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CN1665787A - 7－取代－3－喹啉和3－喹诺－4－酮甲腈的制备方法 - Google Patents

7－取代－3－喹啉和3－喹诺－4－酮甲腈的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种制备7－取代－3－喹啉甲腈以及用于制备7－取代－3－喹啉甲腈及其药物学上可接受的盐的中间体的方法。该方法用三个步骤使7－氟－4－氧代－1，4－二氢－3－喹啉甲腈转化为7－取代－3－喹啉甲腈，7－取代－3－喹啉甲腈抑制某些蛋白激酶的作用，因此可用于治疗癌症。

Description

7-取代-3-喹啉和3-喹诺-4-酮甲腈的制备方法
                      发明背景
本发明涉及制备7-取代-3-喹啉甲腈和用于制备7-取代-3-喹啉甲腈及其药物学上可接受盐的中间体的方法。
蛋白激酶从ATP催化磷酸基转移到氨基酸残基(例如蛋白质上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸)。对这些蛋白激酶的调节实质上是对不同细胞事件(包括增殖和转移)的控制。具体的蛋白激酶与不同病症有关，包括癌症[Traxler，P.M.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)；Bridges，A.J.，Emerging Drugs，3，279(1998)]、再狭窄[Mattsson，E.，Trends Cardiovas.Med.5，200(1995)；Shaw，TrendsPharmacol.Sci.16，401(1995)]、动脉粥样硬化[Raines，E.W.，Bioessays，18，271(1996)]、血管发生[Shawver，L.K.，Drug DiscoveryToday，2，50(1997)；Folkman，J.，Nature Medicine，1，27(1995)]和骨质疏松症[Boyce，J.Clin.Invest.，90，1622(1992)]以及中风(Paul，R.et al，Nature Medicine，7(2)，222(2001)。有效制备作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂用于癌症治疗的化合物是极其重要的。
WO9843960(US 6,002,008)公开了作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂用于癌症治疗的化合物3-喹啉甲腈衍生物。通过对目标化合物初始制备的有效方法已制备出上述化合物。然而，需要一种新型有效的用于制备3-喹啉甲腈衍生物的重要中间体替代源。另外还需要一种制备7-取代-3-喹啉甲腈的替代方法。
其它系列新型3-喹啉甲腈(也是酪氨酸蛋白激酶高效抑制剂并且用于癌症治疗)公开于已经公开的申请WO 00/18740。该申请介绍了制备3-喹啉甲腈的合适方法，然而，本领域还需要更合适方法用于制备重要中间体和最终产物，它们用于制备治疗癌症的3-喹啉甲腈。
因此，制备7-取代-3-喹啉甲腈及促进其合成的中间体的方法具有重大意义。
本发明目的之一是提供一种制备7-取代-3-喹啉甲腈和中间体的替代方法，其中中间体用于制备7-取代-3-喹啉甲腈，前者为癌症治疗的高效蛋白激酶抑制剂。
本发明提供一种制备7-取代-3-喹啉甲腈的新方法，其通过置换7-氟-4-(取代氨基)喹啉甲腈的7-氟基团从而制备目标产物。
本发明还提供一种制备7-取代-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈的新方法，其通过置换7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈的7-氟基团从而制备目标产物。
                        发明摘要
本发明提供一种制备式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈和其药物学上可接受盐的方法，
其中：
X选自-O-、-S-、-NH-和-NR2′-；
W′为H或-OR3；
q为0-5的整数；
m为0-2的整数；
n为2-5的整数；
R1为1-6个碳原子的烷基、3-10个碳原子的环烷基或6-12个碳原子的芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环任选稠合其它芳基或杂芳基环，其中杂芳基为5或6元芳族环基团，其包含至少1个、至多4个选自O、S和N的杂原子；所述任选稠合的芳基或杂芳基环可任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：-J、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-CN、-N3、-COOH、-CONH2、-NHC(O)NH2、-C(O)H、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-NHR4、-NR4R4、-S(O)mR4、-NHSO2R4、-R5OH、-R5OR4、-R5NH2、-R5NHR4、-R5NR4R4、-R5SH、-R5S(O)mR4、-NHR6OH、-N(R4)R6OH、-N(R4)R6OR4、-NHR6NH2、-NHR6NHR4、-NHR6NR4R4、-N(R4)R6NH2、-N(R4)R6NHR4、-N(R4)R6NHR4R4、-OR6OH、-OR6OR4、-OR6NH2、-OR6NHR4、-OR6NR4R4、-OC(O)R4、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR4、-OR5C(O)R4、-NHR5C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-R5C(O)H、-R5C(O)R4、-R5C(O)OH、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NH2、-R5C(O)NHR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)NH2、-R5OC(O)NHR4和-R5OC(O)NR4R4以及-YR7基团，其中Y独立选自-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(OH)H-、-Q(C(R8)2)q-、-(C(R8)2)q-、-(C(R8)2)qQ-、-C≡C-、顺式-和反式-CH＝CH-以及3-10个碳原子的环烷基；
Q为-O-、-S(O)m-、-NH-或-NR9-；
J为选自氟、氯、溴和碘的卤素；
R2、R2′和R3各自独立选1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子链炔基，其中每个独立的烷基、链烯基或链炔基任选被-NO2、氰基或-QR4取代，或者R2、R2′和R3各自独立选自-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-杂芳基和-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-杂环基，其中杂环基可任选在碳或氮上被选自-R4、-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)q-SO2R4的取代基取代，或者该杂环基可任选在碳上被-(C(R8)2)q-QR4取代，或者该杂环基可任选在氮上被-(C(R8)2)n-QR4取代，而且其中芳基或杂芳基可任选被选自以下的取代基取代：-NO2、氰基、-R4、-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)q-SO2R4和-(C(R8)2)q-QR4，而且进一步的前提条件是R2和R2′可任选与它们所连接的氮一起构成杂环，其任选另外还包含一个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述形成的杂环可任选在碳或氮上被基团-R4取代，或者所述杂环可任选在碳上被-(C(R8)2)q-QR4取代，或者所述杂环可任选在氮上被-(C(R8)2)n-QR4取代；
R4为一价基团，独立选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子链炔基；
R5为二价基团，独立选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基；
R6为2-6个碳原子的二价烷基；
R7为3-10个碳原子的环烷基环，其任选被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代；或者为芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环任选与其它芳基或杂芳基环稠合，其中任选稠合的所述芳基或杂芳基环可任选被1-4个选自以下的取代基取代：芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-S(O)m-芳基、-J、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-CN、-N3、-COOH、-CONH2、-NHC(O)NH2、-C(O)H、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-NHR4、-NR4R4、-S(O)mR4、-NHSO2R4、-R5OH、-R5OR4、-R5NH2、-R5NHR4、-R5NR4R4、-R5SH、-R5S(O)mR4、-NHR6OH、-NHR6OR4、-N(R4)R6OH、-N(R4)R6OR4、-NHR6NH2、-NHR6NHR4、-NHR6NR4R4、-N(R4)R6NH2、-N(R4)R6NHR4、-N(R4)R6NHR4R4、-OR6OH、-OR6OR4、-OR6NH2、-OR6NHR4、-OR6NR4R4、-OC(O)R4、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR4、-OR5C(O)R4、-NHR5C(O)R4、C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-R5C(O)H、-R5C(O)R4、-R5C(O)OH、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NH2、-R5C(O)NHR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)NH2、-R5OC(O)NHR4和-R5OC(O)NR4R4；
R8独立为-H或-R4；
R9为1-6个碳原子的一价烷基；
该方法包含下列步骤：
a)使式(II)的7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈
Figure A0381520100181
与式PO(Z)3的卤化剂反应，获得7-氟-3-喹啉甲腈 1，其中Z为Cl或Br，
b)使步骤a)式 1的7-氟-3-喹啉甲腈与式R1NH2的胺反应，例如在存在盐酸吡啶情况下，获得式 2的7-氟-4-(取代氨基)-3-喹啉甲腈
Figure A0381520100183
c)使步骤b)式 2的7-氟-4-(取代氨基)-3-喹啉甲腈与式R2XH化合物(其中X选自-S-、-O-、-NH-和-NR2′-，R2′和R2同前定义，或者R2和R2′可任选与各自连接的氮一起构成杂环)反应，而且当X为-O-或-S-时反应中存在碱，获得式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈
Figure A0381520100184
如果需要，用常规方法使式(I)化合物转化为相应的药物学上可接受盐；同样如果需要，用常规方法使相应的药物学上可接受盐转化为式(I)化合物。
本发明还涉及一种制备式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈的方法，
其中变量同前定义，该方法包含以下步骤：使式2的7-氟-4-(取代氨基)-3-喹啉甲腈
Figure A0381520100192
与式R2XH化合物(其中X选自-S-、-O-、-NH-和-NR2′-，且R2′和R2同前定义，或者R2和R2′可任选与各自连接的氮一起构成杂环)反应，而且当X为-O-或-S-时反应中存在碱，获得式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈，
Figure A0381520100193
如果需要，用常规方法使式(I)化合物转化为相应的药物学上可接受盐；同样如果需要，使相应的药物学上可接受盐转化为式(I)化合物。
本发明还涉及一种制备式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈的方法，
Figure A0381520100194
其中变量同前定义，
该方法包含下列步骤：
a)使式(II)的7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈
Figure A0381520100201
与式R2XH化合物(其中X选自-S-、-O-、-NH-和-NR2′-，而且其中R2′和R2同前定义，或者R2和R2′任选与各自连接的氮一起构成杂环)反应，而且当X为-O-或-S-时反应中存在碱，获得式 3的7-取代-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈
b)使步骤a)的7-取代-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈与例如式PO(Z)3的卤化剂反应，获得7-取代-4-卤代-3-喹啉甲腈 4，其中Z为Cl或Br
c)使步骤b)的7-取代-4-卤代-3-喹啉甲腈与胺R1NH2反应，例如存在盐酸吡啶的情况下，获得式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈
如果需要，用常规方法使式(I)化合物转化为相应的药物学上可接受盐；如果需要，用常规方法使相应的药物学上可接受盐转化为式(I)化合物。
本发明还涉及一种制备式 3的7-取代-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈的方法，
其中变量同前定义，
该方法包含以下步骤：使式(II)的7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈
与式R2XH化合物(其中X选自-S-、-O-、-NH-和-NR2′-，而且其中R2′和R2可任选与各自连接的氮一起构成杂环)反应，而且当X为-O-或-S-时反应中存在碱，获得式 3的7-取代-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈
Figure A0381520100213
                      发明详述
本发明方法用以下反应流程举例说明。下面首先从流程1开始，介绍制备式(I)包括的本发明7-取代-3-喹啉甲腈的路径。使式(II)的7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈(其中W′为-H或-OR3)转化为7-氟-3-喹啉甲腈 1(其中Z为氯或溴基团)，其方法是：用卤化剂处理，卤化剂包括但不限于磷酰氯和磷酰溴，无溶剂或任选存在助溶剂，助溶剂包括但不限于二氯甲烷；可在溶剂例如2-乙氧基乙醇中、存在催化量或相当量的盐酸吡啶下使7-氟-3-喹啉甲腈 1与胺R1NH2 1a(其中R1同前定义)进行反应，形成中间体7-氟-4-(取代氨基)-3-喹啉甲腈 2(其中W′同前定义)。优选胺R1NH2 1a为取代的苯胺(其中R1为取代的芳基)。用醇盐或硫醇盐阴离子置换7-氟-4-(取代氨基)-3-喹啉甲腈 2的7-氟基团，从而制得式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈。该反应可使用过量的醇R2OH或硫醇R2SH为溶剂进行，或者可使用任选助溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮。阴离子可用碱从醇或硫醇 2a(其中X为O或S)产生。合适的碱包括钠、氢化钠、钾和氢化钾。优选碱为钠和氢化钠。如果可以的话，用醇或硫醇 2a(其中X为O或S)的钠盐商品。使式R2XH2a化合物(其中X为-NH-、-NR2′-，而且其中R2′和R2可任选与其连接的氮一起构成杂环)反应，获得式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈。
                       流程1
Figure A0381520100221
在本发明结构式中，R1的实例为2，4-二氯-5-甲氧基苯基；环戊基；丁基；3，4，5-三甲氧基苯基；3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基；2，4-二氯苯基；2-氯-5-甲氧基苯基；5-甲氧基-2-甲基苯基和2，4-二甲基苯基。
在本发明结构式中，R2的实例为：2-丁炔基；3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基；3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基；2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙基；2-噻吩基甲基；苄基；乙基；苯基；2-甲氧基乙基；吡啶-4-基；2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基；2-(1-甲基-3-哌啶基)甲基；2-(1-甲基-4-哌啶基)甲基；2-(2-甲氧基)乙基；3-(二甲基氨基)丙基；3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙基；(1-甲基哌啶-4-基)甲基；四氢-2H-吡喃-2-基甲基；3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基；(3-(二甲基氨基)丙基)甲基3-(4-甲基)哌嗪-1-基)丙基；1-甲基哌啶-4-基)甲基；1-甲基哌啶-4-基)甲基；3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基；3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基；(1-乙基哌啶-4-基)甲基；(1-甲基哌啶-2-基)甲基；哌啶-4-基甲基和3-(二甲基氨基)丙基。
通过本发明该方法制备的优选式(I)化合物选自：
7-(2-丁炔基氧基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-{2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙氧基)-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-噻吩基甲氧基)-3-喹啉甲腈；
7-苄氧基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-乙基硫基-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-苯基硫基-3-喹啉甲腈；
4-环戊基氨基-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
4-丁基氨基-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
7-苄硫基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(吡啶-4-基氧基)-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-甲氧基乙氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-喹啉甲腈；
6-甲氧基-7-[2-甲氧基乙氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-甲氧基-7-[2-(2-甲氧基)乙氧基]-3-喹啉甲腈；
4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-[2-甲氧基乙氧基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)3-喹啉甲腈；
4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-{[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]氨基}喹啉-3-甲腈；
4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-7-{[3-(二甲基)氨基丙基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-7-{[3-(二甲基氨基)丙基]-甲基氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(4-甲基)哌嗪-1-基)丙氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二甲基-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈；
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈；
6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二甲基-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-{[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；和
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]喹啉-3-甲腈。
流程2介绍了制备式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈的替代路径。用醇盐或硫醇盐阴离子，通过7-氟基团置换使式(II)的7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈(其中W′同前定义)转化为7-取代-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈 3。该反应可这样进行：用过量的醇或硫醇作为溶剂或任选助溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮。阴离子用碱分别从醇或硫醇 2a(其中X为O或S)产生。合适的碱包括钠、氢化钠、钾和氢化钾。优选碱为钠和氢化钠。常采用商售可得的醇或硫醇 2a(其中X为O或S)的钠盐。式(II)的7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈与式R2XH2a(其中X为-NH-、-NR2′-，而且其中R2′和R2可任选与其连结的氮一起构成杂环)的化合物反应，获得7-取代-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈 3。首先用卤化剂PO(Z)3(其中Z为氯或溴基团)，包括但不限于磷酰氯、磷酰溴，反应无溶剂下进行或任选存在助溶剂，包括但不限于二氯甲烷，处理7-取代-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈 3，获得7-取代-4-卤代-3-喹啉甲腈 4，然后其进一步与胺 1a(其中R1同前定义)在溶剂例如2-乙氧基乙醇中、存在催化量或相当量的盐酸吡啶下反应，获得式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈。优选胺R1NH2 1a为取代的苯胺(其中R1为取代的芳基)。
                     流程2
Figure A0381520100271
通过本发明该方法制备的优选式(I)化合物为：4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈；
6-丁氧基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)-喹啉-3-甲腈；和
6-甲氧基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-{[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]氨基}喹啉-3-甲腈。
通过本发明方法制备的优选式 3化合物选自：
6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈；
6-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈；和
7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈。
流程3显示了制备式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈的替代方法：在3-喹啉甲腈 5的C-6上应用羟基保护基。保护基团为R3′，包括但不限于苄基和异丙基等，其可除去从而获得6-羟基衍生物 6。具体来说，若R3′为苄基保护基，存在茴香硫醚下，用三氟乙酸处理可获得需要的羟基。此外，若R3′为异丙基保护基，用三氯化铝处理可获得需要的6-羟基衍生物 6。在溶剂例如四氢呋喃中、存在三苯基膦(Ph3P)(其中Ph为苯基)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)下，6-羟基衍生物 6与醇R3OH6a进一步反应获得4-卤代-3-喹啉甲腈 7。
                    流程3
Z＝Cl或Br                                Z＝Cl或Br                     Z＝Cl或Br
R3′＝保护基
流程4显示了其它中间体的制备方法：利用与流程3相同的去保护条件，使4-卤代-3-喹啉甲腈 8(其R2和R3′同前定义)去保护获得6-羟基喹啉 9。在溶剂四氢呋喃中、存在三苯基膦(Ph3P)(其中Ph为苯基)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，6-羟基衍生物 9与醇R3OH6a进一步反应获得4-卤代-3-喹啉甲腈 10，其可与胺R1NH2 1a进一步反应获得7-取代-3-喹啉甲腈 11。优选胺R1NH2 1a为取代的苯胺(其中R1为取代的芳基)。
                       流程4
Figure A0381520100291
7-取代-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈 3和7-取代-4-卤代-3-喹啉甲腈 4是制备式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈的关键中间体。流程5显示制备其它关键中间体式(II)的7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈的两种替代路径。一种是：首先用(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯，无溶剂或任选存在助溶剂例如甲苯，在约60-120℃处理苯胺 12，然后热环化，优选在低共熔溶剂体系中进行，低共熔溶剂体系包括3∶1的二苯醚(Ph-O-Ph)和联苯(Ph-Ph)的混合物中，反应温度约240-260℃，获得式(II)的7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈。另一种是：首先苯胺 12与(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯反应，无溶剂进行或任选存在助溶剂甲苯，反应温度约60-120℃。然后热环化，优选在低共熔溶剂体系中进行，低共熔溶剂体系包括3∶1的二苯醚和联苯的混合物，在约240-260℃高温下进行反应，获得酯 13。优选在碱性条件例如氢氧化钠、醇类溶剂(例如乙醇)中、回流温度下，水解酯 13获得羧酸 14。使羧酯 14转化为伯酰胺 15，转化方法是：首先用活化剂(包括N，N-羰基二咪唑(CDI)或草酰氯)处理，然后加入氨气或优选氢氧化铵水溶液。在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用试剂例如氰尿酰氯对伯酰胺 15脱水，获得式(II)7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈。
                        流程5
流程6显示了制备式(II)化合物的替代方法：使相应的邻氨基苯甲酸或酯 16(其中R10为H或1-6个碳原子的烷基)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或优选与N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛反应，任选存在助溶剂甲苯，反应温度约100-130℃，获得脒 17。优选由正丁基锂与乙甲腈反应产生的乙腈阴离子在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中、约-78℃下与脒 17反应获得式(II)化合物。
                     流程6
本发明化合物用以下物质制备：(a)商售可得的原料；(b)可用文献介绍的方法制备的已知原料；或(c)本发明流程和实验方法介绍的新中间体。
这些反应在适于所用试剂和原料以及适合实现所需转化的溶剂中进行。有机合成领域技术人员应当明白，分子上的不同官能团必须与化学转化的目的一致。对合成步骤的顺序、保护基(必要的话)以及去保护条件的判断应是必要的。原料上的取代基可能与某些反应条件不相容。这种对反应条件相容性取代基的限制，对本领域技术人员而言是显而易见的。如果需要的话，反应在适合的惰性气体下进行。
药物学上可接受盐为以下有机酸和无机酸衍化形成的盐：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡萄糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和相似的已知的可接受酸。
本文使用的烷基是指1-6个碳原子的支链或直链基团，其任选被取代。
本文使用的链烯基是指2-6个碳原子的支链或直链基团，其任选被取代。该链具有至少一个双键。
本文使用的链炔基是指2-6个碳原子的支链或直链基团，其任选被取代。该链具有至少一个三键。
本文使用的烷氧基是指烷基-O-(其中烷基同前定义)。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
本文使用的环烷基是指3-10个碳原子的饱和环系。优选3个或7个碳原子的环烷基。环烷基环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文使用的芳基是指6-12个碳原子的单环或双环芳族环。单环优选6元环而双环优选8、9、10或12元环结构。芳基的实例包括苯基、α-萘基、β-萘基、茚等，它们独立被一个或多个取代基取代，更优选被1-4个取代基取代。
本文使用的杂芳基是指非取代或任选取代的5或6元单环，其包含1-4个杂原子，尤其是1或2个杂原子，所述杂原子可相同或不同。杂原子优选氮、氧和硫，前提是杂芳基不包含O-O键、S-S键或S-O键。具体实例包括噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和1，3，5-三嗪。当杂原子为氮原子时，杂芳基环可氧化为相应的N-氧化物，包括吡啶-N-氧化物，或者杂环可在一个碳原子上包含羰基，例如1，3，4-噁二唑-2-酮。
本文使用的双环杂芳基是指饱和或部分不饱和的稠合双环，其具有8-20个环原子，环原子包含1-4个可相同或不同的杂原子，所述杂原子独立选自氮、氧和硫，其任选被1-3个独立选定的相同或不取代基取代，前提是双环杂芳基不包含O-O键、S-S键或S-O键。
具体实例包括：吲哚、2，3-二氢吲哚、2-吲唑、异吲唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、1，2-苯并吡喃、噌啉、酞嗪、喹唑啉、1，8-萘啶、吡啶并[3，2-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡啶、吡啶并[4，3-b]吡啶、吡啶并[2，3-d]嘧啶、嘌呤和蝶啶等。双环系的一个或两个环可部分饱和或全部饱和而且双环可在氮原子上氧化为相应的N-氧化物，例如喹啉-N-氧化物，或者双环系可在一个碳原子上包含羰基，例如2-二氢茚酮。
杂环基或杂环是指饱和或部分不饱和单环基团，其包含优选3-8个选自碳、氮、氧和硫的环原子，更优选3-7环原子并且最优选5-6个环原子，其具有至少1个氮、氧或硫环原子，优选1-4个，更优选1-2个。具体实例包括但不限于吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、哌啶、N-烷基哌啶、哌嗪、N-烷基哌嗪、吡咯烷、环乙亚胺、环氧乙烷、四氢噻吩、四氢呋喃、1，2-吡喃、1，4-吡喃、二噁烷、1，3-二氧戊环和四氢吡喃。杂环在三取代的氮原子上可氧化为相应的N-氧化物，例如N-乙基哌嗪-N-氧化物，或者杂环可在一个碳原子上包含羰基，例如吡咯烷酮。为了有助于进一步理解本发明，用下面的非限制性实施例说明本发明方法。
对比实施例1
7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯
将3-氟-4-甲氧苯胺(3.00g，21.26mmol)和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(4.59g，21.26mmol)的混合物于110℃加热1小时，然后冷却至室温。加入己烷，过滤收集固体。将该物质悬浮于45mL混合物(3∶1的二苯醚∶联苯)后回流加热混合物2小时获得棕色溶液。冷却反应混合物至室温后加入己烷。过滤收集产生的固体，用己烷冲洗，获得2.62g白色固体7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯，mp＞300℃。
MS 265.9(M+H)+
元素分析C13H12FNO4
理论值：C，58.87；H，4.56；N，5.28。
实测值：C，58.66；H，4.16；N，5.14。
对比实施例2
7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸
将7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯(2.2g，8.30mmol)、13.2mL的1N氢氧化钠和40mL乙醇的混合物回流加热3小时，然后冷却至室温。加入水后用乙酸酸化混合物。过滤收集产生的固体后用水冲洗，获得1.90g白色固体7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4，-二氢-3-喹啉羧酸，mp 265-267℃。
MS 238.1(M+H)+
元素分析C11H8FNO4-1.2H2O
理论值：C，51.04；H，4.03；N，5.41。
实测值：C，50.98；H，3.95；N，5.33。
对比实施例3
7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
将7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(1.0g，4.21mmol)和N，N′-羰基二咪唑(1.51g，9.28mmol)在14mL的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于65℃加热2小时后冷却至室温，将混合物倒入冰水浴中的200mL氢氧化铵水溶液。于室温搅拌该溶液过夜，然后浓缩缩小体积。加入冰水后用乙酸酸化。过滤收集产生的固体后用水冲洗，获得821mg白色固体7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺，mp＞300℃。
MS 236.8(M+H)+
元素分析C11H9FN2O3-0.2H2O
理论值：C，55.09；H，3.94；N，11.68。
实测值：C，55.00；H，3.63；N，11.49。
对比实施例4
7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈
将7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(700mg，3.0mmol)和氰尿酰氯(341mg，1.65mmol)在15mL的N，N，-二甲基甲酰胺中的混合物于65℃加热6小时，然后冷却至室温，再加入206mg氰尿酰氯。混合物于65℃加热4小时，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠中和。过滤收集固体后用水和己烷冲洗，获得610mg粗产物。经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度3％甲醇的二氯甲烷-10％甲醇的二氯甲烷洗脱，获得272mg的7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈，mp 147-149℃。
MS 216.8(M-H)-
元素分析C11H7FN2O2-0.1二氯甲烷
理论值：C，58.80；H，3.19；N，12.36。
实测值：C，59.06；H，2.96；N，11.97。
对比实施例4
7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈的替代制备方法
将3-氟-4-甲氧苯胺(15.31g，108mmol)和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(18.36g，108mmol)在甲苯中的混合物于100-110℃加热4.5小时，然后冷却至室温。加入1∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物，将该混合物冰浴冷却。用己烷冲洗收集固体，获得第一产物26.10g和第二产物1.24g。将2.0g该物质加入18mL的混合物(3∶1的二苯醚∶联苯)并加热至回流。将混合物回流加热4小时，然后冷却并倒入己烷中。过滤收集固体后用乙酸乙酯和己烷冲洗，获得624mg棕色固体7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4，-二氢-3-喹啉甲腈。浓缩滤液，将残余物溶于乙酸乙酯后加入己烷。过滤收集产生的固体，获得1.07g黄色固体7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈。
对比实施例5
4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈
将7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈(1.0g，4.59mmol)和14g磷酰氯的混合物回流加热30分钟，然后真空浓缩。将残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至硅胶上。经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度1∶5乙酸乙酯∶己烷-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，获得631mg的4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，mp 160-162℃。
MS 236.9(M+H)+
元素分析C11H6ClFN2O
理论值：C，55.83；H，2.56；N，11.84。
实测值：C，55.66；H，2.84；N，11.91。
对比实施例6
6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-14-二氢-3-喹啉甲腈
将钠(84mg，3.67mmol)加入3.6mL的2-甲氧基乙醇，混合物回流加热90分钟。加入7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4，-二氢-3-喹啉甲腈(200mg，0.92mmol)，反应混合物回流加热4小时，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水后用乙酸酸化。过滤收集固体，用乙酸乙酯和己烷冲洗，获得234mg的6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4，-二氢-3-喹啉甲腈，mp＞300℃。
MS 272.9(M-H)-
元素分析C14H14N2O4-0.15乙酸乙酯
理论值：C，60.99；H，5.31；N，9.75。
实测值：C，61.12；H，5.29；N，9.49。
对比实施例7
4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
将6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4，-二氢-3-喹啉甲腈(180mg，0.66mmol)和2.02g磷酰氯的混合物回流加热40分钟，然后真空浓缩。将残余物加入水中，加入碳酸氢钠水溶液将pH值调节为8。过滤收集固体，用水和己烷冲洗，获得169mg的4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 178-180℃。
MS 292.9(M+H)+
元素分析C14H14N2O4-0.60H2O
理论值：C，55.39；H，4.70；N，9.23。
实测值：C，55.23；H，4.30；N，8.87。
对比实施例8
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈
将4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(4.12g，18mmol)、2，4-二氯-5-甲氧苯胺(4.56g，24mmol)(Theodoridis，G.；Pestic.Sci.1990，30，259)和盐酸吡啶(2.31g，19.9mmol)在45mL的2-乙氧基乙醇中的混合物于120℃加热3小时，然后冷却至室温。将反应混合物加入碳酸氢钠水溶液后搅拌20分钟。过滤收集固体，获得4.89g的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，mp＞260℃。
HRMS理论值392.03634；实测值392.03556(M+H)+
元素分析C18H12Cl2FN3O2-2.0H2O
理论值：C，50.48；H，3.77；N，9.81。
实测值：C，50.41；H，2.82；N，9.78。
对比实施例9
4-环戊基氨基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈
将4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(400mg，1.69mmol)和环戊胺(307mg，3.72mmol)在11mL的2-乙氧基乙醇中的混合物于100℃加热1.5小时，然后冷却至室温。真空浓缩反应混合物，向残余物加入碳酸氢钠水溶液。搅拌20分钟后，过滤收集固体。经制备型薄层色谱法提纯、用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，然后用二乙醚和己烷研磨，获得359mg的4-环戊基氨基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，mp 162-164℃。
MS 286.13(M+H)+
元素分析C16H16FN3O-0.25H2O
理论值：C，66.31；H，5.74；N，14.50。
实测值：C，66.38；H，5.80；N，14.45。
对比实施例10
4-丁基氨基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈
将4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(300mg，1.27mmol)和丁胺(205mg，2.80mmol)在10mL的2-乙氧基乙醇中的混合物于80℃加热1.5小时，然后冷却至室温。真空浓缩反应混合物后向残余物加入碳酸氢钠水溶液。搅拌20分钟后，过滤收集固体。经制备型薄层色谱法提纯、用2％甲醇的二氯甲烷洗脱，获得230mg的4-丁基氨基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，mp 155-156℃。
MS 274.2(M+H)+
元素分析C15H16FN3O-0.2H2O
理论值：C，65.06；H，5.98；N，15.17。
实测值：C，65.02；H，5.91；N，15.03。
对比实施例11
6-苄氧基-7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈
将4-苄氧基-3-氟苯胺(6.06g，27.9mmol)(US 5,622,967)和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(5.08g，30.0mmol)的混合物于120℃加热45分钟，然后冷却至室温。于245℃，将固体逐渐加入3∶1的二苯醚∶联苯的混合物。混合物于245℃加热3小时后冷却，过滤收集固体，用己烷和二乙醚冲洗，获得2.60g的6-苄氧基-7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈，mp＞250℃。
MS 293.1(M-H)-
对比实施例12
6-苄氧基-4-氯-7-氟-3-喹啉甲腈
将7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈(645mg，2.19mmol)和10mL磷酰氯的混合物于115℃加热1.5小时，然后真空浓缩。用冰冷的氢氧化铵水溶液处理残余物，过滤收集产生的固体。经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度1％乙酸乙酯的己烷-6％乙酸乙酯的己烷洗脱，获得284mg的6-苄氧基-4-氯-7-氟-3-喹啉甲腈，mp 159-160℃。
MS 313.13(M+H)+
元素分析C17H10ClFN2O
理论值：C，65.15；H，3.06；N，8.82。
实测值：C，65.29；H，3.22；N，8.96。
对比实施例13
4-氯-7-氟-6-羟基-3-喹啉甲腈
将6-苄氧基-4-氯-7-氟-3-喹啉甲腈(733mg，2.34mmol)和1mL茴香硫醚在12mL三氟乙酸中的混合物回流加热9小时，然后真空浓缩。用冰水处理残余物，然后加入氢氧化铵水溶液碱化至pH值9-10。过滤收集产生的固体，用二乙醚冲洗。用10％甲醇的乙酸乙酯萃取滤液。有机层用硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。将残余物与最初获得的固体合并，将该物质溶于5％甲醇的乙酸乙酯后吸收到硅胶上。经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度己烷-含逐渐增加乙酸乙酯量的己烷-5％甲醇的乙酸乙酯洗脱，获得260mg的4-氯-7-氟-6-羟基-3-喹啉甲腈，mp＞250℃。
MS 220.9(M-H)-
元素分析C10H4ClFN2O
理论值：C，53.96；H，1.81；N，12.58。
实测值：C，54.23；H，2.02；N，12.06。
对比实施例14
4-氯-6-乙氧基-7-氟-3-喹啉甲腈
向4-氯-7-氟-6-羟基-3-喹啉甲腈(185mg，0.83mmol)、三苯基膦(392mg，1.49mmol)和乙醇(153mg，3.32mmol)在15mL四氢呋喃中的0℃混合物加入偶氮二甲酸二乙酯(260mg，1.80mmol)。反应混合物于0℃放置45分钟，然后于室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度1％乙酸乙酯的己烷-5％乙酸乙酯的己烷洗脱，获得4-氯-6-乙氧基-7-氟-3-喹啉甲腈，mp 165-166℃。
MS 251.0(M+H)+
元素分析C12H8ClFN2O
理论值：C，57.50；H，3.22；N，11.18。
实测值：C，57.24；H，3.41；N，11.09。
对比实施例15
7-氟-6-甲氧基-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(500mg，2.11mmol)、3，4，5-三甲氧苯胺(515mg，2.81mmol)和盐酸吡啶(270mg，2.33mmol)在20mL的2-乙氧基乙醇中的混合物回流加热4小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液后于室温搅拌15分钟。经过滤收集固体，在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯和二乙醚研磨，获得512mg的7-氟-6-甲氧基-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈，mp 215-217℃。
MS 384.10(M+H)+
元素分析C20H18Cl2FN3O4-0.8H2O
理论值：C，60.39；H，4.97；N，10.56。
实测值：C，60.75；H，4.86；N，10.16。
对比实施例16
2-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯
将2-氟-5-硝基酚(10.0g，63.7mmol)、2-溴乙基甲醚(15.0g，107.9mmol)和碳酸钾(26.5g，192mmol)在40mL的N，N′-二甲基甲酰胺中的混合物于70℃加热4小时，然后冷却至室温并倒于冰上。经过滤收集固体，用水冲洗后干燥，获得12.0g的2-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯，mp 62-63℃。
MS 216.02(M+H)+
元素分析C9H10FNO4
理论值：C，50.24；H，4.68；N，6.51。
实测值：C，50.24；H，4.67；N，6.49。
对比实施例17
3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺
将2-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(12.0g，55.7mmol)、铁粉(10.3g，180mmol)和氯化铵(14.5g，270mmol)在170mL乙醇和50mL水中的混合物回流加热1.5小时，然后经硅藻土垫热过滤，用乙醇冲洗。冷却滤液至室温，经过滤除去沉淀的固体。浓缩滤液至小体积，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩，获得9.45g棕色液体3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺。
MS 186.13(M+H)+
元素分析C9H12FNO2-0.2当量H2O
理论值：C，57.25；H，6.62；N，7.46。
实测值：C，57.55；H，6.27；N，7.50。
对比实施例18
4-氯-7-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
按照对比实施例4的方法，从3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(6.39g，34.5mmol)和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(5.84g，34.5mmol)的混合物获得7.62g棕色固体。按照对比实施例5的方法，将该固体转化为6.0g的4-氯-7-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 130-138℃。
MS 281.02，282.98(M+H)+
元素分析C13H10ClFN2O2-0.1当量H2O
理论值：C，55.27；H，3.64；N，9.92。
实测值：C，55.02；H，3.64；N，9.64。
对比实施例19
4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-氟-6-(2-甲 氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
将4-氯-7-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈(2.72g，9.7mmol)、3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-苯甲酰胺(US4973599)(2.56g，10.6mmol)和盐酸吡啶(1.2g，10.4mmol)在35mL的2-乙氧基乙醇中的混合物于110℃加热1.5小时后冷却至室温。经过滤收集固体，用二乙醚冲洗后悬浮于饱和碳酸氢钠。搅拌1.5小时后，经过滤收集固体，获得2.92g的4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 265-270℃。
MS 484.05(M+H)+
元素分析C23H19ClFN5O2S-1.7H2O
理论值：C，53.69；H，4.39；N，13.61。
实测值：C，53.47；H，4.11；N，13.39。
对比实施例20
4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-氟-6-甲氧 基-3-喹啉甲腈
按照对比实施例19的方法，从4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(2.30g，9.72mmol)、3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-苯甲酰胺(US4973599)(2.56g，10.6mmol)和盐酸吡啶(1.2g，10.4mmol)的混合物，获得3.00g的4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，mp 290-294℃。
MS 440.20，442.21，443.22(M+H)+
元素分析C21H15ClFN5OS-0.4H2O
理论值：C，56.41；H，3.56；N，15.67。
实测值：C，56.63；H，3.25；N，15.28
对比实施例21
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹啉甲腈
按照对比实施例8的方法，从4-氯-6-乙氧基-7-氟-3-喹啉甲腈(197mg，0.78mmol)、2，4-二氯-5-甲氧苯胺(220mg，1.14mmol)和盐酸吡啶(120mg，1.04mmol)的混合物，在快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度二氯甲烷-1％甲醇的二氯甲烷洗脱后，获得183mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹啉甲腈，mp 184-186℃。
MS 406.0(M+H)
元素分析C19H14Cl2FN3O2-0.5H2O
理论值：C，54.96；H，3.64；N，10.12。
实测值：C，54.99；H，3.59；N，10.05。
对比实施例22
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉 甲腈
将4-氯-7-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈(1.00g，3.59mmol)、2，4-二氯-5-甲氧苯胺(727mg，3.77mmol)和盐酸吡啶(620mg，5.34mmol)在18mL的2-乙氧基乙醇中的混合物于100-105℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液。收集固体后用水冲洗，然后用甲醇和二氯甲烷处理。过滤混合物后浓缩滤液。固体残余物用己烷成浆，经过滤收集固体，获得1.15g的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 170-172℃。
HRMS理论值436.06256；实测值436.06093(M+H)+
元素分析C20H16Cl2FN3O3-0.4H2O
理论值：C，54.16；H，3.81；N，9.48。
实测值：C，53.90；H，3.89；N，9.36。
对比实施例23
6-苄氧基-4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
按照对比实施例6的方法，6-苄氧基-4-羟基-7-氟-3-喹啉甲腈和2-甲氧基乙醇反应，获得6-苄氧基-4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈(86％产率)，mp＞250℃。
MS 351.2(M+H)+
对比实施例24
6-苄氧基-4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
按照对比实施例12的方法，6-苄氧基-4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈与磷酰氯反应，获得6-苄氧基-4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈(67％产率)，mp 142-145℃。
MS 369.1(M+H)+
元素分析C20H17ClN2O3
理论值：C，65.13；H，4.65；N，7.60。
实测值：C，64.92；H，4.90；N，7.48。
对比实施例25
4-氯-6-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
将6-苄氧基-4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈(512mg，1.39mmol)和0.9mL茴香硫醚在7.5mL三氟乙酸中的混合物回流加热3小时后真空浓缩。残余物用冰水处理，然后加入氢氧化铵水溶液碱化至pH值9-10。所得悬浮液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。用二乙醚研磨，获得302mg的4-氯-6-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 174-175℃。
MS 279.0(M+H)+
元素分析C13H11ClN2O3-0.8H2O
理论值：C，53.27；H，4.33；N，9.56。
实测值：C，53.39；H，4.36；N，9.71。
对比实施例26
6-丁氧基-4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
按照对比实施例14的方法，4-氯-6-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和正丁醇反应，获得6-丁氧基-4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈(71％产率)，mp 128-130℃。
MS 335.1(M+H)+
元素分析C17H19ClN2O3
理论值：C，60.99；H，5.72；N，8.37。
实测值：C，61.05；H，5.82；N，8.10。
对比实施例27
4-氯-7-氟-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-喹啉甲腈
按照制备对比实施例14的方法，4-氯-7-氟-6-羟基-3-喹啉甲腈与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和4-(2-羟基乙基)吗啉反应，获得4-氯-7-氟-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-喹啉甲腈(57％产率)。经制备型薄层色谱法、用1％甲醇的乙酸乙酯洗脱后获得分析样品，mp 163-164℃。
MS 336.1(M+H)+
元素分析C16H15ClFN3O2-0.13乙酸乙酯
理论值：C，57.15；H，4.66；N，12.10。
实测值：C，57.03；H，4.60；N，11.96。
对比实施例28
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3- 喹啉甲腈
按照对比实施例8的方法，从4-氯-7-氟-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-喹啉甲腈(136mg，0.41mmol)、2，4-二氯-5-甲氧苯胺(90.5mg，0.47mmol)和盐酸吡啶(95mg，0.82mmol)的混合物，经制备型薄层色谱法、用7％甲醇的二氯甲烷洗脱后，获得58mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 166-168℃。
MS 488.9(M-H)-
元素分析C23H21Cl2FN4O3
理论值：C，56.22；H，4.31；N，11.40。
实测值：C，55.91；H，4.44；N，11.10。
对比实施例29
6-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈
将200mg(0.92mmol)7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈(对比实施例24)和551mg(5.50mmol)N-甲基哌嗪在1mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于90℃加热8小时，然后于105℃再加热16小时。真空除去溶剂。向所得油状残余物加入2mL水和5mL甲醇。真空再次除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法提纯、用洗脱梯度二氯甲烷/甲醇(9∶1-4∶1)洗脱，获得152mg黄色固体6-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈，dec.＞235℃。
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.33(s，3H)，3.13(宽s，4H)，3.32(宽s，4H)，3.89(s，3H)，6.98(s，1H)，7.43(s，1H)，8.55(s，1H)，12.43(宽s，1H)。
MS(ES，阴离子模式)：m/z C16H18N4O2的理论值：298.1，实测值：297.2(M-H)-。
对比实施例30
2-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-4-氟苯甲酸乙酯
将2-氨基-4-氟苯甲酸(10.2g，65.8mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(58mL)的悬浮液回流加热6h。冷却溶液至室温后真空浓缩。黑色油通过含水硅酸镁垫、用二氯甲烷洗脱，获得17.16g红色油状物2-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-4-氟苯甲酸乙酯。
MS 239.1(M+H)+
元素分析C12H15FN2O2-0.20H2O
理论值：C，59.59；H，6.42；N，11.58。
实测值：C，59.84；H，6.25；N，11.29。
对比实施例31
7-氟-4-羟基喹啉-3-甲腈
向含2.5M正丁基锂的四氢呋喃(53.6mL，134mmol)在54mL四氢呋喃中的溶液于-78℃滴加入乙腈(7.1mL，136mmol)溶于100mL四氢呋喃的溶液。于-78℃搅拌10min后，于1.5h内加入2-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-4-氟苯甲酸乙酯(14.5g，60.9mmol)溶于100mL四氢呋喃的溶液。于-78℃搅拌2h后，将反应温度缓慢升至-10℃。然后冷却混合物至-78℃，滴加入乙酸(18.3g，305mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌3天。经过滤收集沉淀物，依次用四氢呋喃、水、二乙醚、乙酸乙酯、二乙醚冲洗，获得7.95g灰白色固体7-氟-4-羟基喹啉-3-甲腈，mp＞250℃。
MS 187.0(M-H)-
元素分析C10H5FN2O-0.20H2O
理论值：C，62.63；H，2.84；N，14.61。
实测值：C，62.55；H，2.71；N，14.29。
对比实施例32
4-氯-7-氟喹啉-3-甲腈
将7-氟-4-羟基喹啉-3-甲腈(2.02g，10.7mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺在16.0mL亚硫酰氯中的混合物回流加热1.5h。真空浓缩反应混合物，加入甲苯(20mL)后再次真空浓缩混合物，获得2.18g黄色固体4-氯-7-氟喹啉-3-甲腈，mp 163-165℃。
MS 207.0(M+H)+
对比实施例33
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-3-喹啉甲腈
按照对比实施例8的方法，从4-氯-7-氟-3-喹啉甲腈(2.10g，10.2mmol)、2，4-二氯-5-甲氧苯胺(2.15g，11.2mmol)和盐酸吡啶(1.18g，10.2mmol)的混合物，获得1.78g的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-3-喹啉甲腈，mp 199-201℃。
MS 360.0(M-H)-
元素分析C17H10Cl2FN3O-0.4H2O
理论值：C，55.28；H，2.95；N，11.38。
实测值：C，55.45；H，2.98；N，11.13。
对比实施例34
7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-14-二氢喹啉-3-甲腈
将氢化钠(500mg，12.5mmol)和7-氟-4-羟基喹啉-3-甲腈(1.30g，6.9mmol)在2-甲氧基乙醇(30mL)中的混合物回流加热过夜。再次加入氢化钠(250mg，6.25mmol)，回流加热反应混合物过夜。再加入氢化钠(250mg，6.25mmol)，回流加热反应混合物8小时。冷却反应混合物至室温，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。碱性层用含水HCl酸化，经过滤收集产生的固体，获得1.05g白色固体7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈，mp＞250℃。
MS 243.1(M-H)-
分析C13H12N2O3-0.25H2O
理论值：C，62.77；H，5.07；N，11.26。
实测值：C，62.53；H，4.68；N，11.22。
对比实施例35
4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈
按照对比实施例32的制备方法，从7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈(800mg，3.28mmol)、亚硫酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，获得748mg灰白色固体4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈，mp 143-145℃。
MS 263.2(M+H)+
对比实施例36
4-氯-6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲腈
将0.3g(1.01mmol)6-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈在5mL磷酰氯中的反应混合物于105℃加热45分钟。冷却后，将混合物真空浓缩至干获得棕色固体。向固体加入5mL甲苯，再次浓缩溶液至干。向残余物滴加入冰冷却的饱和碳酸钠水溶液。用5×25mL的95∶5混合物二氯甲烷/甲醇萃取混合物。有机层用硫酸镁干燥。经过滤除去硫酸镁，真空除去溶剂，获得0.255g黄色固体4-氯-6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲腈，mp 177-179℃。
MS(ES，阳离子模式)：m/z理论值C16H17ClN4O：316.1，实测值：317.0(M+H)+。
元素分析C16H17ClN4O·0.1H2O
理论值：C，60.32；H，5.36；N，17.59。
实测值：C，60.00；H，5.35；N，17.82。
按照类似于对比实施例8的制备方法，从相应取代的苯胺制备下面的对比实施例37-41。
对比实施例37
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
MP 226-229℃；质谱362.0(ES+)
对比实施例38
4-[(2，4-二甲基-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
MP 152-153℃；质谱350.0(ES+)
对比实施例39
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
MP 237℃dec；质谱356.0(ES-)
对比实施例40
7-氟-6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-喹啉-3-甲腈
MP 169-171℃；质谱338.0(ES+)
对比实施例41
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
MP 184-185℃；质谱320.1(ES-)
对比实施例42
4-氯-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈
将7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈(1.5g，6.9mmol)和(1-甲基哌啶-4-基)-甲醇(1.8g，13.7mmol)(WO 200471212)和60％氢化钠矿物油分散液(0.8g，34.4mmol)的混合物于110℃加热2小时。用甲醇猝灭反应混合物，浓缩后与甲苯共沸，获得2.25g棕色固体。将该固体和磷酰氯(15mL，159mmol)的混合物回流加热30分钟，然后真空浓缩。残余物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后浓缩至硅胶上。经柱色谱法提纯、用洗脱梯度1∶9甲醇∶二氯甲烷-0.05∶1∶5三乙胺∶甲醇∶二氯甲烷洗脱，获得1.6g的4-氯-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈，mp 166-168℃。
MS 346(M+H)+
元素分析C18H20ClN3O2-1HCl+0.5H2O
理论值：C，54.72；H，5.54；N 10.50。
实测值：C，54.72；H，6.07；N 10.05。
实施例1
7-(2-丁炔基氧基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹 啉甲腈
将2-丁炔-1-醇(2.02g，28.8mmol)和钠(65mg，1.53mmol)的混合物于120℃加热20分钟。加入4-[2，4-二氯-5-甲氧基苯基]氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(150mg，0.38mmol)，反应混合物于120℃加热过夜，然后冷却至室温。将反应混合物加入水中，用乙酸酸化。过滤收集固体，经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度3∶7乙酸乙酯∶己烷-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，获得116mg的7-(2-丁炔基氧基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，mp 193-197℃。
MS 442.1(M+H)+
元素分析C22H17Cl2N3O3
理论值：C，59.74；H，3.87；N，9.50。
实测值：C，59.65；H，3.75；N，9.30。
实施例2
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙 氧基)-6-甲氧基-3-喹啉甲腈
将钠(48mg，2.1mmol)在2mL的3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙醇中的混合物于100℃加热20分钟。加入4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(200mg，0.51mmol)，反应混合物于100℃加热7小时，然后冷却至室温。反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。有机层用水冲洗，硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物经快速柱色谱法提纯、用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，获得58mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，mp 178-180℃。
HRMS理论值503.16113；实测值503.16112(M+H)+
元素分析C25H28Cl2N4O3-1.2H2O
理论值：C，57.19；H，5.84；N，10.67。
实测值：C，57.27；H，6.19；N，10.49。
实施例3
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基) 丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈
将钠(48mg，2.1mmol)在2mL的3-(1，1-二氧代硫代吗啉基)-1-丙醇(WO 20047212)中的混合物于100℃加热1小时。加入4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(200mg，0.51mmol)，反应混合物于100℃加热4小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠，经过滤收集固体。残余物经快速柱色谱法提纯、用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，获得88mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，mp 118-120℃。
HRMS理论值565.10735；实测值565.10674(M+H)+
元素分析C25H26Cl2N4O5S-1.1H2O
理论值：C，51.30；H，4.86；N，9.57。
实测值：C，51.11；H，4.70；N，9.26。
实施例4
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-{2-[2-(1-哌嗪基)乙 氧基]乙氧基}-3-喹啉甲腈
将钠(50mg，2.2mmol)在1mL的2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙醇中的混合物于120℃加热2小时。加入4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(150mg，0.38mmol)，反应混合物于140-145℃加热2小时，然后冷却至室温。反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。残余物经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度3％甲醇的二氯甲烷-1％氢氧化铵和30％甲醇的二氯甲烷洗脱后，用丙酮和己烷重结晶，获得124mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-{2-[2-(1-哌嗪基)-乙氧基]乙氧基}-3-喹啉甲腈，mp 88-90℃。
MS 273.4，274.2
元素分析C26H29Cl2N5O4-1.5H2O-0.2丙酮
理论值：C，54.60；H，5.70；N，11.97。
实测值：C，54.68；H，5.75；N，11.76。
实施例5
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-噻吩基甲氧基)-3- 喹啉甲腈
向氢化钠(37mg，1.54mmol)在3mL二甲亚砜中的混合物加入2-噻吩甲醇(48mg，0.42mmol)。于室温搅拌溶液45分钟。加入4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(150mg，0.38mmol)，反应混合物于100℃加热过夜，然后冷却至室温。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠，经过滤收集固体。经快速柱色谱法提纯、用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，获得61mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-噻吩基甲氧基)-3-喹啉甲腈，mp 194-196℃。
MS 485.9，488.0(M+H)+
元素分析C23H17Cl2N3O3S
理论值：C，56.80；H，3.52；N，8.64。
实测值：C，56.71；H，3.74；N，8.46。
实施例6
7-苄氧基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈
向氢化钠(122mg，3.04mmol)在6mL二甲亚砜中的混合物加入苄醇(91mg，0.84mmol)。于室温搅拌溶液40分钟。加入4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(300mg，0.76mmol)，反应混合物于100℃加热3小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠，经过滤收集固体。经快速柱色谱法提纯、用10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，获得267mg的7-苄氧基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，mp 198-200℃。
HRMS理论值480.08763；实测值480.08725(M+H)+
元素分析C25H19Cl2N3O3
理论值：C，62.51；H，3.99；N，8.75。
实测值：C，62.31；H，4.20；N，8.70。
实施例7
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-乙基硫基-6-甲氧基-3-喹啉甲 腈
向氢化钠(82mg，2.04mmol)在6mL四氢呋喃中的混合物加入乙硫醇(77mg，1.12mmol)的6mL四氢呋喃。反应混合物于室温搅拌2小时。经注射管加入4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(200mg，0.51mmol)溶于7mL四氢呋喃的溶液，反应混合物于70℃加热5小时，然后冷却至室温。经真空浓缩反应物体积缩小，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水冲洗。有机层用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。残余物经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度10％-30％乙酸乙酯的己烷洗脱，获得154mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-乙基硫基-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，mp 212-214℃。
HRMS理论值434.04913；实测值434.04989(M+H)+
HRMS理论值867.09098；实测值867.09317(2M+H)+
元素分析C25H19Cl2N3O3-0.3H2O
理论值：C，54.62；H，4.03；N，9.56。
实测值：C，54.32；H，4.06；N，9.50。
实施例8
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-苯基硫基-3-喹啉甲 腈
将苯硫酚钠(181mg，1.37mmol)和4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(100mg，0.27mmol)在3mL四氢呋喃中的混合物回流加热过夜。加入N-甲基吡咯烷酮(2mL)，将反应混合物于120℃加热1小时，然后于140℃加热45min。再加入100mg苯硫酚钠，将反应混合物于140℃加热3小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物经快速柱色谱法提纯、用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱，获得36mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-苯基硫基-3-喹啉甲腈，mp 220-222℃。
MS 481.7，483.7(M+H)+
元素分析C24H17Cl2N3O2S
理论值：C，54.62；H，4.03；N，9.56。
实测值：C，54.32；H，4.06；N，9.50。
实施例9
4-环戊基氨基-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
将4-环戊基氨基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(150mg，0.53mmol)和氢化钠(53mg，2.21mmol)在1.6mL的2-甲氧基乙醇中的混合物回流加热30分钟，然后冷却至室温。反应混合物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。经制备型薄层色谱法提纯、用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，然后用甲醇和二乙醚研磨，获得95mg的4-环戊基氨基-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 87-90℃。
MS 342.23(M+H)+
元素分析C19H23N3O3-0.20H2O
理论值：C，65.12；H，6.90；N，11.99。
实测值：C，64.88；H，6.88；N，12.13。
实施例10
4-丁基氨基-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
将4-丁基氨基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(150mg，0.55mmol)和氢化钠(55mg，2.29mmol)在1.7mL的2-甲氧基乙醇中的混合物回流加热30分钟，然后冷却至室温。反应混合物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。经制备型薄层色谱法提纯、用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，然后用二乙醚研磨，获得135mg的4-丁基氨基-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 99-102℃。
MS 330.24(M+H)+
1HNMR(DMSO-d6)δ0.94(t，3H)，1.42(m，2H)，1.70(m，2H)，3.32(s，3H)，3.33(s，3H)，3.70-3.78(m，4H)，4.23(m，2H)，7.23(s，1H)，7.62(s，1H)，7.85(t，1H)，8.31(s，1H)。
实施例11
7-苄硫基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈
将氢化钠(169mg，4.2mmol)、苄硫醇(145mg，1.2mmol)和4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(250mg，0.64mmol)在1mL四氢呋喃中的混合物于70℃加热1小时，然后于室温搅拌过夜。加入1mL二甲亚砜后形成溶液。向该溶液再加入氢化钠和苄硫醇，反应混合物于100℃加热。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物经制备型薄层色谱法提纯、用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脱，获得150mg的7-苄硫基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈，mp123-125℃。
MS 494.03(M-H)-
元素分析C25H19Cl2N3O2S-0.5H2O
理论值：C，59.40；H，3.99；N，8.31。
实测值：C，59.45；H，3.98；N，8.12。
实施例12
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(吡啶-4-基氧基)-3- 喹啉甲腈
将氢化钠(128mg，3.2mmol)和4-羟基吡啶(750mg，7.89mmol)在5mL的N，N′-二甲基甲酰胺中的混合物于100℃加热1小时。加入4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(200mg，0.51mmol)，反应混合物于130℃加热2小时。再加入21mg氢化钠，反应混合物于130℃再加热30分钟。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物经加热用甲醇和二氯甲烷提纯，获得130mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(吡啶-4-基氧基)-3-喹啉甲腈，mp 267-269℃。
MS 467.11(M+H)+
元素分析C23H16Cl2N4O3-0.2乙酸乙酯
理论值：C，58.89；H，3.33；N，11.55。
实测值：C，58.84；H，3.41；N，11.60。
实施例13
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基) 乙氧基]-3-喹啉甲腈
将氢化钠(128mg，3.2mmol)和1-甲基-4-哌啶乙醇(180mg，1.25mmol)[EP 0581538]在5mL的N，N′-二甲基甲酰胺中的混合物于110℃加热1小时。加入4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(200mg，0.51mmol)，反应混合物于135℃加热5小时。随后于4小时内、130℃下向反应混合物再加入128mg氢化钠。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物经制备型薄层色谱法提纯、用20％甲醇的二氯甲烷洗脱，获得105mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-喹啉甲腈，mp 190-191℃。
MS 515.19(M+H)+
元素分析C26H28Cl2N4O3-1.0H2O
理论值：C，58.53；H，5.67；N，10.50。
实测值：C，58.65；H，5.57；N，10.34。
实施例14
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-甲氧基乙氧基]-3- 喹啉甲腈
将钠(118mg，5.11mmol)和2-甲氧基乙醇(5mL)的混合物于120-130℃加热3小时。加入4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(500mg，1.28mmol)，反应混合物于120-125℃加热1小时。升高反应混合物温度至140-150℃并持续2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用含冰冷的碳酸氢钠水溶液稀释。经过滤收集固体，用水和己烷冲洗。经快速柱色谱法提纯、用2％甲醇的二氯甲烷洗脱，获得550mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-甲氧基乙氧基]-3-喹啉甲腈，mp 210-212℃。
MS 448.2(M+H)+
元素分析C21H19Cl2N3O4
理论值：C，56.26；H，4.27；N，9.37。
实测值：C，56.02；H，4.16；N，9.12。
实施例15
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基) 甲氧基]-3-喹啉甲腈
向4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(250mg，0.64mmol)和1-甲基哌啶-3-甲醇(165mg，1.28mmol)溶于6mL的N，N′-二甲基甲酰胺的溶液于135℃逐渐加入氢化钠(92mg，3.8mmol)。1小时后于135℃，向反应混合物再加入92mg氢化钠，30分钟后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠。搅拌15分钟后，经过滤收集固体。残余物经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度5％甲醇的二氯甲烷-含1％氢氧化铵的10％甲醇/二氯甲烷洗脱。再次经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度5％甲醇的二氯甲烷-25％甲醇的二氯甲烷洗脱后，获得4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(2-(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-3-喹啉甲腈，mp 176-178℃。
MS 499.09(M-H)-
元素分析C25H26Cl2N4O3-0.3H2O
理论值：C，59.25；H，5.29；N，11.06。
实测值：C，59.18；H，5.20；N，10.91。
实施例16
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基-4-哌啶基) 甲氧基]-3-喹啉甲腈
向4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(600mg，1.53mmol)和1-甲基哌啶-4-甲醇(395mg，3.06mmol)(WO20047212)溶于10mL的N，N′-二甲基甲酰胺的溶液于135℃逐渐加入氢化钠(362mg，9.06mmol)。45分钟后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠。搅拌15分钟后，经过滤收集固体。残余物经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度5％甲醇的二氯甲烷-25％甲醇的二氯甲烷洗脱。用二乙醚研磨，获得396mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(2-(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-喹啉甲腈，mp 200-202℃。
MS 501.3(M+H)+
元素分析C25H26Cl2N4O3-0.8H2O
理论值：C，58.21；H，5.39；N，10.86。
实测值：C，58.19；H，5.23；N，10.67。
实施例17
6-甲氧基-7-[2-甲氧基乙氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-3-喹 啉甲腈
将氢化钠(80mg，2.0mmol)和6-甲氧基-7-氟-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈(203mg，0.53mmol)在2-甲氧基乙醇(6mL)中的混合物回流加热2小时。再加入氢化钠(80mg，2.0mmol)后，反应混合物回流加热4小时。将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯和二乙醚研磨，获得178mg的6-甲氧基-7-[2-甲氧基乙氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈，mp 188-190℃。
MS 440.22(M+H)+
元素分析C23H25N3O6-1.0H2O
理论值：C，60.38；H，5.95；N，9.19。
实测值：C，60.44；H，5.98；N，9.15。
实施例18
6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨 基]-3-喹啉甲腈
按照实施例15的方法，使用6-甲氧基-7-氟-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈(230mg，0.60mmol)和1-甲基哌啶-3-甲醇(200mg，1.55mmol)，经快速柱色谱法、用洗脱梯度3∶1乙酸乙酯∶甲醇-2％氢氧化铵水溶液的3∶1乙酸乙酯∶甲醇洗脱，获得143mg的6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基-3-喹啉甲腈，mp 65℃(软化)。
MS 493.26(M+H)+
元素分析C27H32N4O5-2.5H2O
理论值：C，60.32；H，6.94；N，10.42。
实测值：C，60.28；H，6.71；N，10.35。
实施例19
4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-甲氧基-7- [2-(2-甲氧基)乙氧基]-3-喹啉甲腈
将钠(78mg，3.4mmol)在2mL的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇中的混合物于100℃加热1小时。加入4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈(300mg，0.68mmol)，反应混合物于140℃加热3.5小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠，经过滤收集固体，用水冲洗。经快速柱色谱法提纯、用洗脱梯度2％甲醇的二氯甲烷-3％甲醇的二氯甲烷洗脱，从丙酮和己烷重结晶，获得262mg的4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-甲氧基-7-[2-(2-甲氧基)乙氧基]-3-喹啉甲腈，mp222-224℃。
MS 540.35，542.39(M+H)+
元素分析C26H26ClN5O4S-0.5H2O
理论值：C，56.87；H，4.96；N，12.76。
实测值：C，56.75；H，4.78；N，12.72。
实施例20
4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[3-(二甲基 氨基)丙氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
按照实施例19的方法，用4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈(300mg，0.62mmol)和2mL的3-二甲基氨基-1-丙醇，获得115mg的4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 194-203℃。
MS 567.31(M+H)+，284.16(M+2H)2+
元素分析C28H31ClN6O3S-1.4H2O
理论值：C，56.77；H，5.75；N，14.19。
实测值：C，56.61；H，5.35；N，13.90。
实施例21
4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[3-(4-乙基- 1-哌嗪基)丙氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
按照实施例15的方法，用4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈(300mg，0.62mmol)和1-乙基-4-(3-羟基丙基)哌嗪(540mg，3.1mmol)，获得155mg的4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 188-190℃。
MS 318.68(M+2H)+2
元素分析C32H38ClN7O3S-1.0H2O
理论值：C，58.74；H，6.16；N，14.99。
实测值：C，58.84；H，5.91；N，14.73。
实施例22
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-[2-甲氧基乙氧基]-7-[(1-甲基 哌啶-4-基)甲氧基]3-喹啉甲腈
按照实施例15的方法，用4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-[2-甲氧基乙氧基]-3-喹啉甲腈(300mg，0.69mmol)和1-甲基哌啶-4-甲醇(178mg，1.38mmol)，经制备型薄层色谱法、用20％甲醇的乙酸乙酯洗脱后，获得165mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-[2-甲氧基乙氧基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉甲腈，mp 153-155℃。
MS 545.19(M+H)+
元素分析C27H30Cl2N4O4-0.7H2O
理论值：C，58.11；H，5.67；N，10.04。
实测值：C，58.04；H，5.74；N，9.99。
实施例23
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)3- 喹啉甲腈
按照实施例17的方法，从4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹啉甲腈(138mg，0.34mmol)和2-甲氧基乙醇，获得105mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)3-喹啉甲腈，mp 215-217℃。
MS 462.1(M+H)+
元素分析C22H31Cl2N3O4-0.3H2O
理论值：C，56.49；H，4.66；N，8.99。
实测值：C，56.59；H，4.64；N，8.95。
实施例24
6-丁氧基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-3- 喹啉甲腈
将6-丁氧基-4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈(184mg，0.55mmol)、2，4-二氯-5-甲氧苯胺(127mg，0.66mmol)和盐酸吡啶(76mg，0.66mmol)在5mL的2-乙氧基乙醇中的混合物于120℃加热7小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。向残余物加入二乙醚，收集固体并将固体悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌1小时后，经过滤收集固体，用水冲洗。经制备型薄层色谱法提纯、用7％甲醇的二氯甲烷洗脱，获得93mg的6-丁氧基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 166-167℃。
MS 488.0(M-H)-
元素分析C24H25Cl2N3O4-0.5H2O
理论值：C，57.72；H，5.25；N，8.41。
实测值：C，57.67；H，4.93；N，8.49。
实施例25
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基 甲氧基)3-喹啉甲腈
按照实施例15的方法，从4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-氟-3-喹啉甲腈(250mg，0.64mmol)和四氢吡喃-2-甲醇，获得177mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)-3-喹啉甲腈，mp 193-196℃。
MS 485.9(M-H)-
元素分析C24H23Cl2N3O4
理论值：C，59.03；H，4.75；N，8.60。
实测值：C，59.06；H，4.84；N，8.39。
实施例26
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2-吗啉- 4-基乙氧基)3-喹啉甲腈
按照实施例15的方法，从4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-喹啉甲腈(102mg，0.21mmol)和2-甲氧基乙醇，获得86mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)3-喹啉甲腈，mp 158-159℃。
MS 544.9(M-H)-
元素分析C26H28Cl2N4O5-1.3H2O
理论值：C，54.70；H，5.40；N，9.81。
实测值：C，54.57；H，5.24；N，9.79。
实施例27
4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-6-甲氧基-7-(4-甲 基哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲腈
将200mg(0.455mmol)的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(对比实施例20)和273mg(2.73mmol)N-甲基哌嗪在1mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于105℃加热16小时。真空除去溶剂。向残余物加入10mL水，出现黄褐色固体沉淀。滤出该固体后用水冲洗。真空干燥后，将该固体悬浮于乙酸乙酯，搅拌1小时。滤出固体，用乙酸乙酯冲洗后真空干燥，获得0.175g黄色固体4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲腈，mp 270-272℃。
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.24(s，3H)，3.19(宽s，4H)，3.32(宽s，4H)，3.60(s，3H)，3.92(s，3H)，6.58(d，J＝6.3Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.5Hz，J＝6.6Hz，1H)，7.15(d，J＝0.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.37(d，J＝1.8Hz)，7.53(d，J＝0.6Hz)，7.60(s，1H)，8.48(s，1H)，9.52(s，1H)。
MS(ES，阴离子模式)：m/z理论值C26H26ClN7OS：519.2，实测值：518.3(M-H)-
元素分析C26H26ClN7OS·1.0H2O
理论值：C，58.04；H，5.25；N，18.22
实测值：C，58.16；H，4.94；N，17.95
实施例28
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-{[3-(1-甲基哌啶-4- 基)丙基]氨基}喹啉-3-甲腈
按照实施例27的方法，250mg(0.64mmol)4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与600mg(3.80mmol)3-(1-甲基哌啶-4-基)丙胺在2mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中于105℃反应18小时，获得130mg白色固体4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-{[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]氨基}喹啉-3-甲腈，mp 122-124℃。
MS(ES，阳离子模式)：m/z理论值C27H31Cl2N5O：573.2，实测值：528.2(M+H)+。
元素分析C27H31Cl2N5O
理论值：C，61.36；H，5.91；N，13.25。
实测值：C，60.96；H，5.76；N，12.90。
实施例29
4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-7-{[3-(二甲基)氨 基丙基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
按照实施例27的方法，150mg(0.34mmol)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与209mg(2.05mmol)N，N-二甲基-1，3-丙二胺在1mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中于105℃反应16小时，获得99mg黄褐色固体4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-7-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈，mp 198-200℃。
MS(ES，阳离子模式)：m/z理论值C26H28ClN7OS：521.2，实测值：522.4(M+H)+。
元素分析C26H28ClN7OS·0.75H2O
理论值：C，58.31；H，5.55；N，18.31
实测值：C，58.00；H，5.16；N，17.93。
实施例30
4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-7-{[3-(二甲基氨 基)丙基]-甲基氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
按照实施例27的方法，150mg(0.34mmol)的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与238mg(2.05mmol)N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺在1mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中于105℃反应16小时，获得121mg黄褐色固体4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-7-{[3-(二甲基)氨基丙基]-甲基氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈，mp 196-201℃。
MS(ES，阳离子模式)：m/z理论值C27H30ClN7OS：535.2，实测值：536.1(M+H)+。
元素分析C27H30ClN7OS-0.50H2O
理论值：C，59.49；H，5.73；N，17.99
实测值：C，59.61；H，5.59；N，17.84。
实施例31
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(4-甲基)哌嗪-1-基]丙氧基]- 3-喹啉甲腈
按照实施例15的方法，从4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-3-喹啉甲腈(200mg，0.55mmol)和3-(4-甲基)哌嗪-1-基)丙醇，获得71mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(4-甲基)哌嗪-1-基]丙氧基]-3-喹啉甲腈，mp 154-155℃。
MS 497.9(M-H)-
元素分析C25H27Cl2N5O2-0.8H2O
理论值：C，58.32；H，5.60；N，13.60。
实测值：C，58.32；H，5.30；N，13.28。
实施例32
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3- 喹啉甲腈
按照实施例15的方法，从4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-3-喹啉甲腈(200mg，0.55mmol)和1-甲基-1-哌啶-4-甲醇，获得75mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉甲腈，mp 191-193℃。
MS 468.8(M-H)-
元素分析C24H24Cl2N4O2-0.6H2O
理论值：C，59.78；H，5.27；N，11.62。
实测值：C，59.87；H，5.11；N，11.70。
实施例33
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
按照实施例15的方法，从4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-3-喹啉甲腈(300mg，0.83mmol)和2-(甲氧基)乙醇，获得194mg的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基)乙氧基]-3-喹啉甲腈，mp182-183℃。
MS 416.1(M-H)-
元素分析C20H17Cl2N3O3
理论值：C，57.43；H，4.10；N，10.05。
实测值：C，57.36；H，4.09；N，9.89。
实施例34
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈
将4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈(262mg，1.0mmol)、2，4-二氯苯胺(195mg，1.2mmol)和盐酸吡啶(140mg，1.2mmol)在10mL的2-乙氧基乙醇中的混合物回流加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。有机层用1∶1混合物的饱和碳酸氢钠和5N氢氧化钠冲洗。用硫酸镁干燥有机层，过滤后真空浓缩。经柱色谱法提纯、用洗脱梯度1∶1乙酸乙酯∶己烷-乙酸乙酯洗脱，获得103mg的4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈，mp 144-145℃。
MS 388.0(M-H)-
元素分析C19H15Cl2N3O2
理论值：C，58.78；H，3.89；N，10.82。
实测值：C，58.86；H，3.90；N，10.76。
实施例35
6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)-喹啉-3-甲腈
将0.12g(0.38mmol)的4-氯-6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲腈、0.077g(0.42mmol)的4-苯氧基苯胺和0.044g(0.38mmol)盐酸吡啶在2ml的2-乙氧基乙醇中的混合物于115℃加热45分钟。冷却后过滤该混合物，首先用冷的2-乙氧基乙醇冲洗，然后用乙酸乙酯冲洗。真空干燥后，将固体悬浮于饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌45分钟，经过滤收集产物。用水冲洗反应产物，真空干燥，获得0.11g黄色固体6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)-喹啉-3-甲腈，mp 93℃(软化)。
MS(ES，阴离子模式)：m/z理论值C28H27N5O2：465.2，实测值：464.2(M-H)-。
元素分析C28H27N5O2·1.0H2O
理论值：C，69.55；H，6.04；N，14.48。
实测值：C，69.68；H，5.83；N，14.40。
按照实施例17的类似方法，从相应的醇获得下列实施例36-40的标题化合物。
实施例36
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈
MP 170-171℃；质谱415.9(ES+)
实施例37
4-[(2，4-二甲基-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) 喹啉-3-甲腈
MP 143-145℃；质谱408.2(ES+)
实施例38
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉- 3-甲腈
MP 179-181℃；质谱412.2(ES-)
实施例39
6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-喹 啉-3甲腈
MP 116-119℃；质谱394.2(ES+)
实施例40
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲 腈
MP 107-109℃；质谱378.2(ES+)
按照实施例16的类似方法，从相应醇获得下列实施例41-52的标题化合物
实施例41
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹 啉-3-甲腈
MP 224-225℃；质谱469.0(ES-)
实施例42
4-[(2，4-二甲基-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基) 甲氧基]喹啉-3-甲腈
MP 160-162℃；质谱461.3(ES+)
实施例43
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲 氧基]喹啉-3-甲腈
MP＞250℃；质谱445.2(ES-)
实施例44
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧 基]喹啉-3-甲腈
MP 106-108℃；质谱467.2(ES+)
实施例45
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基] 喹啉-3-甲腈
MP 190-191℃；质谱429.2(ES-)
实施例46
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基) 丙氧基]喹啉-3-甲腈
MP 144-145℃；质谱529.2(ES+)
实施例47
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙 氧基]喹啉-3-甲腈
MP 117-120℃；质谱485.2(ES+)
实施例48
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基) 丙氧基]喹啉-3-甲腈
MP 163-166℃；质谱475.3(ES+)
实施例49
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基] 喹啉-3-甲腈
MP 159-162℃；质谱459.3(ES+)
实施例50
4-[2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基) 丙氧基]喹啉-3-甲腈
MP 125-128℃；高分辨质谱：530.17274理论值：530.17203
实施例51
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6- 甲氧基喹啉-3-甲腈
MP 192-195℃；质谱515.2(ES+)
实施例52
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-2-基) 甲氧基]喹啉-3-甲腈
MP 178-179℃；质谱499.0(ES-)
按照实施例1的类似方法，用相应的醇获得实施例53的标题化合物。
实施例53
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基) 喹啉-3-甲腈
MP 134-138℃；质谱485.3(ES-)
按照实施例27的类似方法，用相应的胺获得下列实施例54-57的标题化合物。
实施例54
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}- 6-甲氧基喹啉-3-甲腈
MP 165-167℃；质谱474.1(ES+)
实施例55
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-{[3-(二甲基氨基)丙基](甲基) 氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
MP 116-117℃；质谱486.2(ES-)
实施例56
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(2-甲氧基乙基)氨 基]喹啉-3-甲腈
MP 165-166℃；质谱445.1(ES-)
实施例57
6-甲氧基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-{[4-(吡啶-3-基氧基)-苯 基]氨基}喹啉-3-甲腈
按照对比实施例22的方法，从4-氯-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈(200mg，0.58mmol)和4-(吡啶-3-基氧基)苯胺(161.5mg，0.87mmol)(Cacciola，J.；Feylg，J.M.；Stouten，P.F.W.；Alexander，R.S.；Knabb，R.M.；Wexler，R.W.Bioorg.Med.Chem.Let.2000，10，1253)的混合物，获得203mg的6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-{[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹啉-3-甲腈，mp182-184℃。
MS 496.3(M+H)+
元素分析C29H29N5O3-0.6HCl
理论值：C，67.30，H 5.77，N 13.54。
实测值：C，67.23，H 5.65，N 13.38。
实施例58
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-{[3-(4-甲基哌嗪-1- 基)丙基]氨基}喹啉-3-甲腈
MS 529.2(ES+)
实施例59
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(3-吗啉-4-基丙基) 氨基]喹啉-3-甲腈
MS 516.1(ES+)
实施例60
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2，2-二乙氧基乙氧基)-6-甲氧 基喹啉-3-甲腈
MS 506.2(ES+)

Claims (14)

1.一种制备式(I)的7-取代-3-喹啉或喹诺酮甲腈的方法：
其中：
Figure A038152010002C2
为下式结构环：
Figure A038152010002C3
或
并且
X选自-O-、-S-、-NH-和-NR2′-；
W′为H或-OR3；
q为0-5的整数；
m为0-2的整数；
n为2-5的整数；
R1为1-6个碳原子的烷基、3-10个碳原子的环烷基、或芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环任选与其它芳基或杂芳基环稠合，所述任选稠合的芳基或杂芳基环可任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立选自-J、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-CN、-N3、-COOH、-CONH2、-NHC(O)NH2、-C(O)H、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-NHR4、-NR4R4、-S(O)mR4、-NHSO2R4、-R5OH、-R5OR4、-R5NH2、-R5NHR4、-R5NR4R4、-R5SH、-R5S(O)mR4、-NHR6OH、-N(R4)R6OH、-N(R4)R6OR4、-NHR6NH2、-NHR6NHR4、-NHR6NR4R4、-N(R4)R6NH2、-N(R4)R6NHR4、-N(R4)R6NHR4R4、-OR6OH、-OR6OR4、-OR6NH2、-OR6NHR4、-OR6NR4R4、-OC(O)R4、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR4、-OR5C(O)R4、-NHR5C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-R5C(O)H、-R5C(O)R4、-R5C(O)OH、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NH2、-R5C(O)NHR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)NH2、-R5OC(O)NHR4和-R5OC(O)NR4R4以及-YR7基团，其中Y独立选自-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(OH)H-、-Q(C(R8)2)q-、-(C(R8)2)q-、-(C(R8)2)qQ-、-C≡C-、顺式-和反式-CH＝CH-以及3-10个碳原子的环烷基；
Q为-O-、-S(O)m-、-NH-或-NR9-；
J为选自氟、氯、溴和碘的卤素；
R2、R2′和R3各自独立选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的链炔基，其中各个独立的烷基、链烯基或链炔基任选被-NO2、氰基或-QR4取代，或者R2、R2′和R3各自独立选自-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-杂芳基和-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-杂环基，其中杂环基可任选在碳或氮上被选自-R4、-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)q-SO2R4的取代基取代，或者杂环基可任选在碳上被-(C(R8)2)q-QR4取代，或者杂环基可任选在氮上被-(C(R8)2)n-QR4取代，并且其中芳基或杂芳基可任选被选自以下的取代基取代：-NO2、氰基、-R4、-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)q-SO2R4和-(C(R8)2)q-QR4，并且进一步的前提条件是R2和R2′可任选与它们连接的氮一起构成3-8元杂环，所述3-8元杂环还任选包含一个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述形成的杂环可任选在碳或氮上被基团-R4取代，或者所述杂环可任选在碳上被-(C(R8)2)q-QR4取代，或者所述杂环可任选在氮上被-(C(R8)2)n-QR4取代；
R4为独立选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基的一价基团；
R5为独立选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基的二价基团；
R6为2-6个碳原子的二价烷基；
R7为3-10个碳原子的环烷基环，其任选被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代；或者为芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环任选与其它芳基或杂芳基环稠合，其中所述任选稠合的芳基或杂芳基环可任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-S(O)m-芳基、-J、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-CN、-N3、-COOH、-CONH2、-NHC(O)NH2、-C(O)H、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-NHR4、-NR4R4、-S(O)mR4、-NHSO2R4、-R5OH、-R5OR4、-R5NH2、-R5NHR4、-R5NR4R4、-R5SH、-R5S(O)mR4、-NHR6OH、-NHR6OR4、-N(R4)R6OH、-N(R4)R6OR4、-NHR6NH2、-NHR6NHR4、-NHR6NR4R4、-N(R4)R6NH2、-N(R4)R6NHR4、-N(R4)R6NHR4R4、-OR6OH、-OR6OR4、-OR6NH2、-OR6NHR4、-OR6NR4R4、-OC(O)R4、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR4、-OR5C(O)R4、-NHR5C(O)R4、C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-R5C(O)H、-R5C(O)R4、-R5C(O)OH、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NH2、-R5C(O)NHR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)NH2、-R5OC(O)NHR4和-R5OC(O)NR4R4；
R8独立为-H或-R4；
R9为1-6个碳原子的一价烷基；
其中本文使用的芳基是指6-12个碳原子的单环或双环芳族环，
本文使用的杂芳基是指5或6元芳族环，其包含1-4个选自氮、氧和硫的相同或不同杂原子；
杂环基是指包含3-8个环原子的饱和或部分不饱和单环基团，所述环原子选自碳、氮、氧和硫，并且具有至少1个、优选1-4个、更优选1-2个氮、氧或硫环原子；
该方法包括使下式(IIA)相应化合物：
其中：
Figure A038152010005C2
同前定义；与式R2XH化合物反应，其中X选自-S-、-O-、-NH-和-NR2′-，并且其中R2′和R2同前定义，或者R2′和R2可任选与各自连接的氮一起构成杂环，而且当X为-O-或-S-时反应中存在碱，获得式(IA)的7-取代-3-喹啉甲腈：
如果需要，用常规技术将式(IA)化合物转化为相应的药物学上可接受盐；同样如果需要，用常规技术将相应的药物学上可接受盐转化为式(IA)化合物。
2.权利要求1的方法，其中用作原料的式IIA化合物为下式2的7-氟-4-(取代氨基)-3-喹啉甲腈：
所述式 2化合物通过一种包括下列步骤的方法制得：
a)使式(II)的7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈：
与卤化剂反应，获得7-氟-3-喹啉甲腈 1，其中Z为Cl或Br，
b)在存在盐酸吡啶情况下，使式 1产物7-氟-3-喹啉甲腈与式R1NH2胺反应，获得权利要求1定义的下式 2的7-氟-4-(取代氨基)-3-喹啉甲腈：
Figure A038152010006C2
3.权利要求1的方法，其中式(IA)产物为下式 3的7-取代-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈：
且式 3化合物通过包括下列步骤的方法转化为式(I)化合物：
a)其与卤化剂反应，获得7-取代-4-卤代-3-喹啉甲腈 4，其中Z为Cl或Br，
b)在存在盐酸吡啶的情况下，使步骤a)的7-取代-4-卤代-3-喹啉甲腈与胺R1NH2反应，获得式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈：
如果需要，用常规技术使式(I)化合物转化为相应的药物学上可接受盐；同样如果需要，用常规技术使相应的药物学上可接受盐转化为式(I)化合物。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中卤化剂为磷酰氯或磷酰溴。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中R1为取代的芳基。
6.权利要求1-4任一项的方法，其中R1选自：
2，4-二氯-5-甲氧基苯基；
环戊基；
丁基；
3，4，5-三甲氧基苯基；
3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基；
2，4-二氯苯基；
2-氯-5-甲氧基苯基；
5-甲氧基-2-甲基苯基；
2，4-二甲基苯基。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中X为-O-或-S-，而且其中所述碱选自钾、氢化钾、钠和氢化钠。
8.权利要求7的方法，其中所述碱为钠或氢化钠。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中R2选自一个下列基团：
2-丁炔基；
3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基；
3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基；
2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙基；
2-噻吩基甲基；
苄基；乙基；
苯基；
2-甲氧基乙基；
吡啶-4-基；
2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基；
2-(1-甲基-3-哌啶基)甲基；
2-(1-甲基-4-哌啶基)甲基；
2-(2-甲氧基)乙基；
3-(二甲基氨基)丙基；
3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙基；
(1-甲基哌啶-4-基)甲基；
四氢-2H-吡喃-2-基甲基；
3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基；
(3-(二甲基氨基)丙基)甲基；
(1-甲基哌啶-4-基)甲基；
3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基；
3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基；
(1-乙基哌啶-4-基)甲基；
(1-甲基哌啶-2-基)甲基；
哌啶-4-基甲基；
3-(二甲基氨基)丙基。
10.权利要求1-6任一项的方法，其中X为-NH-或-NR2′-，而且其中R2′和R2可任选与各自连接的氮一起构成杂环。
11.权利要求10的方法，其中XR2选自4-甲基哌嗪-1-基或(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)。
12.权利要求1-4任一项的方法，所述方法用于制备选自以下的化合物：
7-(2-丁炔基氧基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-{2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙氧基}-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-噻吩基甲氧基)-3-喹啉甲腈；
7-苄氧基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-乙基硫基-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-苯基硫基-3-喹啉甲腈；
4-环戊基氨基-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
4-丁基氨基-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
7-苄硫基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(吡啶-4-基氧基)-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-甲氧基乙氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-喹啉甲腈；
6-甲氧基-7-[2-甲氧基乙氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-甲氧基-7-[2-(2-甲氧基)乙氧基]-3-喹啉甲腈；
4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-[2-甲氧基乙氧基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)3-喹啉甲腈；
4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-{[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]氨基}喹啉-3-甲腈；
4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-7-{[3-(二甲基)氨基丙基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-苯基氨基]-7-{[3-(二甲基氨基)丙基]-甲基氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(4-甲基)哌嗪-1-基]丙氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二甲基-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈；
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈；
6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二甲基-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-{[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；和
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]喹啉-3-甲腈。
13.权利要求1的方法，其用于制备选自以下的化合物：
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲腈；
6-丁氧基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲腈；
6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)-喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]喹啉-3-甲腈；
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(2，2-二乙氧基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
6-甲氧基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-{[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]氨基}喹啉-3-甲腈。
14.权利要求1的方法，其用于制备选自以下的化合物：
6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4，-二氢-3-喹啉甲腈；
6-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈；
7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈。
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