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CN1213016C - 制备富含对映体的中间体的拆分方法 - Google Patents

制备富含对映体的中间体的拆分方法 Download PDF

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CN1213016C
CN1213016C CNB008187037A CN00818703A CN1213016C CN 1213016 C CN1213016 C CN 1213016C CN B008187037 A CNB008187037 A CN B008187037A CN 00818703 A CN00818703 A CN 00818703A CN 1213016 C CN1213016 C CN 1213016C
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Abstract

本发明涉及用于制备富含对映体的中间体的新拆分方法，所述中间体用于制备对胰岛素抗性综合征症(IRS)有药理作用的化合物，本发明提出的这种方法限于，更具体地说，2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸及其衍生物的(S)-对映体的制备。

Description

制备富含对映体的中间体的拆分方法
                       发明领域
本发明涉及用于制备富含对映体的中间体的新的拆分方法，所述中间体又用于制备对胰岛素抗性综合征(IRS)有药理作用的化合物。
                       发明背景
用各种技术，如通过外消旋体的非对映盐的结晶的典型拆分、酶拆分、对映体的层析分离、经手性层析法及不同对映体选择性合成技术的外消旋物的分离，可制备对映体。
然而，为达到对映体纯度，需要选择一种适用的工艺步骤的组合及各单个步骤的适用条件，以使其足以提供药学上和经济上可行的方法。
更特别地，本发明提出了这样的限于制备某些2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸及其衍生物的(S)-对映体的方法。
                       发明概述
本发明涉及通式I的化合物的(S)-对映体的制备方法，它包括使根据通式II的外消旋化合物与手性胺反应，由此生成根据通式III的非对映盐，接着通过结晶分离非对映体，再除去胺，此后如果适合或需要，再用去保护剂对如此获得的化合物去保护。最后可任选用基团RP保护游离羧酸官能团。
本发明还涉及通式V化合物的(S)-对映体的制备方法，它包括使根据通式II的外消旋化合物与手性化合物反应，由此生成根据通式IV的非对映体混合物，接着经层析法和/或结晶分离非对映体，此后用合适的试剂，如酸或碱处理所生成的化合物IV的(S)-对映体，以除去手性辅助基团(auxiliary group)，接着如果需要和必要，用去保护剂对这样得到的化合物去保护。最后可任选用基团RP保护游离羧酸官能团。
本发明进一步涉及通式VII化合物的(S)-对映体的制备方法，它包括用手性层析法分离通式VII的化合物的对映体，此后如果需要，用去保护剂对这样得到的化合物去保护。
本发明还涉及通式VIII化合物的制备方法，它包括例如在适当的催化剂的存在下，经氢化还原根据通式VI的化合物。然后可如上述处理根据通式I或V的化合物那样进一步处理化合物VIII。
本发明的另一方面是通式VI的化合物，
其中Q为保护基或H，而A为OH、手性辅助基团或基团ORP，其中RP为保护基，且苯基上的一个或多个氢原子可被相同数目的卤原子所取代。
                        发明详述
更具体地说，本发明涉及通式I化合物的(S)-对映体的制备方法
其中R2为OH或基团ORP，其中RP为保护基，且苯基上的一个或多个氢原子可任选被相同数目的卤原子所取代，该方法包括使根据通式II的外消旋化合物
Figure C0081870300061
其中Q为保护基或H，且苯基上的一个或多个氢原子可任选被相同数目的卤原子所取代，与手性胺反应，从而生成根据通式III的盐
Figure C0081870300062
其中Q为保护基或H，而R1为手性胺，且苯基上的一个或多个氢原子可任选被相同数目的卤原子所取代，接着经结晶法分离所述非对映体，再除去所述胺，此后，如果需要，用去保护剂对生成化合物的Q基团去保护。最后可任选用基团RP保护游离羧酸官能团。
本发明还涉及通式V的化合物的S-对映体的制备方法
Figure C0081870300063
其中A为OH、手性辅助基团或基团ORP，其中RP为保护基，且苯基上的一个或多个氢原子可任选被相同数目的卤原子所取代，该方法包括使根据通式II的外消旋化合物
Figure C0081870300064
其中Q为保护基或H，且苯基上的一个或多个氢原子可任选被相同数目的卤原子所取代，与手性化合物反应，其中化合物II的羧酸官能团可在反应前用手性化合物活化，从而生成通式IV的非对映混合物
Figure C0081870300071
其中Q为保护基或H，R3为手性辅助基团，且苯基上的一个或多个氢原子可任选被相同说明的卤原子所取代，接着用层析法和/或结晶分离非对映体，此后，如果需要，用适当的试剂，如酸或碱除去得到的根据通式IV的(S)-对映体的R3基团，如需要，用去保护剂对生成的根据通式IV的(S)-对映体的Q基团去保护。最后可任选用基团RP保护游离羧酸官能团。
本发明还涉及通式VII的化合物的(S)-对映体的制备方法
其中Q为保护基或H，R2为OH或基团ORP，其中RP为保护基，且苯基上的一个或多个氢原子可任选被相同数目的卤原子所取代，该方法包括用手性层析法分离对映体，此后，如果需要，用去保护剂对生成的化合物的Q基团去保护，并任选用基团RP保护游离羧酸官能团。
本发明还涉及通式VIII的化合物的制备方法
Figure C0081870300081
其中Q为保护基或H，A为OH、手性辅助基团或基团ORP，其中RP为保护基，且苯基上的一个或多个氢原子可任选被相同数目的卤原子所取代，它包括例如在适当的催化剂的存在下，经氢化还原根据通式VI的化合物
其中Q为保护基或H，A为OH、手性辅助基团或基团ORP，其中RP为保护基，且苯基上的一个或多个氢原子可任选被相同数目的卤原子所取代，从而生成根据通式VIII的化合物。然后可如与制备根据通式I或V的化合物相关的上述方法进一步处理化合物VIII。
本发明的一个优选实施方案中，通式VI和VIII中的A为ORP，其中RP为选自H、苄基或C1-3烷基的保护基。
本发明的另一个优选实施方案中，通式II-VIII中的Q为H或选自苄基、乙酰基和C1-3烷基(优选甲基)的保护基。
保护基的一般性应用描述于‘Protective Groups in OrganicSynthesis’第二版(1991)，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience中。
在通式I-VIII的苯基中，一个或多个氢原子可被相同数目的卤素原子，优选氯或溴或它们的任何组合所取代。
在又一个优选实施方案中，当Q为C1-3烷基时，对Q的去保护剂为硫醇，优选C1-8-SH、Ph-SH或其盐，或一种酸，优选氢溴酸或氢碘酸。
另一优选实施方案中，当Q为苄基时，对Q的去保护方法为，在适当的氢化催化剂，优选钯催化剂(优选披钯碳)的存在下氢化。
适用于本发明的手性胺包括，但不限于，(S)-(-)-1-(1-萘基)-乙胺、(S)-(-)-1-(1-苯基)-乙胺、奎宁及其类似物，特别是奎尼丁、辛可宁或辛可尼丁、(1R，2R)-(-)-伪麻黄碱或其类似物、(S)-苯基甘氨醇、手性氨基酸酯、脂族手性胺或芳族手性胺。最优选的手性胺为(S)-(-)-1-(1-萘基)-乙胺。
在本发明中，根据通式II的化合物与手性化合物反应得到根据通式IV的非对映体混合物，之后，经层析法和/或结晶法分离非对映体，其中手性辅助基团适合为手性胺。手性化合物适合为(2R)-2-氨基-2-苯基-1-乙醇或(2S)-2-氨基-2-苯基-1-乙醇。
在本发明中，可在除去手性胺之前将通式III的化合物重结晶。
在本发明中，在酸性(适合为无机酸并优选强无机酸如HCl、HBr、HI、H2SO4和/或HNO3)或碱性条件下，将根据通式V的化合物水解。
在本发明中，通过例如在合适的催化剂，优选披钯碳的存在下氢化来还原根据通式的化合物。该催化剂可为手性催化剂。通式VI中的基团A为OH、手性辅助基团或基团ORP，其中RP为选自H、苄基或C1-3烷基的保护基。手性辅助基团适合选自萜和噁唑烷酮。
当适合或需要对Q基团去保护时，随后用去保护剂处理带去保护基的化合物，因为C1-3烷基保护基适用于升高的温度。本文中的“升高的温度”指范围在约60-180℃，适宜100-140℃的温度。
对映体过量(e.e)值定义为
Figure C0081870300091
本发明中，富含对映体意味着e.e.值至少约50％、适合至少80％、优选至少90％及更优选至少95％的化合物。
                       实施例
下列实施例用于说明，但决不是限制本发明的范围。
实施例1
(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯
a)2-乙氧基乙酸乙酯的制备
将溶于无水乙醇(110ml，2.2vol.)的2-氯代乙酸(50g，529mmol，1.0eq)加入乙醇钠的乙醇溶液(494ml，21％，90g，1.32mol，2.5eq)中。加入过程中的温度保持在15-25℃。完成加入后，将温度升高到50℃。当转化率大于95％时，将反应混合物冷却到15℃。再加入HCl(g)直到该混合物的pH小于1。当转化率大于95％时，将该浆状物冷却至15℃并用乙醇钠溶液(约最初加入量的5-20％)中和至pH5-7。中和反应后，将该浆状物冷却至5℃，并加入乙酸乙酯(150ml，3vol.)。再滤去反应中形成的氯化钠，并用乙酸乙酯洗涤。再蒸发该溶液。最大残余乙醇的量为20％。
小标题化合物的总得率为理论值的58％(损失于蒸发中)。化学纯度大于99％。
b)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯的制备
在充氮条件下，将4-甲氧基苯甲醛(100g，734mmol，1.0eq.)和2-乙氧基乙酸乙酯(116g，881mmol，1.2eq.)溶解于THF(600ml，6vol.)中。将该溶液冷却至-20℃。在保持温度低于-10℃的同时，向所形成的溶液中缓慢加入叔丁醇钾(98.8g，880mmol，1.2eq.)的THF(704ml，相对于叔丁醇钾7.1vol.)溶液。完成加入后，在温度为-15至-10℃时，搅拌反应混合物1小时。再维持低于+5℃温度，向该浆状物中加入冰醋酸(53g，1.24mol，1.4eq.)。然后蒸发THF直到剩余约1/3。加入甲苯(824ml，8.24vol.)，再蒸发余下的THF。向甲苯浆状物中加入水(200ml，2vol.)和甲磺酸(50ml，0.5vol.)，使水层的pH为2-3。分离该水层。再蒸发甲苯层以除去残余的水。向该甲苯溶液中加入甲磺酸(2.11g，22mmol，0.03eq.)。用所联接的Dean-Starke装置回流该甲苯溶液直到达到完全转化。将该溶液冷却到25℃。再用稀释于水(15ml)中的氢氧化钠(48％的水溶液)(1.83g，22mmol，0.03eq.)洗涤该溶液。
小标题化合物的总得率约为理论值的约52％。
c)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸的制备
将NaOH(48％的水溶液)(122g，1.46mol，2.0eq.)、水(244ml，2.44vol.)和EtOH(90ml，0.9vol.)加入2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(约96g，382mmol，0.52eq.)的甲苯溶液中。将反应混合物加热至50℃并搅拌至达到完全转化。反应结束后，分离甲苯层，再用甲苯(100ml，1vol.)洗涤水层。分离后，将水层冷却至+5℃，再用浓HCl(约173ml，2.1mol，2.9eq.)酸化。在加入酸的过程中，使温度保持在低于10℃。向酸性水浆状物中加入EtOAc(100ml，1vol.)。萃取后，分离各相。蒸发EtOAc溶液，加入甲苯(288ml，3vol)。用2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸向该甲苯溶液中播种，冷却于0℃。结晶后，过滤原料。湿润物质可无须干燥而用于后续步骤。
步骤b和c一起的小标题化合物总得率为理论值的42％。化学纯度为99.7％。
d)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸的制备
在氮气氛下，将披钯碳(5％，含水60％)(13.2g，0.26gPd，2.44mmolPd，0.0054eq.)加入溶于乙醇(800ml，8vol.)的2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(100g，450mmol，1.0eq.)溶液中。再用氢将容器增压到4巴总压力。继续氢化直到达到完全转化。滤去催化剂，真空蒸发乙醇。加入甲苯(500ml，5vol.)，然后蒸发掉。残余物溶解于甲苯(500ml，5vol.)中并蒸发至260ml的体积。将该溶液加热至50℃，再加入异辛烷(800ml，8vol)。将该溶液冷却至35℃，再用2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸播种。维持35℃温度30分钟。再将该稀薄的浆状物以10℃/小时的下降速度冷却到+5℃，并保持过夜。然后滤出晶体并用异辛烷(220ml，2.2vol.)洗涤。30℃下，真空干燥该晶体。
小标题化合物的得率为理论值的88％。其化学纯度为99.8％。e)(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1S)-1-(1-萘基)-1-乙铵(ethanaminium)的制备
于0-5℃，氮气氛下，搅拌溶于i-PrOAc(2000ml，20vol.)的2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(100g，446mmol，1.0eq.)溶液。向所生成溶液中加入(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺(45.8g，268mmol，0.6eq.)。将所生成的悬液加热至75-80℃以溶解所有颗粒，由此形成溶液。再将该溶液冷却，并用(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐播晶种。过滤收集所需的非对映盐。用i-PrOAc洗涤该晶体。
将所得的(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐(67g，169mmol，1.0eq.)经加热到75-80℃溶解于乙酸异丙酯(1340ml，20vol.)。经过滤收集所得产物，用乙酸异丙酯洗涤并于40℃真空干燥至恒重。
两个结晶步骤的总得率为理论值的74％。化学纯度大于99％。对映体过量(e.e.)为97.8％。
f)(2S)-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸的制备
将(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺盐(100g，253mmol，1.0eq.)悬浮于甲苯中。然后用溶于水(280ml，5vol.)的NaOH(11.1g，278mmol，1.1eq.)处理该混合物。分离含手性胺的上部甲苯层。用多于两份的甲苯(280ml，5vol.)洗涤下部的含水层。用37％的HCl水溶液(30g，304mmol，1.2eq.)酸化下部的含水层至pH＝1。用两份EtOAc(280ml，5vol.)萃取含(S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸的水溶液。用一份水(280ml，5vol.)洗涤合并的EtOAc萃取物。减压下用NMP置换溶剂。
在氮气氛下，将NaOH(珠粒)(45.5g，1.14mol，4.5eq.)辛硫醇(129g，154ml，884mmol，3.5eq.)加入溶于NMP(680ml，12vol.)的(S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸中(约56.6g，253mmol，1.0eq.)溶液。将反应混合物加热到120℃，并保持在115-125℃直到经HPLC测试出反应完成。
将反应混合物冷却到60℃，再用水骤冷。用浓HCl将pH调节至2-3。将温度维持在60-70℃。形成两层，主要含辛硫醇的上层及相应的甲醚(在反应中生成)。分离各层，并将含水和NMP层于80-100℃的内温下真空浓缩至3-4个体积。
用H2O:EtOAc混合物萃取残余物。接着用15％NaCl溶液洗涤EtOAc溶液三次。蒸发EtOAc，将残余物直接用于后续步骤或也可从甲苯中结晶以生成白色固体。
用结晶法得率为52％，只用蒸发的得率为90％。化学纯度为99.8％。对映体过量(e.e.)为97.8％。
g)(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯的制备
将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸(874g，4.16mol，1.0eq.)溶解于EtOAc(1250ml)中。向该溶液中加入乙醇(3000ml)和HCl(37％水溶液)(40ml，0.48mol，0.12eq.)。将该溶液加热至沸腾(约72℃)，蒸去水/EtOAc/EtOH(2000ml)。加入另一份EtOH(2000ml)再蒸去另外2000ml。再重复一次该步骤。此时达到约95％的转化。然后再加入EtOH(99.5％，1000ml)并蒸发掉。重复进行直到获得大于97.5％的转化。再将该溶液真空浓缩至1700-2000ml的体积，然后冷却至20℃。
将含(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯的EtOAc溶液在剧烈搅拌下缓慢(30-40分钟)加入NaHCO3(7％w/w，3500ml)溶液。几分钟后出现结晶。加入后，将浆状物冷却至0-5℃，再于0-5℃下至少搅拌一小时。再将晶体滤出并真空干燥。得率约为93％。化学纯度大于99％。对映体过量(e.e.)大于97.8％。
实施例2
(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯
a)2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯的制备
60℃下，用碘(0.1kg)和乙酰氯(21.9kg，279mol，加成时间2h)处理2，2-二乙氧基乙酸乙酯(47.5kg，263mol)20小时。所生成的低沸点反应副产物于40℃/170mbar下蒸馏掉，生成黑色液体(50kg，GLC：面积89％，得率100％(较正含量))。
b)(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)氯化鏻的制备
于20-30℃下，用70分钟将2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯(50kg，268mol)加入溶于CH2Cl2(102L)的三苯膦(71.6kg，261.8mol)溶液中。反应温度保持在20℃13个小时。再蒸馏出CH2Cl2，并加入TBME(230L)。一播下晶种，原料就结晶成大簇的晶体团块，而不能从反应器中移出。倾析出液体部分。再通过蒸馏出残余的TBME来干燥反应器中的原料(夹套温度为40℃并完全真空)。由初始悬液的等分部分计算出得率为100％(128kg，GLC：面积92％)。
c)3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-2-丙烯酸乙酯的制备
将反应器中的(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)氯化鏻晶体溶解于CH2Cl2(290L)中，再加入4-苄氧基苯甲醛(44.2kg，208mol，得量以该化学品为基准)。用1小时向该溶液中加入四甲基胍(25.4kg，220mol)。再于20℃下，搅拌该溶液20小时。蒸馏出CH2Cl2(200L)并于Ti为30℃时用TBME(280L)替换。20℃下滤去形成的TPPO晶体，浓缩母液直到形成新沉淀。再滤去TPPO，浓缩母液直至再无溶剂被蒸馏出。冷却到0℃前，加入2-丙醇(260L)和晶种(3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-2-丙烯酸乙酯)(50g)。过滤生成的悬液，并于40℃/160mbar下干燥分离出的原料。总得量为44.5kg，65％(GLC：面积99％)。
d)3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-2-丙酸乙酯的制备
在两个同样规模的试验中，将3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-2-丙酸乙酯转化为3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-2-丙酸乙酯。将3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-2-丙酸乙酯(16kg，48.5mol)溶于EtOAc(80L)并加入悬浮于EtOAc(2.5L)的10％Pd/C(0.79kg)。该容器是惰性的并充满H2。开动搅拌器开始氢化并持续26个小时。滤去催化剂(玻璃过滤器/Cellite(2.5kg))。合并两次试验的滤液并用1M NaOH(60L)和饱和NaCl溶液(20L)洗涤。真空/50℃下浓缩澄清的有机相，得到30.6kg、91％的3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-2-丙酸乙酯(GLC94.4％面积)。
e)3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸的制备
将3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-2-丙酸乙酯(30.6kg，87.9mol)溶于EtOH(205L)中。用12分钟加入30％NaOH(15.6kg，114mol)。将该澄清溶液在20℃下搅拌9小时再在0℃下搅拌3小时。加入水(91L)，蒸去EtOH(195L，夹套温度40℃/110mbar)。加入TBME(122L)，再将该乳液冷却至0℃。用50分钟将H2SO4(46L)加入充分搅拌过的乳液中。分离各层并用TBME(122L)萃取含水层。用饱和NaCl溶液(62L)洗涤合并的有机相，于真空/45℃下浓缩，得到30.6kg，100％(GLC89％面积)。
f)3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺的制备
将3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸(30.6kg，88mol)和DMAP(12.9kg)溶于CH2Cl2(192L)并冷却到0℃。用10分钟向该澄清溶液中加入EDC×HCl(20.2kg)。保持温度在2℃以下，用18分钟加入溶于CH2Cl2(60L)的(2R)-2-氨基-2-苯基-1-乙醇(14.5kg，105.6mol)溶液。保持反应混合物温度于0℃2小时，再回流加热约3小时。再蒸馏掉溶剂(110L)。加入EtOAc(110L)，并将温度降低至10℃。用30分钟加入1M H2SO4(110L，110mol)，分离各相并用H2SO4(110L，110mol)萃取有机相。10℃下(pH10)向合并的有机相中加入110L EtOAc和1MNaOH(110L，110mol)。分离各相并用饱和NaCl溶液洗涤有机相。
g)(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺的制备
蒸馏掉EtOAc(460L)得到白色悬液，将其过滤并用EtOAc/庚烷1∶1(共15L)洗涤六次。滤饼放置一边(R)异构体)，浓缩母液得到22.15kg、54％(GLC 51.7％(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1R)-(2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺、21.8％(2R)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺)。
用MeOH/CH2Cl2 1：99(800L)作为流动相，分两批处理经硅胶(共80kg)层析粗浓缩原料(14.4kg)。得到总量4.4kg，51％(93％化学纯度，纯(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺对映体)。
h)(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸的制备
将(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1R)-(2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺(4.3kg，10.2mol)溶于二噁烷(30L)中，并用去离子水(35L)稀释。向该不透明的反应混合物中加入H2SO4(19.2kg，192mol)。将反应温度提高到80℃，并保持在80℃15小时。室温下用TBME(64L，70L)萃取该反应混合物两次。用1M NaOH(2×20L，2×20mol)萃取合并的有机相两次。用H2SO4(24L，24mol)酸化含水相，用TBME(40L)萃取，用饱和NaCl溶液干燥有机相。浓缩该溶液，得到64L浓缩物，它含有2.9kg、100％(GLC 68％面积(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸和28％面积(2S)-2-乙氧基-(4-羟基苯基)丙酸)。
i)(2S)-2-乙氧基-(4-羟基苯基)丙酸的制备
将10％Pd/C(共204g)加入(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸的TBME溶液中，并施加0.2巴的氢气压。氢化反应持续2小时。滤去催化剂，浓缩溶液(50℃/12mbar最终压力)。因为该粗油仍含12％面积甲苯(用GLC)，残余油需用EtOH(5×1L)汽提5次，直到粗原料中不再检测到甲苯。得到2.2kg、92％(GLC：96％面积)缓慢结晶的油。
j)(2S)-2-乙氧基-(4-羟基苯基)丙酸乙酯的制备
于0-4℃下，使EtOH(10L)吸收HCl气体(2.95kg)(滴定过的最终含量：24.7％重量/体积)。温度最后升至17℃时，此时，加入(2S)-2-乙氧基-(4-羟基苯基)丙酸(2.08kg，9.9mol)。温度升高至80℃，用1小时小心加入亚硫酰氯(1.97kg，14.8mol)。将该透明液体回流2小时，再于20℃下搅拌10小时。再于真空/40℃下浓缩该溶液，得到1.98kg粗品(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(缓慢结晶的油状物)。将该粗原料溶于EtOAc(10L)和庚烷(31L)中，再用硅胶(4.0kg)过滤。用EtOAc/庚烷＝1∶3(12L)洗涤硅胶，浓缩滤液(45℃/30mbar)，得到1.8kg结晶油。向其中加入EtOAc(1.2L)庚烷(3.6L)，加热至40℃，得到透明溶液，再缓慢冷却至20℃。冷却时，不时地加入晶种((2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯)(纯对映体)。2小时后，于0-2℃下滤出晶体，并用3份(0℃)EtOAc/庚烷＝1∶3(2.0L)、4份(0℃)EtOAc/庚烷＝1∶7(2.0L)和庚烷(1.6L)洗涤。用旋转蒸发器干燥灰白色晶体(40℃/15mbar，恒重)，得到1.09kg、48％(GLC：98.4％面积，ee-HPLC 98.7％面积)。
实施例3
(2S)-2-乙氧基-(4-羟基苯基)丙酸乙酯
f)3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺的制备
根据实施例2的步骤a)-f)，采用(2S)-2-氨基-2-苯基-1-乙醇来制备3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺。
g)(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸的制备
将非对映混合物(21.6kg，51.6mol，(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羟基-1-苯基乙基)]丙酰胺/(2R)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺)悬浮于乙酸乙酯(113L)并回流加热30分钟。将该溶液缓慢(1小时)冷却至36-40℃，在剧烈搅拌下用2小时加入庚烷(113L)。用4小时将该混合物冷却至15℃。
滤出该原料并用乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶1，113L)洗涤，得到5.36kg的白色固体(HPLC：97.2％面积(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺；2.8％面积(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺)。
h)(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸的制备
向反应器中注入去离子水(35.7L)，冷却条件下(内部温度维持在10℃以下)经滴液漏斗加入浓H2SO4(10L，178.97mol)。将该溶液移至滴液漏斗中，向反应器加入1，2-二甲氧基乙烷(49.5L)和(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺(5.363kg，12.78mol，对映体纯度：HPLC：96.5％(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺；3.5％(2R)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺)。
用1小时向该白色悬液中加入H2SO4溶液(内部温度20℃)。将该反应混合物加热至80℃(夹套温度90℃)维持15小时。将反应混合物冷却至20℃，加入TBME(85L)，搅拌该混合物20分钟再分离各相。用TBME(84L)萃取水层。合并有机层并用1M NaOH(23L，23L，15L)萃取三次。合并含水层，加入1M H2SO4直到pH达到1(需要46.5L)。
用TBME(80L)萃取含水相。用Na2SO4(3.37kg)干燥后，降压除去溶剂，得到4.087kg的(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸(对映体纯度：HPLC：96.6％面积(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸)
i)(2S)-2-乙氧基-(4-羟基苯基)丙酸乙酯的制备
向反应器中加入乙醇(12L)，鼓泡通入HCl气体7小时。内部温度保持在10℃以下-需要强烈冷却。通过滴定，确定HCl含量为32.9％。除去5L乙醇HCl，向残余的量(约10L)中加入(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸(4.08kg，12.78mol，以前面步骤h的100％得率的消耗为准计算出)。缓慢(1小时以上)将该悬液温热至最高可达20℃。用30分钟向所生成的溶液中加入亚硫酰氯(1.85L，25.56mol，2当量)，产生大量气体。慢慢加热该反应混合物(夹套温度65℃)。内部温度35℃时，剧烈地产生大量的气体，以至于洗涤器超负荷。停止加热，保持内部温度35℃15分钟。再继续加热，将反应混合物回流2小时30分钟。因为转化不彻底(GC：46.6％的(2S)-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸)，所以，加入另外的乙醇HCl(5L)和另外的亚硫酰氯(1L，13.81mol)，并继续加热12小时。转化仍不彻底(GC：5.3％的(2S)-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸)，于0-5℃用HCl气体起泡通过该反应溶液2小时。再继续回流加热2小时30分钟。几乎实现彻底的转化(GC：1.1％的(2S)-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸)。减压蒸馏除去溶剂(夹套温度40-50℃；250-40mbar)。
将残余油(3.778kg，GC：70.6％的(2S)-2-乙氧基-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯；手性纯度：96.7％的(2S)-2-乙氧基-(4-羟基苯基)丙酸乙酯)溶于乙酸乙酯(11L)。用NaHCO3(10.5L)洗涤该溶液。用乙酸乙酯(2×7L)再萃取含水相两次。合并有机层，用Na2SO4(1.276kg)干燥，再真空除去溶剂(夹套温度40℃；150-50mbar)得到3.76kg棕色油。
将粗产物溶于乙酸乙酯(3.5L)，剧烈搅拌下用20分钟于20-23℃(内部温度)加入庚烷(7L)。将该溶液缓慢(用1小时35分钟)冷却至0℃。未观察到沉淀，向该溶液加入1.6g晶种(2S)-2-乙氧基-(4-羟基苯基)丙酸乙酯，用2小时冷却到-5℃。-5℃下，搅拌该悬液22小时。滤出固体，并用庚烷(6L)洗涤。干燥后(24小时，夹套温度40℃)得到1.578kg米色固体(GC：99.5％面积；HPLC：手性纯度100％)。得率52％(以(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羟基-1-苯基乙基]丙酰胺为基准计算)。
减少母液(蒸馏掉6L溶剂)。于15℃，加入乙酸乙酯(0.5L)，将该浑浊溶液冷却到2℃并继续搅拌15小时。过滤该悬液并用庚烷(4L)洗涤。从乙酸乙酯(300ml)和庚烷(900ml)中再结晶出棕色固体(湿润，295.2g)，干燥后得到155.8g米色固体(GC纯度：97.7％面积；手性HPLCe.e.：100％)。
将1055.6g(2S)-2-乙氧基-(4-羟基苯基)丙酸乙酯悬浮于乙酸乙酯(685ml)和庚烷(2055ml)中。在38℃内部温度时得到澄清溶液。将该溶液缓慢(1小时20分钟)冷却到27℃的内部温度。向该溶液放入1g(2S)-2-乙氧基-(4-羟基苯基)丙酸乙酯晶种。在1小时30分钟内继续冷却到0℃。在15℃时开始沉淀。过滤该悬液并用己烷/乙酸乙酯7∶1(1L)洗涤。干燥后，得到783.4g(GC：98.7％)米色粉末。
缩写词
DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
e.e.＝对映体过量
Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯
GLC＝气相-液相层析法
HPLC＝高压液相层析
i-PrOAc＝乙酸异丙酯
NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮
Ph＝苯基
TBME＝叔丁基甲醚
THF＝四氢呋喃
TPPO＝三苯膦氧化物

Claims (9)

1.一种制备通式I化合物的(S)-对映体的方法，
Figure C008187030002C1
其中R2为OH或基团ORP，其中RP为保护基，该方法包括使根据通式II的外消旋化合物
Figure C008187030002C2
其中Q为甲基，与(S)-(-)-1-(1-萘基)-乙胺反应，从而生成根据通式III的盐
Figure C008187030002C3
其中Q为甲基，而R1为(S)-(-)-1-(1-萘基)-乙胺，接着经结晶法分离所述非对映体，再除去所述胺，此后，如果需要，用去保护剂对生成化合物的Q基团去保护，并任选用基团RP保护游离羧酸官能团。
2.权利要求1的方法，其中通式III化合物在除去手性胺之前被重结晶。
3.前述权利要求中任一项的方法，其中RP为选自H、苄基或C1-3烷基的保护基。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中去保护剂为硫醇。
5.权利要求4的方法，其中硫醇选自C1-8-SH、Ph-SH及其盐。
6.权利要求1-3中任一项的方法，其中去保护剂为一种酸。
7.权利要求6的方法，其中所述酸为氢溴酸或氢碘酸。
8.权利要求4-7中任一项的方法，其中去保护步骤中的温度处于60-180℃的范围内。
9.化合物(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(S)-(-)-1-(1-萘基)-乙铵。
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