CN1671649A

CN1671649A - 制备那格列奈及其中间体的方法

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Publication number: CN1671649A
Application number: CNA038174391A
Authority: CN
Inventors: R·亚哈罗米; E·夏皮罗; B·-Z·多利茨基; I·戈兹兰
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2002-07-03
Filing date: 2003-07-03
Publication date: 2005-09-21
Anticipated expiration: 2023-07-03
Also published as: EP1487782A1; CN100384813C; AU2003256454A1; WO2004005240A1; IL166087A0

Abstract

提供了一种用来制备那格列奈合成中的中间体的方法。通过4－异丙基环己烷羧酸与亚硫酰二氯在有效数量的有机酰胺存在下反应，形成反－4－异丙基环己烷酰基氯。还提供了用反－4－异丙基环己烷酰基氯在单相和二相体系中和于不含共溶剂的水内将D－苯基丙氨酸的合适盐酰化，制备那格列奈的方法。

Description

制备那格列奈及其中间体的方法

相关申请的交叉参考

本申请根据35 U.S.C.§119(c)，要求下述临时申请的利益：2002年7月3日提交的60/393,495；2002年7月18日提交的60/396,904；2002年9月25日提交的60/413,622；2002年9月26日提交的60/414,199；2002年11月5日提交的60/423,750；2002年12月10日提交的60/432,093；2002年12月12日提交的60/432,962；2003年1月23日提交的60/442,109；2003年2月24日提交的60/449,791和2003年6月16日提交的60/_＿＿(待审案目录号No.1662/1106)，这些申请的内容都在本申请中引用作为参考。

技术领域

本发明涉及制备那格列奈及其中间体的方法。

背景技术

那格列奈，通称(-)-N-(反-4-异丙基环己烷羰基)-D-苯基丙氨酸，具有以下结构和特性：

化学式 C₁₉H₂₇NO₃

分子量 317.42

准确质量 317.199093

成分 C 71.89％H 8.57％N 4.41％O 15.12％

那格列奈以STARLIX的名称上市，作为剂量为60和120mg的口服片剂用于治疗II型糖尿病。STARLIX可以作为单一药物使用或与二甲双胍组合，用以刺激胰腺分泌胰岛素。根据STARLIX的制造商，那格列奈是白色粉末，在甲醇、乙醇和氯仿中随意溶解，溶于乙醚，在乙腈和辛醇中溶解很少，在水中实际上不溶。那格列奈的代谢物公开于Hiroko Takesada等，Bioorg.Med.Chemical，4(10)1771-81(1996)。

美国专利4,816,484及其随后的再颁专利(US Re 34878)公开了那格列奈及其制备方法。4,816,484号专利的方法是一种D-苯基丙氨酸酯衍生物与4-异丙基环己烷羧酸的DCC衍生物反应，随后去酯化以得到那格列奈，如下图所示：

产率为65％。

酯作为保护基团起作用，限制了不良的交叉反应的数量。然而，美国专利4,816,484的方法的最终产物可能被该甲酯沾污，因为除掉作为保护基团的该酯可能不完全，在最终产物中留下至少少量的酯作为杂质。另外，从含水甲醇中结晶可能引起产物的酯化。

制备那格列奈的一个普遍问题是在制备期间存在不想要的相应的顺式异构体，这造成最终产物被相应的顺式异构体沾污。为了提高治疗有效的反式异构体对其顺式异构体的比例，484号专利的方法将4-异丙基环己烷羧酸甲酯的顺-反混合物在氢化钠存在下加热。在Hisashi Shinkai等，J.Med.Chem. 32(7)1436-1441(1989)中可以找到对美国专利4,816,484的讨论。

一篇中国文献公开了制备那格列奈的另一种反应方案，其中通过在高温下用KOH在甲醇中处理减小了异丙基环己基羧酸的顺/反比例。朱雪焱等，合成化学9(6)537-540(2001)(以后称作“朱雪焱”)。该反应使用五氯化磷(“PCl₅”)将异丙基环己烷羧酸氯化以得到酰氯，然后它与D-苯基丙氨酸反应得到那格列奈。该反应的图解如下，它可能造成最终产物被那格列奈的相应的顺式杂质污染。

另一篇文献公开了用PCl₅将4-异丙基环己烷羧酸氯化制备4-异丙基环己烷羰基氯(4-异丙基环己烷酰基氯“IPCHAC”的同义词)的反式异构体的方法[Jpn kokai Tokkyo Kohop(1995)(以后称作“Kokai”)]。Kokai和一份日本专利JP 070107899 A披露，亚硫酰二氯的使用导致相应的顺式异构体形成。

除以上参考文献之外，美国专利5,463,116和5,488,150及三个日本专利：WO 02/34254，WO 02/34285和WO 02/34713也公开了那格列奈。所有这些参考文献均在本申请中引用作为参考。

本领域需要另外的制备那格列奈的方法。

发明概要

一方面，本发明提供了一种制备反-4-异丙基环己烷酰基氯的方法，包括以下步骤：

a)将反-4-异丙基环己烷羧酸与亚硫酰二氯在C₁-C₆有机酰胺存在下结合，得到基本上不含其相应的顺式异构体的反-4-异丙基环己烷酰基氯；和

b)回收该反-4-异丙基环己烷酰基氯。

另一方面，本发明提供了一种制备那格列奈的方法，包括以下步骤：

a)将反-4-异丙基环己烷羧酸与亚硫酰二氯在C₁-C₆有机酰胺存在下结合，得到反-4-异丙基环己烷酰基氯，基本上不含其相应的顺式异构体；和

b)将该酰基氯转化成那格列奈；和

c)回收那格列奈。

在又一方面，本发明提供了一种在二相体系内制备那格列奈的方法，包括以下步骤：

a)配制D-苯基丙氨酸的碱金属或碱土金属盐的水溶液；

b)将该水溶液与含有反-4-异丙基环己烷酰基氯的与水不混溶的有机溶剂混合，形成一个水相和一个有机相，其中通过D-苯基丙氨酸和反-4-异丙基环己烷酰基氯之间的反应形成那格列奈；和

c)回收那格列奈。

在另一方面，本发明提供了一种制备那格列奈的方法，包括以下步骤：

a)配制D-苯基丙氨酸的碱土金属或碱金属盐在不含共溶剂的水中的水溶液；

b)向该水溶液中加入纯净试剂反-4-异丙基环己烷酰基氯以形成那格列奈；和

c)回收那格列奈。

a)将D-苯基丙氨酸的三烷基胺盐的溶液与反-4-异丙基环己烷酰基氯在C₁-C₇酰胺存在下混合以形成那格列奈；和

b)回收那格列奈。

附图简述

图1是Z型那格列奈的XRPD图。

图2是Z型那格列奈的FTIP光谱。

图3是Z型那格列奈的DSC图。

发明概述

本发明提供了用于制备那格列奈及其中间体的易行方法。在一项实施方案中，本发明提供了一种方法，用于制备作为合成那格列奈的中间体的、基本上不含相应的顺式异构体的反-4-异丙基环己烷酰基氯。所谓“基本上不含”是指在本发明公开的条件下进行气体色谱(“GC”)分析时检测不出。顺-4-异丙基环己烷酰基氯的数量与相应的反式异构体相比，优选少于0.1％(w/w)，更优选少于约0.05％(w/w)，最优选少于约0.03％(w/w)。

本发明通过在有机酰胺存在下使反-4-异丙基环己烷羧酸与亚硫酰二氯反应，制备了反-4-异丙基环己烷羰基氯(异丙基环己烷酰基氯(“IPCHAC”)的同义语)。这些有机酰胺的实例包括环形的和无环的C₁-C₆酰胺，例如N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。该酰胺起催化剂的作用。亚硫酰二氯和反-异丙基环己烷羧酸在不加催化剂时于70-80℃反应得到最高达20％的顺式异构体。然而，在有机酰胺催化剂存在下，即使在高温(60-80℃)下顺式异构体也不形成，或其数量少于约0.05％而无法检测。

在一项优选的实施方案中，配制N，N-二甲基甲酰胺、亚硫酰二氯和反-4-异丙基环己烷羧酸的混合物。该混合物可以配制在合适的非质子有机溶剂中，或者最好是用无溶剂的纯净试剂。所述溶剂的实例包括C₅-C₁₂脂族和芳族烃类(包括氟化和氯化烃)、醚类、酯类等。

所用的反式中间体反-4-异丙基环己烷羧酸优选基本上不含相应的顺式异构体，即，相应的顺式异构体含量少于约0.2％。该反式-4-异丙基环己烷羧酸可以按照本领域已知的方法制备，例如美国专利4,816,484(Re 34,878)的实施例31，其中公开了一种通过将对异丙基苯甲酸氢化制备反-4-异丙基环己烷羧酸的方法。对于反-4-异丙基环己烷羧酸，一种优选的重结晶溶剂体系是甲醇和水的混合物。

该反应优选用约1-5酸当量的亚硫酰二氯与优选为约0.05-10％w/w(酰胺/酸)的有效数量的酰胺进行。反应可以在从约-10℃至约60℃的温度下进行，优选在室温附近。

在制备了4-异丙基环己烷羧酸、亚硫酰二氯和酰胺的混合物之后，优选将该混合物搅拌并放置几小时(约1-5小时)以便羧酸被氯化。然后回收氯化的产物(IPCHAC)，例如利用与溶剂或其它挥发物(包括纯净试剂)分离来回收。在一项优选的实施方案中，将压力降低，温度略升至约40℃，以便蒸发溶剂或其它挥发物。蒸发后得到产物反-4-异丙基环怀烷酰基氯(室温下为液体)，基本上不含相应的顺式异构体。此方法的产物的纯度优选用HPLC测定时至少为约95％，而反式异构体优选用GC检测不到。

制得的反-4-异丙基环己烷酰基氯随后可用来制备基本上不含相应的顺式异构体的那格列奈。本发明方法通过D-苯基丙氨酸的盐用反-4-异丙基环己烷酰基氯酰化来制备那格列奈。

优选用于酰化的苯基丙氨酸的盐是钠盐和钾盐。其它的碱金属盐如锂盐也可以用。除了碱金属盐。也可以使用碱土金属盐，例如镁盐和钙盐。另一类可以使用的盐是C₁-C₇三烷基胺，例如在乙基胺。本领域技术人员将会理解，可以向苯基丙氨酸中加入合适的碱，例如碳酸钠/钾或氢氧化钠/钾以得到所要的盐。

在一项实施方案中，本发明提供了利用两相体系，即，水相和与水不混溶的有机相，制备那格列奈的方法。有机相中与水不混溶的溶剂的实例包括芳烃和饱和烃，更优选C₅-C₁₂烃。优选的溶剂包括甲苯和庚烷。与水不混溶的酯和酮，例如乙酸乙酯，也可以使用。

在一项两相体系实施方案中，向反应介质中加入反-4-异丙基环己烷酰基氯在与水不混溶的有机溶剂中的溶液和D-苯基丙氨酸的钠/钾的水溶液，形成两相体系。反应的温度保持在约0-60℃，更优选约40-50℃。结果在两相之间形成那格列奈。

反应的pH优选高于约8。使用足量的碱如氢氧化钠保持pH高于约8，优选为约12-14。在碱性条件下，那格列奈合成之后形成那格列奈的盐或阴离子并累积在水相中。据信产率在pH增至约8以上时的提高可能是由于副反应受到抑制。

然后由水相中回收那格列奈，优选利用酸化法。在酸形式时，那格列奈容易溶在甲苯或乙酸乙酯中。那格列奈水溶液的酸化造成那格列奈沉淀。虽然那格列奈的钠盐溶于水，那格列奈本身不溶于水。因此酸化将中和盐，形成沉淀。水相的pH优选调节到约1-5，更优选约2-3。可以使用例如盐酸、硫酸、甲酸、乙酸和磷酸来调节pH。

酸化后产物沉淀出来。沉淀优选在室温下进行，但是也可以采用其它温度。可以利用本领域公知的技术来分离沉淀，例如利用过滤，优选在室温下过滤。产物可以用水或有机溶剂洗，并最好进行干燥。产物可以在减压下干燥，优选在约40-120℃，最优选在约100℃。

在一项实施方案中，将那格列奈移至与水不混溶的有机溶剂(如乙酸乙酯和甲苯)中。有机溶剂萃取出那格列奈，优选在那格列奈为中性的pH(优选小于约4，更优选约1-2)下萃取，使得那格列奈基本上移向有机相。随后可以用常规方法从有机相中回收那格列奈。在一项实施方案中，将有机相浓缩，优选在减压下蒸发浓缩，得到那格列奈。

在另一实施方案中，本发明提供了一种制备那格列奈的方法，该方法只使用水基溶剂，异丙基环己烷酰基氯以纯净试剂的形式加入，即，酰化反应可以在与水不混溶的有机溶剂不存在的情况下于水基溶剂体系中进行。该纯净溶剂可以含有数量可忽略的N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)，相当于纯净试剂重量的约0.05-8％，优选小于5％，更优选小于约1％。反应的pH优选高于约8，更优选至少为约12。

这一实施方案与以上所述的相似，只是水不混溶有机溶剂至少不是最初就加到含有D-苯基丙氨酸的水溶液中。相反，4-异丙基环己烷酰基氯是以略微过量的纯净试剂形式加入。对于该溶液，优选的溶剂是极性非质子溶剂，例如乙腈和低级酮(例如丙酮)与水的混合物。还优选使用没有共溶剂的水。反应温度优选保持在约-5℃至约60℃，更优选为约40-50℃。

在加入4-异丙基环己烷酰基氯之后，从反应混合物中回收那格列奈。那格列奈也可以用沉淀法回收或者如以上讨论的从有机溶剂/相中回收。

那格列奈的制备常常形成不想要的产物，这里称作二聚体。下图画出了该二聚体的可能的反应图解：

当使用不加共溶剂的水时，优选与一种强碱如氢氧化钠或钾合用，此时产物基本上不含不想要的二聚体，即，该二聚体用GC检测不到。此实施方案中最终产物内的二聚体数量优选为那格列奈的约0.04-0.1％w/w。这里所说的强碱是指放入水中基本上完全反应生成氢氧离子的那些碱。

术语共溶剂是指与第一种溶剂组合使用的第二种溶剂，其数量能明显改变溶剂的性质，例如溶解度。杂质和痕量溶剂不是共溶剂。因此，不含或没有共溶剂的水可以含有少量其它溶剂，但优选少于5％v/v，最好是少于约1％v/v。

在另一实施方案中，D-苯基丙氨酸的三烷基胺与反-4-异丙基环己烷酰基氯在作为溶剂的环形或非环形C₁-C₆酰胺中反应。这类酰胺的实例包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺(“DMA”)和N-甲基吡咯烷酮。在一项实施方案中，D-苯基丙氨酸的三烷基盐与反-4-异丙基环己烷酰基氯在DMF中反应。然后可以如上所述地回收形成的产物。优选的三烷基胺是C₁-C₇胺，最优选的是三乙胺。

本领域技术人员会理解，用本发明方法制备的那格列奈可以结晶/重结晶成那格列奈的各种多晶形物。例如，美国专利5,463,116和5,488,150公开了称作B型和H型的两种那格列奈晶型及其制备方法，这两份专利均在本申请中引用作为参考。另一种称作S型的那格列奈晶型公开于两篇中国文献：中国药理学报2001，36(7)，532-34和药物分析杂志，2001，21(5)，342-44。本发明制备的那格列奈可以从低级醇如甲醇或乙醇与水的混合物中重结晶。其它的多晶形物及其制备方法公开于美国临时专利申请60/396,904，60/413,622,60/432,962，60/442,109，60/449,791和2003年6月16日提交的60/_＿＿_(待审案目录号No.1662/61106)。本发明的实施例2和9得到以上申请中公开的Z型那格列奈。

那格列奈的一种水合物(Z型)，用Karl Fischer方法或LOD方法测定的水含量为约10-50％，更优选为约10-40％，最优选为约15-25％。Z型那格列奈的XRPD图谱在2θ＝4.7，5.3，13.5，13.9，15.1，15.7，161，18.7，19.5，21.5±0.2处有峰值(图1)。在2θ＝4.7，5.3，15.1，15.7和16.1±0.2度处观察到更特征的峰。Z型还用FTIR谱作了鉴定(图2)，峰出现在约699，1542，1645，1697，2848，2864，2929，3729和3504cm^-1。更特征的峰出现在约1645，1697，3729和3504cm^-1。

Z型那格列奈一般通过将那格列奈的碱金属或碱土金属盐在水基溶剂中的溶液酸化来制备。优选的溶剂是不含共溶剂的水。优选的盐是钠和钾盐，最优选的是钠盐。在酸化之前，溶液的pH优选在约8以上；而在酸化后，该pH优选为约1-5，最优选为约2-5。酸化造成了那格列奈沉淀，它可以用本领域公知的技术回收，例如过滤。

虽然本发明的实施例2形成Z型那格列奈，但可以利用本发明方法得到那格列奈的其它多晶形物。其它的多晶形物可以直接得到(例如由溶液)或由另一种多晶形物得到(例如通过重结晶)。

由晶态或无定形的那格列奈的晶体、粉末聚集体和粗粉出发，利用已知的减小粒度的方法，可以得到一定粒子大小的那格列奈。常规粉碎的基本操作是研磨原料和将磨过的材料按大小分级。

流能磨，或气流粉碎机，是特别优选的一类磨，因为它能产生粒度分布窄的小粒子。正如本领域技术人员所了解的，气流粉碎机利用悬浮在快速运动的流体(通常是空气)流中的粒子之间的碰撞的动能将颗粒裂解。空气喷射磨是一种优选的流能磨。在压力下将悬浮的颗粒注入到循环的粒子流中。较小的颗粒被夹带在磨内的高处并被卷入到与粒子大小分级器(如旋风分离器)连接的排出口内。优选先将原料磨至约150-850μm，这可以用常规的球磨机、滚压机或锤磨机完成。

药物组合物可以制备成口服、非肠道、直肠、经皮、经颊或经鼻给药的药物。适合口服给药的形式包括片剂、压制或包衣的丸剂、药囊、硬胶囊或明胶胶囊、舌下片剂、糖浆剂和混悬剂。适合非肠道给药的形式包括水或非水溶液或乳状液，而对于直肠给药，适合给药的形式包括具有亲水或疏水载体的栓剂。对于局部给药，本发明提供了本领域已知的合适的经皮释放体系，对于经鼻释放，则提供了合适的气溶胶释放体系。

本发明的药物组合物含有基本上不含相应的顺式异构体的那格列奈。除了活性组分之外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种赋形剂。赋形剂的选择和用量容易由配制科学家根据经验并考虑本领域的标准步骤和相关工作来确定。

本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压实的组合物。所用剂量包括适合口服、颊含、直肠、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼内给药的剂量。在任何给定的情形最合适的途径都取决于所治疗的病症的本质和严重性，但本发明最优选的途径是口服。所用剂量可以是单位剂量型式并用药学领域公知的方法制备。

活性组分和赋形剂可以根据本领域已知的方法配制成组合物和剂型。STARLIX的剂量和配方可以用来作为指南。所用剂量优选为约30-240mg那格列奈，更优选为60-120mg那格列奈。

本发明的药物组合物，优选以包衣片剂的形式，在每餐之前约10分钟至约1小时，更优选在每餐之前约15分钟时给药。如果漏过了一餐，则不服该剂量。本发明的药物组合物也可以与二甲双胍结合使用。

使用的仪器方法

仪器：GC-HP^5890型

炉：初始温度80℃，保持2分钟，以10℃/分升至100℃，然后以20℃/分升至300℃。

注射器：250℃(分流型式，1∶50)

检测器：300℃

柱：Rtx-1，15m，内径0.25mm，膜厚0.25mm

注射量：1ml

仪器：HPLC-HP^1050型，装有Jasco UVIDEC-100V检测器

柱：Ace 5 C18 A6667柱(250×4.6mm)

温度：室温

回路：20ml

注射体积：40ml

流速：1.5ml/分

波长：214nm

溶剂A：乙腈

溶剂B：水，含有TFA直至pH 2.5

梯度型式：溶剂B 50％，17分；0％，21分；0％，31分；50％，35分。

纯度测定用HPLC的面积％表示。

X射线衍射用X-射线粉末衍射仪(Scintag^)进行，可变测角计，Cu-管，固态探测仪。样品座：圆形的标准铝样品座，装有圆形零本底石英板。

将样品放在样品座上，立即分析。

扫描参数：范围：2-40℃2θ，连续扫描，速度：3°/分。

DSC 821°Mettler Toledo^，样品重点：3-5mg，加热速度：10℃/分，坩锅中孔数：3

Perkin-Elmer^，Spectum One FTIR光谱仪，范围：4000-400cm^-1，扫描次数：16，分辨率：4.0cm^-1，DRIFT技术。

实施例

以下实施例中的一些使用纯净的IPCHAC或反-4-异丙基环己烷羧酸，其中含约0.05-8％的DMF(DMF与IPCHAC或上述羧酸的w/w比)。实施例1中的羧酸含有约1％的DMF(DMF/羧酸，w/w)。该DMF不被认为是共溶剂。

实施例1

在酰胺存在下通过氯化制备IPCHAC

在室温下依次向亚硫酰二氯(8.32g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)和纯净的反-4-异丙基环己烷羧酸(9.92g)[顺式异构体含量少于0.1％]。将该混合物在室温下搅拌2小时，在40℃浴中减压除去挥发物，得到10.39g所要的产物反-4-异丙基环己烷酰基氯，纯度97％，为无色液体。用GC未检测出顺式异构体。产率：96％。

实施例2

在酰胺存在下于乙酸乙酯中通过氯化制备IPCHAC

向反-4-异丙基环己烷羧酸(20.0g)在乙酸乙酯(8ml)中的混合物加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1g)，将该混合物加热至40℃，于1小时内逐渐加入亚硫酰二氯(16.1g)。在40℃搅拌该混合物1小时，于40℃浴中减压除去挥发物，得到22.43g所要的产物反-4-异丙基环己烷酰基氯，纯度98％，为无色液体。GC未检测出顺式异构体。产率99％。

实施例3

在酰胺存在下通过氯化制备IPCHAC

向放在一只2升反应器中的纯净的反-4-异丙基环己烷羧酸(250g)加入N，N-二甲基甲酰胺(0.63g)。将混合物冷却至18℃，于15分钟内逐渐加入亚硫酰二氯(189.8g)。将混合物搅拌1小时，保持温度在15℃左右以得到澄清的溶液。向反应器中加入第二份反-4-异丙基环己烷羧酸(250g)，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.63g)。于15分钟内逐滴加入另一份亚硫酰二氯(189.8g)，将混合物搅拌1小时，保持温度在15℃左右以得到所要产物粗品的澄清溶液，它直接用来制备那格列奈。GC未检测出顺式异构体。

实施例4

在酰胺和庚烷存在下氯化制备IPCHAC

向反-4-异丙基环己烷羧酸(39.5g)在庚烷(25ml)中的混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.2g)。将混合物加热至40℃，1小时内逐渐加入亚硫酰二氯(32.6g)。将混合物在40-45℃搅拌1小时，在40℃浴中减压除去挥发物，得到58.52g所要产物反-4-异丙基环己烷酰基氯的庚烷溶液，是含有约0.28％起始物反-4-异丙基环己烷羧酸的无色液体。GC未检测出顺式异构体。产率95％，该溶液直接用来制备那格列奈。

实施例5

在酰胺存在下通过氯化制备IPCHAC

在室温下向亚硫酰二氯(8.33g)中依次加入N-甲基吡咯烷酮(0.11g)和纯净的4-异丙基环己烷羧酸(9.92g)。室温下搅拌该混合物2.5小时，在40℃浴中减压除去挥发物，得到10.97g所要的产物反-4-异丙基环己烷酰基氯。用GC检测不出顺式异构体。产率99％。

实施例6

用甲苯/水两相体系制备那格列奈

将D-苯基丙氨酸(7.74g)溶于氢氧化钠(2.1g)水(100ml)溶液中。在该透明的水溶液上覆盖甲苯(25ml)，冷却到10℃。将反-4-异丙基环己烷酰基氯(10.39g)的甲苯(50ml)溶液和10％氢氧化钠溶液同时加到该两相混合物中，保持温度在10℃左右，pH＞8。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时。分离两相。水相用甲苯(30ml)萃取。将有机相合并，用水(30ml)洗并倒走。将水相合并，用10％盐酸调节pH至2-3。将沉淀出的固体滤出，用水(20ml)洗，在60℃下减压干燥，得以10.15g所要的产物。产率61％。

实施例7

在水/丙酮混合物中用纯净试剂制备那格列奈

将D-苯基丙氨酸(7.71g，0.0462mol)溶于10％NaOH(65ml)溶液中，加入丙酮(70ml)，将反应混合物冷却至15℃。于6分钟内向溶液中加入纯净的异丙基环己烷酰基氯(11.13g，1.25当量)，同时搅拌并保持温度为17-21℃。滴液漏斗中余下的异丙基环己烷酰基氯用丙酮(～10ml)洗并加到反应溶液中。将反应混合物温热至室温(25-28℃)。这时产生沉淀，搅拌变得困难。在将pH调节至＞11之后，反应混合物逐渐转变成透明的溶液。将混合物搅拌1小时，用10％HCl(22ml，pH 1-2)调节至酸性。分离出有机相，在～60℃减压除去挥发物，得到16.32g粗产物，为白色固体。产率为87％。

实施例8

在水/丙酮混合物中用纯净试剂制备那格列奈

将D-苯基丙氨酸(7.73g，0.0462mol)溶于10％NaOH溶液(70ml)中，加入丙酮(70ml)，将反应混合物冷却至15℃。于6分钟内向该溶液中加入纯净的异丙基环己烷酰基氯(11.19g，1.25当量)，在此期间搅拌并保持温度为15-23℃。滴液漏斗中的余下物用丙酮(～10ml)洗，加到反应溶液中。将反应混合物温热至室温(25-28℃)。此时产生沉淀，搅拌变困难。在pH＞11之后，将混合物搅拌1小时，用10％HCl(35ml，pH 1-2)调至酸性。将混合物分配在水(50ml)和EA(90ml)之中。分离出有机相。水相另用EA(90ml)萃取。将有机相合并，用硫酸钠脱水，过滤并蒸发，得到19.61g粗产物，为白色固体。将该固体在真空烘箱中于65-70℃干燥，得到15.26g白色固体。产率为80％。

实施例9

在不含共溶剂的水中用纯净试剂制备那格列奈

D-苯基丙氨酸(phe-OH，7.73g)室温下用3.5％NaOH(185ml，3.5当量)处理，得到相应的钠盐透明溶液。于3分钟内向以上得到的苯基丙氨酸溶液中加入纯净的反-4-异丙基环己烷酰基氯(IPCHAC，9.02g，1.01当量)，同时在室温下搅拌。将形成的混合物搅拌1小时，在搅拌下用10％HCl(32ml)处理以便调节pH至3。将混合物搅拌1小时，过滤。得到的固体用水(200ml)洗，充分抽干，得到33.3g湿产物，将其在78℃/2.2毫巴下干燥失重。测定：98.4％，纯度＞99％，产率86％。得到的是Z型多晶形物。[纯度和产率的最小值分别超过99％和80％]

实施例10

用乙酸乙酯/水两相体系制备那格列奈

将D-苯基丙氨酸(7.74g)溶于氢氧化钠(2.1g)的水(25ml)溶液中。用乙酸乙酯(50ml)覆盖该透明的水溶液并冷却至10℃。向该两相溶液中同时加入反-4-异丙基环己烷酰基氯(10.39g)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液和10％氢氧化钠溶液，保持温度在10℃左右和pH＞8。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。加水(30ml)，分离两相。水相用乙酸乙酯(25ml)萃取。将有机相合并，用水(25ml)洗并倒走。将水相合并，用10％盐酸将pH调节至2-3。滤出沉淀的固体，用水(20ml)洗，在60℃减压干燥，得到9.54g所要的产物。产率60％。

实施例11

用乙酸乙酯/水两相体系制备那格列奈

将NaHCO₃(19.37g)、D-苯基丙氨酸(7.72g)和水(30ml)的混合物在50℃搅拌直至气体停止放出。用乙酸乙酯(25ml)覆盖该透明水溶液。在1小时内向该热混合物中加入反-4-异丙基环己烷酰基氯(11.33g)在EA(25ml)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌2小时(整个反应期间pH＞7)。用水(150ml)稀释该两相反应混合物，用EA(125ml)覆盖。用10％盐酸将pH调节至1。分离出有机相，水相用EA(100ml)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠脱水，过滤和蒸发，得到17.45g粗产物，为白色固体。产率90％。

实施例12

用纯净试剂在水中制备那格列奈

D-苯基丙氨酸(30.92g)在室温下用10％KOH(360ml，3.5当量)处理，得到相应钾盐的透明溶液。将该溶液冷却至10℃，于3分钟内加入纯净的反-4-异丙基环己烷酰基氯(IPCHAC，35.92g，1.01当量)，同时在10-12℃搅拌。在2-3分钟后出现部分沉淀。将混合物搅拌1小时，在搅拌下用10％HCl(53ml)调节pH至1，得到完全的沉淀。将该混合物温热至室温，搅拌1小时后过滤。用水(200ml)洗固体，充分抽干，得到145g湿产物，它在78℃/2.2毫巴下干燥后失重。测定值：88％，纯度＞99％。产率为76％。

实施例13

在含弱碱的水和乙腈混合物中制备那格列奈

将NaHCO₃(18.63g)、D-苯基丙氨酸(7.61g)、乙腈(75ml)和水(30ml)的混合物在20℃搅拌，直至气体停止放出。向该透明溶液中加入乙酸乙酯(25ml)。在室温下向此混合物于1小时内加入反-4-异丙基环己烷酰基氯(10.9g)在乙腈(30ml)中的溶液。将反应混合物再搅拌1小时(pH＞9)并蒸发之。残余物分配在水(200ml)和乙酸乙酯(100ml)中。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用10％HCl(75ml)在搅拌下将水相调至pH为1。该混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠脱水，过滤，蒸发，得到12.61g粗产物，为白色固体。产率50％。

实施例14

在酰胺中用弱碱制备那格列奈

将D-苯基丙氨酸(7.71g)和三乙胺(19ml)同时加到反-4-异丙基环己烷酰基氯(7.93g)在N，N-二甲基甲酰胺(21ml)中的溶液内，同时维持温度约40℃和pH＞10。将反应混合物搅拌1小时，用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml)覆盖。用10％盐酸将pH调节至1。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将有机萃取液合并和蒸发，得到15.0g粗产物，为白色固体。产率41％。

实施例15

在水中用纯净试剂制备那格列奈

将D-苯基丙氨酸(83.5g)加到氢氧化钠(56.35g)的水(1550ml)溶液中，加热至45℃并搅拌5分钟以形成透明的溶液。在10分钟内加入顺式异构体含量＜0.1％的纯净的反-4-异丙基环己烷酰基氯(96.68g)，将反应混合物在45-50℃搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(360ml)，用66％硫酸(84.07g)调节至pH 1。将混合物在48℃搅拌15分，分离和倒掉水相。热的(40-45℃)有机相在搅拌下用水(150ml)在48℃洗2次。分离和倒掉水相。向该热溶液中加入第一份热庚烷(48℃，400ml)，将混合物于48℃搅拌40分。将混合物冷却至31℃，加入晶种以促进结晶。在10分钟内加入剩余的温热庚烷(31℃，740ml，总量1050ml)。使混合物慢慢冷却至10℃，搅拌1小时。滤出固体，用乙酸乙酯和庚烷的冷(-5℃)混合物(1∶3，240ml)洗，得到228.04g湿(45％)产物。产率79％。

将该湿产物自乙酸乙酯和庚烷的混合物(1.3∶1，总计1110ml)中重结晶，在100℃干燥2小时，得到所要的产物那格列奈，为白色固体，纯度＞99.7％。产率63％。

在参照具体的优选实施方案和说明性实施例对本发明作了描述之后，本领域技术人员可以理解，所描述和说明的本发明可以修改而不偏离本说明书中所述发明的精神和范围。所陈述的实施例是为了帮助理解本发明而不是打算和不应认为是以任何方式限制其范围。实施例中不包括对常规方法的详细描述。这些方法是本领域普通技术人员所熟知的并在许多文献中有说明。本申请中提到的所有参考文献都以全文形式引用。

Claims

1.一种制备反-4-异丙基环己烷酰基氯的方法，其步骤包括：

a)使反-4-异丙基环己烷羧酸与亚硫酰二氯在C₁-C₆有机酰胺存在下结合，得到基本上不含其相应的顺式异构体的反-4-异丙基环己烷酰基氯；和

b)回收该反-4-异丙基环己烷酰基氯。

2.一种制备那格列奈的方法，其步骤包括：

a)使反-4-异丙基环己烷羧酸与亚硫酰二氯在C₁-C₆有机酰胺存在下结合，得到基本上不含其相应的顺式异构体的反-4-异丙基环己烷酰基氯；

b)将该酰基氯转化成那格列奈；和

c)回收该那格列奈。

3.权利要求1或2的方法，其中的结合是采用约1-5个酸当量的亚硫酰二氯、约为酸重量的0.05-10％的酰胺和约10-60℃的温度进行。

4.权利要求1、2或3的方法，其中顺式异构体与反式异构体的重量比小于0.03％。

5.权利要求1、2、3或4的方法，其中的结合产生了反应混合物，该混合物被保持约1-5小时。

6.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中的结合在溶剂中进行，该溶剂选自芳族和饱和的烃类、酯类和醚类。

7.一种制备那格列奈的方法，其步骤包括：

a)使D-苯基丙氨酸的三烷基胺盐的溶液与反-4-异丙基环己烷酰基氯在C₁-C₇酰胺存在下结合，形成那格列奈；和

b)回收那格列奈。

8.权利要求7的方法，其中该三烷基胺是三乙胺。

9.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的方法，其中有机胺是选自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。

10.权利要求9的方法，其中酰胺是N，N-二甲基甲酰胺。

11.一种在两相体系中制备那格列奈的方法，其步骤包括：

a)制备D-苯基丙氨酸的碱土金属或碱金属盐的水溶液；

b)将该水溶液与含有反-4-异丙基环己烷酰基氯的与水不混溶的有机溶剂混合，形成水相和有机相，其中通过D-苯基丙氨酸和反-4-异丙基环己烷酰基氯之间的反应形成那格列奈；和

c)回收那格列奈。

12.权利要求11的方法，其中与水不混溶的有机溶剂是C₅-C₁₂烃。

13.权利要求12的方法，其中该烃是芳烃。

14.权利要求13的方法，其中该烃是甲苯。

15.权利要求12的方法，其中该烃是饱和烃。

16.权利要求15的方法，其中该烃是庚烷。

17.权利要求11的方法，其中与水不混溶的有机溶剂是一种酯。

18.权利要求17的方法，其中该酯是乙酸乙酯。

19.一种制备z型那格列奈的方法，其步骤包括：

a)制备那格列奈的碱金属或碱土金属盐的含水溶液；

b)将该溶液酸化使那格列奈沉淀；和

c)回收Z型那格列奈。

20.权利要求11、12、13、14、15、16、17、18或19的方法，其中水溶液内含有水，不含共溶剂。

21.一种制备那格列奈的方法，其步骤包括：

a)制备D-苯基丙氨酸的碱土金属或碱金属盐在不含共溶剂的水中的水溶液；

b)向该水溶液中加入纯净试剂形式的反-4-异丙基环己烷酰基氯；和

c)回收那格列奈。

22.权利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的方法，其中使用强碱制备该盐溶液。

23.权利要求2 2的方法，其中的碱是氢氧化钠或钾。

24.权利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23的方法，其中水溶液的pH至少为约8。

25.权利要求24的方法，其中pH至少为约12。

26.权利要求21的方法，其中使用一种强碱，而且回收的那格列奈基本上不含以下结构的二聚体；

27.权利要求26的方法，其中的二聚体含量为那格列奈重量的约0.04-0.1％。

28.权利要求21的方法，其中那格列奈的纯度至少为约99％。

29.权利要求20、21、22、23、24、25、26、27或28的方法，其中的水内任何其它溶剂的含量均小于约1％v/v。

30.权利要求11、12、13、14、15、16、17、18、21、26、27、28或29的方法，其中反-4-异丙基环己烷酰基氯是通过在C₁-C₆有机酰胺存在下用亚硫酰二氯将反-4-异丙基环己烷羧酸氯化制得的。

31.权利要求30的方法，其中该反-4-异丙基环己烷酰基氯基本上不含其相应的顺式异构体。

32.一种制备那格列奈的方法，其步骤包括：

a)通过在有机酰胺存在下与亚硫酰二氯反应，将反-4-异丙基环己烷羧酸转化成反-4-异丙基环己烷酰基氯；

b)将该异丙基环己烷酰基氯加到甲苯、庚烷、乙酸乙酯或其混合物中；

c)将含有异丙基环己烷酰基氯的甲苯、庚烷或乙酸乙酯与含有D-苯基丙氨酸的钠盐的水溶液混合，形成一个水相和一个有机相，其中那格列奈在两相之间形成；和

d)回收那格列奈。

33.权利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32的方法，其中的回收包括使那格列奈沉淀和分离该沉淀。

34.权利要求33的方法，其中分离出的那格列奈是Z型那格列奈。

35.权利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32的方法，其中的回收包括那格列奈移至有机相和将该有机相浓缩。

36.权利要求33、34或35的方法，其中的移出或沉淀是通过将水溶液酸化来进行。

37.权利要求36的方法，其中酸化造成pH为约1-5。

38.权利要求37的方法，其中pH是约2-3。

39.权利要求2、7、8、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38的方法，其中还包括结晶/重结晶步骤。

40.利用权利要求2、7、8、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39的方法制备的那格列奈。