CN1679580A - 更昔洛韦注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明主要涉及更昔洛韦注射液其制备方法。本发明克服了更昔洛韦在水中溶解度低的现有技术不足，提供了一种更昔洛韦液体注射剂，即为更昔洛韦注射液。本发明同时还提供了更昔洛韦注射液的制备方法。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，本发明主要涉及更昔洛韦注射液其制备方法。
背景技术
更昔洛韦为脱氧鸟苷类似物。国家药典委员会编，新药转正标准第二十四册，标准号为WS1-(X-015)-2001H，记录其
化学名为：9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤
英文名：Ganciclovir Injection
结构式如下：
更昔洛韦是第一个治疗人体巨细胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒药物。目前已有静脉注射剂、胶囊、眼内植入剂和0.15％眼膏等多种剂型应用于临床(李春元编译.更昔洛韦的临床应用进展.国外医药—合成药 生化药 制剂分册1998，19(3)：172-175)。由于更昔洛韦的溶解度为在水中微溶，溶解度很低，因此，目前更昔洛韦的静脉注射剂为注射用冻干粉针，该制剂不仅制备方法复杂，而且在使用时要用大量的注射用水经过长时间溶解后方可使用，临床应用起来极不方便。
发明内容
本发明目的是克服更昔洛韦在水中溶解度低的现有技术不足，提供了一种更昔洛韦液体注射剂，即为更昔洛韦注射液。
本发明还提供了更昔洛韦注射液的制备方法。
本发明更昔洛韦注射液可由以下方法制得。
按下述配比取适量的水和更昔洛韦：
更昔洛韦50～100份 水1000～2000份
上述份数为重量份。
按上述配比取适量水和更昔洛韦，将更昔洛韦加入到水中，搅拌下滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为9～12，继续搅拌至更昔洛韦完全溶解，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌封安瓿中，100℃灭菌10～30分钟，即得。
上述制备方法中更昔洛韦和水的优选配比范围为：
更昔洛韦70～80份 水1300～1600份
上述制备方法中更昔洛韦和水的最佳配比为：
更昔洛韦75份 水1500份
上述制备方法中滴加氢氧化钠后溶液的PH值优选范围为10.8～11.2。
上述制备方法中滴加氢氧化钠后溶液的PH值最佳值为11。
上述制备方法中用于调节PH值的氢氧化钠溶液也可以用氢氧化钾等其他碱性试剂替代。
本发明的优点是，用本发明制备方法制备的更昔洛韦注射液中，更昔洛韦很好地溶解入水中，而且长时间放置稳定。
按更昔洛韦75份、水1500份重量配比取适量更昔洛韦和水。将更昔洛韦加入到水中，搅拌下滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为11，继续搅拌至更昔洛韦完全溶解，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等同原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌封安瓿中，100℃灭菌10～30分钟，即得本发明更昔洛韦注射液。称其为更昔洛韦注射液①。
取上述制备方法制备的更昔洛韦注射液①，室温放置9个月，分别于放置0天，放置3个月、6个月及9个月时按中国药典2000年版附录I B中规定检测澄明度，观察溶液外观，结果如下表1
表1、更昔洛韦注射液室温留样考察结果1
| 时间 | 放置0天 | 放置3个月 | 放置6个月 | 放置9个月 |
| 溶液外观 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 |
| 澄明度 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
表1表明经本发明制备的更昔洛韦注射液经长时间室温放置后稳定性良好，更昔洛韦可以很好地溶解入水中。
下述病理学试验证明本发明制备方法制备的更昔洛韦注射液是安全的。
取体重在250～290g的豚鼠18只，由山东鲁抗医药集团有限公司提供，许可证号：SCCK鲁20030006。将豚鼠分成阴性对照组、受试物组和阳性对照组，每组6只。阴性对照组每天腹腔注射0.9％生理盐水0.5ml/只，受试物组每天腹腔注射更昔洛韦注射液①0.5ml/只，阳性对照组每天腹腔注射5％卵白蛋白生理盐水0.5ml/只，5％卵白蛋白生理盐水为自制，取新鲜蛋清，临用时在无菌条件下用生理盐水配成5％浓度。每组豚鼠连续注射三天。分别在第一次注射后14日及21日每组各取3只豚鼠静脉注射第一次注射的相应药物1ml/只，观察豚鼠在注射15分钟内的反应。结果如下：阴性对照组豚鼠于第一次腹腔0.9％生理盐水后第14天及第21天静脉注射0.9％生理盐水1ml/只，均未出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、干咳或咳嗽3声等症状，也未出现啰音、抽搐、虚脱或死亡等症状。受试物组豚鼠于第一次腹腔注射更昔洛韦注射液①后第14天及第21天静脉注射更昔洛韦注射液①1ml/只，均未出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、干咳或咳嗽3声等症状，也未出现啰音、抽搐、虚脱或死亡等症状，与阴性对照组无差异。阳性对照组动物于第一次给药后第14天及第21天分别静脉注射5％卵白蛋白生理盐水1ml/只，6只豚鼠均在给药后5分钟内出现站立不稳、抽搐、倒地、呼吸困难等症状，分别在1分15秒～2分00秒内死亡，与阴性对照组有很大差异。
根据王北婴、李逵仪主编《中药新药研制开发技术与方法》2001，851～852，上海科学技术出版社，本发明制备方法制备的更昔洛韦注射液过敏试验结果为阴性，说明本发明药物是安全的。
具体实施例
为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下
实施例1
称取更昔洛韦75g、水1500g，将更昔洛韦加入到水中，搅拌下滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为11，继续搅拌至更昔洛韦完全溶解，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌封安瓿中，100℃灭菌20分钟，即得本发明更昔洛韦注射液。
实施例2
称取更昔洛韦50g、水2000g，将更昔洛韦加入到水中，搅拌下滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为9，继续搅拌至更昔洛韦完全溶解，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌封安瓿中，100℃灭菌10分钟，即得本发明更昔洛韦注射液。
实施例3
称取更昔洛韦100g、水1000g，将更昔洛韦加入到水中，搅拌下滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为12，继续搅拌至更昔洛韦完全溶解，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭；搅拌30分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌封安瓿中，100℃灭菌30分钟，即得本发明更昔洛韦注射液。
实施例4
称取更昔洛韦70g、水1600g，将更昔洛韦加入到水中，搅拌下滴加氢氧化钾溶液至溶液pH值为11.2，继续搅拌至更昔洛韦完全溶解，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌封安瓿中，100℃灭菌30分钟，即得本发明更昔洛韦注射液。
实施例5
称取更昔洛韦70g、水1300g，将更昔洛韦加入到水中，搅拌下滴加氢氧化钾溶液至溶液pH值为10.8，继续搅拌至更昔洛韦完全溶解，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌封安瓿中，100℃灭菌30分钟，即得本发明更昔洛韦注射液。
实施例6
称取更昔洛韦80g、水1300g，将更昔洛韦加入到水中，搅拌下滴加氢氧化钾溶液至溶液pH值为11，继续搅拌至更昔洛韦完全溶解，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌封安瓿中，100℃灭菌30分钟，即得本发明更昔洛韦注射液。
Claims (8)
1.更昔洛韦注射液，其特征在于其由9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤制备的液体注射制剂。
2.根据权利要求1所述更昔洛韦注射液，其中所述液体注射制剂为水溶液注射剂。
3.一种更昔洛韦注射液的制备方法，其特征在于按下述方法制备：
按下述配比取适量的更昔洛韦和水：
更昔洛韦50～100份 水1000～2000份
上述份数为重量份。
按上述配比取适量水和更昔洛韦，将更昔洛韦加入到水中，搅拌下滴加氢氧化钠溶液至溶液pH值为9～12，继续搅拌至更昔洛韦完全溶解，加入溶液总体积0.02％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤，向滤液中补充水至溶液体积等于原先加入水的体积，用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌封安瓿中，100℃灭菌10～30分钟，即得。
4.根据权利要求3.所述的更昔洛韦注射液的制备方法，其特征在于更昔洛韦和水的配比范围为：更昔洛韦70～80份 水1300～1600份
5.根据权利要求3.所述的更昔洛韦注射液的制备方法，其特征在于更昔洛韦和水的配比为：更昔洛韦75份 水1500份
6.根据权利要求3.所述的更昔洛韦注射液的制备方法，其特征在于氢氧化钠溶液为氢氧化钾等其他碱性制剂。
7.根据权利要求3.所述的更昔洛韦注射液的制备方法，其特征在于氢氧化钠调节后溶液的PH值范围为10.8～11.2。
8.根据权利要求3所述的更昔洛韦注射液的制备方法，其特征在于氢氧化钠调节后溶液的PH值为11。
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