CN1524530A - 更昔洛韦静脉注射液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种更昔洛韦注射液的制备方法，将更昔洛韦与碱反应成盐后，溶解于水中，从而制备注射液。本发明更昔洛韦的生产方法是：制备注射用水；将药用载体加70～100℃的注射用水溶解，配制成药用载体溶液；按配制量加0.01wt％～10wt％吸附剂，搅匀，加热至90～100℃，吸附5～60分钟，过滤；将活性原料更昔洛韦与碱按克分子比为1∶0.1～1的比例加入过滤后的药用载体溶液中，加注射用水至活性原料更昔洛韦的浓度0.01wt％～1wt％，搅拌溶解，制备成药物溶液；加0.01wt％～1wt％针用活性炭，搅匀，过滤；微孔滤膜过滤除菌；分装、高压灭菌即得所需更昔洛韦注射液。

Description

更昔洛韦静脉注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及一种更昔洛韦静脉注射液的制备方法。

背景技术

更昔洛韦〖化学名：9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤〗是一种广谱抗疱疹病毒药物，尤其对人巨细胞病毒的活性特别强，目前已经成为防治巨细胞感染的首选药物。主要用途为防治：接受器官移植后继发巨细胞病毒感染；白血病接受骨髓移植后继发巨细胞病毒感染；肿瘤患者在接受放疗、化疗后继发巨细胞病毒感染；艾滋病患者伴发巨细胞病毒感染；试验用于婴幼儿巨细胞包涵体病、难治性生殖器疱疹和难治性乙型肝炎等。更昔洛韦不溶于水中，其口服制剂生物利用度较低，个体差异较大；眼内植埋剂和眼用凝胶剂仅起局部作用，因此制备更昔洛韦静脉注射液具有重要临床意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更昔洛韦静脉注射液的制备方法，该方法药品生产过程中受外界影响小，条件易控制，产品稳定性好，药效高，毒付作用小，而且工艺简单，成本低。

本发明提供的技术方案是：制备注射用水；将药用载体加70～100℃的注射用水溶解，配制成药用载体溶液；按配制量加0.01wt％～10wt％吸附剂针用活性炭，搅匀，加热至90～100℃，吸附5～60分钟，过滤；将活性原料更昔洛韦与碱按克分子比为1∶0.1～1的比例加入过滤后的药用载体溶液中，加注射用水至活性原料更昔洛韦的浓度0.01wt％～1wt％，搅拌溶解，制备成药物溶液；加0.01wt％～1wt％针用活性炭，搅匀，过滤；微孔滤膜过滤除菌；分装、高压灭菌即得所需更昔洛韦注射液。

上述药用载体溶液过滤所用活性炭的较佳浓度为0.05wt％～1wt％，吸附时间10～30分钟；药物溶液过滤所用活性炭的较佳浓度为0.01wt％～0.5wt％。

本发明所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、乳酸钠、精氨酸或甘氨酸，或上述两种以上碱的混合物。所用药用载体为氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化钙、木糖醇、果糖、甘露醇或/和山梨醇。

更昔洛韦分子中有羟基存在，可与碱形成盐，进而溶于水中，本发明利用这种特性制备更昔洛韦静脉注射液。本发明提供的更昔洛韦静脉注射液的制备方法是将更昔洛韦与碱反应成盐，溶解于水中，从而制得更昔洛韦静脉注射液。

本发明制得的更昔洛韦注射液可以是含有更昔洛韦、衍生物或其药用盐的药物制剂。

本发明的特点：总目标为安全、有效、质量可控

1、生产中使用的原料和辅料，均符合药典规定或国家药监局批准的质量标准，辅料的品种、用量不影响用药安全有效，不对检验产生干扰。

2、输液是直接由静脉进入体内的大剂量注射剂，因此对其澄明度和热原的控制要求极严格，否则注射后，容易发生副作用，甚至引起生命危险。本发明中，制备的新鲜的注射用水，可不经冷却，直接加入药用载体，溶解后配制成药用载体溶液；制备出的注射用水温度大约在70～100℃，药用载体以及活性原料在该温度范围内不仅溶解迅速，而且过滤快，不需控制设备压力与药液温度，降低了生产成本。

3、采用活性炭作为吸附剂，不仅工艺简单、成本低，而且能高效吸附除去其中的杂质、色素、热原及改善澄明度，同时也起助滤作用，确保成品质量。

①本制备工艺摸索中发现，使用活性炭分次吸附比一次吸附效果好。

②吸附剂活性炭与吸附质接触时，由于形成的吸附键而需一定时间，经实践，吸附时间可为5～60分钟，最佳时间为10～30分钟。

4、在本发明的配制过程中，将活性原料更昔洛韦与碱加入过滤后的药用载体溶液中，利用更昔洛韦与碱反应成盐而提高更昔洛韦在注射用水中的溶解度，可解决更昔洛韦在水中不溶的问题，既保证了本发明注射液的稳定性，提高了药效，又减少注射液对人体组织的刺激，保证用药的安全。

具体实施方式

实施例1

更昔洛韦                                0.5g

氯化钠                                  9g

氢氧化钠                                0.015g

注射用水                                适量(加注射用水至全量1000ml)

全量                                    1000ml

制备过程：(1)制备注射用水；(2)将氯化钠加注射用水于80℃溶解，配制成氯化钠溶液(I)；(3)加针用活性炭0.2％，加热至100℃，吸附30分钟除热原；(4)将活性原料更昔洛韦与氢氧化钠加入上述溶液I中，加注射用水至足量，搅拌溶解，制备成药物溶液II；(5)过炭层(0.02％)除热原；(6)微孔滤膜过滤除菌；(7)分装后，高压灭菌；(8)检验包装。

按本配方及制备方法制的更昔洛韦注射液进行了稳定性考察，本品在三年内质量稳定，详见表1：

            表1更昔洛韦注射液长期稳定性试验结果

     时间                     考察项目

批号

     (月)  溶液外观     澄明度  pH值  标示含量％   有关物质％  灭菌及热原

      0    无色澄明溶液  合格   8.88     96.5         0.56        合格

1

      36   无变化        合格   8.60     100.2        0.60        合格

      0    无色澄明溶液  合格   8.89     95.7         0.55        合格

2

      36   无变化        合格   8.60     100.2        0.60        合格

      0    无色澄明溶液  合格   8.89     96.4         0.55        合格

3

      36   无变化        合格   8.709    99.4         0.60        合格

对本注射液进行了安全性试验，包括溶血、过敏反应及血管刺激性试验。

(1)溶血试验：取兔血制备脱纤血液配制2％红细胞混悬液，分别与0.5、0.4、0.3、0.2、0.1ml更昔洛韦注射液混匀，观察在37℃恒温箱中0.5、1.0、2.0、3.0、6.0h的反应状况，红细胞全部下沉则为阴性。结果：更昔洛韦注射液与2％细胞混悬液反应各受试管中溶液均呈无色透明，红细胞全部下沉，无絮状沉淀。

(2)过敏试验：健康雄性白色豚鼠6只ip更昔洛韦注射液0.5ml，隔日一次，注射3次，作为致敏。分别在第一次注射液14日及21日iv 1ml药液，注毕后15min，4h、8h内观察过敏反应症状。结果：致敏豚鼠第14日和21日分别静脉注入更昔洛韦注射液后，各观察时间点内均未出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕咳嗽等过敏症状，亦无死亡。

(3)血管刺激性试验：健康日本大耳家兔3只，免左耳静脉滴注受试药液，右耳同速滴注氯化钠注射液，每日一次，连续3次后，取兔耳解剖注射血管作病理切片观察。结果：血管注射部位未见肿胀、破溃、坏死、滴注期间未见动物躁动，耳部潮红；病理学光镜未见本品对血管壁及周围组织损伤。

结论：(1)更昔洛韦注射液溶血试验阴性，(2)更昔洛韦注射液不产生过敏反应，(3)更昔洛韦注射液无刺激反应。

实施例2：

更昔洛韦                                1g

氯化钠                                  9g

氢氧化钠                                0.03g

注射用水                                适量(加注射用水至全量1000ml)

                                        全量1000ml

制备过程：(1)制备注射用水；(2)将氯化钠加注射用水于75℃溶解，配制成氯化钠溶液(I)；(3)加针用活性炭0.5％，吸附20分钟除热原；(4)将活性原料更昔洛韦与氢氧化钠加入上述溶液I中，加注射用水至足量(1000ml)，搅拌溶解，制备成药物溶液II；(5)过炭层(0.05％)除热原；(6)微孔滤膜过滤除菌；(7)分装后，高压灭菌；(8)检验包装。

按本配方及制备方法制的更昔洛韦注射液进行了稳定性考察，本品在三年内质量稳定，详见表2：

            表2更昔洛韦注射液长期稳定性试验结果

      时间                       考察项目

批号

      (月)  溶液外观    澄明度  pH值  标示含量％  有关物质％  灭菌及热原

       0   无色澄明溶液  合格   8.84    99.9         0.56       合格

1

       36  无变化        合格   8.60    98.4         0.60       合格

       0   无色澄明溶液  合格   8.85    99.6         0.56       合格

2

       36  无变化        合格   8.70    99.9         0.60       合格

       0   无色澄明溶液  合格   8.84    99.9         0.55       合格

3

       36  无变化        合格   8.70    98.6         0.60       合格

对本注射液进行了安全性试验，包括溶血、过敏反应及血管刺激性试验。

(1)溶血试验：取兔血制备脱纤血液配制2％红细胞混悬液，分别与0.5、0.4、0.3、0.2、0.1ml更昔洛韦注射液混匀，观察在37℃恒温箱中0.5、1.0、2.0、3.0、6.0h的反应状况，红细胞全部下沉则为阴性。结果：更昔洛韦注射液与2％细胞混悬液反应各受试管中溶液均呈无色透明，红细胞全部下沉，无絮状沉淀。

(2)过敏试验：健康雄性白色豚鼠6只ip更昔洛韦注射液0.5ml，隔日一次，注射3次，作为致敏。分别在第一次注射液14日及21日iv 1ml药液，注毕后15min，4h、8h内观察过敏反应症状。结果：致敏豚鼠第14日和21日分别静脉注入更昔洛韦注射液后，各观察时间点内均未出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕咳嗽等过敏症状，亦无死亡。

(3)血管刺激性试验：健康日本大耳家兔3只，免左耳静脉滴注受试药液，右耳同速滴注氯化钠注射液，每日一次，连续3次后，取兔耳解剖注射血管作病理切片观察。结果：血管注射部位未见肿胀、破溃、坏死、滴注期间未见动物躁动，耳部潮红；病理学光镜未见本品对血管壁及周围组织损伤。

结论：(1)更昔洛韦注射液溶血试验阴性，(2)更昔洛韦注射液不产生过敏反应，(3)更昔洛韦注射液无刺激反应。

实施例3

更昔洛韦                                1g

氯化钠                                  6g

乳酸钠                                  3.10g

氯化钾                                  0.30g

氯化钙                                  0.20g

注射用水                                适量(加注射用水至全量1000ml)

全量                                    1000ml

Claims (4)

1.更昔洛韦静脉注射液的制备方法，包括以下步骤：制备注射用水；将药用载体加70～100℃的注射用水溶解，配制成药用载体溶液；按配制量加0.01wt％～10wt％吸附剂，搅匀，加热至90～100℃，吸附5～60分钟，过滤；将活性原料更昔洛韦与碱按克分子比为1∶0.1～1的比例加入过滤后的药用载体溶液中，加注射用水至活性原料更昔洛韦的浓度0.01wt％～1wt％，搅拌溶解，制备成药物溶液；加0.01wt％～1wt％针用活性炭，搅匀，过滤；微孔滤膜过滤除菌；分装、高压灭菌即得所需更昔洛韦注射液。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：上述药用载体溶液过滤所用活性炭的浓度为0.05wt％～1wt％，吸附时间10～30分钟；药物溶液过滤所用活性炭的浓度为0.01wt％～0.5wt％。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、乳酸钠、精氨酸或甘氨酸，或上述两种以上碱的混合物。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所用药用载体为氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化钙、木糖醇、果糖、甘露醇或/和山梨醇。