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述可分散片剂的崩解时间小于1分钟。
52.如权利要求40所述的方法，其特征在于，分散时形成的悬浮剂完全通过750微米的筛。
53.一种制备稳定的羟氨苄青霉素可分散片剂制剂的方法，包括：将羟氨苄青霉素和晶粒内崩解剂加入在干混合物或粒化流体，干燥粒状的混合物，干燥的颗粒与任选晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、甜味剂，或润滑剂混合，将制得的混合物压制成水可分散的片剂。
54.如权利要求53所述的方法，其特征在于，羟氨苄青霉素占制剂的约30-50重量％。
55.如权利要求53所述的方法，其特征在于，羟氨苄青霉素的d90粒径小于150微米。
56.如权利要求53所述的方法，其特征在于，羟氨苄青霉素的d90粒径小于75微米。
57.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠。
58.如权利要求57所述的方法，其特征在于，所述晶粒内崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
59.如权利要求57所述的方法，其特征在于，所述崩解剂以片剂制剂的约1-2.5重量％的浓度晶粒内存在。
60.如权利要求57所述的方法，其特征在于，所述晶粒外崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
61.如权利要求57所述的方法，其特征在于，所述晶粒外崩解剂以片剂制剂的约1-5重量％的浓度存在。
62.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和淀粉。
63.如权利要求62所述的方法，其特征在于，所述填充剂以40-70重量％的浓度存在。
64.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和胶体二氧化硅。
65.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述颗粒在不超过60℃的床温下干燥至相对平衡湿度小于40％。
66.如权利要求65所述的方法，其特征在于，所述颗粒在不超过50℃的床温下干燥至相对平衡湿度小于25％。
67.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述可分散片剂的崩解时间小于1分钟。
68.如权利要求53所述的方法，其特征在于，分散时形成的悬浮剂完全通过750微米的筛。
69.如权利要求53所述的方法，其特征在于，羟氨苄青霉素颗粒还与棒酸或其盐混合。
70.如权利要求69所述的方法，其特征在于，棒酸盐是棒酸钾。
71.如权利要求69所述的方法，其特征在于羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例为约12∶1至约1∶1。
72.如权利要求71所述的方法，其特征在于，羟氨苄青霉素与棒酸钾的比例为约7∶1。
73.一种制备水可分散片剂制剂的方法，所述片剂分散在水性介质时的粒径分布d90小于600微米。
74.如权利要求73所述的方法，其特征在于，d90小于约400微米。
75.如权利要求73所述的方法，其特征在于，d50小于约300微米。
76.一种制备稳定可分散片剂制剂的方法，羟氨苄青霉素和晶粒内崩解剂加入在干混合物或粒化流体中，干燥粒状的混合物，干燥的颗粒与任选晶粒外崩解剂、填充剂、矫味剂、甜味剂或润滑剂混合，将制得的混合物压制成水可分散的片剂，其中，所述片剂生物等效于按USFDA要求的商品名AmoxilTM市售的羟氨苄青霉素悬浮制剂。
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