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CN1678323A - 多不饱和酮类在银屑病治疗中的应用 - Google Patents

多不饱和酮类在银屑病治疗中的应用 Download PDF

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CN1678323A
CN1678323A CNA038028999A CN03802899A CN1678323A CN 1678323 A CN1678323 A CN 1678323A CN A038028999 A CNA038028999 A CN A038028999A CN 03802899 A CN03802899 A CN 03802899A CN 1678323 A CN1678323 A CN 1678323A
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贝里特·约翰森
马里特·安索恩森
温彻·朱尔森
安妮·K·霍尔梅德
拉斯·斯卡特博尔
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Coegin Pharma AS
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Avexxin AS
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Abstract

银屑病是一种常见的慢性炎性皮肤病。本发明提供了通式R－CO－X(I)化合物在制备治疗银屑病药物中的应用(其中R为C16－24不饱和烃基，任选在羰基的α、β、γ、δ位被选自S、O、N、SO、SO2的一个或一组杂原子替代，该烃基包括至少5个不共轭的双键；X为吸电子基团)。

Description

多不饱和酮类在银屑病治疗中的应用
本发明涉及一些多不饱和长链酮，特别是在羰基的α位带有吸电子取代基的酮类在治疗银屑病中的用途。
银屑病是一种常见的慢性炎性皮肤病。患银屑病组织的特征在于表皮及真皮均出现慢性炎症，其它特征有表皮角质细胞增生、成纤维细胞激活、花生酸代谢的改变以及白细胞浸润。
对银屑病有效的治疗，如环孢素A、甾族化合物、甲氨蝶呤以及光化学疗法均有免疫抑制作用，由于副作用，这些治疗并非理想。因此，科学家们一直在致力于寻找其它的潜在治疗。
在银屑病组织中已经观察到花生四烯酸及花生酸的水平升高。这表明磷脂酶A2(PLA2)可能参与银屑病的病理进程。
磷脂酶是一组酶，其自膜磷脂sn2位置释放不饱和脂肪酸。脂肪酸一旦释放，就被各种酶转变为在生物学上非常重要的信号转导分子。花生四烯酸的释放启动花生四烯酸级联反应，该级联引起诸如前列腺素的花生酸合成。花生酸在一些生理过程中非常重要，在炎症中起中枢性的作用。在Inflammation，Vol.18，No.11994中，Andersen等确认在患银屑病的人皮肤中存在一些磷脂酶。
由此相信，磷脂酶酶类的抑制应该具有治愈某些炎性疾病的潜力，包括由于与银屑病表皮及真皮中的花生酸生成及细胞激活有关的白三烯生成过高导致的表皮过度增生。
在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，2271-2276中，几种结构不同的化合物被报道为cPLA2的体外抑制剂。测试化合物基于(全Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(EPA)及(全Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(DHA)。该文章暗示这些初步研究表明这些化合物显示具有体外酶抑制剂活性。
然而，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，2271-2276中所述化合物未作体内测试，并且无法预期其体内效果。此外，在设计治疗疾病时，必须考虑到选择性。已经知道大量的磷脂酶，随着医学的发展，将发现更多的该类酶。由于磷脂酶控制着很宽范围的不同细胞内功能，因而有必要开发这些酶的抑制剂，这些抑制剂选择性地作用于那些活性需要改变的磷脂酶。由于期望的酶抑制优点将被许多不需要的及潜在的危险副作用所抵消，这些副作用源于非期望的酶抑制，因而，抑制大量磷脂酶的化合物没有商业前景。因而，仍然需要找到高选择性的磷脂酶抑制剂。
本发明惊奇地发现，Perkin Transactions文中确认的结构有些相似或相同的化合物为IVa PLA酶的选择性抑制剂，因此，其可作为治疗银屑病的理想候选化合物，而没有副作用。考虑到共有23种磷脂酶，而每种酶完成不同的生理病理功能，这种结果十分令人吃惊的。而且，我们惊奇地发现，本发明化合物可特别地如通过抑制IVa PLA2降低花生酸的生成。
因而，本发明一方面提供了通式(I)化合物在制备治疗银屑病的药物中的应用
                        R-CO-X    (I)
其中R为C16-24不饱和烃基，任选在羰基的α、β、γ、δ位被选自S、O、N、SO、SO2的一个或一组杂原子替代，该烃基包括至少5个不共轭的双键；X为吸电子基团。
本发明另一方面提供了一种治疗银屑病的方法，该方法包括向动物，优选哺乳动物，例如人，施用有效量的上述通式(I)化合物。
本发明另一方面提供了上述通式(I)化合物在制备抑制IVa PLA2酶的药物中的应用。
本发明另一方面提供了一种包括上述通式(I)化合物的药学组合物。
基团R优选包括5～7个双键，优选5个或6个双键，如5个不共轭的双键。同时也优选双键不与羰基共轭。
基团R中的双键可以是顺式或反式构型，然而，优选大多数(即至少50％)双键为顺式构型。在另一个优选实施方案中，基团R中的所有双键为顺式构型或除最接近羰基的双键可为反式构型外，所有的双键为顺式构型。
基团R可含有16～24个碳原子，优选19～21个碳原子。
基团R可在羰基的α、β、γ、δ位有一个杂原子或一组杂原子，优选在β或γ位。优选杂原子为O或S或硫的衍生物，如SO。
具体优选的RCOX基团为下列化合物
Figure A0380289900061
R基团可含有多达3个选自卤素或C1-6-烷基的取代基。若含有取代基，优选非极性的小基团，如甲基。然而，优选R基团未被取代。
基团X为吸电子基团。这方面的基团包括O-C1-6烷基、CN、CO2-C1-6烷基、苯基、C(Hal)3、C(Hal)2H、CHalH2，其中Hal表示卤原子，如氟、氯、溴或碘，优选氟。
在一个优选实施方案中，吸电子基团为C(Hal)3，特别是CF3。
优选用于本发明的化合物为下述的EPACOCF3、EPASCOCF3及AKH217。
通式(I)的化合物可以使用已知的化学合成路线制备。可很便利地从商品化的化合物花生四烯酸、EPA或DHA开始合成。将这些化合物的酸性官能团转变为诸如COCF3可以便利地完成，如可通过将羧基转变为其相应的酰氯，再在吡啶存在下与三氟乙酸酐反应。
向碳链引入杂原子也同样易于完成。例如，起始酸可很方便地被还原为醇，若必要，可转变为相应的硫醇。亲核的硫醇然后可与基团例如BrCH2COCF3反应，由此引入羰基及吸电子成分。可在J.Chem.Soc.，PerkinTrans 1，2000，2271-2276或J.Immunol.，1998，161，3421找到完整的合成方法。
通式(I)化合物可以使用药物化学普通技术人员熟知的常规技术配制成药物。因而，化合物可以熟知的赋形剂或载体制剂。
本发明的药物也可包括其它传统的添加剂，如抗氧化剂、防腐剂、着色剂、矫味剂等。
本发明的药物可制成片剂、丸剂、散剂、胶囊、乳剂，优选制成乳膏剂或软膏剂。给药方式可以是任何已知的方式，如经口、经鼻、经粘膜、肠胃外、局部给药、皮内等。然而，优选地药物局部使用，即施用于感染的皮肤。
达到成功治疗的药量当然取决于患者及银屑病的严重性。剂量可由熟练的药师便利地确定。
本发明的化合物可与用于所述目的地其它已知药物组合使用用于治疗银屑病，这构成了本发明的另一方面。
本发明参考下列非限制性实施例及附图进一步描述如下。
图1显示与商品化合物相比较，本发明的一些化合物对IVa PLA2酶活性的相对抑制程度。重组IVa PLA2酶与抑制剂(5μM)预温育10分钟，然后以混合微团酶活性测定方法(mixed-micelle enzyme activity assay)测定。对照未用抑制剂预处理。结果显示为对照组的百分数，为4个代表性试验中的1个重复试验两次的平均值。
图2显示了混合微团酶活性测定中对IVa PLA2的浓度依赖性抑制。图B显示了使用EPACOCF3、EPASCOCF3及AACOCF3对IVa PLA2逐渐增加的制效果。图A显示了使用EPACH(OH)COCF3、DHACOCF3及MAFP对IVa PLA2逐渐增加的抑制效果。结果显示为对照组的百分数，为2～4个代表性试验中的1个重复试验的平均值。
图3A显示了钙离子载体A23187以浓度依赖的方式刺激[3H]-标记脂质的细胞外释放。HaCaT细胞以A23187处理1小时后，以Bond Elut C18柱自细胞培养基中提取花生四烯酸及花生酸，培养基中[3H]-标记的脂质以闪烁计数。图中的每个柱状图表示3个代表性试验中的1个3重测定的平均值。
图3B显示了钙离子载体A23187剂量依赖性地刺激生成前列腺素E2(PGE2)的产生，前列腺素为花生四烯酸(AA)经环加氧酶修饰的产物。培养基中的PGE2聚积量用PGE2酶免疫测定(EIA)。
图4显示了脂肪酸衍生物EPACOCF3剂量依赖性地抑制A23187-诱导的PGE2自LPS-刺激的HaCat细胞中的释放，其作用比市售的环加氧酶2选择性抑制剂NS-398作用更强(IC50值分别为180nM及240nM)。
图5显示了TNFα或IL-1β刺激的NF-kB激活被AKH217剂量依赖性地抑制(分别为91％与81％)。
材料与方法
材料
钙离子载体A23187、Sigmacoat、3-(4，5-二甲噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)及牛血清白蛋白购自Sigma(St.Louis，MO，USA)。磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-花生四烯酰及[3H]花生四烯酸购自Amersham(Buckinghamshire，UK)。铝片硅胶60、乙酸乙酯、异辛烷及乙酸购自Merck(Darmstadt，Germany)。TNFα由Norwegian University of Scienceand Technology，Terje Espevik教授惠赠，IL-1β购自Roche MolecularBiochemicals。
AACOCF3购自BIOMOL(Plymouth Meeting，PA，USA)，及MAFP购自Cayman(Ann Arbor，MI，USA)。所有脂肪酸化合物在-80℃在N2中储存。
细胞培养
自发永生化人皮肤角质形成细胞细胞系HaCaT由Fusenig N.E.教授(Heidelberg，Germany)惠赠。细胞培养于浓度为1g葡萄糖/L的的Dulbecco改良Eagle培养基中(DMEM)(Gibco BRL，Life Technologies Ltd，Paisley，Scotland)，该培养基补加入5％胎牛血清(FCS)(HyClone Laboratories，Inc.，Utah，USA)、0.3mg/ml L-谷氨酸(Sigma Chemical Company，St.Louis，Mo，USA)、0.1mg/ml庆大霉素(Sigma)及1μg/ml两性霉素B(Gibco)。融合细胞在捕集前以A23187、IL-1β(10mg/ml)或TNFα(10mg/ml)的0.5％(v/v)FCS的溶液处理1小时。使用传代40-80次的细胞。Anthonsen等，J.Biol.Chem.2001，276，30527描述了在转录因子NF-kB严格控制的条件下，构建表达荧光素酶的HaCat转染子的方法。报告质粒pBIIX包含2拷贝的HIVNF-kB序列，该序列克隆控制Photinus pyralis荧光素酶基因表达的小鼠fos启动子上游。
EIA检测根据厂家Cayman Chemical，MI，USA的说明。稀释10倍后进行PGE2的检测。以Microplate Manager Software(Bio-Rad Laboratory)分析样本数据。
荧光素酶测定
将细胞接种于24-圆形多孔板上(2.8×105细胞/孔)。处理的细胞以磷酸盐缓冲液洗涤两遍后裂解，按照厂家说明，使用Luciferase Reporter Assaysystem(Promega)及Tumer Luminometer model TD-20/20(Turner Designs)测定荧光素酶活性。
(全Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(EPA)及(全Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(DHA)衍生物的合成
酶测定中使用的衍生物如下所示。如J.Immunol.，1998，161，3421的方法制备EPACOCF3。AACOCF3及MAFP购自上述供应商。其余衍生物如J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，2271-2276所述方法制备。
Figure A0380289900091
R＝COCF3EPACOCF3R＝COCH3EPACOCH3
R＝COCF3DHACOCF3
Figure A0380289900093
R＝COCF3AACOCF3R＝POF-CH3MAFP
Figure A0380289900094
X＝CF3AKH217
Figure A0380289900095
X＝CF3EPASCOCF3
EPACH(OH)CF3
cPLA2活性的混合微团测定
IV PLA2酶活性源为过量表达重组人IV PLA2的昆虫细胞(10μg IVPLA2蛋白/106细胞；Bac PAK杆状病毒表达系统；CLONTECH Laboratories，Palo Alto，CA，USA)。昆虫细胞的胞质级分如Schalkwijk等(1992)Eur.J.Biochem.210，169-176所述方法制备。胞质级分的蛋白质含量以Bio-Rad蛋白质测定方法(Bio-Rad Laboratories GmbH，Munich，Germany)检测，使用了牛血清蛋白作为标准。在加入底物前10分钟加入起抑制作用的衍生物。室温下与抑制剂预温育。IV PLA2酶的活性以[14C]-L-3磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-花生四烯酰作为底物如Wijkander等(Eur.J.Biochem.202，873-880，1991)方法分析。30分钟后，停止反应，离心，氯仿相以N2吹干后重新悬于CHCl3∶MeOH(9∶1，v/v)中。在铝片硅胶60上用薄层层析(TLC)自磷脂中分离游离的花生四烯酸，展开剂为乙酸乙酯∶异辛烷∶乙酸∶水(55∶75∶8∶100，v/v/v/v)(Gronnich等，J.Clin.Invest.，93，1224-1233，1994)。Phosphor-Imager定量花生四烯酸及磷脂的量，IV PLA2活性用与无抑制剂情况相比用抑制剂孵育导致释放的花生四烯酸的降低来表示。
花生四烯酸及花生酸的检测
在细胞诱导和抑制前24小时，融合细胞以1μCi/ml[3H]花生四烯酸培养基进行标记，培养基补充0.5％(v/v)FCS。约90％的放射性花生四烯酸掺入到细胞膜中。以培养基洗涤细胞3次将细胞外的[3H]花生四烯酸除去。然后将HaCaT细胞以抑制剂预温育1小时，以钙离子载体刺激1小时。收集培养基，离心得澄清液。按照前述Brekke，Cytokine，4，269-280，1992改进的Powell，Anal.Biochem.164，117-131，1987所述的方法，以Bond Elut C18十八烷基柱(500mg)(Varian SPP，Harbor City，CA)提取花生四烯酸及花生酸。将标本收集于Sigmacoat预包被的玻璃管中。样品中的乙酸乙酯以N2完全吹干后，再溶于0.5ml新鲜制备的乙酸乙酯中，取50μl样品等份(三份)于5ml Ready Protein liquid(Beckman)中进行液体β-闪烁计数(Beckman LS1701)。
钙离子载体刺激的HaCaT细胞的细胞培养基中的PGE2量以酶免疫测定(EIA；Cayman)。测定是基于游离的PGE2及PGE2-乙酰胆碱脂酶对有限量的单克隆抗体的竞争。在分析PGE2含量前将培养基按1∶10稀释。样品的数据以Microplate Manager Software(Bio-Rad Laboratory)计算。
MTT测定
融合细胞以无血清培养基预处理1小时，然后以刺激药物处理1小时。4小时后，如Mosmann[Mosmann T，J.Immunol.Methods 65，55-63，1983]所述的方法，通过在580nm波长的光密度测量底物[3-(4，5-二甲噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物]的转变，对每个抑制剂浓度都平行测定9次。
结果
IV PLA2活性
为了考察脂肪酸衍生物作为IV PLA2抑制剂的作用，如材料和方法所述，我们以混合微团测定方法，使用重组IV PLA2酶源测定了IV PLA2活性。前面列出了我们合成的脂肪酸衍生物，以商品化的抑制剂为对照。EPACOCF3、EPASCOCF3及AKH-217似乎与AACOCF3作为IV PLA2抑制剂具有相同的强度(即75-80％抑制)(图1)。MAFP及DHACOCF3为较差的IVPLA2抑制剂(分别为50％及30％的抑制)。也测定了化合物EPACH(OH)CF3，其抑制效果明显减弱(10％的抑制)。EPACOCH3作为对照化合物，用甲基替代三氟甲基(CF3)。EPACOCH3没有抑制效果(图1)。EPACOCF3、EPASCOCF3及AACOCF3的IC50测定值分别为2.9±1.9、3.5±0μM及5.8±1.9μM(图2B)。然而，DHACOCF3、MAFP及EPACH(OH)CF3的IC50测定值分别为21.3±1.5μM、24±1.4μM及43±7.1μM(图2A)。
为了观察时间曲线是否为线形，在混合微团测定中研究了抑制剂的动力学。在2分钟时出现峰值(结果未给出)，表明抑制剂作用很快。
总而言之，在抑制IVa PLAT方面，EPACOCF3、EPASCOCF3及AKH217似乎与商品化的AACOCF3具有相似或稍高的强度。
花生四烯酸及花生酸检测
为了在更广泛的生物系统中评估EPA及DHA衍生物的效果，我们利用HaCaT细胞作为模型系统[Sjursen等，Cytokine，12，8，1189-1194，2000]。已阐明钙离子载体A23187诱导很多细胞类型释放花生四烯酸，可能是通过增加细胞内的Ca2+浓度而诱导cPLA2与细胞膜的结合[Kramer及Sharp，FEBSLett，410，49-53，1997]。在HaCaT细胞中，离子载体诱导[3H]-标记的花生四烯酸的剂量响应性释放(图3A)。
通过MTT测定，高于10μM浓度的A23187具有毒性。
评估我们合成的脂肪酸抑制剂的下一步是测定HaCaT细胞中响应A23187 降低PGE2 细胞外释放的能力。在开展细胞实验前，我们评估了抑制剂的毒性。MTT测定显示25μM及更高浓度的脂肪酸化合物对HaCaT细胞显示毒性(结果未给出)。
当以LPS(200ng/ml，5％人血清)处理30分钟后，HaCat细胞上调了环加氧酶2信息的表达(结果没有公布)。当以离子载体刺激1小时时，PGE2在培养基中累积(图3B)。比较了脂肪酸衍生物EPACOCF3与cox-2选择性抑制剂NS-398降低PGE2的生成的活性，PGE2的生成降低源于PGE2前体AA的释放被阻止。当以LPS(200ng/ml，5％人血清)预处理HaCat细胞30分钟后，以不同浓度(0.2-25μM)的任一抑制剂再处理30分钟，以A23187刺激30分钟。最后，在细胞培养基上进行PGE2 EIA。用相对于无抑制剂时PGE2生成的百分数，绘制了剂量反应曲线。在图4中，可以观察到EPACOCF3在抑制PGE2生成方面远比NS-398强(IC50值分别为180nM及240nM)，表明对底物的夺取比对环加氧酶活性的抑制更有效。
为了确定抑制IVa PLA2是否具有生物学结果，以促炎细胞因子IL-1β或TNFα刺激HaCaT细胞。为了测定炎症，分析了转录因子NF-kB的激活。我们先期已经阐明TNFα或IL-1β激活HaCat细胞的NF-kB(Thommesen等，J.Immunol.，1998，161，3421)。NF-kB的激活可以荧光素酶的表达来分析。以TNFα或IL-1β处理稳定转染的HaCat-pBIIX细胞1小时，提高NF-kB-依赖性表达(数据未给出)。在抑制剂AKH217存在条件下，IL-1β刺激的荧光素酶的表达被剂量依赖性地抑制达81％。TNFα刺激的NF-kB激活被AKH217剂量依赖性抑制达91％(图5)，因而，可以证实我们合成的脂肪酸抑制剂可用于抑制炎性反应。

Claims (16)

1.通式(I)化合物在制备治疗银屑病的药物中的应用
                        R-CO-X  (I)
其中R为C16-24不饱和烃基，任选在羰基的α、β、γ、σ位被选自S、O、N、SO、SO2的一个或一组杂原子替代，该烃基包括至少5个不共轭的双键；X为吸电子基团。
2.权利要求1所述的应用，其中烃基含有5～7个双键。
3.权利要求2所述的应用，其中烃基含有5个双键。
4.权利要求1～3所述的应用，其中双键与羰基不共轭。
5.权利要求1～4中任何一项所述的应用，其中所有的双键为顺式构型。
6.权利要求1～4中任何一项所述的应用，其中除最邻近羰基的双键外，所有的双键为顺式构型。
7.权利要求1～6中任何一项所述的应用，其中R基团包括19～21个碳原子。
8.权利要求1～7中任何一项所述的应用，其中R基团在羰基的β或γ位包括一个杂原子或一组杂原子。
9.权利要求1～8中任何一项所述的应用，其中该杂原子或杂原子基团为O、S或SO。
10.权利要求1～9中任何一项所述的应用，其中RCOX为：
Figure A038028990002C2
Figure A038028990002C3
Figure A038028990002C4
11.权利要求1～10中任何一项所述的应用，其中X为O-C1-6烷基、CN、CO2-C1-6烷基、苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2，其中Hal表示卤原子。
12.权利要求11所述的应用，其中X为CHal3。
13.权利要求1所述的应用，其中RCOX为
Figure A038028990003C1
或
Figure A038028990003C2
14.一种治疗银屑病的方法，该方法包括向动物施用有效量的通式(I)化合物
                       R-CO-X    (I)
其中R为C16-24不饱和烃基，任选在羰基的α、β、γ、δ位被选自S、O、N、SO、SO2的一个或一组杂原子替代，该烃基包括至少5个不共轭的双键；并且X为吸电子基团。
15.通式(I)化合物在制备抑制酶IVa PLA2的药物中的应用
                        R-CO-X  (I)
其中R为C16-24不饱和烃基，任选在羰基的α、β、γ、δ位被选自S、O、N、SO、SO2的一个或一组杂原子替代，该烃基包括至少5个不共轭的双键；X为吸电子基团。
16.一种药学组合物，包括通式(I)化合物及可药用赋形剂
                      R-CO-X    (I)
其中R为C16-24不饱和烃基，任选在羰基的α、β、γ、δ位被选自S、O、N、SO、SO2的一个或一组杂原子替代，该烃基包括至少5个不共轭的双键；X为吸电子基团。
CNA038028999A 2002-01-29 2003-01-29 多不饱和酮类在银屑病治疗中的应用 Pending CN1678323A (zh)

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