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CN1198611C - 药物抗菌剂组合物 - Google Patents

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CN1198611C CNB008022372A CN00802237A CN1198611C CN 1198611 C CN1198611 C CN 1198611C CN B008022372 A CNB008022372 A CN B008022372A CN 00802237 A CN00802237 A CN 00802237A CN 1198611 C CN1198611 C CN 1198611C
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Abstract

本发明公开了一种实现青霉烯化合物作为药物抗菌组合物广泛应用的技术。该组合物包含作为活性成分的青霉烯化合物，其特征在于，其还包含一种α，ω-二胺乙酸盐化合物。

Description

药物抗菌剂组合物
本发明涉及包含青霉烯抗菌素作为活性成分的药物抗菌剂组合物，其是稳定的，并显示出优异的胃肠道吸收。
青霉烯化合物是一类非天然的β-内酰胺化合物，它的设计以青霉素和头孢菌素的稠合结构概念为基础(例如，参见Woodvard，R.B.，β-内酰胺抗菌素化学的最新进展“In Recent Advances in theChemistry of β-Lactam Antibiotics，E1ks，J.，Ed.，The ChemicalSociety，London，1977，Spec.No.28，pp.167-180；Japanese专利公开(昭)207387186，162694/88，222486/85和119486/79)。它们是一种新型的抗菌素，具有广谱抗菌性，比属于β-内酰胺抗菌素的青霉素和头孢烯抗菌素更安全，并具有强的抗菌活性和碳青霉烯抗菌素的高β-内酰胺酶稳定性。(+)-(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-[(R)-2-四氢呋喃基]-4-噻-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠5/2水合物(法罗青霉烯(faropenem)钠，以下称之为化合物1)是目前采用用于各种感染性疾病的口服药物，据报导，其不仅对金黄色葡萄球菌(MSSA)、链球菌属热原和肺炎链球菌(MSSA)具有抗菌活性，而且对常规的β-内酰胺药物证明无效的革兰氏阴性菌如抗肺炎双球菌的青霉素(PRSP)，口服葡萄球菌素和肠球菌素显示出强的抗菌活性，而且对革兰氏阳性菌如流感嗜血菌和厌氧细菌如拟杆菌属也显示出广谱抗菌性，其活性归于其新的骨架青霉烯环((Kagaku Ryoho noRyoiki化学疗法领域)，Vol.13，No.10，pp.74-80，1997)。也有报导指出，该化合物对牙周病学的致病菌如Porphyromonasgingivalis具有潜在的抗菌活性(CHEMOTHERAPY，Vol.42，5-1，pp.38-50，1994)，以及对近年来越来越具有抗药性的牙传染性疾病的细菌菌珠具有潜在的抗菌活性(Journal of Japan ChemotherapySociety，Vol.45，No.11，pp.965-971，1997)。
但是，青霉烯化合物是一类化学不稳定的物质，易于水解、氧化、光异构化等，其它的β-内酰胺化合物也是如此。
进而，水溶性的β-内酰胺化合物与脂溶性化合物相比，公知显示出较差的胃肠道吸收(Akinobu Otsuka等，Pharmaceutics，Revised2nd Edition.，Nankodo)。这种药物不会产生可靠的治疗效果，并且，抗菌化合物如青霉烯化合物也有可能影响到肠内细菌的菌群，从而引起稀便或痢疾。
因此，由于青霉烯化合物不稳定及胃肠吸收性较差，它们的应用范围、给药方式以及剂量形式均受到限制。
糖浆是一种即便对老年人和儿童来说也易于吞咽的剂型。其是一种具有优异特征的剂型，可以通过甜味掩盖药物的苦味或异味，并具有糖和各种矫味剂的稠度，并能够改善与给出令人愉快的颜色等的适宜着色剂适口性。对于活性成分在水中不稳定的情形，已研究了在使用前溶解或悬浮的干糖浆。干糖浆可在使用前溶解或悬浮于含水液体如作为溶剂的水、果汁、或乳中。
对于通常在水中不稳定的那些抗菌素，已开发出了一些干糖浆制剂。其实例包括大环内酯抗菌素制剂，如交沙霉素丙酯(Josamy DrySyrup来自Yamanouchi Pharmaceutical)或红霉素琥珀酸乙酯(Erythrocin Dry Syrup来自Dainippon Pharmaceutical)和头孢烯抗菌素制剂，如头孢泊肟(Banan Dry Syrup来自Sankyo)，它们均在使用前加入水中以悬浮液使用。
当干糖浆在医院中以悬浮液使用时，例如，它们经常与水结合，并在患者接受之前保持放置。同样，在家中，干糖浆多数时候会在分散或溶解于水中后分成几部分。在这些情形下，悬浮液放置且不溶性成分沉淀会影响活性成分的均匀性，从而造成剂量范围不能忠实地遵循。
考虑到适口性，必须避免患者对药物的反应，特别是有病的儿童。然而，因悬浮液存在不溶性成分，不仅对其质地使人不喜欢，而且会造成口服或消化的不适，导致儿童拒绝第二次和以后服用。在老年人中，不溶性成分可能会进入其假牙的间隙中，经起疼痛。这也降低了患者的顺应性，从而使剂量范围不能忠实地遵循。
众所周知，α，ω-二胺乙酸盐化合物会与金属离子如铜或铁形成配合物，并因此可抑制由重金属催化引起的分解反应，使得它们适用于作为稳定剂以稳定有可能进行此类反应的组分如脂肪和一些药物的活性成分。
在α，ω-二胺乙酸盐化合物中，乙二胺四乙酸二钠被认为通过与钙离子形成配合物可增加进入细胞内空间的渗透性，从而保持胃肠粘膜的细胞内的空间结构(Ryuji Iga等，Recent Advances inBiopharmacy，1994，Yakujinippo)。
如上所述，对于具有高安全性和强抗菌活性的青霉烯化合物用作药物抗菌组合物仍具有极大的期望，但是，由于用于配制它们成各种剂型如口服制剂或溶液的技术没有得到发展，这些实际要求还远未能得到满足。对于儿童和老年人来说，特别希望开发出一种安全和有效的抗菌素组合物，这种组合物应能确保适宜的患者顺应性并且仅需要易于遵循的剂量的制度。
针对青霉烯化合物在水溶液中的稳定性和胃肠吸收性，致力于开发出一种给药青霉烯化合物作为药物抗菌素组合物的技术，经过对配制技术的深入研究，从而完成了本发明。具体说来，本发明人发现，青霉烯化合物在包含水的溶剂中是稳定的，更令人惊奇地发现，通过向这些化合物中掺入α，ω-二胺乙酸盐化合物可改善胃肠吸收性。
因此，本发明提供了一种包含青霉烯化合物作为活性成分的药物抗菌素组合物，其可配制成各种剂型，如口服制剂和溶剂，特别是糖浆，尤其是干糖浆，其使高水溶性青霉烯化合物以澄清的水溶液给药于老年人和儿童，具有优异的顺应性。
本发明的组合物为一种包含作为活性成分的青霉烯化合物、α，ω-二胺乙酸盐化合物和选择性的其它添加剂的药物抗菌组合物。
用于本发明的青霉烯化合物并无特别限制，只要它们具有抗菌活性并且是安全的，包括不存在免疫原性和口服毒性，以及是药学上可接受的。它们可以是游离羧酸或其与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙或镁，或者氨基酸如赖氨酸，或者铵的可药用盐，它们也可以溶剂化物如水合物使用。当本发明的药物组合物要求是水溶性的化合物时，作为活性成分的青霉烯化合物可根据其水溶性进行适宜的选择。
用于本发明中的青霉烯化合物包括如上提及的法罗青霉烯钠(化合物1)，其可选择性地在3-位上被取代，所述取代基为1，4-二噁烷-2-基、乙基硫烷基、3-四氢呋喃基甲基、甲氧基甲基、((氨基羰基)氧基)甲基、(4R)-吡咯烷-2-硫酮(thione)-4-4-基硫基和其它基团。
包含于本发明组合物中的活性成分的量可适宜地根据活性成分的性质、被治疗的疾病或其它因素确定。当采用化合物1时，对于片剂，其含量为约10-90wt％，对于用于注射的固体，约为50-99.9wt％，对于干糖浆，约为2-20wt％，以游离酸酐计，以相对于总组合物为基准。
α，ω-二胺乙酸盐化合物为在其末端具有氨基乙酸盐基团的直链烃。用于本发明中的α，ω-二胺乙酸盐化合物的直链烃在其链中可包含氨基乙酸盐基团。烃链的长度没有限制，但优选亚乙基。
α，ω-二胺乙酸盐化合物的实例包括：多氨基羧酸螯合剂，如乙二胺四乙酸、羟乙基乙二胺四乙酸、羟乙基乙二胺三乙酸、二羟乙基乙二胺二乙酸、1，3-丙二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、三乙四胺六乙酸和其盐。它们可以溶剂化物如水合物使用。具体而言，考虑到安全性，优选乙二胺四乙酸和其盐，特别是乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸四钠四水合物。本发明对这些实例并无限制，但一种或多种α，ω-二胺乙酸盐化合物可适宜地进行选择和使用。
在本发明组合物中的α，ω-二胺乙酸盐化合物的用量取决于化合物的性质或组合物的剂型，但可通过评价青霉烯化合物在含水溶剂中的溶解性来确定。通常，相对于作为游离酸酐的活性成分来说，其量为约0.1-100％，优选约0.1-20％。
在本发明中，青霉烯化合物的稳定性得到改善。因此，本发明的药物抗菌组合物可以溶解或悬浮于含水溶剂中的下述状态用作给药制剂，即(1)在含水溶剂中的溶液或悬浮液，或者(2)在使用前溶解或悬浮的制剂。这些制剂包括：注射液、溶液、糖浆、眼用溶液、悬浮液、乳剂、气溶胶、酏剂、包含溶液或悬浮液的胶囊、搽剂、柠檬水或洗液。例如，注射液可为溶液或使用前溶解或悬浮的制剂。本文中，使用前溶解或悬浮的制剂是指该制剂以固体形式运送，而开封和使用之间将其溶解或悬浮。通常，在应用前立即将其溶解或悬浮。
以在含水溶剂中溶解或悬浮的状态给药的各种制剂剂型可通过将活性成分、α，ω-二胺乙酸盐化合物和其它添加剂经每种剂型的常规加工方法掺混而成。例如，注射液可包含作为其它添加剂(1)的等渗剂，如氯化钠、D-甘露糖醇、D-山梨醇，(2)pH调节剂，如盐酸、柠檬酸、氢氧化钠，(3)缓冲液，如柠檬酸钠、磷酸、磷酸钠、磷酸钾、乙酸钠、硼酸，(4)抚慰剂，如普鲁卡因盐酸盐和表面活性剂。这些添加剂的用量可根据所需药物特性或其它因素适当地确定。
本发明的药物抗菌组合物不仅可用作如上所述制剂，而且可用作任何其它一些通过下述过程制成的制剂，所述过程包括使活性成分与水进行接触的步骤，如将溶解于水中的活性成分加入的步骤，因为青霉烯化合物的稳定性在本发明中得到改善。这种其它制剂的实例包括：片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、细颗粒和粉末，其经过诸如流化床造粒、搅拌造粒、捏合造粒或包衣等操作制成。
在本发明中，具有优异胃肠吸收性的药物抗菌组合物可通过混合α，ω-二胺乙酸盐化合物获得。因此，本发明的药物抗菌组合物可用作口服制剂，如片剂、胶囊、溶液、糖浆、丸剂、颗粒剂、细颗粒、粉剂、锭剂、气溶胶、酏剂、柠檬水等。
这些制剂可通过使活性成分，α，ω-二胺乙酸盐化合物和其它添加剂经各种剂型的常规加工过程混合制成。例如，片剂可包含(1)赋形剂，如乳糖、淀粉、或微晶纤维素，(2)粘合剂，如羟丙基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮，(3)崩解剂，如淀粉或羧甲基纤维素钠，(4)润滑剂，如硬脂酸镁或滑石，(5)包衣基料，如羧丙基甲基纤维素或Eudragit，以及增塑剂和着色剂。这些添加剂的用量可根据所需的药物特性或其它因素适当地确定。
本发明的药物抗菌组合物可以采用的方式：(1)溶解或悬浮于水中的口服制剂，和(2)在使用前溶解或悬浮的口服制剂，特别是溶液、糖浆和干糖浆，这是因为，青霉烯化合物在含水溶剂中溶解或悬浮的状态下的溶解性以及胃肠吸收性均得到改善。
干糖浆是指在使用前溶解或悬浮的糖浆，但本发明也优选包含类似的粉末状口服制剂作为本发明的实施方案，如包含高比例蔗糖且基本上适宜在使用前溶解或悬浮的颗粒、细颗粒或粉末。
包含活性成分并均匀溶解于水中的干糖浆是本发明的优选实施方案之一。
如本文所述，溶解于水中的干糖浆是指当其与适宜量的水混合时变得澄清且不会留下沉淀出的成分。通常，干糖浆溶解或悬浮于其中的水的量须考虑到以下的因素：(1)浓度对活性成分稳定性的影响，(2)易于在药物领域中处理，和(3)患者有顺应性。例如，在可商购的干糖浆中，Josamy干糖浆(Yamanouchi Pharmaceutical)和Erythrocin干糖浆W(Dainippon Pharmaceutical)，在包装中显示出干糖浆可以浓度为30、40和100mg(效力)/mL制成悬浮液。本发明的药物组合物可在活性成分的宽浓度范围内以均匀溶解于水中的干糖浆使用，特别是浓度为5-200mg(效力)/mL，例如，40mg(效力)/mL，因为在本发明中，青霉烯化合物在含水溶剂中的溶解或悬浮液的稳定性以及胃肠吸收性均得到改善。对于忠实地地遵照以下的剂量范围来说，这是特别优选的实施方案，改善了老年人和儿童的顺应性。
干糖浆可通过将活性成分，α，ω-二胺乙酸盐化合物和其它添加剂经每种剂型的常规加工过程进行混合而制成。这些其它添加剂包括：(1)赋形剂，如蔗糖、乳糖、果糖、甘露糖醇、葡萄糖，(2)粘合剂，如羟丙基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮，(3)崩解剂，如淀粉，(4)增塑剂，如聚乙烯二醇(Macrogols)，聚乙二醇和柠檬酸三乙酯，(5)矫味剂，如天冬甜素和柠檬酸盐，(6)包衣基料，如羧丙基甲基纤维素或Eudragit，以及调味剂和着色剂。这些添加剂的量可根据所需的药物特性或其它因素按照要求确定。
制成的制剂可以适宜于每种剂型的形式包装，如瓶装、分装粉末、冲压包装、安瓿、小瓶。所获得的制剂的剂量通常为50-1500mg(效力)，优选约100-1000mg(效力)/日/成人(60kg)，这取决于给药方式、被治疗的疾病、疾病的严重程度、年龄及其它因素。对于儿童，可根据体积计算剂量。
实施例
下述实施例进一步说明本发明，但它们并非对本发明范围的限制。
实施例1评价化合物1的固态下的稳定性
评价乙二胺四乙酸二钠对化合物1的固态下稳定性的作用。在干燥剂存在或不存在下，将包含混合粉末的玻璃瓶或具有如表1所示组成的模压物紧密密封，并在60℃下贮藏7天，观察外观。在外观上未显示出组成有任何变化(表1)。因此，将乙二胺四乙酸二钠在下述实施例中混入各种剂型的组合物中。
                                            表1
            样品号 1-1 1-2 1-3 1-4
组成(每片mg重量) 法罗青霉烯钠 247 247 247 247
乙二胺四乙酸二钠 - 40 - 40
           固体形式 混合粉末 混合粉末 模压物 模压物
稳定性实验结果 干燥剂 无 无 有 有
初始外观 白色粉末 白色粉末 白色模压物 白色模压物
在60℃下贮藏7天后的外观 白色粉末 白色粉末 白色模压物 白色模压物
实施例2  包含化合物1的模压物(片剂)的稳定性评价
评价乙二胺四乙酸二钠对在固态下包含化合物1的模压物(片剂)的稳定性作用。在干燥剂存在或不存在下，将包含具有如表2所示组成的药片(通过以后将描述的方法制备，实施例6的片剂的制备例2)紧密密封，并在40℃下贮藏一个月，观察外观，并确定化合物1的量。
在药片中化合物1的量通过高性能液相色谱按照以下所述测定。采用填充有十八烷基甲硅烷基硅胶的不锈钢的高性能液相色谱柱。柱温为40℃。流动相由包含45mM磷酸二氢钾、5mM磷酸一氢钠和5mM四正丁基溴化铵的870mL粘合剂溶液和130mL的乙腈组成。控制流速使化合物1的停留时间调节至11分钟。为进行检测，采用在305nm波长下的UV吸收光谱。化合物1的量通过在以下实施例3和4相同的方法测量。
片剂在外观上未显示出任何变化，不论存在或不存在乙二胺四乙酸二钠，化合物1的残余量是可比较的。
                                     表2
            样品号     2-1   2-2
组成(每片mg重量)           法罗青霉烯钠     247   247
          微晶纤维素     20   20
          羟丙基纤维素     9   9
          硬脂酸镁     4   4
          谷胱甘肽     40   40
          乙二胺四乙酸二钠     -   10
                          固体形式     模压物   模压物
稳定性实验结果           干燥剂     无   无
          初始外观     白色片药   白色片药
  在40℃下贮藏1个月     外观     白色片药   白色片药
    效力保留(％)     95.2   94.9
实施例3  化合物1在水溶液中的稳定性评价
评价乙二胺四乙酸二钠对化合物1在水溶液中稳定性的作用。将容纳有含49.4mg/mL(40.0mg(效力)/mL)化合物1的具有表3所示组成的5mL水溶液的玻璃瓶在室温下紧密密封并贮藏7天以观察外观并确定化合物1的含量。
结果，乙二胺四乙酸二钠的存在具有抵抗外观变化的作用，在0.4mg/mL和2mg/mL两种浓度下化合物1的残余含量损失均可与对照样相比较(无乙二胺四乙酸二钠)(表3)。
                                           表3
                 样品号     3-1     3-2     3-3
    组成(mg/mL)       法罗青霉烯钠     49.4     49.4     49.4
      乙二胺四乙酸二钠     -     0.4     2
       初始外观     无色澄清     无色澄清     无色澄清
    稳定性实验结果   在室温下贮藏7天   外观     淡黄色澄清     浅黄色澄清     浅黄色澄清
  效力保留(％)     90.5     92.1     92.4
实施例4  评价化合物1在悬浮液中的稳定性
评价乙二胺四乙酸二钠对化合物1在水溶液中稳定性的作用。将容纳有含49.4mg/mL化合物1的具有表4所示组成的5mL悬浮液的玻璃瓶(在水不溶性偏硅铝酸镁存在下)在25℃下紧密密封并贮藏7天以观察外观并确定化合物1的含量。
所有的组合物初始均在与水合并后为白色悬浮液。这是因为偏硅铝酸镁不溶于水。在贮藏后，存在的乙二胺四乙酸二钠具有抵抗外观变化的作用，在0.4mg/mL、2mg/mL和4mg/mL任一种浓度下化合物1的残余含量损失均可与对照样相比较(无乙二胺四乙酸二钠)(表4)。
                                             表4
             样品号 4-1 4-2 4-3 4-3
  组成(mg/mL)       法罗青霉烯钠 49.4 49.4 49.4 49.4
      蔗糖 240 240 240 240
      D-甘露糖醇 120 120 120 120
      偏硅铝酸镁 4 4 4 4
      乙二胺四乙酸二钠 - 0.4 2 4
      初始外观 白色悬浮液 白色悬浮液 白色悬浮液 白色悬浮液
  稳定性实验结果   在25℃下贮藏7天   外观 黄色悬浮液 浅绿黄色悬浮液 浅绿黄色悬浮液 浅绿黄色悬浮液
  效力保留(％) 90.7 93.2 98.2 96.3
实施例3和4表明，乙二胺四乙酸二钠改善了化合物1在水溶液或悬浮液中的稳定性。
实施例5  化合物1胃肠吸收性的改善
让7星期大的雄性Sprague-Dawley大鼠口服70.5mg/kg(57.1mg(效力)/1kg)的化合物1和57.1mg/kg的乙二胺四乙酸二钠。对照组仅口服70.5mg/kg的化合物1。在给药0.1-10小时后，收集血样。通过高性能液相色谱，测量以在血浆中游离酸的化合物1的浓度。对进行测量，血浆在预处理后使用。即，将0.2mL的血浆与0.2mL的乙腈一起搅拌，然后，在4℃下12000rpm下离心15分钟。将其上清液200μL稀释于800μL的10mM磷酸盐缓冲液中，将200μL的这种稀释液加至高性能液相色谱柱上。色谱条件如下。采用填充有十八烷基甲硅烷基硅胶的不锈钢的高性能液相色谱柱。柱温为室温。流动相由包含680mL的20mM磷酸二氢钠水溶液，并用磷酸调节pH值至2的粘合剂以及320mL的乙腈组成。控制流速至1mL/分钟。为进行检测，采用在318nm波长下的UV吸收光谱。
分析结果表明，在血浆水平-时间曲线下的面积(AUC)方面，同时给药乙二胺四乙酸二钠组为对照组的两倍，这说明乙二胺四乙酸二钠具有改善胃肠吸收性的优异作用(表5)。
                     表5
    ACU(μg·hr/mL)
    对照组     12.6±5.7
    乙二胺四乙酸二钠组     24.8±9.3
实施例6  制剂制备例
以下示出包含化合物1作为活性成分，并含有α，ω-二胺乙酸盐化合物制剂各种剂型的制备实例。
片剂的制备例1
             成分                          每片重量
             化合物1                        247mg
             玉米淀粉                       20mg
             羟丙基纤维素                   9mg
             硬脂酸镁                       4mg
             乙二胺四乙酸二钠               10mg
具有上述组成的每种药片按照下述过程制备。将除硬脂酸镁外的所有组分进行湿造粒，然后与硬脂酸镁混合。采用压片机将该混合物压制，得到所需重量的药片。
片剂的制备例2
            成分                              每片重量
            化合物1                            247mg
            微晶纤维素                         20mg
            羟丙基纤维素                       9mg
            硬脂酸镁                           4mg
            谷胱甘肽                           40mg
            乙二胺四乙酸二钠                   10mg
具有上述组成的每种药片按照下述过程制备。将除硬脂酸镁外的所有组分进行湿造粒，然后与硬脂酸镁混合。采用压片机将该混合物压制，得到所需重量的药片。
注射剂制备例
            成分                              每片重量
            化合物1                            11.235g
            乙二胺四乙酸二钠                   0.012g
每一小瓶具有上述组成的冻干注射剂按照下述过程制备。将化合物1和乙二胺四乙酸二钠溶解于注射用水中，用量为9.8g/小瓶。将溶液通过0.22μm的过滤器进行无菌过滤，得到一种准备冻干的配制溶液。将这种溶液无菌包装于小瓶中。高压灭菌器消毒的橡胶塞子无菌地填充每支小瓶的一半。将小瓶在冻干室进行冻干。在确认小瓶已干燥后，将橡胶塞子完全在充满氮气的相同室内盖紧。从冻干室内取出小瓶，得到所需的冻干燥注射剂。当向形成的冻干注射剂中加入10mL的注射用水时，该注射剂迅速溶解于其中，得到一种澄清的溶液。
干糖浆的制备例1
               成分                         重量：mg/g
               化合物1                          123.5
               蔗糖                             865.0
               聚乙二醇                         10.0
               着色剂黄色5号                    0.5
               乙二胺四乙酸二钠                 1.0
               橙香精                           痕量
具有上述组成的干糖浆按照下述过程制备。将化合物1、蔗糖、聚乙二醇和乙二胺四乙酸二钠在搅拌造粒机中混合。将混合物通过搅拌进行造粒，同时喷射黄色5号着色剂的水溶液。这些颗粒在流化床造粒机中进行干燥，然后，喷射橙香精。再将颗粒在相同的设备中干燥，然后取出，过30目筛，得到所需的干糖浆。
当向形成的干糖浆中加入纯水以使化合物1的浓度为49.4mg/mL(40.0mg(效力)/mL)时，干糖浆迅速溶解于水中，得到一种澄清的橙色溶液。
干糖浆的制备例2
               成分                         重量：mg/g
               化合物1                       123.5
               蔗糖                          563.75
               D-甘露糖醇                    293.0
               糖精钠                        1.25
               羟丙基纤维素                  20.0
               着色剂黄色5号                 0.5
               乙二胺四乙酸二钠              1.0
               橙香精                        痕量
具有上述组成的干糖浆按照下述过程制备。将化合物1、蔗糖、D-甘露糖醇、糖精钠和乙二胺四乙酸二钠在搅拌造粒机中混合。将混合物通过搅拌进行造粒，同时喷射羟丙基纤维素的粘合剂和黄色5号着色剂的水溶液。在挤出造粒机中，这些颗粒通过42目筛进行挤出造粒。将颗粒在流化床造粒机中进行干燥，然后，喷射橙香精。再将颗粒在相同的设备中干燥，然后取出，过30目筛，得到所需的干糖浆。
当向形成的干糖浆中加入纯水以使化合物1的浓度为49.4mg/mL时，干糖浆迅速溶解于水中，得到一种澄清的橙色溶液。
干糖浆的制备例3
               成分                         重量：mg/g
               化合物1                       123.5
               蔗糖                          557.5
               D-甘露糖醇                    297.5
               羟丙基纤维素                  20.0
               着色剂黄色5号                 0.5
               乙二胺四乙酸二钠钙            1.0
               橙香精                        痕量
具有上述组成的干糖浆按照下述过程制备。将化合物1、蔗糖、D-甘露糖醇和乙二胺四乙酸二钠在V型混合机中混合。将羟丙基纤维素和黄色5号着色剂溶解于水中制得粘合剂。在流化床造粒机中将混合粉末进行造粒，同时喷射粘合剂。向颗粒上喷射橙香精，然后在相同的设备中干燥。将颗粒取出，过30目筛，得到所需的干糖浆。
当向形成的干糖浆中加入纯水以使化合物1的浓度为49.4mg/mL时，干糖浆迅速溶解于水中，得到一种澄清的橙色溶液。
在将溶液于10℃下贮藏6天后，观察到外观无变化，并且，初始效力的保留率为98.3％，这表明，优良的稳定性归于乙二胺四乙酸二钠钙的作用。

Claims (8)

1.一种配制为干糖浆的口服抗菌组合物，其包含作为活性成分的法罗青霉烯或其盐和相对于活性成分而言1-20％重量的α，ω-二胺乙酸化合物。
2.根据权利要求1的组合物，其中α，ω-二胺乙酸化合物选自乙二胺四乙酸、羟乙基乙二胺三乙酸、二羟乙基乙二胺二乙酸、1，3-丙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、三亚乙基四胺六乙酸及其盐。
3.根据权利要求2的组合物，其中α，ω-二胺乙酸化合物为乙二胺四乙酸或其盐。
4.根据权利要求1、2或3任一项的组合物，其中活性成分为法罗青霉烯钠。
5.根据权利要求4的组合物，其是经过活性成分与水接触这样的状态制备的。
6.根据权利要求4的组合物，其为固体状态并在口服前溶解或悬浮于水中。
7.根据权利要求4的组合物，其中当将水加入所述干糖浆时所述干糖浆形成澄清溶液。
8.根据权利要求7的组合物，所加入水的量应使所述澄清溶液包含至少49.4mg/mL法罗青霉烯钠。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1049656A1 (zh) * 1999-10-08 2003-05-23 Smithkline Beecham Corporation Fab i抑制剂
US7049310B2 (en) * 2001-04-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US7790709B2 (en) 2002-12-06 2010-09-07 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
DE602004016831D1 (de) 2003-03-17 2008-11-13 Affinium Pharm Inc Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend
US20050069590A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Buehler Gail K. Stable suspensions for medicinal dosages
CA2568914C (en) * 2004-06-04 2013-09-24 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents, and methods of making and using the same
BRPI0615265A8 (pt) * 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições compreendendo agentes farmacêuticos pouco hidrossoluíveis e agentes antimicrobianos
JP2009518399A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物
EP2687533B1 (en) 2006-07-20 2017-07-19 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors
US20090275746A1 (en) * 2006-07-28 2009-11-05 Hetero Drugs Limited Solid faropenem free acid
CN101129381B (zh) * 2006-08-25 2012-02-01 天津和美生物技术有限公司 含β-内酰胺类抗生素和离子螯合剂的抗生素复方
WO2008098374A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
AU2013203774A1 (en) 2012-01-27 2013-08-15 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Compositions and methods for immunization against bacteria expressing a carbapenemase
HRP20190980T1 (hr) 2012-06-19 2019-08-23 Debiopharm International Sa Derivati predlijeka (e)-n-metil-n((3-metilbenzofuran-2 il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamida
EP3419628B1 (en) 2016-02-26 2020-10-14 Debiopharm International SA Medicament for treatment of diabetic foot infections
HUE062061T2 (hu) 2019-02-14 2023-09-28 Debiopharm Int Sa Afabicin készítmény, eljárás annak elõállítására
PH12021553086A1 (en) 2019-06-14 2023-08-14 Debiopharm Int Sa Medicament and use thereof for treating bacterial infections involving biofilm

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD29756A (zh) *
GB909365A (en) * 1960-04-28 1962-10-31 Horner Frank W Ltd Orally ingestible solid penicillin compositions
GB1061426A (en) * 1964-05-22 1967-03-15 Olin Mathieson Water-soluble penicillin composition
US4504485A (en) * 1983-04-04 1985-03-12 Schering Corporation 5R,6S,8R-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylic acid
JP2514249B2 (ja) * 1989-05-23 1996-07-10 帝人株式会社 安定化されたカルシトニン類医薬組成物
ES2244529T3 (es) * 1991-02-01 2005-12-16 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Composiciones antibacterianas orales y metodo para la mejora de la absorcion gastrointestinal de los antibioticos de penemo o carbapenemo.
JPH0769887A (ja) * 1993-07-09 1995-03-14 Takeda Chem Ind Ltd ペネム化合物含有固形組成物、その製造法および剤
JPH0812675A (ja) * 1994-06-30 1996-01-16 Lederle Japan Ltd ２−［（４−ハロゲン置換フェニル）チオ］−カルバペネム誘導体
ATE283707T1 (de) * 1998-01-13 2004-12-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Antibakterille zusammensetzung zur topischen anwendung, enthaltend faropenem

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