ES2881391T3 - Tratamiento de leucemia mielógena crónica resistente a imatinib que tiene la mutación 1457T>C en el gen BcrAbl usando el compuesto bosutinib - Google Patents
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Abstract
El compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolin carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl en un sujeto que es resistente a imatinib, en el que la leucemia es Leucemia Mielógena Crónica y tiene una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl que es 1457T>C.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de leucemia mielógena crónica resistente a imatinib que tiene la mutación 1457T>C en el gen BcrAbl usando el compuesto bosutinib
Campo de la invención
La invención está dirigida al tratamiento de cáncer resistente a fármacos. En particular, la invención se dirige al tratamiento de leucemia positiva a BcrAbl resistente a imatinib como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
El imatinib, que se comercializa con los nombres comerciales Gleevac y Glivec, sin duda ha transformado el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, ayudando a muchos pacientes a alcanzar una tasa de supervivencia de los 5 años de aproximadamente el 90 %. Un subgrupo de pacientes en tratamiento con imatinib desarrolla resistencia al fármaco, a menudo debido a mutaciones de bcrabl en la tirosina quinasa. El tratamiento con imatinib ha permitido a los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) experimentar una tasa de supervivencia de cinco años de aproximadamente el 90 %, ya que el fármaco bloquea la proteína tirosina quinasa "BcrAbl", una proteína anómala que conduce a una sobreproducción de glóbulos blancos anómalos característicos de la leucemia. Sin embargo, muchos pacientes, con el tiempo, han desarrollado resistencia a este tratamiento, porque sus células cancerosas son capaces de mutar y adaptarse, sufriendo una recaída de la enfermedad.
La tirosina quinasa BcrAbl desactivada de forma aberrante (el producto del gen bcrabl y el cromosoma Filadelfia) está asociada causalmente con la leucemia mielógena crónica y la leucemia linfocítica aguda. La actividad de la tirosina quinasa constitutiva de BcrAbl promueve la proliferación y la supervivencia de las células de la leucemia mielógena crónica (LMC). La inhibición de la actividad de la tirosina quinasa BcrAbl o proteínas de señalización activadas por BcrAbl en células de LMC bloquea la proliferación y causa la muerte celular por apoptosis. El inhibidor selectivo de la quinasa Abl, STI-571 (comercializado como Gleevec), es tóxico para las células de la LMC en cultivo, provoca la regresión de los tumores de LMC en ratones atímicos y se usa actualmente para el tratamiento de pacientes con LMC. La expresión de BcrAbl en células madre hematopoyéticas promueve la transformación y actúa temprano en la leucemogénesis. La inhibición de esta quinasa con STI-571 controla de manera eficaz la LMC en la fase crónica de la enfermedad, pero es frecuente que las enfermedades más avanzadas sigan progresando con la terapia con STI-571. En los modelos in vitro de resistencia a STI-571 y muestras clínicas de pacientes resistentes, se demostró que la sobreexpresión de otras quinasas o la activación de distintas vías de señalización se asocian con la independencia de BcrAbl. La inhibición de la actividad de la tirosina quinasa BcrAbl es una estrategia eficaz para el tratamiento de la LMC como se demuestra por la eficacia clínica de STI-571. Otras moléculas, incluyendo las quinasas de la familia Src, desempeñan un papel en la señalización corriente abajo de BcrAbl, y como tales, son posibles dianas terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad resistente a STI-571. Las quinasas de la familia Src, incluyendo Lyn y Hck, se han implicado en la señalización corriente abajo de BcrAbl.
Aunque el inhibidor selectivo de la quinasa Abl, el STI-571, es eficaz y bien tolerado por la mayoría de los pacientes en la fase crónica de la LMC, los pacientes en fases aceleradas y críticas de la enfermedad tienden a ser menos sensibles. Por consiguiente, se necesitan agentes alternativos que sean eficaces en las etapas tardías de la enfermedad. La frecuencia de las mutaciones bcr/abl en pacientes de LMC resistentes ha aumentado hasta el 90 % (Hochhaus y col. “Leukemia” 2004)) desde el 42 % (Cáncer Cell, Vol 2. (2), agosto de 2002, páginas 117-125). El Imatinib está aprobado como tratamiento de primera línea para los pacientes recién diagnosticados de LMC. Sin embargo, la resistencia al imatinib debida a mutaciones puntuales en el gen bcr/abl se está reconociendo como un obstáculo en la terapia de los pacientes con LMC. Gore, Science 2001; 293 (5531): 876-880 y Lecoutre, Blood 2000; 95(5):1758-66.
Kantarijian y col. han demostrado que el nilotinob no es eficaz contra la LMC cuando los pacientes tienen la mutación de aminoácido en BcrAbl T315I, N Engl J Med., 5 de junio de 2006; 354(24): 2594-6.
Talpaz y col. han mostrado que el Dasatinib en las leucemias positivas en el cromosoma Filadelfia resistentes a Imatinib (New England J Med. 2006: 354:2531-2541) tampoco tiene efecto contra la mutación T315I. Esta referencia también demostró que el Dasatinib puede causar toxicidad hematológica y edema.
Branford y col. informaron que las mutaciones BcrAbl en pacientes con LMC tratados con imatinib vienen casi siempre acompañadas de resistencia clínica, y las mutaciones en el bucle de unión a fosfato (bucle P) del ATP se asocian con un mal pronóstico. Blood, 1 de julio de 2003, Vol. 102, N° 1, pág. 276-283.
La patente de EE.UU. N° 6.297.258 desvela 3-cianoquinolinas sustituidas que son útiles como agentes antineoplásicos y en el tratamiento de la enfermedad poliquística del riñón. La solicitud de patente de EE.UU. N° 20050101780 desvela procedimientos de tratamiento, prevención o inhibición de la LMC, proporcionando a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de SKI-606.
La publicación de patente EE.UU. N° 20050101780 desvela específicamente el uso de un compuesto que tiene la fórmula estructural:
para el tratamiento de LMC. Este compuesto también se conoce como bosutinib o SKI-606, y tiene el nombre químico 4-[(2,4-didoro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo.
Soverini y col. demostraron la resistencia al dasatinib en pacientes con F317V., J Clin Oncol. 20 de noviembre de 2006; 24(33):e51-2.
E. Weisberg y col. ("Second generation inhibitors of BCR-ALB for the treatment of imatinib-resistant chronic myeloid leukaemia", NATURE REVIEWS CANCER, vol. 7, n.° 5, 1 de mayo de 2007 (01-05-2007), páginas 345-356) se refiere al tratamiento de LMC resistente a imatinib y desvela que "Bosutinib mostró actividad in vitro contra todos los mutantes resistentes a imatinib excepto T315I". En la Tabla 1 del documento se desvelan la mutación Phe486Ser y su relación con la resistencia a imatinib.
Puttini y col. han mostrado que SKI-606, un nuevo inhibidor de Src-Abl, es eficaz en la reducción de la replicación de líneas celulares de LMC resistentes al imatininb que tienen ciertas mutaciones asociadas con la resistencia al imatinib. Cáncer Res. 2006; 66(23): 1 de diciembre de 2006.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que un número significativo de pacientes resistentes al imatinib responden favorablemente al tratamiento con SKI-606 (4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo).
La invención proporciona SKI-606 para su uso en el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl que es Leucemia Mielógena Crónica en sujetos resistentes a imatinib que tiene una mutación de ácido nucleico en el gen bcrabl que consiste en: 1457T>C.
En una realización particular, la invención proporciona SKI-606 para su uso en el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl que es Leucemia Mielógena Crónica en sujetos resistentes a imatinib que tiene una mutación de aminoácidos en la proteína BcrAbl que consiste en: F486S.
En una realización, las composiciones de la presente invención se administran a una concentración seleccionada de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1.000 mg, de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 800 mg, de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 700 mg, de entre aproximadamente 400 y aproximadamente 600 mg, y cualquier intervalo o fracción incluida dentro de estos intervalos. En una realización, los compuestos se administran a una concentración de entre 400 y 600 mg al día. En una realización, los compuestos se administran a una concentración de aproximadamente 500 mg al día.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un resumen de las respuestas hematológicas y las respuestas citogenéticas producidas tras el tratamiento con SKI-606.
La Figura 2 muestra los niveles de expresión del gen bcrabl.
Descripción detallada de la invención
Procedimientos generales
Para determinar la respuesta al tratamiento, se usan hemogramas completos automatizados, recuentos diferenciales (con confirmación manual de anomalías), morfología de la médula ósea y citogenética.
La morfología de la médula ósea se usa para determinar los recuentos de células mieloides inmaduras y blastocitos con el fin de definir las fases de la enfermedad.
La citogenética convencional se usa para determinar la presencia del cromosoma Filadelfia y su porcentaje de presencia en la médula ósea. Para esta determinación, se deben contar veinte o más metafases. Se puede usar el
análisis de FISH (hibridación fluorescente in situ) para confirmar la presencia del producto de fusión BcrAbl.
Se realiza la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa (RT-PCR) para el número de copias de BcrAbl en sangre periférica.
Como se usa en el presente documento, la expresión "leucemia positiva en BcrAbl" se refiere a una leucemia que se asocia con la expresión del gen bcrabl.
Respuesta citogenética al tratamiento. Como se usa en el presente documento, una "respuesta citogenética al tratamiento" indica una desaparición relativa del cromosoma Filadelfia en los sujetos tratados según lo determinado por un porcentaje de células presentes positivas en el cromosoma Filadelfia. La respuesta puede ser mínima, de poca importancia, parcial o completa. Una respuesta citogenética "negativa" representa aproximadamente el 95,5% de células positivas para el cromosoma Filadelfia después del tratamiento. Una "respuesta mínima" indica aproximadamente el 66-95 % de células positivas para el cromosoma Filadelfia. Una respuesta citogenética “de poca importancia” indica el 36-65 % de células positivas para el cromosoma Filadelfia. Una respuesta "parcial" indica el 1 35 % de células positivas para el cromosoma Filadelfia. Una respuesta “completa” indica el 0 % de células positivas para el cromosoma Filadelfia. Estas cifras de % de presencia se basan en el análisis de 20 metafases (por sujeto). Si las metafases son insuficientes, se puede usar un ensayo basado en la hibridación fluorescente in situ (FISH) para calificar la respuesta.
Respuestas hematológicas al tratamiento. Como se usa en el presente documento, una "respuesta hematológica al tratamiento" indica la eliminación de células de leucemia observadas microscópicamente en la sangre.
El compuesto de la presente invención se puede usar para tratar, prevenir o inhibir la leucemia resistente al imatinib. En una realización preferida, el compuesto se usa como parte de una composición farmacéutica.
Las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: ácido acético, láctico, carboxílico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos aceptables similarmente conocidos.
Los compuestos se pueden proporcionar por vía oral, o por inyección intralesional, intraperitoneal, intramuscular o intravenosa; infusión; administración mediada por liposomas; administración tópica, nasal, anal, vaginal, sublingual, ureteral, transdérmica, intratecal, ocular u ótica. Para proporcionar de manera regular el compuesto de la presente invención, se prefiere que un compuesto de la invención esté en forma de una dosis unitaria.
Las formas de dosis unitarias adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas y polvos en bolsitas o viales. Dichas formas de dosis unitarias pueden contener de 0,1 a 1.000 mg de un compuesto descrito en el presente documento para tratar la leucemia resistente al imatinib, y preferentemente de 400 a 600 mg. En otra realización, las formas de dosificación unitarias contienen 500 mg de un compuesto de la presente invención.
En una realización, la dosis diaria está entre 400 y 600 mg al día. En otra realización más, los compuestos se pueden administrar en formas de dosificación unitarias que contienen 500 mg.
El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral. Dicho compuesto se puede administrar de 1 a 6 veces al día, más habitualmente de 1 a 4 veces al día. El experto en la materia conocerá la cantidad eficaz, que también dependerá de la forma del compuesto. El experto en la materia podría realizar, de la manera habitual, ensayos de actividad empíricos para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y determinar así qué dosis se ha de administrar.
El compuesto de la invención se puede formular con excipientes convencionales tales como una carga, un agente disgregante, un aglutinante, un lubricante, un agente aromatizante, un aditivo de color o un vehículo. El vehículo puede ser, por ejemplo, un diluyente, un aerosol, un vehículo tópico, una solución acuosa, una solución no acuosa o un vehículo sólido. El vehículo puede ser un polímero o una pasta de dientes. Un vehículo en la presente invención abarca cualquiera de los vehículos farmacéuticamente aceptados convencionales tales como solución salina tamponada con fosfato, solución salina tamponada con acetato, agua, emulsiones tales como una emulsión aceite/agua o una emulsión de triglicérido, diversos tipos de agentes humectantes, comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas.
Cuando se suministra por vía oral o tópica, dicho compuesto se suministraría a un sujeto mediante la administración en diferentes vehículos. Por lo general, dichos vehículos contienen excipientes tales como almidón, leche, azúcar, ciertos tipos de arcilla, gelatina, ácido esteárico, talco, grasas o aceites vegetales, gomas o glicoles. Sería necesario que el vehículo en concreto se seleccionara en base al procedimiento de administración deseado. Se podría usar, por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato (PBS) para la administración intravenosa o sistémica, y para la administración tópica, grasas vegetales, cremas, bálsamos, pomadas o geles.
El compuesto de la presente invención se puede administrar junto con diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos adecuados útiles en el tratamiento o la prevención de la neoplasia. Dichas composiciones son líquidos, o formulaciones liofilizadas o secadas de otra manera, e incluyen diluyentes de diverso
contenido de tampón (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH y fuerza iónica, aditivos tales como albúminas o gelatina para prevenir la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, sales de ácidos biliares), agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfato de sodio), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), sustancias de aumento de volumen o modificadores de la tonicidad (por ejemplo, lactosa, manitol), unión covalente de polímeros tales como polietilenglicol, complejación con iones metálicos o incorporación del compuesto en o sobre preparaciones en partículas de hidrogeles o liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilamelares o multilamelares, eritrocitos fantasma o esferoblastos. Dichas composiciones influirán en el estado físico, la solubilidad, la estabilidad, la velocidad de liberación in vivo y la velocidad de aclaramiento in vivo del compuesto o de la composición. La elección de composiciones dependerá de las propiedades físicas y químicas del compuesto capaz de tratar o prevenir una neoplasia.
El compuesto de la presente invención se puede administrar localmente a través de una cápsula que permita una liberación sostenida del compuesto durante un período de tiempo. Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la formulación en depósitos lipófilos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites).
La presente invención proporciona además un compuesto de la invención para su uso como una sustancia terapéutica activa para tratar, prevenir o inhibir la LMC como se define en las reivindicaciones.
También se desvela en el presente documento un procedimiento de tratamiento de la LMC en seres humanos, que comprende la administración al individuo infectado de una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención. La dosis proporcionada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, del propósito de la administración, de la forma de administración, y similares. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para curar o mejorar los síntomas de la LMC.
El compuesto de la presente invención se puede administrar solo o en combinación con otros compuestos usados para tratar la LMC. Dichos compuestos incluyen pero no se limitan a STI-571 (GLEEVEC™), hidroxiurea, IFN-a , agentes citotóxicos, 17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina o derivados de la misma, o wortmanina.
El compuesto de la presente invención se puede preparar a partir de: (a) materiales de partida disponibles en el mercado; (b) materiales de partida conocidos que se pueden preparar como se describe en procedimientos de la bibliografía; o (c) nuevos productos intermedios descritos en los esquemas y procedimientos experimentales del presente documento. El compuesto incluido en la presente invención se puede preparar de acuerdo con las rutas de síntesis desveladas en las patentes de EE.UU. N° 6.002.008 y 6.780.996.
Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuado para la transformación que se esté efectuando. Los expertos en la materia de la síntesis orgánica entienden que las diversas funcionalidades presentes en la molécula deben coincidir con las transformaciones químicas propuestas. Cuando no se especifica, el orden de las etapas sintéticas, la elección de los grupos protectores y las condiciones de desprotección serán muy evidentes para los expertos en la materia. Además, en algunos casos, los sustituyentes de los materiales de partida pueden ser incompatibles con ciertas condiciones de reacción. Las restricciones pertinentes a los sustituyentes dados resultarán evidentes para un experto en la materia. Cuando fue apropiado, las reacciones se realizaron bajo atmósfera inerte.
La preparación de los compuestos de Fórmula I se ha publicado en la bibliografía, [Boschelli, D. H., et. al., J. Med. Chem., 44, 3965 (2001)], Boschelli, D. H., y col., J Med. Chem., 44, 822 (2001), Boschelli, D. H., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett, 13, 3797 (2003), Boschelli, D. H., et .al., J. Med. Chem., 47, 1599 (2004) y Ye, F. et. al., XXII National Meeting of the American Chemical Society, San Diego, Calif. (abril de 2001)].
La 3-cianoquinolina sustituida SK-606 también se conoce como bosutinib y tiene el nombre químico 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo. La dosis proporcionada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, del propósito de la administración, de la forma de administración y similares. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para curar o mejorar los síntomas de la LMC.
Los compuestos desvelados en el presente documento y más particularmente como se describen a continuación en los Ejemplos 2 a 23 se preparan o prepararon a partir de: (a) materiales de partida disponibles en el mercado; (b) materiales de partida conocidos que se pueden preparar como se describe en procedimientos de la bibliografía; o (c) nuevos productos intermedios descritos en los esquemas y procedimientos experimentales del presente documento. Los compuestos incluidos en la presente invención se pueden preparar de acuerdo con las rutas de síntesis desveladas en las patentes de EE.UU. N° 6.002.008 y 6.780.996.
Ejemplo 1
Las mutaciones conocidas asociadas a la resistencia al imatinib se encuentran en el gen bcr/abl, y son las siguientes, mostrándose la posición del nucleótido y el cambio del nucleótido, seguidos entre paréntesis por el cambio del aminoácido correspondiente: 1052T>C (M351T); 1075T>K (F359V); 1187A>M (H396P); 1295T>Y (I432T); 1457T>C (F486S); 730A>G (M244V); 742C>S (L248V); 749G>R (G250E); 757T>C (Y253H); 758A>T (Y253F); 763G>R
(E255K); 787A>R (K263E); 817T>A (L273M); 944C>T (T315I); 949T>C (F317L); y 992A>G (N331 S). Cualquier referencia a las mutaciones distintas de 1457T>C o F486S es solamente por referencia.
Se extrajeron muestras por aspirado de médula ósea de sujetos sin éxito en el tratamiento con imatinib contra la leucemia mieloide crónica, antes de la administración de SKI-606. Se secuenció el gen bcr/abl basal y se registraron mutaciones puntuales. A continuación, se administró a los pacientes SKI-606 y se hizo un seguimiento de las mejores respuestas hematológicas confirmadas y citogenéticas. Las dosis medias fueron de entre 400 mg y 600 mg por paciente al día. Se confirmó que el tratamiento con SKI-606 dio lugar a respuestas citogenéticas o hematológicas en pacientes que portaban al menos una de las diecinueve mutaciones puntuales únicas del gen bcr/abl. Estas mutaciones puntuales se asocian con la resistencia al tratamiento con imatinib. La duración de los tratamientos varió de una semana a más de un año.
En la Tabla 1, se muestran los resultados del tratamiento de los sujetos humanos resistentes al imatinib con mutaciones asociadas a la resistencia BcrAbl conocidas. Se trató un total de 66 pacientes resistentes al imatinib con SKI-606 durante períodos que variaron de entre una semana y más de un año por cada sujeto individual. De estos 66 pacientes, 42 tenían una o más mutaciones conocidas asociadas a la resistencia al imatinib. Además, algunos pacientes que no tenían ninguna de las mutaciones conocidas asociadas a la resistencia también respondieron favorablemente al tratamiento.
Los siguientes ejemplos adicionales 2 a 23 describen compuestos útiles en los procedimientos de la invención y se sintetizan usando (a) materiales de partida disponibles en el mercado; (b) materiales de partida conocidos que se pueden preparar como se describe en procedimientos de la bibliografía; o (c) nuevos productos intermedios descritos en los esquemas y procedimientos experimentales del presente documento.
Ejemplo 2
4-[(2,4-Didoro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 116 120 °C.; EM (EN) m/z 530,2; 532,2 (M+1).
Ejemplo de referencia 3
4-[(2,4-Didoro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(4-etil-1-piperazinil)propoxi]-6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 102-104 °C.; EM (EN) m/z 544,3; 546,4 (M+1).
Ejemplo de referencia 4
4-[(2,4-Didoro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi]-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 165-167 °C.; EM (EN) m/z 516,0; 518,2 (M+1).
Ejemplo de referencia 5
4-[(2,4-Didoro-5-metoxifenil)amino]-7-[2-(4-etil-1-piperazinil)etoxi]-6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 101-105 °C.; EM (EN) m/z 530,4; 532,4 (M+1).
Ejemplo de referencia 6
4-[(2,4-Didoro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 200-202 °C., EM 501,3 (M+H)+, Análisis para C25H26ChN4O3-0,8 H2O, Calc.: C, 58,21; H, 5,39; N, 10,86; Encontrado: C, 58,19; H, 5,23; N, 10,67.
Ejemplo de referencia 7
4-[(2,4-Didoro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 190-191 °C., EM 515,19 (M+H)+, Análisis para C26H2sChN4O3-1,0 H2O, Calc.: C, 58,53; H, 5,67; N, 10,50; Encontrado: C, 58,65; H, 5,57; N, 10,34.
Ejemplo de referencia 8
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidin-4-il)propoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 144 145 °C.; EM 529,2 (EN+).
Ejemplo de referencia 9
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-etilpiperidin-4-il)metoxi]-6-metoxiquinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 192-195 °C.; EM 515,2 (EN+).
Ejemplo de referencia 10
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 137-138 °C., EM 542,0 (M-H)-, Análisis para C27H31ChN5O3-0,6 H2O, Calc.: C, 58,40; H, 5,84; N, 12,61, Encontrado: C, 58,31; H, 5,71; N, 12,43.
Ejemplo de referencia 11
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-iI)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 182-186 °C., EM 513,0 (M-H)-, Análisis para C26H28ChN4O3-1,4 H2O, Calc.: C, 57,76; H, 5,74; N, 10,36, Encontrado: C, 57,65; H, 5,43; N, 10,1.
Ejemplo de referencia 12
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[3-(4-etilpiperazin-1-il)propoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 127-130 °C., EM 558,3 (M+H)+, Análisis para C28H33ChN5O3-1,5 H2O, Calc.: C, 57,44; H, 6,20; N, 11,96, Encontrado: C, 57,44; H, 6,24; N, 11,79.
Ejemplo de referencia 13
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[3-(1-metilpiperidin-4-il)propoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 148-151 °C.
543,2 (M+H)+, Análisis para C28H32ChN4O3-1,8 H2O, Calc.: C, 58,39; H, 6,23; N, 9,73, Encontrado: C, 58,40; H, 6,16; N, 9,64.
Ejemplo de referencia 14
4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 141-143 °C., EM 530,2 (M+H)+, Análisis para C26H29ChN5O3, Calc.: C, 58,87; H, 5,51; N, 13,20, Encontrado: C, 58,48; H, 5,45; N,
12,95.
Ejemplo de referencia 15
4-[(2,4-Didoro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 174-176 °C., EM 529,1 (M+H)+, Análisis para C27H30CI2N4O3, Calc.: C, 61,25; H, 5,71; N, 10,58, Encontrado: C, 61,40; H, 5,84; N, 10,35.
Ejemplo de referencia 16
4-[(2,4-Didoro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-propil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo; 1 °C.; EM (EN) m/z 558,2; 560,2 (M+1).
Ejemplo de referencia 17
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-quinolincarbonitrilo; p.f.: 224-225 °C., EM 469,0 (EN-).
Ejemplo de referencia 18
6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.:> 245 °C.; EMAR (M+H)+ calculada: 493,24455, encontrada: 493,24311.
Ejemplo de referencia 19
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 106-108 °C., EM 467.2 (EN+).
Ejemplo de referencia 20
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.:>250 °C., EM 445.2 (EN-).
Ejemplo de referencia 21
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 190-191 °C., EM 429,2 (EN-).
Ejemplo de referencia 22
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2,4-dimetilfenil)amino]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo; p.f.: 160-162 °C., EM 461,3 (EN+).
Ejemplo de referencia 23
4-[(2,4-dicloro-5-etoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-iI)metoxi]quinolin-3-carbonitrilo.
Ejemplo 24
Se trató un grupo de pacientes humanos que padecían una leucemia positiva en BcrAbl y resistente al tratamiento con imatinib con SKI-606 durante períodos de tiempo que variaron entre una semana y más de un año.
La Figura 1 muestra la respuesta hematológica y citogenética para los pacientes en número (N) y %, y diferenciada entre la leucemia crónica y la leucemia avanzada.
La Figura 2 muestra la mediana de la proporción de la expresión del gen bcrabl con respecto al gen abl en pacientes resistentes al imatinib en fase crónica tratados con SKI-606.
Ejemplo 25
La Tabla 2 representa los datos de seguimiento recogidos para los pacientes adicionales con respuesta a las mutaciones descritas anteriormente en la Tabla 1, así como los pacientes con respuesta y sin respuesta a mutaciones bcrabl adicionales.
Tabla 2
Claims (3)
1. El compuesto 4-[(2,4-didoro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolin carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl en un sujeto que es resistente a imatinib, en el que la leucemia es Leucemia Mielógena Crónica y tiene una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl que es 1457T>C.
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la leucemia tiene una mutación de aminoácido ácido asociada a la resistencia en la proteína BcrAbl que es F486S.
3. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto es administrado a un sujeto en combinación con otro u otros compuestos usados para tratar una leucemia positiva en BcrAbl 4. El compuesto para el uso de la reivindicación 3, en el que el otro u otros compuestos incluyen STI-571.
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