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CN1668284A - 加巴喷丁的缓释口服剂型 - Google Patents

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CN1668284A
CN1668284A CNA038169118A CN03816911A CN1668284A CN 1668284 A CN1668284 A CN 1668284A CN A038169118 A CNA038169118 A CN A038169118A CN 03816911 A CN03816911 A CN 03816911A CN 1668284 A CN1668284 A CN 1668284A
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CN
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CNA038169118A
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English (en)
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M·查拉
R·S·拉古凡石
A·兰帕尔
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Ranbaxy Laboratories Ltd
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Ranbaxy Laboratories Ltd
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Abstract

本发明涉及加巴喷丁和至少一种速率控制聚合物的缓释口服剂型，以及制备缓释口服剂型的方法，及其制备方法。缓释片剂包括加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种速率控制聚合物，这种片剂能在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。

Description

加巴喷丁的缓释口服剂型
发明领域
本发明涉及加巴喷丁和至少一种速率控制聚合物的缓释口服剂型，以及制备缓释口服剂型的方法。
发明背景
加巴喷丁(1-(氨甲基)环己烷乙酸)是有效治疗癫痫的γ-氨基酸类似物。加巴喷丁用于辅助治疗癫痫成人患者的伴有和不伴有继发性泛化的部分发作。加巴喷丁在一些国家中也已经被批准用于治疗神经痛。
一些癫痫患者需要在其整个生命周期中服药，而其他患者只需要在一段有限时期内服药。每隔一定时间服药的重要性是众所周知的。但同样众所周知的是，并非所有患者都能记住在每天的相同时间服用适当剂量。因此，多剂量方案不仅不方便而且还会降低患者的顺从性。
加巴喷丁具有比较短的半衰期(即5-7小时)，这会导致药物的血浆浓度产生明显波动。必需频繁给药以保持相当稳定的血浆浓度。加巴喷丁的有效剂量是900到1800毫克/天，是以均分剂量给予的。片剂或胶囊等加巴喷丁传统剂型是每天服用三次。这种治疗模式导致给药后血液中高的药物浓度，继之以由于药物分布、代谢和排泄，药物浓度迅速降低。最低和最高血浆浓度的差别大是与传统剂型有关的主要缺点。
已确定加巴喷丁通常从上部肠道吸收，即其吸收窗狭窄，且是通过大的中性氨基酸(LNAA)转运子的主动转运而吸收的。转运子位于上部小肠中，具有限的转运能力，在高药物浓度会变得饱和。因此，加巴喷丁的血浆浓度不与剂量成正比，较高剂量不产生比例较高的血浆浓度。由于负责吸收加巴喷丁的LNAA转运子只存在于肠道的上部区域，应当将用于提供加巴喷丁的剂型设计成在胃中以一定速率释放加巴喷丁，使肠段中达到最大的药物量。传统剂型在短时间内在胃中释放大部分加巴喷丁，因此很可能药物不完全地从肠道的上部区域吸收。
设计的缓释剂型通常在整个胃肠道(GI)中在延长的时间内释放药物。在这些情况下，由于含有药物的缓释剂型很有可能越过特定吸收部位，同时仍包含相当部分的药物，所以具有吸收窗狭窄的药物倾向于表现出差的吸收。这会导致药物的低于治疗的血液浓度，药物作用很快终止，因此无效治疗患者的病症。
美国专利5955103公开了一种用于缓释抗癫痫药物的渗透剂型。该剂型包括外壁和与外壁接触的内膜。在该剂型中有两个层，一是可膨胀的聚合物层，一是与该可膨胀的聚合物层接触的药物层。在外壁和内膜中有一个出口孔，从中能释放出药物。外壁保持剂型的整体性，并保护内膜和内封层免受胃肠道(GI)中易变的pH环境。一旦在胃内，水渗入剂型，可膨胀的聚合物层吸水并溶胀，从而通过出口孔将药物推至剂型的外部。
配制这种渗透剂型的方法需要许多步骤且昂贵。在服药之后和药物从这些剂型中释放之前有一滞后时间。而且，剂型接触胃肠道中的食物后会破裂，可能发生剂量倾卸的情况。
发明概述
本发明一方面提供了一种缓释片剂，其中包括加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种速率控制聚合物。该片剂能在长达约12小时的期间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。
缓释片剂的实施例包括以下一种或多种特征。例如，用USP II型溶解仪器以50转数/分，37℃±0.5℃的温度，在900毫升0.06N盐酸中测量时，该片剂可显示以下的体外溶出度分布：
最多大约50％的药物在1小时内释放，
最多大约65％的药物在2小时内释放，和
最多大约85％的药物在4小时内释放。
在禁食条件和相似累积日剂量情况下，每天服用两次该片剂与每天服用三次含加巴喷丁的片剂或胶囊，可提供类似的生物利用率。片剂中存在的加巴喷丁约100毫克到约1200毫克(按片剂的重量计)。
片剂中存在的速率控制聚合物约5％到约80％(按片剂的重量计)，较优选约5％到约70％(按片剂的重量计)，更优选约5％到约60％(按片剂的重量计)。速率控制聚合物可以是一种或多种选自下列的物质：聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶，淀粉和淀粉基聚合物，聚环氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物，马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，乙基纤维素，乙酸纤维素，甲基丙烯酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇和蜡。
速率控制聚合物可以是纤维素聚合物，纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，和甲基纤维素的一种或多种。纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素可以具有大约100厘泊到大约100000厘泊的粘度，更优选大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。纤维素聚合物可以是羟丙基纤维素，具有大约7厘泊到大约30000厘泊的粘度，更优选大约4000厘泊到大约15000厘泊。
缓释片剂可以进一步包括一种或多种赋形剂，该赋形剂可以是稀释剂，润滑剂，助流剂，粘合剂，和稳定剂的一种或多种。稀释剂可以是粉末状糖，磷酸钙，硫酸钙，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，高岭土，干淀粉，和山梨糖醇的一种或多种。润滑剂可以是滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸钙，硬脂酸锌，和硬脂酸镁的一种或多种。助流剂可以是滑石，二氧化硅，和玉米淀粉的一种或多种。粘合剂可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，黄原胶，瓜尔胶，纤维素胶，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，明胶，淀粉，和预胶凝淀粉的一种或多种。稳定剂可以是泊洛沙姆。
缓释片剂能在胃中释放加巴喷丁。片剂通过扩散和侵蚀的组合作用释放加巴喷丁。速率控制聚合物在接触具有胃液性质的液体之后可溶胀形成聚合基质。
另一方面，本发明提供了制备加巴喷丁的缓释片剂的方法。该方法包括用一种或两种水和粘合剂溶液对含有加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种速率控制聚合物的混合物进行制粒；将颗粒压制成片剂。该片剂能在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。
该方法的实施例可包括以下一种或多种特征。例如，用USP II型溶解仪器以50转数/分，37℃±0.5℃的温度，在900毫升0.06N盐酸中测量时，该片剂可显示以下的体外溶出度分布：
最多大约50％的药物在1小时内释放，
最多大约65％的药物在2小时内释放，和
最多大约85％的药物在4小时内释放。
在禁食条件和相似累积日剂量情况下，每天服用两次该片剂与每天服用三次含加巴喷丁的片剂或胶囊，可提供类似的生物利用率。
片剂中存在的速率控制聚合物约5％到约80％(按片剂的重量计)，更优选约5％到约60％(按片剂的重量计)。速率控制聚合物可以是聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶，淀粉和淀粉基聚合物，聚环氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物，马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，乙基纤维素，乙酸纤维素，甲基丙烯酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇，和蜡的一种或多种。
速率控制聚合物可以是纤维素聚合物，纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，和甲基纤维素的一种或多种。纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素，具有大约100厘泊到大约100000厘泊的粘度，更优选大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。纤维素聚合物可以是羟丙基纤维素，具有大约7厘泊到大约30000厘泊的粘度，更优选大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。
混合物可以进一步包括一种或多种稀释剂，润滑剂，助流剂，粘合剂，和稳定剂。稀释剂可以是粉末状糖，磷酸钙，硫酸钙，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，高岭土，干淀粉，和山梨糖醇的一种或多种。润滑剂可以是滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸钙，硬脂酸锌，和硬脂酸镁的一种或多种。助流剂可以是滑石，二氧化硅，和玉米淀粉的一种或多种。粘合剂可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，黄原胶，瓜尔胶，纤维素胶，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，明胶，淀粉，和预胶凝淀粉的一种或多种。稳定剂可以是泊洛沙姆。
速率控制聚合物在接触具有胃液性质的液体之后可溶胀形成聚合基质。
另一方面，本发明提供了制备加巴喷丁的缓释片剂的方法。该方法包括：用水或粘合剂溶液对治疗有效量的加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物，约5％到约80％(按片剂的重量计)的粘度为约100厘泊到的100000厘泊的羟丙基甲基纤维素，和一种或多种药用赋形剂的混合物进行制粒；将颗粒压制成片剂。哺乳动物服用该片剂时，能在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。
另一方面，本发明提供了制备加巴喷丁的缓释片剂的方法。该方法包括：用水或粘合剂溶液对治疗有效量的加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物，约5％到约80％(按片剂的重量计)的粘度为约7厘泊到约30000厘泊的羟丙基纤维素，和一种或多种药用赋形剂进行制粒；将颗粒压制成片剂。该片剂能在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。
另一方面，本发明提供了一种治疗病症的方法，包括提供含有加巴喷丁和至少一种速率控制聚合物的口服药物缓释剂型。该缓释剂型能在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。
治疗方法的实施例包括以下一种或多种。例如，该病症可以是癫痫。缓释片剂能在胃中释放加巴喷丁。缓释片剂通过扩散和侵蚀的组合作用释放加巴喷丁。速率控制聚合物在接触胃液之后可溶胀形成聚合基质。
另一方面，本发明提供了包括加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种水溶胀性纤维素聚合物的缓释片剂，该片剂能在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。
另一方面，本发明提供了包括加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种速率控制聚合物的缓释片剂，该片剂具有延长的胃内滞留时间，能在延长的时间内在胃环境中缓慢释放加巴喷丁。
另一方面，本发明提供了一种制备缓释片剂的方法，缓释片剂中包括加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种水溶胀性纤维素聚合物的混合物；将颗粒压制成片剂。该片剂能在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。
另一方面，本发明提供了一种制备缓释片剂的方法，该方法包括：对包括加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种速率控制聚合物的混合物进行制粒；将颗粒压制成片剂。该片剂具有相对延长的胃内滞留时间，能在延长的时间内在胃环境中缓慢释放加巴喷丁。
以下是本发明一个或多个实施例的细节。从说明书和权利要求中可显而易见本发明的其他特征、目的和优点。
发明详述
根据以上说明，合适地设计能解决传统剂型缺点的加巴喷丁的缓释剂型是合乎需要的。服用这种加巴喷丁剂型的剂量是每天一或两次，因此不需要频繁给药并能改善患者的顺从性。与传统剂型相比，这种缓释剂型能将有效血浆浓度保持在具有加巴喷丁的血液浓度波动最小的治疗范围内。稳定的血浆浓度将减轻副作用并提高疗效。最佳地，合适设计的加巴喷丁的缓释剂型应容易地制备，并能在延长的时间内保持有效的血浆浓度。
基于了解加巴喷丁有狭窄的吸收窗，应设计的缓释剂型能在延长的时间内提高加巴喷丁对LNAA转运子的暴露，从而进行有效吸收。为了达到这个所需目的，应设计的缓释剂型具有相对延长的胃内滞留时间，使加巴喷丁缓慢释放。从剂型中释放出控制量的加巴喷丁经过胃到达上部肠道供吸收。这样能保证LNAA转运子不会饱和，从而获得药物的最大吸收。
发明人开发了新颖的缓释片剂，能以减少的给药剂量提供治疗水平的加巴喷丁。例如，在相似的累积日剂量情况下，每天服用新颖的缓释片剂两次与每天服用传统片剂三次相比，能产生相同的吸收速率和程度，并在延长的期间内将加巴喷丁血浆浓度保持在治疗范围内。本文还描述了制备新颖缓释片剂的方法，这种方法所耗费的时间少，能简单地实施，且是经济的。
加巴喷丁是非常水溶性的药物，在水中的溶解度大约是1∶20。要获得具有溶解度如此高的加巴喷丁的所需缓释，应该将包括可分散加巴喷丁的片剂配制在可溶胀聚合基质中。在胃液存在下，基质通过吸水而溶胀，并通过扩散和侵的组合作用缓慢释放出掺入的加巴喷丁。首先，由于溶胀基质和胃液之间存在药物浓度梯度，导致药物从溶胀基质中扩散到周围液体中。其次，溶胀状态的聚合基质缓慢溶解或者从表面侵蚀，且释放药物。然而，溶胀状态的片剂可在相当长的时间内保持其形状。
这里所述缓释剂型的制备方法是：将加巴喷丁与至少一种速率控制聚合物和其他赋形剂混合，用水或粘合剂溶液对该混合物进行湿制粒，干燥并筛分湿颗粒，将颗粒压制成片剂。虽然该方法是令人满意的，但是还可以使用其他方法，包括下述内容来制备缓释剂型。
加巴喷丁可以以游离碱、水合物形式，如一水合物或任何其他药学上可接受的盐的形式存在，无机酸的阴离子(以氯化物含量计算)小于100ppm，内酰胺含量小于加巴喷丁重量的0.05％，虽然可以使用其他药学上可接受的数量。加巴喷丁可包含约100毫克到约1200毫克(按片剂的重量计)。
通常，速率控制聚合物可以是亲水或疏水聚合物；特别合适的是在水介质中溶胀的聚合物。片剂中聚合物相对加巴喷丁的量取决于要求释放药物的速率，聚合物的种类和分子量，以及配方中存在的其他赋形剂的种类。合适的速率控制聚合物的例子包括聚乙烯基吡咯烷酮；纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，和甲基纤维素；乙酸乙烯酯共聚物；多糖，如藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶，等；淀粉和淀粉基聚合物；聚环氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物；马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
特别合适的速率控制聚合物包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。羟丙基甲基纤维素可以有不同的粘度级别，如粘度大约100厘泊到大约100000厘泊。合适种类的HPMC是Dow Chemical Co.以商品名Methocel出售的，包括Methocel K4MCR，Methocel K15MCR，和Methocel K100MCR。羟丙基纤维素也可以具有不同的粘度级别，包括Aqualon以商品名Kluce出售的各种产品，和Nippon Soda Co.Ltd，Japan出售的各种产品。合适的级别是粘度为大约7厘泊到大约30000厘泊。特别合适的羟丙基纤维素具有4000厘泊到约30000厘泊的粘度。除以上之外，还包括纤维素衍生物，如乙基纤维素或乙酸纤维素；甲基丙烯酸酯；丙烯酸聚合物和共聚物；高分子量聚乙烯醇；和蜡，如脂肪酸和甘油酯。剂型中聚合物的量约5％到约80％(按组合物的重量计)，优选是约5％到约70％，更优选约5％到60％(按组合物的重量计)。
这里所述的缓释加巴喷丁片剂可以进一步包括其他添加剂或赋形剂，如稀释剂，润滑剂，粘合剂，稳定剂等。合适的稀释剂包括粉末状糖，磷酸钙，硫酸钙，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，高岭土，干淀粉，山梨糖醇等。合适的润滑剂包括滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸钙，硬脂酸锌和硬脂酸镁。合适的的助流剂包括滑石，二氧化硅，和玉米淀粉。合适的粘合剂包括聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，黄原胶；瓜尔胶；纤维素醚，如羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羟丙基纤维素；明胶；和淀粉及其衍生物。合适的稳定剂是泊洛沙姆，虽然也可以考虑其他合适的稳定剂。
按照以下步骤可以制备加巴喷丁缓释片剂：
1.在合适的混料机中，将加巴喷丁与速率控制聚合物和任选的其他赋形剂混合。
2.用水或粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒。
3.干燥并筛分颗粒。
4.将筛分的颗粒与其他赋形剂混合，如一种或多种稀释剂，稳定剂，润滑剂，和助流剂，并将其压制成片剂。
或者，可采用非水制粒法，直接压制，或干制粒技术制备片剂。直接压制时，先制备加巴喷丁，速率控制聚合物，稀释剂，粘合剂，稳定剂，和润滑剂的混合物，然后压制成片剂。干制粒过程可以通过压实进行，或者通过制备加巴喷丁、速率控制聚合物和任选的其他赋形剂的混合物的压片预进行；对获得的材料/预压片进行筛分；混合润滑剂并压制成片剂。
另外可以用非速率控制聚合组合物涂覆片剂，如Colorcon出售的Opadry，使其外表美观。这种涂层不包含达约2％(按片剂的重量计)。
通过以下说明性实施例对本发明进行例证而不是限制其范围，进一步说明本发明的新颖加巴喷丁缓释片剂及其制备方法。
  成分                                     数量(毫克)
  实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5  实施例6   实施例7
  加巴喷丁     900     900     900     900     900     600     450
  羟丙基甲基纤维素     100     250     100     ----     ----     100     75
  羟丙基纤维素     ----     ----     ----     120     265
  微晶纤维素     110     ----     ----     ----     ----
  甘露糖醇     ----     76     81     60.5     15.5     37     27.75
  聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物 ---- 12 12 12 12 8 6
  泊洛沙姆407     ----     12     12     15     15     10     7.5
  硬脂酸镁     7.5     15     15     20     20     10     7.5
  胶体二氧化硅     7.5     ----     ----     ----     ----
  滑石     ----     15     15     22.5     22.5     10     7.5
  总重量     1125     1280     1135     1150     1250     775     581.25
方法：
实施例1
在快速混料造粒机中，将加巴喷丁与部分羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素混合，并用剩余部分羟丙基甲基纤维素的水溶液进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，用硬脂酸镁和胶体二氧化硅润滑，并用适当工具进行压制。接着用OPADRY涂覆片剂到组成约2％w/w的重量。
实施例2和3
在快速混料造粒机中，将加巴喷丁与甘露糖醇和部分羟丙基甲基纤维素混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物和剩余部分羟丙基甲基纤维素的水溶液/分散体进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与泊洛沙姆，硬脂酸镁和滑石混合，并用适当工具进行压制。接着用OPADRY涂覆片剂到组成约2％w/w的重量。
实施例4和5
在快速混料造粒机中，将加巴喷丁与部分羟丙基纤维素和甘露糖醇混合，并用剩余部分羟丙基纤维素的水溶液/分散体进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与剩余赋形剂混合，并用适当工具进行压制。接着用OPADRY涂覆片剂到组成约2％2/2的重量。
实施例6和7
在快速混料造粒机中，将加巴喷丁与部分羟丙基甲基纤维素和甘露糖醇混合，并用剩余部分羟丙基甲基纤维素的水溶液/分散体进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与剩余的赋形剂混合，并用适当工具进行压制。接着用OPADRY涂覆片剂到组成约2％w/w的重量。
在USP II仪器中，用0.06N盐酸(900毫升)测试实施例1-7片剂的溶出度。温度设定为37℃±0.5℃，搅拌速度设定为50转数/分。以预定间隔时间取出样品的等分，并用等量的新鲜介质更换。处理样品并进行适当分析。这些片剂的溶出度分布如表1中所示。
               表1：按照实施例1-7的组合物制备的片剂的溶出度分布
    时间(小时)                              ％药物释放
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
    0.5    16    --    16    18    --    16    18
1 26 21 29 29 24 26 29
    2    43    33    50    47    36    42    47
    4    70    51    78    75    52    69    74
    6    89    66    95    95    65    85    91
    8    99    78    100    104    77    95    98
    10    --    86    --    87
    12    --    92    --    93
实施例1，3，4，6和7的片剂在8小时内几乎释放出所有药物，而实施例2和5的片剂在12小时内释放出约90％的药物。这些数据表明，合适的组合物显示加巴喷丁的治疗有效浓度的8小时释放和12小时释放。
生物利用率研究：
对12名健康男性志愿者在禁食条件下以开放标记、随机、2路交叉研究对实施例1的缓释片剂(测试产品)进行生物利用率研究，将测试片剂与即释制剂(NEURONTIN600毫克)(参比产品)进行比较。以8小时间隔每天服用NEURONTIN600毫克三次，以12小时间隔每天服用实施例1制备的片剂两次。受试者的参比和测试产品的血浆Cmax如表2中所示。12名受试者的测试和参比产品的平均Cmax和平均AUC0-24如表3中所示。在24小时结束时，将测试产品的平均AUC0-24和Cmax与参比产品的平均AUC0-24和Cmax进行比较。
        表2：受试者每天给药三次参比产品的血浆Cmax和
              每天给药两次测试产品的血浆Cmax
    受试者                  Cmax(微克/毫升)
  参比产品(Neurontin)   测试产品(实施例1)
    1     18.69     23.79
    2     13.02     14.52
    3     10.25     6.22
    4     9.39     10.92
    5     27.08     23.75
    6     19.27     14.10
    7     7.79     19.35
    8     11.84     12.29
    9     19.71     25.97
    10     13.65     9.19
    11     16.26     19.02
    12     17.81     14.92
           表3：受试者的测试和参比产品的平均Cmax和AUC0-24
    Cmax(微克/毫升)  AUC0-24(微克·小时/毫升)
  测试产品(实施例1)     16.17     199.32
  参比产品(Neurontin600毫克)     15.40     199.57
虽然已经描述了本发明的若干特定形式，但显然可在不违反本发明的原理和范围的情况下对本发明作出各种改进和组合。而且，这里所述任何单一特征或任选特征的任何组合可以特别地排除于权利要求之外，且作为反向限定描述。因此，本发明仅由权利要求所限定。

Claims (53)

1.一种缓释片剂，包含：
加巴喷丁或其药物学上接受的盐或水合物；和
至少一种速率控制聚合物；
其特征在于该片剂在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁治疗有效的血浆浓度。
2.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于用USP II型溶解仪器以50转数/分，37℃±0.5℃的温度，在900毫升0.06N盐酸中测量时，该片剂显示以下体外溶出度分布：
最多约50％的药物在1小时内释放，
最多约65％的药物在2小时内释放，和
最多约85％的药物在4小时内释放。
3.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于在禁食条件和相似累积日剂量的情况下，每天服用该片剂两次与每天服用含加巴喷丁的片剂或胶囊三次能提供类似的生物利用率。
4.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于按片剂的重量计，包含约100毫克到约1200毫克加巴喷丁。
5.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物量为片剂重量的约5％到约80％。
6.如权利要求5所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物量为片剂重量的约5％到约70％。
7.如权利要求6所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物量为片剂重量的约5％到约60％。
8.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物包括选自下列的一种或多种物质：聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶，淀粉和淀粉基聚合物，聚环氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物，马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，乙基纤维素，乙酸纤维素，甲基丙烯酸酯类，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇和蜡。
9.如权利要求8所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物包括纤维素聚合物。
10.如权利要求9所述的缓释片剂，其特征在于纤维素聚合物包括一种或多种选自下列的物质：羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和甲基纤维素。
11.如权利要求10所述的缓释片剂，其特征在于纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素。
12.如权利要求11所述的缓释片剂，其特征在于羟丙基甲基纤维素具有大约100厘泊到大约100000厘泊的粘度。
13.如权利要求12所述的缓释片剂，其特征在于羟丙基甲基纤维素具有大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。
14.如权利要求10所述的缓释片剂，其特征在于纤维素聚合物包括羟丙基纤维素。
15.如权利要求14所述的缓释片剂，其特征在于羟丙基纤维素具有大约7厘泊到大约30000厘泊的粘度。
16.如权利要求15所述的缓释片剂，其特征在于羟丙基纤维素具有大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。
17.如权利要求10所述的缓释片剂，其特征在于纤维素聚合物包括羟乙基纤维素。
18.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于进一步包括一种或多种赋形剂，赋形剂包括稀释剂，润滑剂，助流剂，粘合剂，和稳定剂中的一种或多种。
19.如权利要求18所述的缓释片剂，其特征在于稀释剂包括一种或多种选自下列的物质：粉末状糖，磷酸钙，硫酸钙，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，高岭土，干淀粉和山梨糖醇。
20.如权利要求18所述的缓释片剂，其特征在于润滑剂包括一种或多种选自下列的物质：滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸钙，硬脂酸锌和硬脂酸镁。
21.如权利要求18所述的缓释片剂，其特征在于助流剂包括一种或多种选自下列的物质：滑石，二氧化硅和玉米淀粉。
22.如权利要求18所述的缓释片剂，其特征在于粘合剂包括一种或多种选自下列的物质：聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，黄原胶，瓜尔胶，纤维素胶，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，明胶，淀粉和预胶凝淀粉。
23.如权利要求18所述的缓释片剂，其特征在于稳定剂是泊洛沙姆。
24.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于该片剂在胃中释放加巴喷丁。
25.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于该片剂能通过扩散和侵蚀的组合作用释放加巴喷丁。
26.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物在接触具有胃液性质的液体时会溶胀形成聚合基质。
27.一种制备加巴喷丁的缓释片剂的方法，该方法包括：
用水或粘合剂溶液或两者，对包括加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物和至少一种速率控制聚合物的混合物进行制粒；和
将颗粒压制成片剂，
其特征在于该片剂在最多约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于用USP II型溶解仪器以50转数/分，37℃±0.5℃的温度，在900毫升0.06N盐酸中测量时，该片剂显示以下体外溶出度分布：
最多大约50％的药物在1小时内释放，
最多大约65％的药物在2小时内释放，和
最多大约85％的药物在4小时内释放。
29.如权利要求27所述的方法，其特征在于在禁食条件和相似累积日剂量的情况下，每天服用该片剂两次和每天服用含加巴喷丁的片剂或胶囊三次能提供类似的生物利用率。
30.如权利要求27所述的方法，其特征在于速率控制聚合物量为片剂重量的约5％到约80％。
31.如权利要求27所述的方法，其特征在于速率控制聚合物量为片剂重量的约5％到约60％。
32.如权利要求27所述的方法，其特征在于速率控制聚合物包括一种或多种选自下列的物质：聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶，淀粉和淀粉基聚合物，聚环氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物，马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，乙基纤维素，乙酸纤维素，甲基丙烯酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇和蜡。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于速率控制聚合物包括纤维素聚合物。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于纤维素聚合物包括选自下列的一种或多种物质：羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和甲基纤维素。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于纤维素聚合物包括具有粘度为大约100厘泊到大约100000厘泊的羟丙基甲基纤维素。
36.如权利要求34所述的方法，其特征在于羟丙基甲基纤维素具有大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。
37.如权利要求34所述的方法，其特征在于纤维素聚合物包括具有粘度为大约7厘泊到大约30000厘泊的羟丙基纤维素。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于羟丙基纤维素具有大约4000厘泊到大约15000厘泊的粘度。
39.如权利要求34所述的方法，其特征在于纤维素聚合物包括羟乙基纤维素。
40.如权利要求27所述的方法，其特征在于该混合物进一步包括稀释剂，润滑剂，助流剂，粘合剂和稳定剂中的一种或多种。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于稀释剂包括一种或多种选自下列的物质：粉末状糖，磷酸钙，硫酸钙，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，高岭土，干淀粉和山梨糖醇。
42.如权利要求40所述的方法，其特征在于润滑剂包括一种或多种选自下列的物质：滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸钙，硬脂酸锌和硬脂酸镁。
43.如权利要求40所述的方法，其特征在于助流剂包括一种或多种选自下列的物质：滑石，二氧化硅和玉米淀粉。
44.如权利要求40所述的方法，其特征在于粘合剂包括一种或多种选自下列的物质：聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，黄原胶，瓜尔胶，纤维素胶，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，明胶，淀粉和预胶凝淀粉。
45.如权利要求40所述的方法，其特征在于稳定剂是泊洛沙姆。
46.如权利要求27所述的缓释片剂，其特征在于速率控制聚合物在接触具有胃液特性的液体之后会溶胀形成聚合基质。
47.一种制备加巴喷丁的缓释片剂的方法，该方法包括：
用水或粘合剂溶液对治疗有效量的加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物，片剂重量的约5％到约80％的粘度为大约100厘泊到大约100000厘泊的羟丙基甲基纤维素，和一种或多种药用赋形剂的混合物进行制粒；和
将颗粒压制成片剂，
其特征在于哺乳动物服用该片剂，能在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。
48.一种制备加巴喷丁缓释片剂的方法，该方法包括：
用水或粘合剂溶液对包括治疗有效量的加巴喷丁或其药学上可接受的盐或水合物，片剂重量的约5％到约80％的粘度为大约7厘泊到大约30000厘泊的羟丙基纤维素，和一种或多种药用赋形剂的混合物进行制粒；和将颗粒压制成片剂；
其特征在于该片剂能在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。
49.一种治疗病症的方法，该方法包括提供一种含有加巴喷丁和至少一种速率控制聚合物的口服药物缓释剂型，
其特征在于该缓释剂型能在长达约12小时的时间内提供加巴喷丁的治疗有效的血浆浓度。
50.如权利要求49所述的治疗方法，其特征在于病症包括癫痫。
51.如权利要求49所述的治疗方法，其特征在于该缓释片剂能在胃中释放加巴喷丁。
52.如权利要求49所述的治疗方法，其特征在于该缓释片剂能通过扩散和侵蚀的组合作用释放加巴喷丁。
53.如权利要求49所述的治疗方法，其特征在于该速率控制聚合物在接触胃液之后会溶胀形成聚合基质。
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